Депакін ентерік 300, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕПАКИН® ЭНТЕРИК 300 (DEPAKINE® ENTERIC 300)

действующее вещество: вальпроат натрия; 1 таблетка содержит вальпроата натрия 300 мг; вспомогательные вещества: повидон (К 90), кальция силикат, тальк, магния стеарат; оболочка: метакрилатный сополимер (тип А), тальк, опаспрай белый типа К1-7000 (содержит титана диоксид (Е 171) и гидроксипропилцеллюлозу), диэтилфталат, целлюлозы ацетатфталат.

Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые. Основные физико-химические свойства: белого цвета, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Противоэпилептические препараты. Код АТХ: N03A G01.

Механизм действия. Вальпроат натрия является противоэпилептическим средством, не содержащим азота, и оказывает противосудорожное действие при различных видах судорог. Действие препарата, вероятно, связано с усилением ГАМК-эргической активности головного мозга. Активной формой вальпроата натрия, применяемой внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота. Клиническая эффективность и безопасность. Хотя никаких рандомизированных двойных слепых исследований не проводили, опубликованные результаты проспективных и ретроспективных открытых исследований демонстрируют, что внутривенный вальпроат эффективно устраняет эпилептический статус у пациентов, у которых предшествующая традиционная терапия такими препаратами, как бензодиазепины и фенитоин, оказалась неэффективной. Согласно данным опубликованных клинических исследований удовлетворительный эффект был достигнут при применении болюсной дозы 15 мг/кг у взрослых и 20 мг/кг у детей при введении в течение не более 10 минут с последующим введением в дозе 1 мг/кг/час, если необходимо.

Всасывание. После перорального приема биодоступность вальпроевой кислоты в крови близка к 100 % независимо от применяемой лекарственной формы. Распределение. Проникновение через плацентарный барьер (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Вальпроат проходит через плацентарный барьер как у животных, так и у людей. - У животных вальпроат проходит через плацентарный барьер таким же образом, как и у людей. - Относительно людей в нескольких публикациях была оценена концентрация вальпроата в пуповине новорожденных во время родов. Сывороточная концентрация вальпроата в пуповине была такой же или немного выше, чем у матерей. Связывание с белками, преимущественно с альбуминами, является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме 40–100 мг/л несвязанная фракция, как правило, составляет 5–15 %. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции вследствие снижения уровней альбумина и, соответственно, количества имеющихся мест связывания. Максимальная концентрация в плазме крови при применении натощак достигается в среднем через 1 час после приема оральных форм (пероральный раствор и сироп), через 3–4 часа после применения кишечнорастворимых форм и через 5–7 часов после применения формы с пролонгированным высвобождением. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2-4 часа, если препарат принимать во время приема пищи. При длительном лечении требуется примерно два дня для достижения стабильных концентраций в плазме крови при применении препарата Депакин® Энтерик 300. Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость, центральную нервную систему и плаценту, где её концентрации достигают примерно одной десятой от общей концентрации в крови. Метаболизм. Вальпроевая кислота в значительной степени метаболизируется в печени (путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета- и омега-окисления). Существует более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства в исследованиях на животных. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (~40 %), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеет место энтерогепатическая циркуляция. Выведение. Препарат выводится преимущественно почками: 70 % — в форме глюкуронида и ±7 % — в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30–70 часов, в зависимости от степени недоношенности, в то время как он составляет 20-30 часов у доношенных новорожденных и грудных детей в первый месяц жизни, постепенно достигая показателей, характерных для детей и взрослых, находящихся в диапазоне 8-22 часов, со средним показателем 12 часов. Связь между фармакокинетикой/фармакодинамикой. Вальпроат натрия не вызывает индукции ферментов, содержащихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, и поэтому не ускоряет собственный распад или распад других веществ, таких как эстрогены/прогестагены и антагонисты витамина К. Взаимодействие с эстрогенсодержащими препаратами. Одновременное применение препарата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Данные доклинических исследований. In vitro вальпроат не оказывал мутагенного воздействия на бактерии или образцы лимфомы мышей и не вызывал активности репарации ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. Однако in vivo были получены противоречивые результаты при тератогенных дозах в зависимости от пути введения. После перорального введения, которое является предпочтительным способом применения у людей, вальпроат не вызывал аберраций хромосом в костном мозге крыс или преобладающих летальных эффектов у мышей. Внутрибрюшинная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные аберрации у грызунов. Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринскими хроматидами у пациентов с эпилепсией, подвергавшихся воздействию вальпроата, по сравнению со здоровыми субъектами, не получавшими такого лечения. Однако были противоречивые результаты при сравнении данных, полученных у пациентов с эпилепсией, принимавших вальпроат, с данными пациентов с эпилепсией, не получавших лечения. Клиническое значение этих выводов относительно ДНК/хромосом неизвестно. Доклинические данные традиционных исследований канцерогенности не выявляют особого риска для человека. Репродуктивная токсичность. Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких систем органов) у мышей, крыс и кроликов. Сообщалось о нарушениях поведения у потомства мышей и крыс в первом поколении после внутриутробного воздействия. У мышей также наблюдались определенные поведенческие изменения в 2-м и 3-м поколениях, хотя и менее выраженные в 3-м поколении, после острого внутриутробного воздействия на первое поколение тератогенными дозами вальпроата. Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны. В исследованиях токсичности при повторном введении сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приема в дозах 1250 мг/кг/сутки и 150 мг/кг/сутки соответственно. У молодых крыс уменьшение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышающих максимально переносимую дозу (от 240 мг/кг/сутки внутрибрюшинно или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сутки) воздействия на мужские репродуктивные органы не отмечено. С учётом этих данных воздействие на яички у молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен. В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сутки не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было определено как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Период кормления грудью. Фертильность» и «Побочные реакции»). Клинические характеристики.

