Депакін хроно 500 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕПАКИН ХРОНО Ò 500 мг (DEPAKINE CHRONO Ò 500 mg)

Действующие вещества: вальпроат натрия и вальproевая кислота; 1 таблетка содержит вальпроата натрия 333 мг, вальproевой кислоты 145 мг (что эквивалентно вальпроату натрия 500 мг); вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный водный, кремния диоксид коллоидный безводный, сахарин натрия; оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), полиакрилатная дисперсия.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: продолговатые, почти белые таблетки, с делительной риской, покрытые пленочной оболочкой.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A G01.

Фармакологическая активность вальпроата направлена преимущественно на центральную нервную систему. Он демонстрирует противосудорожные свойства в отношении широкого спектра судорог у животных и эпилепсии у людей. В экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено 2 механизмы противосудорожного действия вальпроата. Первый – прямой фармакологический эффект, зависящий от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга. Второй – непрямой – возможно, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. Наиболее вероятной является гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что вальпроат натрия обладает противосудорожными свойствами на различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами). Аналогично в ходе исследований было показано, что вальпроат натрия оказывает противоэпилептическое действие при различных формах эпилепсии у человека. Вероятно, это действие основано на ГАМК-ергической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая предупреждает или ограничивает диффузию разрядов. Активной формой вальпроата натрия, применяемого внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота. В ходе некоторых исследований in vitro было замечено, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект слаб и в большинстве исследований не был воспроизводимым. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны. При применении вальпроата натрия пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует учитывать эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки. Вальпроат уменьшает продолжительность промежуточных фаз сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Различные фармакокинетические исследования, проведённые с применением вальпроата, показали следующие результаты. После перорального приёма препарата Депакин Хроно Ò 500 мг его биодоступность в плазме крови приближается к 100 %. В плазме крови препарат Депакин Хроно Ò 500 мг находится в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Депакин Хроно Ò 500 мг, таблеток, покрытых плёночной оболочкой, пролонгированного действия, в желудочно-кишечном тракте начинается сразу и имеет равномерный и продлённый характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени. Распределение. Объём распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и быстро обновляющимися внеклеточными жидкостями. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга. Информацию о проникновении через плацентарный барьер см. в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью». Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей: - у животных вальпроат проникает через плацентарный барьер в таком же количестве, как и у человека; - в нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповинной крови новорождённых во время родов у женщин: концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови, соответствующая концентрации вальпроата в сыворотке крови плода, была одинаковой или несколько превышала таковую в сыворотке крови матери. Период полувыведения составляет 15 – 17 часов. Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л доля её свободной фракции обычно составляет 6–15 %. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции вследствие снижения уровней альбумина и, соответственно, количества имеющихся мест связывания. Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобна концентрации её свободной фракции в плазме крови (около 10 %). Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объём выведенной фракции значительно уменьшается из-за её связывания с альбумином (около 10 %). Вальпроат натрия проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1–10 % от общей концентрации в сыворотке крови) у женщин, получавших препарат Депакин Хроно Ò 500 мг в период лактации. Максимальная концентрация в плазме крови при применении натощак достигается в среднем через 5–7 часов после приёма препарата. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2–4 часа, если препарат принимать во время приёма пищи. После начала длительной терапии препаратом Депакин Хроно Ò 500 мг равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается примерно через 3–4 дней, в некоторых случаях – через более продолжительный период времени. Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40 – 50 мг/л. Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). В случае необходимости достижения более высокой концентрации следует взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты удерживается на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), то суточную дозу препарата следует уменьшить. Метаболизм. Депакин Хроно Ò 500 мг метаболизируется главным образом в печени. Основными метаболическими путями являются глюкуронидация и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни собственное расщепление, ни расщепление других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство находит своё отражение в отсутствии какого-либо индуцирующего влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450. Существует более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства в исследованиях на животных. Основным путём метаболизма вальпроата является глюкуронирование (примерно 40 %), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеется энтерогепатическая циркуляция. Выведение. При постоянном применении вальпроевой кислоты её средний период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), в связи с чем суточную дозу необходимо разделять на два приёма. Препарат выводится преимущественно почками после метаболизма путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления: 70 % – в форме глюкуронида и ± 7 % – в виде неизменённой вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорождённых значительно увеличивается, достигая 30–70 часов в зависимости от степени недоношенности (тогда как он составляет 20–30 часов у доношенных новорождённых и младенцев в течение первого месяца жизни), и постепенно достигает показателей, характерных для детей и взрослых, то есть 8–22 часа со средним показателем 12 часов. Молекула вальпроата подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10 %). Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни своей собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстроген-прогестагенные средства и пероральные антикоагулянты. Экскретируется вальпроевая кислота преимущественно почками. Небольшая часть выводится в неизменённом виде, а бо́льшая часть введённой дозы экскретируется в форме метаболитов. Кинетика в отдельных группах пациентов. Почечная недостаточность. Уменьшается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответственно уменьшить дозу препарата. Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особенно значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основании клинического ответа (то есть контроля судорог). По сравнению с гастрорезистентной формой вальпроата эта лекарственная форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах демонстрирует следующие характеристики: · исчезновение латентного времени всасывания; · более продолжительная абсорбция; · идентичная биодоступность; · более низкие общая максимальная концентрация в плазме крови (C max ) и концентрация свободной фракции в плазме крови (C max примерно на 25 % ниже, с относительно стабильным плато через 4–14 часов после приёма препарата); этот эффект «сглаживания пика» обеспечивает более стабильные и более равномерно распределённые в течение 24-часового промежутка времени концентрации вальпроевой кислоты: при приёме препарата дважды в сутки в одной и той же дозе выраженность колебаний плазменных концентраций снижается вдвое; · более линейная корреляция между дозой и общей концентрацией в плазме крови и концентрацией свободной фракции в плазме крови.

