Депакін 57,64 мг/мл, сироп

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕПАКИН Ò (DEPAKINE Ò)

активное вещество: вальпроат натрия; 1 мл сиропа содержит вальпроата натрия 57,64 мг; вспомогательные вещества: метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 216), сахароза, раствор сорбитола кристаллизующийся (Е 420), глицерин, искусственная вкусовая добавка вишня, кислота хлористоводородная концентрированная или натрия гидроксид, вода очищенная.

Сироп. Основные физико-химические свойства: прозрачная сиропообразная жидкость бледно-жёлтого цвета с запахом вишни.

Противоэпилептические препараты. Код АТХ N03A G01.

Фармакологическая активность вальпроата направлена преимущественно на центральную нервную систему. Он обладает противосудорожными свойствами в отношении широкого спектра судорог у животных и эпилепсии у человека. В экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено два механизма антиконвульсивного действия вальпроата. Первый – прямой фармакологический эффект, зависящий от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга. Второй – непрямой – возможно, связанный с метаболитами вальпроата, которые остаются в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. Наиболее вероятной является гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Вальпроат сокращает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно удлиняет фазу медленного сна.

В различных фармакокинетических исследованиях вальпроата было показано, что биодоступность в крови при пероральном применении близка к 100 %. Объём распределения преимущественно ограничен кровью и внеклеточными жидкостями, подвергающимися быстрому обмену. Вальпроат проникает в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); у животных вальпроат проникает через плацентарный барьер в таком же количестве, как и у человека. В нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповинной крови новорожденных во время родов у женщин: концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови была одинаковой или несколько превышала таковую в сыворотке крови матери. Период полувыведения составляет 15 – 17 часов. Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40 – 50 мг/л; терапевтическая эффективность проявляется в широком диапазоне концентраций — от 40 до 100 мг/л. В случае необходимости достижения более высокой концентрации нужно взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. Однако уровни концентрации вальпроата, которые остаются выше 150 мг/л, требуют уменьшения дозы. Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3 – 4 суток. Вальпроат в значительной мере связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы зависит от дозы и является насыщаемым. Основным путём метаболизма вальпроата является глюкуронирование (примерно 40 %), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Вальпроат выводится преимущественно с мочой, после метаболизма путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Молекула вальпроата подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только для свободной фракции вальпроата в крови (примерно 10 %). Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, он не ускоряет ни своей собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстроген-прогестагенные средства и антагонисты витамина К. Дети У детей с 10-летнего возраста клиренс вальпроата подобен клиренсу у взрослых. У пациентов в возрасте до 10 лет системный клиренс вальпроата меняется в зависимости от возраста. У новорожденных и младенцев в возрасте до 2 месяцев клиренс вальпроата снижен по сравнению с клиренсом у взрослых и является наименьшим сразу после рождения. По данным научной литературы период полувыведения вальпроата у младенцев в возрасте до 2 месяцев имеет значительные колебания в пределах от 1 до 67 часов. У детей в возрасте от 2 до 10 лет клиренс вальпроата на 50 % выше, чем у взрослых. Доклинические данные по безопасности Исследования на животных показали, что воздействие вальпроата in utero приводит к морфологическим и функциональным нарушениям в слуховой системе крыс и мышей. In vitro вальпроат не оказывал мутагенного воздействия на бактерии или образцы лимфомы мышей и не вызывал активности восстановления ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. Однако in vivo были получены противоречивые результаты при тератогенных дозах в зависимости от пути введения. После перорального применения, распространённого способа применения у людей, вальпроат не индуцировал хромосомных аберраций в костном мозге крыс или серьёзных эффектов с летальным исходом у мышей в ходе доклинических исследований. Внутрибрюшинная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные аберрации у грызунов. Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринских хроматид у пациентов с эпилепсией, получавших вальпроат, по сравнению со здоровыми субъектами, не получавшими лечения. Однако были противоречивые результаты при сравнении данных, полученных у пациентов с эпилепсией, проходивших лечение вальпроатом, с данными пациентов с эпилепсией, не получавших лечения. Клиническое значение этих выводов относительно ДНК/хромосом неизвестно. Доклинические данные традиционных исследований канцерогенности не выявляют особого риска для человека. Репродуктивная токсичность Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких систем органов) у мышей, крыс и кроликов. Сообщалось о нарушениях поведения у потомства мышей и крыс в первом поколении после внутриутробного воздействия. У мышей также наблюдались определённые поведенческие изменения у 2-го поколения, у 3-го поколения — менее выраженные, после острого внутриутробного воздействия на первое поколение тератогенными дозами вальпроата. Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны. В исследованиях токсичности при повторном введении сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 400 мг/кг/сутки и 150 мг/кг/сутки соответственно. Применение дозы вальпроата 270 мг/кг/сутки взрослым крысам и 90 мг/кг/сутки взрослым собакам не вызвало заметных побочных эффектов со стороны яичек. Невозможно экстраполировать результаты AUC (площади под кривыми), полученные в исследованиях крыс и собак, на уровень безопасности человека. У молодых крыс уменьшение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышающих максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сутки внутрибрюшинно или внутривенно), без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сутки) воздействия на мужские репродуктивные органы не отмечено. Учитывая эти данные, воздействие на яички у молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен. В исследовании фертильности у крыс вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сутки не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было определено как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Период кормления грудью. Фертильность» и «Побочные реакции»). Клинические характеристики.