В качестве монотерапии: - первичной генерализованной эпилепсии: клонико-тонических приступов (больших эпилептических приступов) с миоклоническими судорогами или без них, абсансов (малых эпилептических приступов), миоклонических приступов, комбинированных тонико-клонических приступов и абсансов; - доброкачественной парциальной эпилепсии, в том числе роландической эпилепсии. В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами при: - вторичной генерализованной эпилепсии; - простых или сложных парциальных эпилептических приступах. Если монотерапия не является достаточно эффективной, показано комбинированное применение препарата Депакин® Энтерик 300 с другим противосудорожным препаратом.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из других компонентов лекарственного средства в анамнезе. Острый гепатит. Хронический гепатит. Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами. Печеночная порфирия. Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, и детям в возрасте до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»). Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»). Известный системный первичный дефицит карнитина с некорректируемой гипокарнитинемией (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендовано либо вовсе противопоказано, в зависимости от возможного риска. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупропион, трамадол. Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин® Энтерик 300 может потенцировать эффекты других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и бензодиазепины, в связи с чем необходим клинический контроль и может понадобиться коррекция схемы лечения. Литий. Депакин® Энтерик 300 не влияет на уровень лития в сыворотке крови. Фенобарбитал. Депакин® Энтерик 300 может увеличивать концентрацию фенобарбитала в плазме крови (вследствие подавления катаболизма в печени) с появлением признаков седативного эффекта, что чаще всего наблюдается у детей. Поэтому рекомендуется клиническое наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала при появлении любых признаков седации и, по возможности, регулярное определение концентрации фенобарбитала в плазме крови. Примидон. Депакин® Энтерик 300 увеличивает концентрацию примидона в плазме крови и усиливает нежелательные эффекты этого препарата (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается при длительном применении препаратов. Требуется клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы примидона, особенно в начале комбинированной терапии. Фенитоин. Депакин® Энтерик 300 снижает общую концентрацию фенитоина в плазме крови. Особенно он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его места связывания с белками плазмы крови и замедляет его катаболизм в печени). Поэтому рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При определении уровня фенитоина в плазме следует также учитывать концентрацию его свободной фракции. Карбамазепин. При комбинированном применении вальпроата и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности, поскольку вальпроат может потенцировать токсическое действие карбамазепина. Поэтому рекомендуется проводить клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, и при необходимости корректировать дозирование. Ламотриджин. Вальпроат подавляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое удлиняет его средний период полувыведения. Это взаимодействие может обусловливать увеличение токсичности ламотриджина и, в частности, приводить к возникновению серьезной эритемы. В связи с этим рекомендуется клинический контроль и при необходимости могут быть скорректированы (снижены) дозы. Зидовудин. Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме, что повышает риск токсичности зидовудина. Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови. Руфинамид. Вальпроевая кислота может увеличивать концентрации руфинамида в плазме крови. Это повышение зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в отношении детей, поскольку этот эффект более выражен в данной популяции пациентов. Фелбамат. Вальпроевая кислота может уменьшать средний клиренс фелбамата на 16 %. Пропофол. Вальпроевая кислота может увеличивать концентрации пропофола в плазме крови. При одновременном применении с вальпроатом следует взвесить целесообразность снижения дозы пропофола. Нимодипин. У пациентов, одновременно получающих лечение натрия вальпроатом и нимодипином, уровни нимодипина могут возрастать на 50 %. В связи с этим при возникновении артериальной гипотензии необходимо снизить дозу нимодипина. Влияние других лекарственных средств на Депакин® Энтерик 300. Противоэпилептические препараты с эффектами индукции ферментов (особенно фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) уменьшают концентрацию вальпроата в плазме крови. В случае комбинированного применения лечение следует корректировать в зависимости от клинического эффекта и уровня препарата в крови. Одновременное применение фенитоина или фенобарбитала может увеличивать уровни метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови. По этой причине за пациентами, также получающими один из этих двух препаратов, необходимо вести тщательное наблюдение на предмет возникновения любых признаков и симптомов гипераммониемии. Комбинация фелбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22–50 %, что приводит к увеличению концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходимо контролировать концентрации