У детей старше 10-летнего возраста клиренс вальпроата аналогичен таковому у взрослых. У пациентов в возрасте до 10 лет системный клиренс вальпроата изменяется с возрастом. У новорождённых и грудных детей в возрасте до 2 месяцев клиренс вальпроата снижен по сравнению с клиренсом у взрослых и является наименьшим сразу после рождения. По результатам обзора медицинской литературы период полувыведения вальпроата у детей в возрасте до 2 месяцев очень вариабелен – от 1 до 67 часов. У детей в возрасте от 2 до 10 лет клиренс вальпроата на 50 % выше, чем у взрослых. Доклинические данные по безопасности Исследования на животных показали, что воздействие вальпроата in utero приводит к физическим и функциональным нарушениям слуховой системы у крыс и мышей. In vitro вальпроат не оказывал мутагенного действия на бактерии или образцы лимфомы мышей и не активировал репарацию ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. Однако in vivo были получены противоречивые результаты при применении тератогенных доз при различных путях их введения. После перорального введения, которое является предпочтительным способом применения у человека, вальпроат не вызывал аберраций хромосом в костном мозге крыс или преобладающих летальных эффектов у мышей. Внутрибрюшинная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные аберрации у грызунов. Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринскими хроматидами у пациентов с эпилепсией, подвергавшихся воздействию вальпроата, по сравнению со здоровыми субъектами, не получавшими такого лечения. Однако были противоречивые результаты при сравнении данных, полученных у пациентов с эпилепсией, проходивших лечение вальпроатом, с данными пациентов с эпилепсией, не получавших лечения. Клиническое значение этих выводов относительно ДНК/хромосом неизвестно. Доклинические данные традиционных исследований канцерогенности не выявляют особого риска для человека. Репродуктивная токсичность Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких систем органов) у мышей, крыс и кроликов. Сообщалось о нарушениях поведения у потомства мышей и крыс первого поколения после внутриутробного воздействия. У мышей также наблюдались определённые поведенческие изменения в 2-м и 3-м поколениях, хотя и менее выраженные в 3-м поколении, после острого внутриутробного воздействия тератогенными дозами вальпроата на первое поколение. Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны. Фертильность. В исследованиях субхронической и хронической токсичности при повторном введении сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 400 мг/кг/сутки и 150 мг/кг/сутки соответственно, без наблюдаемого неблагоприятного воздействия на уровнях 270 мг/кг/сутки для яичек у взрослых крыс и 90 мг/кг/сутки у взрослых собак. В исследовании фертильности у крыс вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сутки не влиял на репродуктивную функцию самцов. При применении максимально переносимых доз (до 90 мг/кг/сутки) воздействия на мужские половые органы не отмечено. Уменьшение массы яичек наблюдалось только при дозах с выраженной токсичностью (от 240 мг/кг/сутки внутрибрюшинно или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции крыс неизвестен. Клинические характеристики.

Основным показанием к применению препарата Депакин Хроно Ò 500 мг, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие припадки эпилепсии с миоклонией или без неё, фотосенситивные формы эпилепсии. Также препарат Депакин Хроно Ò 500 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях: • вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса – Гасто; • парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы); • смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные). Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития у взрослых пациентов. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании наблюдается терапевтический ответ на применение вальпроата.

Лечение эпилепсии Противопоказан беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие альтернативные методы лечения отсутствуют, и после подробного ознакомления пациентки с рисками (см. разделы «Особые указания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Противопоказан девочкам и женщинам детородного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лечение и профилактика биполярных расстройств Противопоказан беременным женщинам (см. разделы «Особые указания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Противопоказан женщинам детородного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Все показания Повышенная чувствительность к вальпроату, вальпроату семинатрия, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе. Острый гепатит. Хронический гепатит. Панкреатит (см. раздел «Особые указания»). Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно если он вызван лекарственными препаратами. Печеночная порфирия. Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса – Гуттенлохера; детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма; пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особые указания»). Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особые указания»). Известный системный первичный дефицит карнитина с некорректируемой гипокарнитинемией (см. раздел «Особые указания»).