Взрослые и дети. В виде монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами для лечения генерализованной эпилепсии при следующих типах приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические и синдром Леннокса – Гасто; - лечения фокальной эпилепсии: фокальные приступы с вторичной генерализацией или без неё.

Профилактика повторных приступов после одного или более приступов осложнённых фебрильных судорог, когда прерывистая профилактика бензодиазепинами неэффективна.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особые указания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Вальпроат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особые указания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или к любому компоненту препарата в анамнезе. Острый гепатит и хронический гепатит. Тяжелый гепатит в анамнезе пациента или его родственников, особенно если он вызван лекарственными препаратами. Печеночная порфирия. Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG), например, с синдромом Альперса – Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма (см. раздел «Особые указания»). Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особые указания»). Вальпроат противопоказан пациентам с известным системным первичным дефицитом карнитина с некорригированной гипокарнитинемией (см. раздел «Особые указания»). Комбинации со зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Противопоказанные комбинации Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта. Нерекомендуемые комбинации Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (синдром Лайелла). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия). Если нельзя избежать одновременного применения этих препаратов, необходимо осуществлять тщательный клинический контроль состояния пациента. Пенемы (карбапенемы). Риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней, ниже порога обнаружения. Одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов примерно за два дня приводило к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60–100 %. Из-за быстрого начала и степени снижения концентрации в плазме крови следует избегать одновременного применения карбапенемов пациентам, состояние которых стабилизировано вальпроевой кислотой и за которыми нельзя установить наблюдение (см. раздел «Особые указания»). Комбинации, требующие особых предостережений при применении Ацетазоламид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Азтреонам. Риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены. Карбамазепин. Увеличение плазменных концентраций активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты из-за усиления ее печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов. Фелбамат. Увеличение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы вальпроата. Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые участвуют в глюкуронировании вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Особые указания»). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не вызывает индукции ферментов; следовательно, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагенных гормональных контрацептивов у женщин. Метамизол. Метамизол может снижать концентрации вальпроата в сыворотке крови при одновременном применении с другими лекарственными средствами, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности вальпроата. Необходимо осуществлять контроль клинического ответа (контроль судорог или настроения) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроата в сыворотке крови. Метотрексат. В некоторых сообщениях описано значительное снижение уровня вальпроата в сыворотке крови после введения метотрексата с появлением судорог. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) и рассматривать возможность мониторинга уровня вальпроата в сыворотке крови, если это необходимо. Нимодипин (перорально и, как экстраполяция, парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50 %. Учитывая это, необходимо снизить дозу нимодипина пациентам с артериальной гипотензией. Клозапин. Одновременное лечение вальпроатом и клозапином может повысить риск развития нейтропении и миокардита, вызванного клозапином. Если одновременное применение вальпроата с клозапином необходимо, требуется тщательный мониторинг обеих реакций. Фенобарбитал и, как экстраполяция, примидон. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Фенитоин и, как экстраполяция, фосфенитоин. Усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Пропофол. Возможное увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола. Рифампицин. Риск развития судорог из-за усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта. Руфинамид. Возможное увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей, масса тела которых менее 30 кг, после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сутки. Топирамат. Увеличение гипераммониемии и повышение риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций на зидовудин, особенно гематологических, из-за снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на наличие анемии. Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. Другие виды взаимодействия Пivalат-конъюгированные лекарственные средства. Следует избегать одновременного применения вальпроата и препаратов, конъюгированных с пивалатом (например, цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециллам и пивампициллин), из-за повышенного риска развития гипокарнитинемии (см. раздел «Особые указания»: Пациенты с риском развития гипокарнитинемии). За состоянием пациентов, которым невозможно избежать одновременного применения вышеуказанных препаратов, следует тщательно наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов гипокарнитинемии. Литий. Депакин® не влияет на уровень лития в сыворотке крови. Риск поражения печени Следует избегать одновременного применения с салицилатами детям в возрасте до 3 лет из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение вальпроата и других противосудорожных средств повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особые указания»). Применение в комбинации с каннабидиолом увеличивает частоту повышения уровня трансаминаз. В клинических исследованиях с участием пациентов различного возраста, получавших одновременно каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат, сообщалось о повышении АЛТ более чем в 3 раз выше верхней границы нормы у 19 % пациентов. Необходим надлежащий контроль состояния печени при одновременном применении вальпроата с другими противосудорожными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью, включая каннабидиол, и рассмотреть возможность уменьшения дозы или отмены препарата при значительных отклонениях показателей печеночных проб (см. раздел «Особые указания»).

