Депулокса 60 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕПУЛОКСА (DEPULOXA)

действующее вещество: дулоксетин ( duloxetine ) ; 1 капсула содержит 30 мг или 60 мг дулоксетина (в форме дулоксетина гидрохлорида); вспомогательные вещества: сахар сферический, сахароза, карбоксиметилэтилцеллюлоза , гипромеллоза , кроспovidон , повидон , тальк, Opadry White YS-1-7003 (состав: титана диоксид (E 171), гипромеллоза (E 464), полиэтиленгликоль (E 1521), полисорбат 80 (Е 433)).

Капсулы гастрорезистентные . Основные физико-химические свойства: дозировка 30 мг: капсулы твердые желатиновые размером «3» с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышкой синего цвета, с маркировкой чернилами золотисто-желтого цвета «Н» на крышке и «191» – на корпусе, заполненные пеллетами от белого до почти белого цвета; дозировка 60 мг: капсулы твердые желатиновые размером «1» с непрозрачным корпусом зеленого цвета и непрозрачной крышкой синего цвета, с маркировкой чернилами белого цвета «Н» на крышке и «192» – на корпусе, заполненные пеллетами от белого до почти белого цвета .

Психоаналептики . Другие антидепрессанты. Код АТХ N06А Х21.

Дулоксетин является комбинированным ингибитором обратного захвата серотонина (5-HT) и норадреналина (NA). Он слабо подавляет обратный захват допамина , не проявляя значительного сродства к гистаминергическим , допаминергическим , холинергическим и адренергическим рецепторам. Дулоксетин дозозависимо повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных. Дулоксетин нормализовал болевые пороги в нескольких доклинических моделях нейропатической и воспалительной боли и ослабил болевое поведение в модели постоянной боли. Считается, что тормозящее действие дулоксетина на боль является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей боли в центральной нервной системе. Клиническая эффективность и безопасность Большое депрессивное расстройство. Эффективность дулоксетина в рекомендуемой дозе 60 мг 1 раз в сутки была продемонстрирована в трех из трех исследований с фиксированными дозами у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. В целом эффективность дулоксетина была продемонстрирована при суточных дозах от 60 до 120 мг в пяти из семи исследований с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов с большим депрессивным расстройством. Дулоксетин продемонстрировал статистическое превосходство над плацебо по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) из 17 пунктов (включая как эмоциональные, так и соматические симптомы депрессии). Оценка ответа и ремиссии также была статистически достоверно выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Лишь небольшая часть пациентов, включенных в ключевые клинические исследования, имела тяжелую депрессию (исходный уровень HAM-D > 25). В исследовании по предотвращению рецидива депрессии частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 17 % и 29 % для дулоксетина и плацебо соответственно. В течение 52 недель исследования пациенты с рецидивом маниакально-депрессивного расстройства, получавшие дулоксетин , имели значительно более длительный период бессимптомного лечения по сравнению с пациентами группы плацебо. Все пациенты ранее реагировали на дулоксетин во время открытого лечения (от 28 до 34 недель) в дозе от 60 мг до 120 мг в сутки. В течение 52-недельной плацебо-контролируемой фазы двойного слепого лечения 14,4 % пациентов, получавших дулоксетин , и 33,1 % пациентов, получавших плацебо, испытывали возвращение симптомов депрессии. Эффект дулоксетина 60 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста с депрессией (≥ 65 лет) был специально изучен в исследовании, которое показало статистически значимую разницу в снижении показателя HAM-D17 у пациентов, получавших дулоксетин , по сравнению с плацебо. Переносимость дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста была сопоставима с переносимостью у молодых людей. Однако данные о пациентах пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, и поэтому при лечении этой группы населения рекомендуется соблюдать осторожность. Генерализованное тревожное расстройство: дулоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо в пяти из пяти исследований, включая четыре исследования острых эпизодов и исследование профилактики рецидивов у взрослых пациентов с генерализованным тревожным расстройством. Дулоксетин продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо, измеряемое улучшением общего балла по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и общей оценки функциональных нарушений по шкале Шихана (SDS). Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо. Дулоксетин продемонстрировал улучшение общего балла HAM-A, сопоставимое с венлафаксином . В исследовании по предотвращению рецидивов пациенты, ответившие на 6-месячную неотложную терапию дулоксетином в открытом режиме, были рандомизированы в группу дулоксетина или плацебо еще на 6 месяцев. Дулоксетин от 60 мг до 120 мг 1 раз в сутки продемонстрировал статистически значимое превосходство по сравнению с плацебо в предотвращении рецидива, измеряемое временем до рецидива. Частота рецидивов в течение 6-месячного двойного слепого периода наблюдения составила 14 % при применении дулоксетина и 42 % в группе плацебо. Эффективность дулоксетина 30–120 мг (гибкое дозирование) 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) с генерализованным тревожным расстройством оценивали в исследовании, которое продемонстрировало статистически значимое улучшение общего балла HAM-A у пациентов, получавших дулоксетин , по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффективность и безопасность дулоксетина в дозе 30–120 мг 1 раз в сутки у пациентов пожилого возраста с генерализованным тревожным расстройством были сходными с наблюдавшимися в исследованиях с участием молодых взрослых пациентов. Однако данные о пациентах пожилого возраста, получавших максимальную дозу (120 мг в сутки), ограничены, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этой дозы пациентам пожилого возраста. Диабетическая периферическая нейропатическая боль: эффективность дулоксетина для лечения диабетической нейропатической боли была установлена в 2 исследованиях с фиксированной дозой с участием взрослых (от 22 до 88 лет), страдавших диабетической нейропатической болью в течение по меньшей мере 6 месяцев. Пациенты, соответствовавшие диагностическим критериям большого депрессивного расстройства, были исключены из этих исследований. Основным показателем результата был средний недельный показатель средней боли в течение 24 часов, который оценивался пациентами в дневнике по 11-балльной шкале Лайкерта . В обоих исследованиях дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 60 мг 2 раза в сутки значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. У некоторых пациентов эффект был заметен уже на первой неделе лечения. Разница в среднем улучшении между двумя группами активного лечения была незначительной. Сообщалось о снижении боли не менее чем на 30 % примерно у 65 % пациентов, получавших дулоксетин , по сравнению с 40 % пациентов, получавших плацебо. Аналогичные показатели снижения боли не менее чем на 50 % составили 50 % и 26 % соответственно. Показатели клинического ответа (снижение боли на 50 % или более) были проанализированы в зависимости от того, испытывал ли пациент сонливость во время лечения. У пациентов, не испытывавших сонливости, клинический ответ наблюдался у 47 % пациентов, получавших дулоксетин , и у 27 % пациентов, получавших плацебо. Частота клинических реакций у пациентов, испытывавших сонливость, составила 60 % при приеме дулоксетина и 30 % при приеме плацебо. Пациенты, не добившиеся снижения боли на 30 % в течение 60 дней лечения, вряд ли достигли бы этого уровня при дальнейшем лечении. В исследовании снижение боли у пациентов, ответивших на 8-недельную неотложную терапию дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в сутки, сохранялось в течение последующих 6 месяцев, что определялось с помощью Краткого опросника шкалы боли (BPI) по 24-часовому среднему показателю боли.