Противопоказанные комбинации Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности противоэпилептического средства. Нерекомендуемые комбинации Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (синдром Лайелла). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия). Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, необходимо проводить тщательный клинический контроль за состоянием пациента. Пенемы (карбапенемы). Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достигать уровней, ниже порога обнаружения. Одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов приводило к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови примерно на 60–100 % примерно за два дня. Ввиду быстрого начала и степени снижения концентрации в плазме крови следует избегать одновременного применения карбапенемов пациентам, состояние которых стабилизировано вальпроевой кислотой и за которыми невозможно наблюдать (см. раздел «Особенности применения»). Комбинации, требующие особых предостережений при применении Ацетазоламид. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены. Карбамазепин. Возможно повышение плазменной концентрации активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты вследствие усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов. Фелбамат. Возможно повышение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы вальпроата. Эстрогенсодержащие препараты, в том числе гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые участвуют в глюкуронировании вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не вызывает индукции ферментов; следовательно, вальпроат не снижает эффективности эстроген-прогестагенных гормональных контрацептивов у женщин. Метамизол. Метамизол может снижать концентрации вальпроата в сыворотке крови при одновременном применении с другими лекарственными средствами, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности вальпроата. Необходимо контролировать клинический ответ (контроль судорог или настроения) и в случае необходимости рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроата в сыворотке крови. Метотрексат. В некоторых сообщениях описано значительное снижение уровня вальпроата в сыворотке после введения метотрексата с появлением судорог. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог или контроль настроения) и рассматривать возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке, если это необходимо. Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50 %. В связи с этим необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипотензией. Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Возможно усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола. Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта. Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела которых менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сутки. Топирамат. Возможно увеличение гипераммониемии и повышение риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на наличие анемии. Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Другие виды взаимодействия Пивалатоконьюгированные лекарственные средства. Одновременное применение вальпроата и препаратов, конъюгированных с пивалатом, которые снижают уровень карнитина (такие как цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пivмециллинам и пивампициллин), может вызвать развитие гипокарнитинемии (см. раздел «Особенности применения. Пациенты с риском развития гипокарнитинемии»). Одновременное применение этих лекарственных средств с вальпроатом не рекомендуется. За состоянием пациентов, у которых невозможно избежать одновременного применения препаратов, следует тщательно наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов гипокарнитинемии. Литий. Депакин Хроно® 500 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови. Риск поражения печени Следует избегать одновременного применения салицилатов детям в возрасте до 3 лет из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение вальпроата и множественной противосудорожной терапии повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»). Применение в комбинации с канабидиолом увеличивает частоту повышения уровня трансаминаз. У 19 % пациентов разного возраста, получавших одновременно канабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат в клинических исследованиях, сообщалось о повышении АЛТ более чем в 3 раз выше верхней границы нормы. Необходимо проводить надлежащий контроль состояния печени при одновременном применении вальпроата с другими противосудорожными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью, включая канабидиол, и рассмотреть возможность уменьшения дозы или отмены препарата в случае значительных отклонений показателей печеночных проб (см. раздел «Особенности применения»).