Программа предотвращения беременности. Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врождённых пороков развития и нарушений нервно-психического развития у новорождённых, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), препарат Депакин® не следует применять девочкам и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. Если лечение другими препаратами невозможно, вальпроат назначается в соответствии с требованиями приведённой ниже Программы предотвращения беременности. Препарат Депакин® противопоказан: • Во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). • Женщинам детородного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Условия Программы предотвращения беременности. Врач, назначающий препарат, должен: - каждый раз оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, чтобы обеспечить её приверженность лечению, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков; - оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток; - убедиться, что пациентка поняла риски врождённых пороков развития и нарушений нервно-психического развития и знает, в частности, о значимости этих рисков для детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата; - убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и, при необходимости, в течение лечения; - посоветовать пациентке использовать методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных средств контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» данного выделенного рамкой предупреждения) в течение всего курса лечения вальпроатом; - убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (не реже одного раза в год) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии; - убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения до зачатия и до прекращения использования методов контрацепции; - убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности. - выдать Информационную брошюру для пациента; - убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках). Эти условия также относятся к женщинам, которые в настоящее время не живут половой жизнью, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности. Девочки. Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, начнутся менструации. Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек получили исчерпывающую информацию о рисках врождённых пороков развития и нервно-психического развития, в том числе о степени этих рисков для детей, которые подвергались воздействию вальпроата во время внутриутробного развития. У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно проводить переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все остальные условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры, чтобы перевести девочек на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста. Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам детородного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, одобренного медицинским работником, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения. Контрацепция. Женщины детородного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере одно эффективное средство контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное средство или имплант) или два взаимодополняющих средства контрацепции, одно из которых должно быть барьерным. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить её активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции. Препараты, содержащие эстрогены. Одновременное применение вальпроата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с гормональными контрацептивами, содержащими эстрогены, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, назначающие этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль судорог) в начале применения эстрогенсодержащих средств или при их отмене. Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен не реже одного раза в год переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и убедиться, что пациентка понимает изложенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или её законным представителем). Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо предпринять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребёнка и до прекращения использования методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, необходимо предоставить дополнительные консультации относительно рисков, связанных с вальпроатом, для ненарождённого ребёнка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения относительно планирования семьи. Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, которые получали вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Фармацевт должен убедиться, что: - при каждом отпуске вальпроата пациентке выдаётся карточка пациента и пациентка понимает изложенную в ней информацию; - пациенткам рекомендуется не прекращать приём вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности. Обучающие материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам недопущения применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет обучающие материалы для привлечения дополнительного внимания к предупреждениям о тератогенности (способности вызывать врождённые пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения нервно-психического развития) вальпроата, а также для ознакомления с инструкциями по применению вальпроата женщинам детородного возраста и с подробной информацией о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационная брошюра для пациента и карточка пациента должны быть выданы всем женщинам детородного возраста, применяющим вальпроат. Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или её законным представителем). Применение мальчикам и мужчинам детородного возраста. Данные ретроспективного обсервационного исследования свидетельствуют о повышенном риске нарушений нервно-психического развития у ребёнка, отец которого получал лечение вальпроатом в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с ребёнком, отец которого получал лечение ламотриджином или леветирацетамом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Для предупреждения указанных рисков врач, назначающий терапию вальпроатом, должен проинформировать пациентов мужского пола о рисках и обсудить с ними: - необходимость эффективной контрацепции, в том числе для их партнёрш, во время лечения вальпроатом и в течение по крайней мере 3 месяцев после прекращения лечения; - не сдавать сперму во время лечения вальпроатом и по крайней мере в течение трёх месяцев после прекращения приёма вальпроата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лечение вальпроатом мальчиков и мужчин детородного возраста подлежит регулярному пересмотру врачом, назначающим терапию, чтобы определить, остаётся ли вальпроат наиболее приемлемым лечением. Пациентам мужского пола, планирующим зачать ребёнка, следует рассмотреть и обсудить с врачом соответствующие альтернативные варианты лечения. Индивидуальные ситуации следует оценивать в каждом конкретном случае отдельно. Рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, имеющему опыт терапии эпилепсии вальпроатом. Информационные материалы по снижению риска доступны для медицинских работников и пациентов мужского пола репродуктивного возраста. Пациентам мужского пола репродуктивного возраста, применяющим вальпроат, необходимо предоставить руководство для пациентов. Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, приём вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к своему врачу при усилении судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Эти судороги необходимо дифференцировать с теми, которые могут наблюдаться вследствие фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировки. Поскольку этот лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например, с дивальпроатом, вальпромидом). Тяжёлое поражение печени. Условия возникновения. Отмечены исключительные случаи поражения печени с тяжёлыми, а иногда летальными клиническими последствиями. Наибольший риск наблюдается у новорождённых и детей в возрасте до 3 лет с тяжёлой эпилепсией, включая детей с эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и/или врождённым метаболическим заболеванием, включая митохондриальные расстройства, такие как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации POLG (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения. У детей старше 3 лет этот риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом. В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между 2-й и 12-й неделями, как правило, при комбинированной противоэпилептической терапии. Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»): - неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, например астения, анорексия, депрессия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и болью в животе; - рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии. Пациента (или его родственников, если пациент – ребёнок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая проведение клинических обследований и лабораторных исследований функции печени. Выявление. Исследования функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов группы повышенного риска. При изменении (увеличении дозы или новом лечении) сопутствующего лечения, известного своей гепатотоксичностью, необходимо повторно провести исследования функции печени (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» относительно риска поражения печени салицилатами, другими противосудорожными средствами, включая каннабидиол). Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно определение протромбинового времени. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбинового времени, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печёночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин®. В качестве меры предосторожности при одновременной терапии салицилатами также следует прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи панкреатита, иногда с летальным исходом. Он может возникать независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, особенно высок этот риск у детей раннего возраста. Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжёлой эпилепсией, поражением головного мозга или у тех, кто получает комбинированную противоэпилептическую терапию. Если панкреатит развивается на фоне печёночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает. В случае возникновения острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует учитывать диагноз панкреатита, и пациентам с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии.

Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»): - во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствуют другие методы лечения; - женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности. Применение детям мужского пола и мужчинам репродуктивного возраста См. разделы «Особенности применения» и подраздел «Дети мужского пола и мужчины репродуктивного возраста» ниже. Беременные и женщины репродуктивного возраста Тератогенность и влияние на развитие нервно-психического развития после внутриутробного воздействия У женщин применение вальпроата в виде монотерапии или в составе политерапии, в том числе с другими противоэпилептическими средствами, часто ассоциируется с неблагоприятными клиническими последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенном риске тяжелых пороков развития и расстройств нервно-психического развития при монотерапии и комбинированной терапии вальпроатом по сравнению с таковыми в популяции, не получавшей вальпроат. Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей (см. подраздел «Фармакокинетика»). У животных тератогенный эффект был продемонстрирован на мышах, крысах и кроликах (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности»). · Врожденные пороки развития после внутриутробного воздействия Метаанализ, в который были включены исследования-регистры и когортные исследования, показал, что примерно у 11 % детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, были тяжелые врожденные пороки развития. Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2 − 3 %. Риск развития тяжелых врожденных пороков у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию комбинированной терапии противоэпилептическими средствами, включая вальпроат, выше, чем при комбинированной терапии противоэпилептическими средствами без вальпроата. Этот риск является дозозависимым при монотерапии вальпроатом, а имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он является дозозависимым и при комбинированной терапии с вальпроатом. Однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте малых и значительных пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (примерно 2 − 3 %), лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), пороки развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма. Воздействие вальпроата in utero также может привести к нарушениям или потере слуха вследствие пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или прямого токсического воздействия на слуховую функцию. Описываются случаи одно- и двусторонней глухоты или нарушений слуха. Не во всех случаях сообщалось о последствиях. Когда о последствиях сообщалось, в большинстве случаев нарушения не были устранены. Внутриутробное воздействие вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальм), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение. · Нарушения нервно-психического развития после внутриутробного воздействия Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата увеличивает риск возникновения нарушений нервно-психического развития у подвергавшихся его воздействию детей. Этот риск расстройств нервно-психического развития (включая аутизм), вероятно, является дозозависимым при применении вальпроата в виде монотерапии, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. При применении вальпроата в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами во время беременности риск расстройств нервно-психического развития у детей также значительно увеличивался по сравнению с детьми в общей популяции или с детьми, матери которых страдали эпилепсией, но не получали лечения. Точный период беременности, во время которого существует риск таких эффектов, не определен, но нельзя исключить возможность того, что риск существует на протяжении всего периода беременности. Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, применявшегося в виде монотерапии, показали, что примерно в 30−40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушения памяти. Коэффициент интеллекта (IQ), определявшийся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7−10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются доказательства того, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата in utero, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данные о долгосрочных последствиях ограничены. Имеющиеся данные популяционного исследования свидетельствуют, что у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата in utero, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раз) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с исследуемой популяцией, не подвергавшейся воздействию вальпроата. Доступные данные другого популяционного исследования показывают, что у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата in utero, существует повышенный риск развития синдрома дефицита внимания при гиперактивности (СДВГ) (примерно в 1,5 раза) по сравнению с популяцией исследования, не подвергавшейся воздействию вальпроата. Женщины репродуктивного возраста Препарат Депакин® не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда другие средства лечения неэффективны или плохо переносятся пациенткой. В случае невозможности применения других средств лечения препарат Депакин® можно назначить только при условии соблюдения требований Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), в частности: · пациентка не беременна (отрицательные результаты анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в начале лечения и периодически во время лечения); · пациентка использует по крайней мере один эффективный метод контрацепции; · пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста необходимо выполнять повторную оценку соотношения польза/риск через регулярные промежутки времени на фоне лечения (по крайней мере ежегодно). Препараты, содержащие эстрогены. Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если женщина планирует беременность Лечение вальпроатом женщин, планирующих забеременеть, необходимо переоценить специалисту, опытному в лечении эпилепсии. По возможности следует предпринять все меры по замене препарата женщинам, планирующим забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения до зачатия и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такой перевод невозможен, необходимо предоставить дополнительную консультацию относительно риска применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить женщину надлежащей информацией для принятия информированного решения относительно планирования семьи. Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые являются частыми при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает врожденные пороки или пороки развития вследствие экспозиции вальпроата. Беременные женщины Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующее альтернативное лечение (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском серьезных последствий или смерти беременной и плода. Если, несмотря на известные риски применения вальпроата во время беременности, после тщательного рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения в исключительных обстоятельствах беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, рекомендуется следующее: - применять наименьшую эффективную дозу; - рекомендуется разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования относительно лечения препаратом во время беременности. - необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития. Перед родами Перед родами у беременной следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)). Риск в неонатальный период - Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности. Такой геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако следует отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не позволяют исключить нарушения гемостаза у ее новорожденного ребенка. В связи с этим у новорожденных следует определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови сразу после рождения. - Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности. - Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности. - У новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания). Контроль состояния новорожденных/детей старшего возраста У детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение. Дети мужского пола и мужчины репродуктивного возраста Потенциальный риск расстройств нервно-психического развития у ребенка, отец которого получал вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия Данные ретроспективного обсервационного исследования, проведенного в 3 скандинавских странах, свидетельствуют о повышенном риске возникновения нарушений нервно-психического развития у ребенка (в возрасте от 0 до 11 лет), отец которого получал вальпроат в виде монотерапии в течение 3 месяцев до зачатия, по сравнению с ребенком, отец которого получал ламотриджин или леветирацетам в виде монотерапии, со скорректированным отношением рисков (ОР) 1,50 (95 % ДИ 1,09–2,07). Скорректированный кумулятивный риск нарушений развития нервной системы составлял от 4,0 % до 5,6 % в группе пациентов, получавших вальпроат, по сравнению с 2,3 % до 3,2 % в группе пациентов, получавших ламотриджин/леветирацетам в качестве комбинированной терапии. Количество пациентов, участвовавших в исследовании, было недостаточным для изучения взаимосвязей с конкретными подтипами нарушений развития нервной системы. Ограничения исследования включали, в частности, потенциальную путаницу по показаниям и различия в продолжительности наблюдения между группами пациентов. Средняя продолжительность наблюдения за детьми в группе пациентов, получавших вальпроат, составляла от 5,0 до 9,2 года по сравнению с 4,8 и 6,6 года для детей в группе пациентов, получавших ламотриджин/леветирацетам. Существует повышенный риск возникновения нарушений развития нервной системы у ребенка, отец которого принимал вальпроат в течение 3 месяцев до зачатия, хотя причинно-следственная связь с вальпроатом не была подтверждена. Кроме того, в исследовании не оценивался риск возникновения нарушений развития нервной системы у ребенка, отец которого прекратил прием вальпроата более чем за 3 месяцев до зачатия (то есть допускается появление нового сперматогенеза без воздействия вальпроата). Для предупреждения указанных рисков врач, назначающий терапию вальпроатом, должен проинформировать пациентов мужского пола о рисках и обсудить с ними: - необходимость эффективной контрацепции, в том числе для их партнерш, во время лечения вальпроатом и в течение по крайней мере 3 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»); - не сдавать сперму во время лечения вальпроатом и по крайней мере в течение трех месяцев после прекращения приема вальпроата. Лечение вальпроатом у детей мужского пола и мужчин репродуктивного возраста подлежит регулярному пересмотру врачом, назначающим терапию, чтобы определить, остается ли вальпроат наиболее приемлемым препаратом для лечения пациента. Пациентам мужского пола, планирующим зачать ребенка, следует рассмотреть и обсудить с врачом соответствующие альтернативные варианты лечения. Индивидуальные ситуации следует оценивать в каждом конкретном случае отдельно. Рекомендуется обратиться за советом к врачу, имеющему опыт лечения эпилепсии. Грудное вскармливание Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в сыворотке крови матери. У новорожденных/грудных детей, матери которых получали лечение данным препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»). Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от приема препарата Депакин® следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины. Фертильность Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (в частности, к снижению подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях нарушение фертильности было обратимым и исчезало по крайней мере через 3 месяцев после прекращения лечения препаратом. Ограниченное количество зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что значительное снижение дозы, вероятно, улучшит фертильность. Однако в некоторых других случаях о обратимости мужского бесплодия не сообщалось.