вальпроата в плазме крови. Мефлохин усиливает метаболизм вальпроата и, кроме того, обладает эффектом стимуляции судорог, что приводит к риску эпилептических судорог на фоне применения такой комбинации. Одновременное применение вальпроата и препаратов, обладающих высокой степенью связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты), может привести к увеличению концентрации циркулирующего вальпроата в плазме крови. При лечении антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время. При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность повышения уровня вальпроата в плазме крови (в результате снижения метаболизма в печени). Недостаточно данных, чтобы определить, возникает ли взаимодействие, характерное для эритромицина, и при применении других макролидов. Существует предположение о возможности взаимодействия между клоназепамом и вальпроатом. Однако такое взаимодействие не было продемонстрировано, а механизм его возникновения не выяснен. Тем не менее при комбинированном применении этих препаратов следует проявлять осторожность. Карбапенемы. При одновременном применении с препаратами группы карбапенемов наблюдалось снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, что примерно через 2 дня приводило к снижению уровня вальпроевой кислоты на 60-100 %. Ввиду выраженности и скорости наступления такого снижения применение карбапенемов пациентам, стабилизированным на вальпроевой кислоте, нецелесообразно и его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Если лечение этими антибиотиками избежать нельзя, необходим целенаправленный контроль уровней вальпроевой кислоты в крови. Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. Поэтому при одновременном применении с рифампицином может возникнуть необходимость в коррекции дозы вальпроата. Ингибиторы протеаз. При одновременном применении ингибиторы протеаз, такие как лопинавир и ритонавир, снижают концентрации вальпроата в плазме крови. Холестирамин. При одновременном применении холестирамин может снижать концентрации вальпроата в плазме крови. Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые участвуют в глюкуронировании вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность контроля уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не оказывает эффекта индукции ферментов; как следствие, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагенных средств у женщин, применяющих гормональные контрацептивы. Метамизол. При комбинированном применении метамизол может снижать концентрацию вальпроата в сыворотке крови, что потенциально может привести к снижению клинической эффективности вальпроата. Врачи, назначающие лечение, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или расстройств настроения) и в случае необходимости рассмотреть возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке крови. Метотрексат. В некоторых сообщениях описано, что после введения метотрексата наблюдалось значительное снижение уровня вальпроата в сыворотке крови с появлением судорог. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог или контроль настроения) и рассматривать возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке крови, если это необходимо. Другие взаимодействия. Пивалат-конъюгированные лекарственные средства. Одновременное применение препаратов, конъюгированных с вальпроатом и пивалатом, которые снижают уровень карнитина (такие как цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециллам и пивампициллин), может вызвать развитие гипокарнитинемии (см. раздел «Особенности применения»: Пациенты с риском развития гипокарнитинемии). Одновременное применение этих лекарственных средств с вальпроатом не рекомендуется. За состоянием пациентов, для которых невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, следует тщательно наблюдать на предмет признаков и симптомов гипокарнитинемии. Риск поражения печени. Следует избегать одновременного приема салицилатов у детей в возрасте до 3 лет из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение вальпроата и множественной противосудорожной терапии повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты разного возраста, одновременно получавшие каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат, в клинических исследованиях сообщали о повышении АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы у 19 % пациентов. Необходимо осуществлять надлежащий контроль состояния печени при одновременном применении вальпроата с другими противосудорожными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью, включая каннабидиол, и рассмотреть возможность уменьшения дозы или отмены препарата в случае значительных отклонений показателей печёночных проб (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение вальпроата с топираматом/ацетазоламидом сопровождается появлением энцефалопатии и/или гипераммониемии. Пациенты, принимающие эти два препарата, требуют тщательного наблюдения с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией. Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови. Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови. Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск нейтропении/лейкопении. Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя. Поскольку вальпроат выводится преимущественно почками и частично в форме кетоновых тел, анализ на определение кетоновых тел может приводить к ложно-положительным результатам у пациентов с сахарным диабетом.