Программа предотвращения беременности. Вальпроат является мощным тератогеном с высоким риском врождённых пороков и нарушений развития нервной системы у младенцев, подвергшихся воздействию вальпроата in utero (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Препарат Депакин Хроно® 500 мг противопоказан в следующих ситуациях: Лечение эпилепсии • Во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствуют другие альтернативные методы лечения, и после подробного информирования пациентки о рисках (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). • Детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лечение и профилактика биполярных расстройств • Беременным женщинам (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). • Женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Условия Программы предотвращения беременности Врач, назначающий препарат, должен: • в каждом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать её участие, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков; • оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток; • убедиться, что пациентка поняла и осознаёт риски врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата; • убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в течение лечения при необходимости; • порекомендовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этого предупреждения, выделенного рамкой) в течение всего курса лечения вальпроатом; • убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (как минимум ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств; • убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения до зачатия и до прекращения использования методов контрацепции; • убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности; • выдать Информационную брошюру для пациента; • убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках). Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска забеременеть. Дети женского пола • Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребёнка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации. • Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе о степени этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития. • У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно проводить переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все остальные условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста. Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренным медицинским работником, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения. Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное средство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить её активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции. Эстрогенсодержащие препараты. Одновременное применение препарата Депакин Хроно® 500 мг с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, назначающие Депакин Хроно® 500 мг, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог) в начале применения эстрогенсодержащих средств и при их отмене. Однако вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов. Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен как минимум ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убеждаться, что пациентка понимает изложенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или её законным представителем). Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо предпринять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребёнка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации о рисках, связанных с вальпроатом, для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи. Что касается применения при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, опытным в лечении биполярного расстройства, а терапию вальпроатом прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением (медикаментозным или немедикаментозным) до зачатия, ещё до того, как будет прекращена контрацепция. Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо незамедлительно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Провизор должен убедиться, что: • при каждом отпуске вальпроата пациентке выдаётся карта пациента и пациентка понимает изложенную в ней информацию; • пациенткам рекомендуется не прекращать приём вальпроата и незамедлительно обратиться к специалисту в случае планирования или подозреваемой беременности. Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам в вопросах избежания применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для привлечения дополнительного внимания к предупреждениям о тератогенности (способности вызывать врождённые пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и предоставления инструкций по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационная брошюра для пациента и карта пациента должны выдаваться всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат. Специалист и пациентка (или её законный представитель) должны использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом. Врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы после внутриутробного воздействия препарата Депакин Хроно® 500 мг (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Данные клинических исследований показывают, что применение вальпроата приводит к высокому риску врождённых пороков развития (частота 11 % у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно (in utero)). Кроме того, дети, подвергавшиеся воздействию вальпроата внутриутробно (in utero), имеют высокий риск нарушений развития нервной системы (с частотой до 30–40 %) (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Применение у пациентов мужского пола репродуктивного возраста. Данные проведённого в двух странах ретроспективного обсервационного исследования указывают на тенденцию повышения риска возникновения нервных нарушений у детей, рождённых от пациентов мужского пола, получавших вальпроат в течение трёх месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с теми, кто получал ламотриджин или леветирацетам (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Риск для детей, зачатых пациентами мужского пола, прекратившими приём вальпроата не менее чем за три месяца до зачатия (для полного нового цикла сперматогенеза без воздействия вальпроата), неизвестен. Несмотря на ограничения исследования, в качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен проинформировать пациента мужского пола об этом потенциальном риске и о профилактических мерах, которые необходимо принять. Врач должен обсудить с пациентом необходимость эффективных средств контрацепции, в том числе для партнёрши, во время применения вальпроата и в течение трёх месяцев после прекращения его применения. Он также должен проинформировать пациента мужского пола о следующем: - не сдавать сперму во время применения вальпроата и в течение трёх месяцев после прекращения его применения; - необходимости проконсультироваться с врачом-специалистом, если пациент мужского пола планирует зачать ребёнка, до прекращения контрацепции, чтобы обсудить альтернативные варианты лечения; - как можно скорее проконсультироваться с соответствующими врачами вместе с партнёршей в случае беременности, если ребёнок был зачат во время применения вальпроата отцом или в течение трёх месяцев после прекращения его применения, с целью оценки рисков и получения рекомендаций. Пациентов мужского пола также следует проинформировать о необходимости регулярного (не реже одного раза в год) пересмотра лечения врачом-специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Врач-специалист должен не реже одного раза в год проверять, остаётся ли вальпроат наиболее эффективным средством лечения для пациента. Во время такого пересмотра врач-специалист должен убедиться, что пациент полностью осознаёт риски, понял предоставленную информацию и меры предосторожности, необходимые при применении вальпроата. Обновлённую версию инструкции по применению следует предоставлять всем пациентам мужского пола репродуктивного возраста, получающим вальпроат. Пациент должен подписать Форму ежегодного информирования о рисках, содержащую подтверждение получения инструкции по применению, в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра врачом-специалистом. Информационные материалы доступны для медицинских работников и пациентов мужского пола. Карта пациента выдаётся при каждом новом назначении вальпроата. Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, приём вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать незамедлительно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Эти судороги необходимо дифференцировать от тех, которые могут наблюдаться вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировки. Поскольку этот лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, с вальпроатом семинатрия, вальпромидом). Тяжёлое поражение печени. Условия возникновения. Отмечены исключительные случаи тяжёлого поражения печени, иногда приводившие к летальному клиническому исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжёлой эпилепсией. В частности, это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями, включая митохондриальные заболевания, такие как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации гена митохондриальной ДНК-полимеразы гамма (POLG), а также при получении комплексной противоэпилептической терапии, включая применение каннабидиола. У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается и прогрессивно уменьшается с возрастом. В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2 – 12 недель. Характерные признаки и диагностика. Ранняя диагностика прежде всего зависит от клинического и биологического мониторинга. В частности, следует учитывать следующие симптомы (которые обычно возникают внезапно), которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»): - неспецифические общие симптомы, например, - сонливость, угнетённость, безразличие, нарушение сознания, спутанность сознания, возбуждение, аномальные движения, физическое недомогание, астения; - анорексия, тошнота, которые иногда сопровождаются повторными случаями рвоты и болью в животе; - гематомы, кровотечения из носа; - локальные или генерализованные отёки; - у пациентов с эпилепсией – рецидив эпилептических приступов, увеличение частоты или усиление тяжести эпилептических приступов. Пациента (или его близких, если пациент – ребёнок) следует проинформировать о необходимости незамедлительно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, в т. ч. провести клинические обследования и лабораторные исследования функции печени. Сообщалось о летальных случаях с нормальными показателями функции печени вскоре после появления клинических симптомов. Следовательно, нормальные лабораторные результаты не исключают поражение печени у пациента с клиническими симптомами дисфункции печени. Перед началом терапии вальпроатом необходимо проверить подробную историю болезни, в частности наличие метаболических заболеваний, заболеваний печени, поджелудочной железы и нарушений свёртывания крови. Метаболические заболевания, заболевания печени, поджелудочной железы и нарушения свёртывания крови у пациента и членов его семьи (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется исследовать у всех пациентов функцию печени с последующим периодическим мониторингом в течение 6 месяцев, особенно у пациентов из группы риска (см. раздел «Особенности применения. Характерные признаки и диагностика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Риск поражения печени»). Необходимо подчеркнуть, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется выполнить более развёрнутое лабораторное исследование (см. ниже), пересмотреть при необходимости дозировку препарата и повторять анализы с учётом динамики показателей. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровни протромбина. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печёночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин Хроно® 500 мг. Одновременное применение каннабидиола. У пациентов, одновременно применяющих вальпроат и каннабидиол, следует измерять уровни трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови через 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев после начала комбинированной терапии, а также регулярно в дальнейшем или в зависимости от терапевтических показаний. Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжёлого панкреатита, которые могли привести к летальному исходу. Особенно высокий риск наблюдается у детей раннего возраста, но панкреатит может возникать независимо от возраста пациента или продолжительности лечения. Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжёлыми приступами судорог, неврологическими нарушениями или у тех, кто получает политерапию противосудорожными препаратами. При развитии печёночной недостаточности с панкреатитом значительно повышается риск летального исхода. При возникновении острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует учитывать диагноз панкреатита, а для пациентов с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии. Детям в возрасте до 3 лет вальпроат следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита (см. разделы «Особенности применения. Риск поражения печени» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У детей, в анамнезе которых есть печёночные и желудочно-кишечные расстройства неясного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорождённого или младенца, перед началом любой терапии вальпроатом необходимо выполнить анализы с оценкой метаболических показателей и особенно тесты на оценку содержания аммиака в крови натощак и после приёма пищи. Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению эффективности вальпроата. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) в начале или при прекращении приёма эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и имеющиеся на сегодня данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата. В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG). В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса – Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печёночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, которые имеют случаи связанных с POLG нарушений в родственном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатия неясного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложнённая мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты в крови и соответствующим образом снижать дозу препарата. Анализ крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развёрнутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свёртывания крови с фибриногеном, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), дозирование фактора VIII и связанных с ним факторов) до назначения препарата, через 3 и 6 месяцев лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сутки, и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы», «Побочные реакции. Результаты обследований»). Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. Данный лекарственный препарат противопоказан к применению пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммониемии со ступором или комой (см. разделы «Противопоказания» и «Пациенты с риском развития гипокарнитинемии» и «Тяжёлое поражение печени» в этом разделе). Пациенты с риском развития гипокарнитинемии. Вальпроат может снижать концентрацию карнитина в тканях и плазме крови и, как следствие, изменять митохондриальный метаболизм с нарушением бета-окисления жирных кислот и цикла мочевины. Дефицит карнитина может развиться или усилиться при применении вальпроата. Этот дефицит может вызвать гипераммониемию (которая может привести к гипераммониемической энцефалопатии) (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Сообщалось о других симптомах, таких как печёночная токсичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, кардиомиопатия, рабдомиолиз и/или синдром Фанкони, особенно у пациентов с факторами риска дефицита карнитина и/или с уже имеющимся дефицитом карнитина. К пациентам с повышенным риском симптоматического дефицита карнитина при лечении вальпроатом относят пациентов с метаболическими расстройствами, включая митохондриальные расстройства, связанные с карнитином (см. разделы «Особенности применения. Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием» и «Особенности применения. Нарушения цикла мочевины и риск гипераммониемии»), пациентов с дефицитом карнитина вследствие недостаточного поступления с пищей, пациентов в возрасте до 10 лет, пациентов, одновременно применяющих пивалат-конъюгированные лекарственные средства или получающих комбинированную терапию с другими противоэпилептическими препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых признаках гипераммониемии (таких как атаксия, спутанность сознания, рвота, головная боль, тремор/астериксис) для немедленного дальнейшего обследования. При появлении клинических симптомов дефицита карнитина следует рассмотреть дополнительное применение карнитина. При таких симптомах уровень карнитина в крови не обязательно снижен. В таких случаях может потребоваться проведение дополнительных исследований для выявления дефицита карнитина. Вальпроат следует применять пациентам с первичным системным дефицитом карнитина, дефицит которого был скорректирован, только если польза от лечения вальпроатом превышает риск для этих пациентов и отсутствуют какие-либо альтернативные варианты лечения. Пациентам со вторичным системным дефицитом карнитина следует назначать препарат после коррекции этого дефицита и с особой осторожностью. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет рецидива дефицита карнитина. Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II. Пациентов с первичным дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приёме вальпроата. У этих пациентов следует рассмотреть возможность применения добавок карнитина, см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Передозировка». Пациенты с системной красной волчанкой. Хотя иммунологические расстройства отмечались в исключительных случаях при использовании данного лекарственного средства, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск применения данного лекарственного средства. Увеличение массы тела. В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания. Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, проходивших длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани ещё не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Данный лекарственный препарат не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пенемами (карбапенемами) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных исследований. Из-за этого данный тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства обратимы после отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки. Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом. Натрий. Данный лекарственный препарат содержит 47 мг натрия на одну таблетку, что эквивалентно 2,4 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия 2 г для взрослого. Это следует учитывать пациентам, придерживающимся строгой диеты с низким содержанием натрия.

Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»): - во время беременности, за исключением случаев, когда другие альтернативные методы лечения эпилепсии отсутствуют; - для лечения биполярного расстройства во время беременности; - девочкам и женщинам детородного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности. Беременность Тератогенность и влияние на внутриутробное развитие после экспозиции у пациентов женского и мужского пола. У женщин применение вальпроата в виде монотерапии или в составе политерапии, в том числе с другими противоэпилептическими средствами, часто ассоциируется с неблагоприятными клиническими исходами беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенном риске тяжелых пороков развития и нарушений центральной нервной системы при монотерапии и комбинированной терапии вальпроатом по сравнению с таковыми в популяции, не получавшей вальпроат. Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей (см. раздел «Фармакокинетика»). У животных тератогенный эффект был продемонстрирован у мышей, крыс и кроликов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Риск для детей, рожденных от пациентов мужского пола, получавших вальпроат. Данные, полученные из двух стран, ретроспективного обсервационного исследования электронных медицинских карт, проведенного в трех странах Северной Европы, указывают на тенденцию к повышению риска нервных нарушений у детей (в возрасте 0–11 лет), рожденных от пациентов мужского пола, получавших вальпроат в течение трех месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с теми, кто получал ламотриджин или леветирацетам. Кумулятивный риск нервных нарушений, скорректированный с учетом основных факторов риска и факторов риска со стороны отца и матери, составлял в зависимости от страны от 4,0% до 5,6% в группе родителей, получавших вальпроат, и от 2,3% до 3,2% в группе родителей, получавших монотерапию ламотриджином или леветирацетамом. Скорректированный коэффициент риска, объединенный по данным нервных нарушений в трех странах (с учетом всех подтипов), полученный в метаанализе, составлял 1,50 (ДИ 95 %: 1,09–2,07). Из-за ограничений исследования невозможно определить, какие из исследуемых подтипов нервных нарушений (расстройства аутистического спектра, снижение умственной деятельности, расстройства речи, дефицит внимания/гиперактивность, нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата) способствуют общему повышенному риску развития нервных нарушений. Врачи должны проинформировать пациентов мужского пола репродуктивного возраста об этом потенциальном риске и профилактических мерах, которые следует принять, в том числе о необходимости эффективных средств контрацепции во время применения вальпроата и в течение трех месяцев после прекращения его применения. Врач должен обсуждать с пациентом альтернативные варианты лечения в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре применения препарата (см. раздел «Особые указания»). Врожденные пороки развития после внутриутробного воздействия. Метаанализ, в который были включены регистровые и когортные исследования, показал, что примерно у 11 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, были тяжелые врожденные пороки развития. Такой риск значительных пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2–3 %. Риск развития тяжелых врожденных пороков у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию комбинированной терапии противоэпилептическими средствами, включая вальпроат, выше, чем при комбинированной терапии противоэпилептическими средствами без вальпроата. Этот риск зависит от дозы при монотерапии вальпроатом, а имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он также зависит от дозы при комбинированной терапии с использованием вальпроата. Однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не представляется возможным. Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличении случаев незначительных или крупных пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (примерно 2 – 3 %), лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма. Воздействие вальпроата in utero также может привести к нарушениям или потере слуха вследствие пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или прямого токсического воздействия на слуховую функцию. Описываются случаи одно- и двусторонней глухоты или нарушений слуха. Не во всех случаях сообщалось о последствиях. В большинстве сообщений о последствиях такие нарушения слуха были необратимыми. Внутриутробное воздействие вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальм), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение. Нарушения развития нервной системы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата увеличивает риск возникновения нарушений развития нервной системы у подвергшихся его воздействию детей. Этот риск развития расстройств нервной системы (включая аутизм), вероятно, зависит от дозы при применении вальпроата в виде монотерапии, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не представляется возможным. При применении вальпроата в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности риск развития расстройств нервной системы у детей также значительно увеличивался по сравнению с рисками у детей в общей популяции или у детей, рожденных женщинами с нелеченой эпилепсией. Точный период беременности, во время которого существует риск указанных эффектов, не определен, и наличие риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключено. Исследования с участием детей дошкольного возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, применявшегося в виде монотерапии, показали, что примерно в 30 – 40 % случаев отмечались задержки их развития в раннем детстве, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушения памяти. Коэффициент интеллекта (IQ), определявшийся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, был в среднем на 7 – 10 баллов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от уровня IQ матери. Данные о долгосрочных последствиях ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует повышенный риск общих расстройств психологического развития (расстройства аутистического спектра) (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией. Доступные данные другого популяционного исследования показывают, что у детей, подвергшихся воздействию вальпроата in utero, существует повышенный риск развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (примерно в 1,5 раза) по сравнению с популяцией исследования, не подвергавшейся воздействию вальпроата. Препараты, содержащие эстрогены. Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или которые беременны, необходимо переоценить специалисту, опытному в лечении эпилепсии, и рассмотреть все альтернативные варианты терапии. По возможности необходимо предпринять все меры по замене препарата женщинам, планирующим забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения до зачатия и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особые указания»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно риска применения вальпроата для ненарожденного ребенка, чтобы обеспечить пациентку надлежащей информацией для принятия информированного решения относительно планирования семьи. Что касается показания при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярного расстройства, а лечение вальпроатом прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением (медикаментозным или немедикаментозным) до зачатия, еще до того, как будет прекращена контрацепция. Беременные женщины. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующее альтернативное лечение (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). При лечении биполярного расстройства противопоказано применять вальпроат во время беременности. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо незамедлительно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка. Если в исключительных ситуациях, несмотря на известные риски, связанные с применением вальпроата в период беременности, и после тщательной оценки альтернативных методов лечения, беременной женщине обязательно необходимо применять вальпроат для контроля эпилепсии, рекомендуется нижеследующее. Следует применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько приемов в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования относительно беременности при лечении препаратом. Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития. Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые являются частыми при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития вследствие экспозиции вальпроата. Перед родами. Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение количества тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, аЧТВ). Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако следует отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не позволяют исключить нарушения гемостаза у ее новорожденного ребенка. В связи с этим у новорожденных следует определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови сразу после рождения. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности. Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности. У новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания). Контроль состояния новорожденных/детей старшего возраста. У детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение. Грудное вскармливание. Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в сыворотке крови матери. У новорожденных/грудных детей, матери которых получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»). Решение о том, прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от приема препарата Депакин Хроно® 500 мг, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины. Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильности у мужчин (в частности, к снижению подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях отмечается, что нарушение фертильности обратимо и исчезает по меньшей мере через 3 месяцев после прекращения лечения препаратом. Ограниченное количество зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что отклонения в спермограммах не были обратимыми даже через несколько месяцев. В других случаях последствия таких отклонений неизвестны (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фертильность»).