Дулоксетин применяется как энантиомер . Дулоксетин интенсивно метаболизируется окислительными ферментами (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность между субъектами (обычно 50–60 %), частично из-за пола, возраста, статуса курения и статуса метаболизма CYP2D6. Абсорбция. П ри пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается. Максимальная концентрация ( С max ) достигается через 6 часов после приема препарата. Абсолютная биодоступность дулоксетина при пероральном приеме колебалась от 32 % до 80 % (в среднем 50 %). Прием пищи замедляет абсорбцию, время достижения С max увеличивается с 6 до 10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Клинического значения эти изменения не имеют. Распределение. Дулоксетин эффективно связывается с белками сыворотки крови человека (примерно на 96 %), как с альбумином, так и с альфа-1-кислым гликопротеином . Печеночная или почечная недостаточность не влияют на связывание с белками. Биотрансформация . Дулоксетин интенсивно метаболизируется , и метаболиты выводятся в основном с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов, глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина. На основе исследований in vitro циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, плохо метаболизирующих CYP2D6, специально не исследовалась. Некоторые данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше. Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После внутривенного введения плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 22 л/ч до 46 л/ч (в среднем 36 л/ч). После перорального приема видимый плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/ч). Особые группы Пол. У мужчин и женщин были выявлены фармакокинетические различия: плазменный клиренс примерно на 50 % ниже у женщин. Учитывая сходство диапазона клиренса, фармакокинетические различия на основе пола не оправдывают рекомендации по применению более низкой дозы для пациентов женского пола. Возраст. Между молодыми женщинами и женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) были выявлены фармакокинетические различия: AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % дольше у женщин пожилого возраста, хотя величина этих изменений недостаточна для оправдания коррекции дозы. В соответствии с общими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов пожилого возраста. Нарушение функции почек. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, постоянно находящихся на диализе, наблюдалось двукратное увеличение концентрации дулоксетина и экспозиции (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные о дулоксетине ограничены у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек. Печеночная недостаточность . Умеренное заболевание печени (класс В по классификации Чайлд‒Пью ) влияло на фармакокинетику дулоксетина . По сравнению со здоровыми добровольцами видимый клиренс плазмы дулоксетина был на 79 % ниже, видимый период полураспада был в 2,3 раза дольше и AUC – в 3,7 раза выше у пациентов с умеренными заболеваниями печени. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью. Кормление грудью. Действие дулоксетина изучали у 6 женщин в период лактации в течение не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и его равновесные концентрации в грудном молоке составляют примерно одну четверть от концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг /сутки при дозировании 40 мг два раза в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина . Клинические характеристики.

Лечение большого депрессивного расстройства. Лечение диабетической периферической нейропатической боли. Лечение генерализованного тревожного расстройства.

Повышенная чувствительность к дулоксетину или к любому из вспомогательных веществ препарата. Дулоксетин нельзя назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Дулоксетин не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, поскольку это может вызвать печеночную недостаточность. Дулоксетин не следует назначать в комбинации с флувоксамином , ципрофлоксацином или еноксацином ( сильные ингибиторы CYP1A2 ) из-за повышения концентрации дулоксетина в плазме крови. Дулоксетин нельзя назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Дулоксетин нельзя назначать больным с нестабильной гипертензией, поскольку это может спровоцировать гипертонический криз. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Ингибиторы МАО. Из-за риска возникновения серотонинового синдрома дулоксетин не следует назначать вместе с неселективными необратимыми ингибиторами МАО или в течение по меньшей мере 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Учитывая период полураспада дулоксетина , ингибиторы МАО нельзя назначать по меньшей мере в течение 5 дней после прекращения лечения дулоксетином . Одновременное применение препарата Депулокса с селективными обратимыми ингибиторами МАО , такими как моклобемид , не рекомендуется . Антибиотик линезолид – это обратимый неселективный ингибитор МАО, его не следует назначать пациентам, получающим препарат Депулокса (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина , одновременное применение дулоксетина с сильнодействующими ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина . Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), являющийся сильнодействующим ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно на 77 % и увеличивает AUC 0-t в 6 раз . В связи с этим дулоксетин нельзя назначать вместе с ингибиторами CYP1A2, в частности с флувоксамином . Лекарственные средства, действующие на ЦНС. При назначении дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, особенно с аналогичным механизмом действия, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины , морфиноподобные средства, антипсихотики , фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты), необходимо соблюдать определенные меры предосторожности. Серотонинергические средства. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/ИОЗСН) вместе с серотонинергическими средствами. Следует с осторожностью назначать препарат Депулокса в комбинации с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты, такие как кломипрамин или амитриптилин , с ИМАО, такими как моклобемид или линезолид , препаратами травы зверобоя ( Hypericum perforatum ) или триптанами , трамадолом , петидином и триптофаном . Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства. Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не меняется при одновременном применении с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки, ежедневно). Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2D6 . Дулоксетин – умеренный ингибитор CYP2D6. При применении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с однократной дозой дезипрамина , который является субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза. Одновременное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарную AUC толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику 5-гидроксил метаболита, и никаких коррекций дозирования не рекомендуется. С осторожностью рекомендуется применять препарат Депулокса вместе с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 ( рисперидон , трициклические антидепрессанты [ TCAs ], такие как нортриптилин , амитриптилин и имипрамин ), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (например, флекаинид , пропафенон и метопролол ). Пероральные контрацептивы и другие стероидные агенты. Результаты исследований in vitro показывают, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились. Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей международного нормализованного отношения (МНО) , когда пациентам, получавшим варфарин , вводили дулоксетин . Однако одновременное применение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях у здоровых добровольцев в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению МНО от исходного уровня или в фармакокинетике R- или S- варфарина . Влияние других лекарственных средств на дулоксетин. Антациды и антагонисты Н 2 . Одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не влияло на скорость или степень абсорбции дулоксетина после введения 40 мг пероральной дозы. Индукторы CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что курильщики имеют почти на 50 % более низкую концентрацию дулоксетина в плазме крови по сравнению с некурящими.