Программа предотвращения беременности. Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы у младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин® Энтерик 300 мг противопоказан: • во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); • женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Условия Программы предотвращения беременности. Врач, назначающий препарат, должен: • в каждом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать её участие, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков; • оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток; • убедиться, что пациентка понимает и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе значимость этих рисков для детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата; • убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и при необходимости — в течение лечения; • посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» настоящего выделенного рамкой предупреждения) в течение всего курса лечения вальпроатом; • убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по меньшей мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии; • убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения до зачатия и до прекращения использования методов контрацепции; • убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности; • выдать Информационный буклет для пациента; • убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках). Эти условия также распространяются на женщин, которые в настоящее время не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности. Девочки. • Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, появятся менструации. • Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе о степени этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития. • У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно проводить переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры, чтобы перевести девочек на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста. Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови, одобренного медицинским работником, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения. Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное средство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить её активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции. Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по меньшей мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для данной пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убеждаться, что пациентка понимает изложенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или её законным представителем). Планирование беременности. При применении препарата по показанию «эпилепсия», если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо предпринять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно рисков, связанных с вальпроатом, для ненарожденного ребенка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия информированного решения относительно планирования семьи. Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо незамедлительно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования относительно лечения препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Провизор должен убедиться, что: • при каждом отпуске вальпроата пациентке выдаётся карта пациента и пациентка понимает изложенную в ней информацию; • пациенткам рекомендуется не прекращать приём вальпроата и незамедлительно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности. Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам в вопросах избежания применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для привлечения дополнительного внимания к предупреждениям о тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и предоставления инструкций по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат. Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или её законным представителем). · Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, склонных к кровотечениям. · Натрия вальпроат демонстрирует in vitro стимулирующий эффект на репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, необходимо соблюдать осторожность при назначении этого вещества пациентам, больным СПИДом. Тяжелое поражение печени. Условия возникновения. Отмечены исключительные случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт применения препарата при эпилепсии показывает, что наибольший риск, особенно при одновременном приёме других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими расстройствами, в том числе митохондриальными расстройствами, такими как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации POLG (см. раздел «Особенности применения»), или дегенеративными заболеваниями. У детей старше 3 лет риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом. В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения. Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»): - неспецифические системные симптомы, которые обычно появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе; - у пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических приступов. Пациента (или его родственников, если пациент — ребёнок) следует проинформировать о необходимости незамедлительно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени. Выявление. Исследования функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. При изменении сопутствующего лечения, известного своей токсичностью для печени (увеличение дозы или новое лечение), необходимо повторно провести исследования функции печени (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» о риске поражения печени салицилатами, другими противосудорожными средствами, включая каннабидиол). Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровни ПВ (протромбинового времени). В случае подтверждения патологически низкого уровня ПВ, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печёночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин® Энтерик 300. В качестве превентивной меры и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высокий риск характерен для детей младшего возраста, в частности для детей с гиперчувствительностью к препарату в анамнезе. Этот риск снижается с возрастом. Среди факторов риска могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или политерапия противосудорожными препаратами. Если панкреатит развивается на фоне печёночной недостаточности, риск летальных исходов возрастает. При возникновении острой боли в животе пациентам необходимо незамедлительно пройти медицинское обследование. При развитии панкреатита применение вальпроата следует прекратить. Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и имеющиеся на сегодня данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата. В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупредить, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или усугублять клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG). В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса–Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печёночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых имеются симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь перечисленным) энцефалопатию неясного происхождения, рефрактерную эпилепсию (очаговую, миоклоническую), эпилептический статус, отставание в развитии, регресс психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложнённую мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»). Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. При подозрении на ферментативный дефицит цикла мочевины перед началом лечения следует провести метаболические исследования из-за риска гипераммониемии при применении вальпроата (см. раздел «Особенности применения»: Пациенты с риском развития гипокарнитинемии. Риск поражения печени). Пациенты с риском развития гипокарнитинемии. Введение вальпроата может вызвать возникновение или ухудшение гипокарнитинемии, следствием чего может быть гипераммониемия (что может привести к гипераммониемической энцефалопатии). Другие симптомы, такие как гепатотоксичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, включая кардиомиопатию, рабдомиолиз, синдром Фанкони, наблюдались преимущественно у пациентов с факторами риска гипокарнитинемии или с уже имеющейся гипокарнитинемией. Вальпроат может снижать уровень карнитина в крови и тканях и, следовательно, нарушать митохондриальный метаболизм, включая митохондриальный цикл мочевины. К факторам повышенного риска возникновения симптоматической гипокарнитинемии при лечении вальпроатом относятся нарушения обмена веществ, в частности митохондриальные нарушения, связанные с карнитином (см. также раздел «Особенности применения»: Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным нарушением. Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии), нарушения приема карнитина, возраст пациента до 10 лет, одновременное применение пивалат-конъюгированных лекарственных средств или других противоэпилептических средств. Пациентов следует предупредить о необходимости незамедлительно сообщать о любых признаках гипераммониемии, таких как атаксия, нарушение сознания, рвота, для дальнейшего исследования. В случае появления симптомов гипокарнитинемии следует рассмотреть возможность применения карнитина. Пациентам с известным системным первичным дефицитом карнитина и коррекцией гипокарнитинемии следует назначать вальпроат только в случае, если преимущества лечения вальпроатом превышают риски и нет соответствующей терапевтической альтернативы. Следует проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов на предмет рецидива гипокарнитинемии. Пациентов с первичным дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приёме вальпроата. Следует рассмотреть возможность применения добавок карнитина таким пациентам (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Передозировка»). Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, приём вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к своему врачу в случае усиления судорог. Меры предосторожности при применении. Начало и окончание лечения. Тесты функционирования печени следует проводить перед началом лечения (см. раздел «Противопоказания»), а затем периодически в течение первых 6 месяцев, особенно у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»). Следует подчеркнуть, что, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, возможно умеренное, изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических признаков, особенно в начале лечения. Если это происходит, рекомендуется проводить дополнительные лабораторные исследования (в частности, протромбиновое время), при необходимости пересмотреть дозирование и повторить тесты на основе изменения параметров. Обычно рекомендуется прекратить лечение, если уровень трансаминаз превышает втрое верхнюю границу нормы. Лечение может быть возобновлено в минимальной эффективной дозировке после возвращения уровня трансаминаз к норме. Если уровень вновь повышается при этих условиях и достигает значений, больших или равных троекратным нормальным, рекомендуется полностью отменить лечение. Отменять лечение из-за повышенного уровня трансаминаз необходимо постепенно, а дозировку уменьшать примерно на 1 неделю, в зависимости от суточной дозы. Выбор заменяющего противоэпилептического препарата остается на усмотрение врача и зависит от типа эпилепсии. Дети в возрасте до 3 лет. Детям в возрасте до 3 лет рекомендовано применять вальпроат только в качестве монотерапии и только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита для данной возрастной группы (см. раздел «Особенности применения. Тяжелое поражение печени» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного назначения детям в возрасте до 3 лет производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый анализ крови с определением количества тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показатели свертывания крови) до назначения препарата, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и при возникновении гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции»). Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость уменьшить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные о концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта. Панкреатит. О панкреатите сообщалось в исключительных случаях; поэтому пациенты с острой болью в животе должны незамедлительно пройти медицинское обследование. При возникновении панкреатита приём вальпроата необходимо прекратить. Иммунологические нарушения. Хотя известно, что натрия вальпроат вызывает иммунологические нарушения лишь в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить пользу и риск применения этого препарата. Недостаточность ферментов цикла мочевины. При наличии подозрения на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо проводить метаболические исследования до начала лечения препаратом из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата. Сахарный диабет. У больных сахарным диабетом, получающих лечение вальпроатом, некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут искажать интерпретацию тестов на кетонурию вследствие ложноположительных значений. Увеличение массы тела. В начале лечения пациента следует проинформировать о риске увеличения массы тела и о соответствующих мерах, которые следует предпринять для уменьшения этого эффекта. Карбапенемы. Сопутствующее применение препарата Депакин® Энтерик 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приёме вальпроата. Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки. Эстрогенсодержащие препараты. Одновременное применение препарата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, назначающие этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль течения эпилепсии) при начале применения эстрогенсодержащих средств или при их отмене. Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Вспомогательные вещества. Этот лекарственный препарат содержит 41 мг натрия в каждой таблетке, что эквивалентно 2,1 % рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»): - во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны для лечения эпилепсии; - женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения. Для женщин, планирующих забеременеть, необходимо приложить все усилия, чтобы заменить вальпроат приемлемым альтернативным средством лечения до зачатия ребенка. Женщины репродуктивного возраста. Эстрогенсодержащие препараты. Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тератогенность и влияние на внутриутробное развитие. Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, планирующих забеременеть или уже беременных, необходимо переоценить специалисту, опытному в лечении эпилепсии. По возможности необходимо предпринять все меры по замене препарата женщинам, планирующим забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения до зачатия и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно риска применения вальпроата для ненарождённого ребенка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия информированного решения относительно планирования семьи. Беременные женщины. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо незамедлительно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и ненарождённого ребенка. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется следующее. Следует применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько приёмов в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования относительно случая лечения препаратом во время беременности. Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития. Приём препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает пороки развития при родах или пороки развития вследствие экспозиции вальпроата. Риск применения вальпроата во время беременности. Применение вальпроата в качестве монотерапии или в составе политерапии, в т. ч. с другими антиэпилептиками, часто связано с отклонениями от нормы течения беременности. Доступные данные свидетельствуют о повышенном риске тяжелых пороков развития и нарушений развития центральной нервной системы при монотерапии и комбинированной терапии вальпроатом по сравнению с популяцией, которая не получала вальпроат. Вальпроат продемонстрировал способность проходить через плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. раздел «Фармакокинетика»). У животных тератогенный эффект был продемонстрирован у мышей, крыс и кроликов (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Врожденные пороки развития. Метаанализ, в который были включены исследования-регистры и когортные исследования, показал, что примерно у 11 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, были тяжелые врожденные пороки развития. Такой риск значительных пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3 %. Риск развития тяжелых врожденных пороков у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию комбинированной терапии противоэпилептическими средствами, включая вальпроат, выше, чем при комбинированной терапии противоэпилептическими средствами без вальпроата. Этот риск зависит от дозы, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он также зависит от дозы при комбинированной терапии с использованием вальпроата. Однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте малых и значительных пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (примерно 2-3 %), лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двустороннюю аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма. Воздействие вальпроата в утробе матери также может нанести вред слуху или привести к глухоте из-за деформаций уха и/или носа (побочный эффект) и/или прямого токсического действия на функцию слуха. Описаны случаи односторонней и двусторонней потери или нарушения слуха. Однако результаты не были сообщены для всех случаев. В большинстве тех случаев, о которых сообщалось, восстановления слуха не произошло. Внутриутробное воздействие вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальм), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение. Нарушения развития нервной системы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата может вызвать нежелательные эффекты в отношении умственного и физического развития детей, подвергавшихся его воздействию. Этот риск нарушения развития нервной системы (включая аутизм) предположительно зависит от дозы при применении вальпроата в качестве монотерапии, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. При применении вальпроата в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности риски нарушения развития нервной системы у детей также значительно повышаются по сравнению с рисками у детей в общей популяции или у детей, матери которых страдали эпилепсией, но не получали лечения. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена. Исследования с участием детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, применявшегося в качестве монотерапии, показали, что примерно в 30-40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушения памяти. Коэффициент интеллекта (IQ), определявшийся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательства того, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данные о долгосрочных последствиях ограничены. Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией. Доступные данные другого популяционного исследования показывают, что у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует повышенный риск развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (примерно в 1,5 раза) по сравнению с популяцией исследования, не подвергавшейся воздействию вальпроата. Перед родами. Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение количества тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, аЧТВ). Риск в неонатальном периоде. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорождённых, матери которых принимали вальпроат во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако этот синдром необходимо отличать от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не позволяют исключить нарушения гемостаза у её новорождённого ребенка. В связи с этим у новорождённых следует определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности. Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорождённых, матери которых принимали вальпроат во время беременности. У новорождённых, матери которых принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и нарушений сосания). Контроль состояния новорождённых/детей старшего возраста. У детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение. Кормление грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. У новорождённых/грудных детей, матери которых получали лечение данным препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»). Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Депакин® Энтерик 300, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины. Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях отмечается, что нарушения фертильности обратимы и исчезают по крайней мере через 3 месяцев после прекращения лечения препаратом. Ограниченное количество зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что значительное снижение дозы, вероятно, улучшит фертильность. Однако в некоторых других случаях обратимость мужского бесплодия была неизвестна.