Из-за возможных нежелательных эффектов препарат Депакин Хроно Ò 500 мг может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентов, особенно тех, кто управляет автомобилем или работает с другими механизмами, следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию другими лекарственными средствами, которые могут усиливать сонливость.

Лечение эпилепсии Девочки, женщины детородного возраста и беременные Лечение вальпроатом должно быть начато и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии. Вальпроат не следует применять девочкам и девочкам-подросткам, женщинам детородного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Препарат Депакин Хроно® 500 мг является лекарственной формой препарата Депакин пролонгированного действия, которая создает более низкие максимальные концентрации в плазме крови и обеспечивает более стабильные концентрации в плазме крови в течение суток. Ввиду содержания действующего вещества данный лекарственный препарат предназначен только для взрослых и детей с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не подходит для применения детям в возрасте до 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании). Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям в возрасте до 11 лет наиболее подходят сироп, раствор для перорального применения и гранулы пролонгированного действия. Дозирование Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг, затем ее следует повысить до достижения оптимальной дозы (см. «Начало лечения»). Средняя доза препарата составляет 20–30 мг/кг массы тела в сутки. Однако если на фоне применения этой дозы судороги не удается контролировать, дозу можно увеличить, осуществляя тщательное наблюдение за состоянием пациентов. Чаще всего следует применять следующие суточные дозы: - 25 мг/кг для детей; 20–25 мг/кг для подростков; - 20 мг/кг для взрослых; - 15–20 мг/кг для пожилых людей. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массой тела пациента; однако следует учитывать, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широк. Не было установлено четкой корреляции между суточной дозой препарата, его уровнями в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу следует определять, главным образом, на основе клинического ответа. Если не удается достичь контроля над судорогами или при наличии подозрения на развитие нежелательных эффектов, помимо клинического наблюдения за состоянием пациента, рекомендуется определить концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Эффективный терапевтический диапазон, как правило, находится в пределах от 40 до 100 мг/л (от 300 до 700 мкмоль/л). Способ применения Пероральное применение Данный лекарственный препарат применяют ежедневно за один или два приема, желательно во время приема пищи. Прием препарата один раз в сутки возможен при хорошо контролируемом течении эпилепсии. Таблетку необходимо глотать целиком, не измельчая и не разжевывая ее. Начало лечения У пациентов, у которых был достигнут надлежащий контроль над заболеванием с помощью лекарственных форм препарата Депакин немедленного высвобождения, рекомендуется поддерживать соответствующую суточную дозу при замене этих лекарственных форм на препарат Депакин Хроно® 500 мг. Если пациент уже получает лечение и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение препаратом Депакин Хроно® 500 мг следует начинать постепенно, с достижением оптимальной дозы в течение примерно 2 недель, после чего при необходимости снижают дозы сопутствующих препаратов с учетом эффективности лечения. Если пациент не принимает никаких других противоэпилептических препаратов, дозу желательно повышать поэтапно каждые 2 или 3 дней, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 1 недели. Если необходима комбинированная терапия с применением других противоэпилептических препаратов, их следует назначать постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»). Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Вальпроат натрия подлежит диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует изменять в соответствии с клиническим наблюдением за состоянием пациента (см. раздел «Особые указания»). Эпизоды мании, ассоциированные с биполярными аффективными расстройствами. Лечение вальпроатом должно быть начато и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения биполярных расстройств. Женщины детородного возраста и беременные – см. раздел «Противопоказания». Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг/сутки. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая достичь желаемого клинического эффекта. Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл. Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000–2000 мг/сутки. Редко доза может быть увеличена до максимального уровня – 3000 мг/сутки. Дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Профилактика рецидивов эпизодов мании, сопровождающих биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, которая позволяет надлежащим образом контролировать симптомы острой мании у конкретного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