Эпилептические припадки и мании . Как и при применении других препаратов, действующих на ЦНС, пациентам с эпилептическими припадками, манией или биполярными расстройствами в анамнезе препарат Депулокса необходимо назначать при соблюдении мер предосторожности. Мидриаз . Были сообщения о проявлении мидриаза в связи с приемом дулоксетина , поэтому назначать препарат Депулокса пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой узкоугольной глаукомы следует с осторожностью. Артериальное давление и сердцебиение. Дулоксетин ассоциируется с повышением артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензией у некоторых пациентов. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина . Сообщалось о случаях гипертонического криза с дулоксетином , особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Поэтому у пациентов с известной артериальной гипертензией и/или другими заболеваниями сердца рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Препарат Депулокса следует применять с осторожностью пациентам, состояние которых может быть поставлено под угрозу увеличением пульса или повышением артериального давления. Также следует с осторожностью применять дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). Для пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема препарата Депулокса , следует решить вопрос об уменьшении дозы или постепенном прекращении его применения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией препарат Депулокса не следует применять (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность. Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек при гемодиализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек см. раздел «Противопоказания». Для информации о пациентах с легкой или средней дисфункцией почек см. раздел «Способ применения и дозы». Синдром серотонина/злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Как и в случае с другими серотонинергическими агентами, при лечении дулоксетином серотониновый синдром или злокачественный нейролептический синдром может стать потенциально опасным для жизни, особенно при одновременном применении других серотонинергических средств (включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), трициклические антидепрессанты или триптаны ), агентов, ухудшающих метаболизм серотонина, таких как ингибиторы МАО, или с антипсихотическими средствами или другими антагонистами дофамина , которые могут влиять на серотонинергические системы нейромедиаторов (см. разделы «Противопоказания» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменение психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексия, некоординированность) и/или симптомы желудочно-кишечного тракта (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в своей самой тяжелой форме может напоминать ЗНС, включающий гипертермию, ригидность мышц, повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей и изменениями психического состояния. Если одновременное лечение дулоксетином и другими серотонинергическими/нейролептическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически обосновано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно при инициации лечения и увеличении дозы. Препараты, содержащие траву зверобоя Побочные реакции могут быть более распространенными при одновременном применении препарата Депулокса и препаратов, содержащих траву зверобоя ( Hypericum perforatum ). Суицид Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство. Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей (связано с суицидальными событиями). Этот риск сохраняется до появления значительной ремиссии. Поскольку улучшение не может произойти в течение первых нескольких недель лечения или дольше, пациентов следует тщательно контролировать, пока такое улучшение не наступит. Общий клинический опыт показывает, что риск самоубийства может увеличиться на ранних стадиях выздоровления. Другие психические заболевания, при которых следует назначать препарат Депулокса , также могут быть связаны с повышенным риском связанных с самоубийством событий. Кроме того, эти состояния могут быть сопутствующими большому депрессивному расстройству. Поэтому следует соблюдать те же меры предосторожности при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством, что и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Известно, что пациенты с историей связанных с самоубийством событий или те, кто проявляет значительные суицидальные мысли перед началом лечения, имеют больший риск суицидальных мыслей или поведения, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантных лекарственных средств при психических расстройствах показал повышенный риск суицидального поведения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения его применения были зафиксированы случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами (особенно с высоким риском) во время применения препарата, особенно в начале лечения и при изменении доз. Пациенты (и лица, которые за ними ухаживают) должны быть проинформированы о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и немедленно обратиться к врачу при их возникновении. Диабетическая периферическая нейропатическая боль. Зафиксированы единичные случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения во время применения дулоксетина или сразу после прекращения его применения, как и при приеме других лекарственных средств с аналогичным фармакологическим действием (антидепрессанты). Врачи должны проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любых ощущениях беспокойства. Применение детям и подросткам (в возрасте до 18 лет). Препарат Депулокса не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Связанные с самоубийством поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических испытаниях детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с получавшими плацебо. Если, учитывая клиническую потребность, решение о лечении все же принимается, пациентов следует тщательно контролировать на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности для детей и подростков в отношении роста, созревания и когнитивного и поведенческого развития. Геморрагии . Сообщалось о нарушениях кровотечения, таких как синяки, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении СИОЗС и ИОЗСН , включая дулоксетин . Дулоксетин увеличивает риск послеродового кровотечения. Пациентам, принимающим антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые могут влиять на функцию тромбоцитов (например, НПВП или ацетилсалициловая кислота), а также пациентам с известной склонностью к кровотечению рекомендуется осторожность. Гипонатриемия . При применении дулоксетина зафиксированы случаи гипонатриемии, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии было зафиксировано у пожилых людей, особенно в сочетании с условиями, приводящими к изменению баланса жидкости. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гипонатриемии (например, пациенты пожилого возраста), пациентам с циррозом печени, обезвоженным пациентам и пациентам, получающим диуретики . Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены возникают часто, особенно при внезапном прекращении лечения. Риск возникновения симптомов отмены при применении СИОЗС и ИОЗСН зависит от нескольких факторов, включая продолжительность и дозу терапии и скорость снижения дозы. Наиболее часто описанные реакции приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Они обычно возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения. Очень редко такие симптомы наблюдались у пациентов, которые случайно пропустили дозу. Эти симптомы самостоятельно уменьшаются и обычно исчезают в течение 2 недель, хотя у некоторых лиц они могут быть длительными (2-3 месяца или более). Поэтому рекомендуется постепенно уменьшать дозу дулоксетина при прекращении лечения в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты пожилого возраста. Данные о применении дулоксетина 120 мг пациентам пожилого возраста с основным депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам пожилого возраста при максимальном дозировании (см. раздел «Способ применения и дозы»). Акатизия /психомоторное беспокойство. Проявления акатизии (характеризующейся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и потребностью двигаться, часто сопровождающимся невозможностью сидеть или стоять на месте) возникают в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы может быть вредным. Лекарственные средства, содержащие дулоксетин. Дулоксетин применяют под различными торговыми марками по нескольким показаниям (диабетическая нейропатическая боль, большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и стрессовое недержание мочи). Следует избегать применения нескольких из этих лекарственных средств одновременно. Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов. С дулоксетином были зарегистрированы случаи повреждения печени, включая серьезное повышение уровня ферментов печени (>10-кратная верхняя граница нормы), гепатит и желтуху (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них произошло в течение первых месяцев лечения. Поражение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать поражение печени. Половая дисфункция. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ( СИОЗС )/ ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина ( ИОЗСН ) могут вызывать симптомы половой дисфункции (см. раздел « Побочные реакции» ). Были сообщения о длительной половой дисфункции, при которой симптомы сохранялись, несмотря на прекращение действия СИОЗС/ИОЗСН . Наличие сахарозы. Препарат нельзя назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, синдромом мальабсорбции, недостаточностью сахаразы-изомальтазы.