Пациентов, особенно тех, кто управляет автомобилем или использует другие механизмы, необходимо предупредить об опасности возникновения сонливости, прежде всего в случае комбинированной противоэпилептической терапии или в случае комбинации препарата с другими лекарственными средствами, вызывающими сонливость.

Дети женского пола, женщины детородного возраста Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии. Вальпроат не следует применять детям женского пола и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Дети мужского пола, мужчины детородного возраста Лечение вальпроатом должно быть инициировано и контролироваться врачом-специалистом, имеющим опыт терапии эпилепсии (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пероральная лекарственная форма в виде сиропа подходит, в частности, для применения детям в возрасте до 11 лет. Препарат предназначен для перорального применения. Для открытия флакона необходимо нажать на крышку и повернуть её. После применения препарата флакон необходимо плотно закрыть. Дозирующее устройство, входящее в комплект, предназначено исключительно для введения лекарственного средства Депакин® , сироп, 57,64 мг/мл. Сироп следует принимать только с помощью шприца для перорального введения (с поршнем белого цвета), поставляемого в коробке с препаратом. Доза на одно введение указана на поршне шприца (дозирующего устройства). Дозу можно увидеть непосредственно на шкале, нанесённой на дозирующее устройство, с градуировкой каждые 20 мг от 10 мг до 260 мг и промежуточной градуировкой 10 мг. Для промежуточных доз дозу, назначаемую в миллиграммах, следует рассчитать, а затем округлить до ближайшей соответствующей отметки градуировки с учётом половины между отметками градуировки. Препарат желательно принимать во время еды, разделив суточную дозу – на 2 приёма – для детей в возрасте до 1 года, – на 3 приёма – для детей в возрасте от 1 года. Средняя суточная доза составляет: - младенцы и дети: 30 мг/кг массы тела (предпочтение при применении следует отдавать сиропу, пероральному раствору или гранулам пролонгированного действия); - взрослые: 20–30 мг/кг массы тела (предпочтение при применении следует отдавать таблеткам, таблеткам пролонгированного действия или гранулам пролонгированного действия). Данное лекарственное средство должно назначаться в миллиграммах. Начало лечения. Оптимальной дозы для пациента, который уже применяет противоэпилептические средства, которые заменяются препаратом Депакин®, следует достигать постепенно, примерно в течение 2 недель. Затем, в зависимости от эффективности лечения, уменьшать дозу другого противоэпилептического средства. Для пациента, который не применяет другие противоэпилептические препараты, дозу увеличивать постепенно каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение недели. В случае необходимости комбинированного лечения с другими противоэпилептическими препаратами их добавлять постепенно (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы или увеличение дозы пациентам, находящимся на гемодиализе. Вальпроат натрия подлежит диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует изменять в соответствии с клиническим наблюдением за состоянием пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Клиническая картина тяжёлой острой передозировки обычно включает более или менее глубокую кому без возбуждения с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, ослаблением автономной дыхательной функции и метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шоком. Описано несколько случаев развития внутричерепной гипертензии, связанной с отёком головного мозга. Неотложная помощь в стационаре должна включать: при необходимости — промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови. В целом прогноз такой передозировки благоприятный. Однако известно несколько случаев с летальным исходом. Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке. При передозировке вальпроата, приводящей к гипераммониемии, карнитин можно вводить внутривенно для нормализации уровня аммиака.