При плазменных концентрациях, превышающих в 5 – 6 раз терапевтический максимум, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения. Признаки острой массивной передозировки обычно включают следующие: поверхностная или глубокая кома без возбуждения, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, нарушение функции дыхания, метаболический ацидоз, артериальная гипотензия, циркуляторный коллапс/шок. Описано несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отёком мозга. Встречались случаи, когда массивная передозировка заканчивалась летальным исходом. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный. Неотложная помощь в стационаре должна включать при необходимости промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянный контроль сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови. Прогноз при таком отравлении обычно благоприятный. Тем не менее было зарегистрировано несколько летальных случаев. Симптомы передозировки могут варьироваться, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог. Наличие содержания натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке. В случае передозировки вальпроата, приводящей к гипераммониемии, карнитин можно вводить внутривенно, чтобы попытаться нормализовать уровень аммиака.

Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 и < 10 %, нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %, неизвестно (не может быть определено на основании имеющихся данных). Врожденные, семейные и генетические нарушения Врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, тромбоцитопении. Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись систематически и не имели никаких клинических последствий. У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении. Нечасто: пancytопения, лейкопения. Редко: аплазия костного мозга, эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз; макроцитарная анемия, макроцитоз. Частота неизвестна: приобретенная аномалия Пельгера-Хюэта (преимущественно, но не исключительно, наблюдается при миелодиспластическом синдроме). Результаты обследований Часто: увеличение массы тела*. Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО)) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»), дефицит витамина B8 (биотина) / дефицит биотинидазы. * Поскольку увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистозных яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациенток (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: тремор. Часто: экстрапирамидные расстройства**, ступор*, седация, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение. Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм**, атаксия, парестезия. Редко: диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим развитием (которые могут прогрессировать вплоть до полной деменции), которые были обратимыми в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены препарата**. * Сообщалось о случаях ступора и летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) во время применения вальпроата. После его отмены или снижения дозы их проявления уменьшались. Чаще всего такие эффекты возникают при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата. ** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных исследований. Нарушения со стороны органов слуха Часто: потеря слуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: плевральный выпот. Желудочно-кишечные расстройства Очень часто: тошнота. Часто: рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарата. Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: недержание мочи. Нечасто: почечная недостаточность. Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа. Нечасто: ангионевротический отек, кожные реакции, нарушения роста волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос). Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату. Эндокринные нарушения Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогеноподобная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов). Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Метаболические и алиментарные нарушения Часто: увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать. Часто: гипонатриемия. Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение. * Сообщалось об отдельных случаях умеренной гипераммониемии без изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени, особенно на фоне политерапии, которые не требуют прекращения лечения. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако также сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать до комы), должны быть проведены дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения. Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. Пациенты с риском развития гипокарнитинемии»). Неизвестно: гипокарнитинемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы) Редко: миелодиспластические синдромы. Нарушения со стороны сосудов Часто: геморрагии (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: кожный васкулит, преимущественно лейкоцитокластический васкулит. Общие расстройства Нечасто: нетяжелые периферические отеки, гипотермия. Гепатобилиарные нарушения Часто: поражения печени (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны репродуктивной системы Часто: дисменорея. Нечасто: аменорея. Редко: бесплодие у мужчин (в частности, снижение подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»), поликистозные яичники. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен. Редко: острая системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения психики Часто: психоз, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушения внимания*. Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*. * Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей. Дети Профиль безопасности вальпроата у детей такой же, как и у взрослых, но некоторые побочные реакции являются более серьезными или преимущественно наблюдаются у детей. Существует особый риск тяжелого поражения печени у младенцев и детей в возрасте до 3 лет. Дети младшего возраста также подвергаются особому риску панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушения внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и расстройство обучения, наблюдаются преимущественно у детей. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

№ 30: по 30 таблеток в контейнере, закрытом крышкой с влагопоглотителем, в картонной коробке.

Пожалуйста, пришлите текст секции инструкции, который нужно перевести на русский язык. Вы написали только «За рецептом», без самого текста, поэтому пока переводить нечего.

Санофи Винтроп Индустриа. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1, рю де ля Виржь АМБАРЕ ЭТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.