Беременность . Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при AUC дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции. Согласно данным двух крупных обсервационных исследований, повышение общего риска возникновения крупных врожденных пороков развития не предполагается (одно из исследований проводилось в США и включало 2500 лиц, применявших дулоксетин в I триместре, а другое было проведено в ЕС и включало 1500 лиц, применявших дулоксетин в I триместре). Анализ специфических пороков развития, таких как пороки развития сердца, не показал убедительных результатов. В исследовании, проведенном в ЕС, воздействие дулоксетина на организм матери на поздних сроках беременности (в любой момент от 20 недели гестационного возраста и до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов (почти в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным преждевременным родам на каждые 100 женщин, применявших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство родов произошло в период с 35 до 36 недели беременности. В исследовании, проведенном в США, эта связь не отслеживалась. Данные наблюдений США подтвердили повышенный риск (почти в 2 раза) послеродового кровотечения после приема дулоксетина в течение месяца до родов. Эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение СИОЗС в период беременности, особенно в конце беременности, может увеличить риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных ( СЛГН ). Хотя связь СЛГН с лечением ИОЗСН не исследовали, этот потенциальный риск не может быть исключен при применении дулоксетина с учетом соответствующего механизма действия (торможение повторного захвата серотонина). Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у новорожденных могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены включают ортостатическую гипотензию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, затруднение глотания и сосания, дыхательные расстройства, эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение первых нескольких дней жизни. Применение препарата в период беременности рекомендуется только при условии, что ожидаемая польза превышает риск. Необходимо рекомендовать женщинам во время приема дулоксетина сообщать врачу о том, что они забеременели или собираются забеременеть. Кормление грудью. По данным исследования, проведенного у 6 женщин в период лактации, дулоксетин очень слабо экскретируется в грудное молоко у человека. Установленная доза для ребенка из расчета 1 мг на 1 кг массы тела составляет примерно 0,14 % материнской дозы. Безопасность применения дулоксетина детям неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема препарата Депулокса не рекомендуется. Фертильность. В исследованиях на животных дулоксетин не повлиял на мужскую фертильность, а эффекты у женщин проявились только в дозах, вызвавших материнскую токсичность.