Пациентов необходимо предупреждать о рисках, связанных с управлением автотранспортом или работой с другими механизмами, особенно при возникновении неврологических побочных эффектов (сонливости и т. п.) (см. раздел «Побочные реакции»). Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременно терапию бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуемая средняя суточная доза вальпроата натрия составляет 20-30 мг/кг для детей и взрослых. Суточные дозы свыше 35 мг/кг для детей и 30 мг/кг для взрослых очень редко необходимы при монотерапии препаратом. Терапевтический эффект, как правило, наблюдается, когда концентрация препарата в плазме крови достигает 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). Дозу следует уменьшить, если концентрации препарата в плазме крови превышают 200 мг/л (1388 ммоль/л). Уровень препарата в плазме крови рекомендуется определять при применении дозы 50 мг/кг в сутки или выше. Образцы крови для определения концентрации вальпроевой кислоты желательно брать утром перед приёмом первой дозы препарата. Монотерапия первой линии. Независимо от возраста пациента лечение вальпроатом натрия следует начинать постепенно: начальная суточная доза должна составлять примерно 10 мг/кг с последующим повышением на 5 мг/кг каждые 2-3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно за 1 недели. Лечение препаратом требует постепенного титрования. Комбинация с другими противоэпилептическими средствами. Дозу вальпроата титруют постепенно, примерно в течение 2 недель до достижения оптимальной дозы, которая, как правило, аналогична дозе, применяемой при монотерапии, или иногда может быть несколько выше. Поэтому следует применять начальную дозу 10 мг/кг, которую постепенно увеличивать на 5 мг/кг каждые 2-3 дня. При добавлении вальпроата к комбинированному лечению с другими противоэпилептическими средствами их дозы следует уменьшить по меньшей мере на четверть по двум причинам: вследствие индукции ферментов эти препараты увеличивают скорость метаболизма, а значит, и клиренс вальпроевой кислоты, а также потому, что вальпроевая кислота замедляет метаболизм других противоэпилептических средств. Замена других противоэпилептических средств вальпроатом натрия или замена вальпроата натрия другими противоэпилептическими средствами. Если планируется заменить ранее применявшийся противоэпилептический препарат на вальпроат, то предыдущее средство следует отменять постепенно. Такая замена должна осуществляться в течение 2-4 недель, но продолжительность периода замены увеличивается, если пациент уже давно страдает эпилепсией, эпилептические приступы надлежащим образом не контролируются или предыдущая терапия проводилась в течение длительного периода времени или схема лечения включала фенобарбитал, примидон и/или фенитоин. Начальная доза вальпроата натрия составляет 5 мг/кг с последующим повышением на 5 мг/кг каждые 4-5 дней, чтобы достичь оптимальной дозы примерно за 2-3 недель. Если заменять вальпроат натрия другим противоэпилептическим средством, то переход следует осуществлять путем постепенного уменьшения дозы одного препарата и постепенного увеличения дозы другого. Суточные дозы уменьшать постепенно на 5-10 мг/кг/сутки каждые 2-3 дня. Суточную дозу препарата распределять на 3-4 приёма. Пациентам с хорошо контролируемой эпилепсией можно принимать препарат один раз в сутки в дозе от 20 до 30 мг/кг. Препарат желательно принимать во время приема пищи, таблетки необходимо глотать целиком. Если лечение вальпроатом натрия необходимо полностью отменить, суточную дозу следует снижать постепенно на 5-10 мг/кг/сутки каждые 2-3 дня. Вследствие процесса замедленного высвобождения действующего вещества препарата и в связи с природой вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте, а выводится с фекалиями после высвобождения действующего вещества. Пациенты с почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы из-за увеличения концентрации вальпроевой кислоты в крови. Это увеличение обусловлено снижением концентрации альбумина в плазме крови и почечной экскрецией несвязанных метаболитов, что обязательно следует учитывать и соответствующим образом уменьшать дозы препарата. Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Вальпроат натрия подлежит диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует изменять в соответствии с клиническим наблюдением за состоянием пациента (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, получавших вальпроат, описаны случаи нарушения функции печени, в том числе тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетических показателей (увеличение объема распределения и уменьшение связывания с альбуминами плазмы крови, что приводит к увеличению концентрации вальпроевой кислоты в крови). Однако эти изменения, как правило, имеют ограниченное клиническое значение. Дозу следует определять в зависимости от клинического эффекта (контроль эпилептических приступов) и концентрации препарата в крови. Девочки-подростки, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом необходимо начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами. Вальпроат назначается и отпускается в соответствии с условиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Депакин® Энтерик 300 следует назначать в качестве монотерапии в наименьшей дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, по возможности, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу необходимо разделять как минимум на два приёма (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Для детей в возрасте до 11 лет наиболее приемлемыми лекарственными формами для применения являются сироп и капли для перорального приёма.