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (≥ 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Врожденные, семейные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушения нервно-психического развития (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия, тромбоцитопения. Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись систематически и не имели каких-либо клинических последствий. У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении. Нечасто: лейкопения, панцитопения. Редко: генерализованная аплазия костного мозга или эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз. Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела*. Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения (МНО)) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит витамина B 8 (биотина) / дефицит биотинидазы. Неизвестно: приобретенная аномалия Пельгера – Хьюэта**. * Поскольку увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистозных яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациенток (см. раздел «Особенности применения»). **Сообщалось о приобретенной аномалии Пельгера – Хьюэта (с миелодиспластическим синдромом и без него). Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: тремор. Часто: экстрапирамидные расстройства**, ступор*, седация, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение. Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый синдром паркинсонизма**, атаксия, парестезия. Редко: диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим развитием (которые могут прогрессировать вплоть до полной деменции), которые были обратимыми в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены препарата**. * Сообщалось о случаях ступора и летаргии, иногда приводивших к транзиторной коме (энцефалопатии), при применении вальпроата. После его отмены или снижения дозы их проявления уменьшались. Чаще всего это происходит при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия. ** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных исследований. Нарушения со стороны органов слуха и слухового прохода. Часто: потеря слуха. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: плевральный выпот (эозинофильный). Желудочно-кишечные расстройства. Очень часто: тошнота. Часто: рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в верхней части живота, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарата. Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Часто: недержание мочи. Нечасто: почечная недостаточность. Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Фанкони. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа. Нечасто: ангионевротический отек, кожные реакции, поражение волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос). Редко: синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату. Неизвестно: гиперпигментация. Эндокринные расстройства. Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение уровней андрогенных гормонов). Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Метаболические и алиментарные расстройства. Часто: гипонатриемия. Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение. * Могут возникать единичные случаи умеренной гипераммониемии без изменений в результатах функциональных тестов печени, особенно на фоне комбинированной терапии, которые не требуют прекращения лечения. Однако также сообщалось о случаях гипераммониемии, которая сопровождалась неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать до комы) и требовала дальнейшего обследования (см. также раздел «Особенности применения»: Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. Риск развития гипокарнитинемии). Неизвестно: гипокарнитинемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы). Редко: миелодиспластические синдромы. Нарушения со стороны сосудов. Часто: геморрагии (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: кожный васкулит, преимущественно лейкоцитокластический васкулит. Общие расстройства. Нечасто: гипотермия, нетяжелые периферические отеки. Гепатобилиарные расстройства. Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: нарушения менструального цикла. Нечасто: аменорея. Редко: бесплодие у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), поликистозные яичники. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей. Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен. Редко: острая системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны психики. Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушения внимания*. Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*. * Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей. Дети. Профиль безопасности применения вальпроата у детей такой же, как и у взрослых, но некоторые побочные реакции являются более серьезными или преимущественно наблюдаются у детей. Существует особый риск тяжелого поражения печени у младенцев и детей младшего возраста, особенно в возрасте до 3 лет. Дети младшего возраста также подвержены особому риску развития панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушения внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и трудности с обучением, наблюдаются преимущественно у детей. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. Срок годности после вскрытия флакона − 1 месяц.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

№ 1: по 150 мл во флаконе; по 1 флакона с дозирующим устройством в картонной коробке.

По рецепту.

Юнитер Ликвид Мануфекчуринг. Санофи Винтроп Индастриа.

Зон Индюстриель Д Ен Сигаль, Ентре 1, 3 Но Де Ла Нест, Вп 70319, Коломье, 31770, Франция. 30-36 Авеню Густав Эйфель, Турз, 37100, Франция. Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина». Местонахождение заявителя. 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А, Украина.