Исследования влияния дулоксетина на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Дулоксетин может вызывать седативный эффект и головокружение. Поэтому при возникновении седативного эффекта или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных видов работ, таких как вождение или управление машинами.

Б ольшое депрессивное расстройство. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза – 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Дозировки свыше 60 мг 1 раз в сутки, до максимальной дозы 120 мг в сутки, были оценены с точки зрения безопасности. Однако нет клинических данных о том, что пациенты, не реагирующие на начальную рекомендуемую дозу, могут получить пользу от увеличения дозы. Терапевтическая реакция обычно наблюдается через 2-4 недели лечения. После закрепления антидепрессивной реакции рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива. У пациентов, реагирующих на дулоксетин , и при анамнезе повторных эпизодов большой депрессии следует рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60-120 мг в сутки. Г енерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. Применять независимо от приема пищи. Пациентам с недостаточным эффектом лечения дозу необходимо увеличить до 60 мг в сутки, что является обычной поддерживающей дозой для большинства пациентов. Для пациентов с коморбидным большим депрессивным расстройством начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг один раз в сутки (см. также рекомендации по дозированию выше). Показано, что дозы до 120 мг в сутки являются эффективными и оценены с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. При недостаточном эффекте лечения дозой 60 мг можно рассмотреть повышение дозы до 90 или 120 мг в сутки. Увеличение дозы должно основываться на клиническом ответе и переносимости. После закрепления ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива. Д иабетическая периферическая нейропатическая боль. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. Применять независимо от приема пищи. Дозы свыше 60 мг один раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки, распределенные равномерно, были оценены с точки зрения безопасности в ходе клинических испытаний. Концентрация дулоксетина в плазме крови имеет значительные межиндивидуальные вариабельности. Таким образом, некоторые пациенты, недостаточно реагирующие на 60 мг, могут получить пользу от более высокой дозы. Терапевтический эффект лечения наблюдается в течение 2 месяцев. У пациентов с неадекватной начальной реакцией дополнительная реакция после этого периода маловероятна. Необходимо регулярно оценивать терапевтическую пользу (по меньшей мере каждые 3 месяцы). Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста не рекомендуется корректировать дозы только на основании возраста. Как и при применении любых лекарственных средств, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей, особенно при применении препарата Депулокса в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или генерализованном тревожном расстройстве, для которых данные ограничены. Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Депулокса нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени. Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется ( клиренс креатинина 30–80 мл/мин ). Д ля лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) препарат Депулокса не следует применять. Прекращение лечения. Следует избегать внезапного прекращения лечения. При прекращении лечения препаратом Депулокса дозу следует постепенно уменьшать в течение по меньшей мере 1-2 недель, чтобы снизить риск реакции на прекращение. Если нестерпимые симптомы возникают после уменьшения дозы или при прекращении лечения, рекомендуется применять препарат в ранее установленной дозе. Впоследствии врач может продолжать уменьшать дозу, но более постепенно.