Могут наблюдаться различные клинические проявления: от умеренной симптоматики (сонливость, седация и т. п.) до тяжелого отравления с комой, гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания и метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шоком. Неотложная помощь в стационаре должна включать: при необходимости — промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжелых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови. У детей при умеренном передозировании чаще всего наблюдается такой симптом, как сонливость. Однако симптомы могут быть различными, и сообщалось о случаях судорог на фоне очень высоких уровней препарата в плазме крови. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. В целом прогноз такой передозировки благоприятный. Однако известны несколько случаев с летальным исходом. Наличие содержания натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке. Уровни препарата в плазме или сыворотке крови не обязательно коррелируют с признаками отравления. Лечение передозировки в условиях стационара должно быть симптоматическим: промывание желудка может быть полезным в пределах 10–12 часов после перорального приёма препарата; необходим мониторинг сердечно-сосудистой и дыхательной функций. В случае массивной передозировки успешно использовались заместительное переливание крови и гемодиализ, однако следует учитывать, что диализу подвергается только свободная фракция препарата, которая составляет примерно 10 % от его общего содержания. В некоторых отдельных случаях успешно применялся налоксон. После преодоления острой фазы отравления следует возобновить лечение вальпроатом в минимальной эффективной дозе, чтобы избежать риска развития эпилептического статуса. В случае передозировки вальпроата, приводящей к гипераммониемии, карнитин можно вводить внутривенно, чтобы попытаться нормализовать уровень аммиака.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Врожденные, семейные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия, частая тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: панцитопения, лейкопения. Редко: аплазия костного мозга, в том числе истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз. Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: гипонатриемия. Увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать. Редко: гипераммониемия (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов оценки функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»: Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. Пациенты с риском развития гипокарнитинемии). Неизвестно: гипокарнитинемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»); ожирение. Сообщалось о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, длительно получавших лечение вальпроатом натрия. Механизм, посредством которого вальпроат натрия влияет на костный метаболизм, не определен. Сообщалось о случаях дефицита карнитина после применения вальпроевой кислоты. Этот дефицит проявляется преимущественно в виде повышенной утомляемости, общей слабости и миалгии. При возникновении таких симптомов следует рассмотреть возможный дефицит карнитина, обусловленный вальпроевой кислотой. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: тремор. Часто: экстрапирамидные расстройства, которые могут быть необратимыми, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм или головокружение могут возникнуть через несколько минут после внутривенной инъекции и спонтанно проходят через несколько минут. Нечасто: кома*, энцефалопатия, летаргия (см. ниже), обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия, усиление судорог, головокружение (при внутривенной инъекции головокружение может возникнуть в течение нескольких минут; этот эффект, как правило, исчезает в течение нескольких минут). Редко: обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства, диплопия. * Сообщалось о случаях ступора или летаргии, иногда приводивших к транзиторной коме (энцефалопатии). Эти явления были единичными или были связаны с увеличением количества случаев судорог на фоне лечения. Они уменьшались после отмены препарата или снижения его дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия. Нарушения со стороны органов слуха и слухового канала. Часто: потеря слуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: плевральный выпот. Желудочно-кишечные нарушения. Очень часто: тошнота*. Часто: рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарата. *Также наблюдается через несколько минут после внутривенной инъекции и самопроизвольно проходит через несколько минут. Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: недержание мочи. Нечасто: почечная недостаточность. Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони. Однако механизм этих эффектов препарата в настоящее время не выяснен. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа. Нечасто: ангионевротический отек, высыпания, поражение волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос). Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой). Эндокринные нарушения. Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровней андрогенных гормонов). Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Нарушения со стороны сосудов. Часто: кровотечение. Нечасто: васкулит. Общие нарушения и реакции в месте введения. Нечасто: гипотермия, нетяжелые периферические отеки. Гепатобилиарные нарушения. Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: дисменорея. Нечасто: аменорея. Редко: бесплодие у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), поликистоз яичников. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей. Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, посредством которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен. Редко: системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны психики. Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, синдром дефицита внимания*. Редко: поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*. * Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей. Исследования. Часто: увеличение массы тела*. Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО)) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина / дефицит биотинидазы. * Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»). Были отмечены другие изменения в результатах лабораторных исследований, предполагающие повышение уровня определенных ферментов: АСАТ, АЛАТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, амилазы. Поскольку эти изменения могут быть зависимыми от дозы и преходящими, их следует контролировать и корректировать лечение (уменьшение дозы или прекращение лечения) в зависимости от курса и степени изменений (например, приостановка лечения, если печеночные трансаминазы превышают в три раза верхнюю границу нормы).

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

№ 100 (10х10): по 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

1. Санофи Виntrop Индустриа. 2. САНОФИ-АВЕНТИС С.А. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1. 1, ру де ля Виржь, АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция. 2. Ктра. С-35 (Ла Батллориа-Осталрик, км 63,09) 17404 Риэллс и Виабреа, (Жирона), Испания.