Дулоксетин не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки при применении дулоксетина в дозе 5400 мг как монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами. Зафиксированы летальные случаи, главным образом при смешанной передозировке, а также при применении дулоксетина в дозе примерно 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки ( дулоксетин отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами): сонливость, кома, синдром серотонина, судороги, рвота и тахикардия. Лечение при передозировке . С пецифических антидотов не известно. При появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение ( ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо проверить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мероприятиями. Промывание желудка может быть уместным, если оно проводится сразу после приема препарата или с симптоматической целью. Активированный уголь уменьшает абсорбцию препарата. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Наиболее часто регистрируемые побочные реакции у пациентов, получавших дулоксетин : тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространенных побочных реакций были легкими или средними, они обычно начинались на ранней стадии терапии и угасали даже при продолжении терапии. В таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при приеме дулоксетина, в соответствии с данными, полученными из спонтанных сообщений и в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Оценка частоты: очень часто ( ≥1/10), часто ( ≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Неизвестно Инфекции и инвазии ларингит Со стороны иммунной системы анафилактическая реакция, повышенная чувствительность Со стороны эндокринной системы гипотиреоз Метаболические нарушения сниженный аппетит гипергликемия (особенно у больных сахарным диабетом) дегидратация, гипонатриемия , недостаточность АДГ 6 Со стороны психики бессонница, а жита ция, снижение либидо, тревожность, аномальный оргазм, аномальные видения суицидальные мысли 5,7 , расстройства сна, бруксизм , дезориентация, апатия суицидальное поведение 5,7 , мания, галлюцинации, проявления агрессии и злости 4 Со стороны нервной системы головная боль, сонливость головокружение, летаргия, тремор, п арестезия миоклония , акатизия 7 , нервозность, расстройства внимания, дисгевзия , дискинезия , синдром беспокойных ног, плохой сон серотониновый синдром 6 , судороги 1 , психомоторное беспокойство 6 , экстрапирамидные расстройства 6 Со стороны органов зрения расплывчатое изображение мидриаз, расстройства зрения глаукома Со стороны органов слуха и лабиринта звон в ушах 1 головокружение, боль в ушах Со стороны сердца ощущение сердцебиения тахикардия, суправентрикулярная аритмия, главным образом фибрилляция предсердий стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия Такоцубо ) Со стороны сосудов повышение артериального давления 3 , приливы потеря сознания 2 , артериальная гипертензия 3,7 , ортостатическая гипотензия 2 , ощущение холода в конечностях гипертонический криз 3,6 Со стороны дыхательной системы зевота ощущение сжатия в горле, носовое кровотечение интерстициальное заболевание легких 10 , эозинофильная пневмония 6 Со стороны пищеварительного тракта тошнота, сухость во рту запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм желудочно-кишечные кровотечения 7 , гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия стоматит, наличие крови в испражнениях, неприятный запах изо рта, микроскопический колит 9 Со стороны гепатобилиарной системы гепатит 3 , повышенный уровень печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза ), острое поражение печени печеночная недостаточность 6 , желтуха 6 Со стороны кожи и подкожной клетчатки повышенное потоотделение, высыпания ночная потливость, крапивница , контактный дерматит, холодный пот, фоточувствительность , повышенная склонность к образованию синяков синдром Стивенса‒Джонсона 6 , ангионевротический отек 6 кожный васкулит Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани мышечно-скелетная боль, мышечный спазм подергивание мышц, ощущение скованности мышц тризм Со стороны почек и мочевого пузыря дизурия, полакиурия задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия , полиурия, снижение тока мочи аномальный запах мочи Со стороны репродуктивной системы эректильная дисфункция, нарушение эякуляции , задержка эякуляции гинекологические кровотечения, нарушения менструального цикла, половые расстройства, тестикулярная боль симптомы менопаузы, галакторея , гиперпролактинемия , послеродовое кровотечение 6 Общие расстройства падения 8 , утомляемость боль в груди 7 , плохое самочувствие, ощущение холода, жажда, озноб, слабость, ощущение жара, нарушения походки Проведенные исследования снижение массы тела увеличение массы тела, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, увеличение уровня калия в крови повышение уровня холестерина в крови 1 Случаи судорог и звона в ушах наблюдались после прерывания лечения. 2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения. 3 См. раздел «Особенности применения». 4 О случаях агрессии и злости сообщали в начале лечения и после прерывания лечения. 5 О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщали в начале лечения и сразу после прерывания лечения (см. раздел «Особенности применения»). 6 Установленная частота побочных реакций из постмаркетинговых исследований, не наблюдавшихся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. 7 Статистически значимо не отличаются от плацебо. 8 Случаи падений были чаще у пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет). 9 Ожидаемая частота на основании всех данных клинического испытания. 10 Прогнозируемая частота на основании плацебо-контролируемых клинических испытаний. Прекращение терапии дулоксетином (особенно внезапное прекращение) часто сопровождается синдромом отмены. Наиболее частыми побочными реакциями в таком случае являются: сенсорные расстройства (включая парестезии или ощущения поражения электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и интенсивные сновидения), утомление, сонливость, возбуждение или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия , раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение . Обычно для СИОЗС и ИОЗСН эти события являются легкими или средними и самоконтролируемыми, однако у некоторых пациентов они могут быть серьезными и/или длительными. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение терапии за счет сокращения дозы, если лечение дулоксетином больше не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В 12-недельной острой фазе исследований дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдали небольшое, но статистически значимое повышение уровня глюкозы в крови натощак у пациентов, принимавших дулоксетин . HbA1c был стабильным как у пациентов, принимавших дулоксетин , так и плацебо. В фазе продолжения этих исследований, продолжавшейся до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного ухода, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3 %. Также наблюдалось незначительное повышение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов, принимавших дулоксетин , тогда как в этих лабораторных исследованиях наблюдалось незначительное уменьшение количества групп риска. Интервал QT с коррекцией по сердечному ритму у пациентов, принимавших дулоксетин , не отличался от пациентов, принимавших плацебо. Никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин и плацебо, не наблюдалось. Профиль побочных реакций дулоксетина у детей и подростков сходен с наблюдаемым у взрослых. У детей при приеме дулоксетина наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 недель исследований по сравнению со средним увеличением на 0,9 кг у пациентов на плацебо. Впоследствии в течение 4- 6 месяцев пациенты в среднем переориентировались на восстановление до ожидаемого базового уровня массы тела, исходя из данных о популяции сверстников по возрасту и полу. В исследованиях до 9 месяцев наблюдалось общее среднее снижение на 1 % в росте (снижение на 2 % у детей в возрасте 7-11 лет и повышение на 0,3 % у подростков (12-17 лет)) при лечении дулоксетином педиатрических пациентов. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении этого лекарственного средства . Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке : https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте .

30 мг: по 7 капсул в блистере, по 4 блистера в коробке; 60 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в коробке.

По рецепту.

Гетеро Лабз Лимитед/ Hetero Labs Limited .

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла , Хайдерабад, 500 055 Телангана , Индия/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla , Hyderabad , 500 055 Telangana , India .