Денофікс 80 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕНОФИКС (DENOFIX)

действующее вещество: фебуксостат ; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг; вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (E460), гидроксипропилцеллюлоза (E463), натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный (E551), магния стеарат (E470b); пленочная оболочка: поливиниловый спирт (E1203), тальк (E553b), титана диоксид (Е 171), макрогол 3350 (E1521), метакрилатный сополимер (тип А), железа оксид желтый (Е 172), натрия гидрокарбонат (E500(ii)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг: капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» с одной стороны и гладкие с другой стороны; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 120 мг: капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным соединения 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат — это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной мере подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не подавляет другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза. Эффективность и безопасность Подагра. Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе 3 трех исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), в которых участвовали 4 101 пациент с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на надлежащем уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»). Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1 072 пациентов, которые получали: плацебо (n = 134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n = 134) или аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 258, пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤ 1,5 мг/дл) либо 100 мг 1 раз в сутки (n = 10, пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы). Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатом: 80 мг 1 раз в сутки и 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг/100 мг в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1 ниже). Исследование FACT. Исследование эффективности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов, которые получали: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253). Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения фебуксостатом: 80 мг 1 раз в сутки и 120 мг 1 раз в сутки — по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в снижении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л). В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности. Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов Исследование Фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки Фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки Аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки 1 APEX (28 недель) 48 %* (n = 262) 65 %*# (n = 269) 22 % (n = 268) FACT (52 недели) 53 %* (n = 255) 62 %* (n = 250) 21 % (n = 251) Объединенные результаты 51 %* (n = 517) 63 %*# (n = 519) 22 % (n = 519) 1 Результаты у пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n = 509), в ходе анализа были объединены. * p < 0,001 по сравнению с аллопуринолом # p < 0,001 по сравнению с дозой 80 мг При применении фебуксостата снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и сохранялось długo. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке в зависимости от времени для каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы 3. Рисунок 1. Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке по данным объединенных опорных исследований (фаза 3) Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и < 2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, в 2 раза превышавшей максимальную рекомендованную. Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2 269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n = 757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n = 756). Не менее 65 % пациентов имели нарушения функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на последнем визите составила 45 % в группе применения фебуксостата 40 мг, 67 % в группе применения фебуксостата 80 мг и 42 % в группе применения аллопуринола 300/200 мг. Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек. В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах фебуксостата у 44 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45 % (120 мг раз в сутки) и 60 % (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжелым нарушением функции почек). Проспективный анализ результатов, полученных у пациентов с подагрой и нарушением функции почек в ходе исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: концентрация мочевой кислоты в сыворотке снижалась до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковой при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65 % испытуемых). Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл. Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40 % пациентов (объединенные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостата у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо. По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл на последнем визите), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки — 49 % (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки — 31 % (72/230). Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры. Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивали с пациентами, применявшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) и плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 % до 55 % пациентов получали лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (24–28 недели) наблюдались у 15 % пациентов, получавших фебуксостат (80, 120 мг), 14 % пациентов, получавших аллопуринол (300 мг), и 20 % пациентов, получавших плацебо. Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивали с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22 %) и аллопуринол 300 мг (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52 недели). Приступы подагры в течение последних 4 недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8 % пациентов, получавших фебуксостат 80 мг или 120 мг, и у 11 % пациентов, получавших аллопуринол 300 мг. Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения снижалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл, по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недель лечения (с 20–24 недели до 49–52 недели). Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31 % и 25 % в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось. Долгосрочные расширенные открытые исследования. Исследование EXCEL (C02-021) — трехлетнее, открытое, многоцентровое, рандомизированное расширенное исследование фазы 3 с сравнением с аллопуринолом, проведенное для оценки безопасности у пациентов, ранее участвовавших в основных исследованиях фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было привлечено 1 086 пациентов, получавших фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n = 145). Примерно 69 % пациентов не требовалась коррекция терапии для достижения окончательного стабильного режима лечения. Пациенты, у которых сывороточные концентрации мочевой кислоты при трехкратном последовательном измерении составляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования. Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени оставались стабильными (например, у 91 % и 93 % пациентов, первоначально получавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг, уровень мочевой кислоты составлял < 6,0 мг/дл на 36-м месяце лечения). По данным трехлетнего наблюдения, у менее чем 4 % пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16–24 месяце и 30–36 месяце (то есть более чем у 96 % пациентов не возникало необходимости в лечении). У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начала до последнего визита. Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, многоцентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившимся с участием пациентов, завершивших 4-недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших первоначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62 % пациентов, чтобы поддерживать уровень сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл, коррекция дозы не требовалась, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации. Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80 % (81–100 %) в каждой из групп применения фебуксостата. В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0 %). Частота этих изменений была схожей с таковой при применении аллопуринола (4,2 %) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5 %) или аллопуринол (5,8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (тиреотропного гормона) (> 5,5 мкМО/мл) (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационные долгосрочные исследования. Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование для подтверждения отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали сердечно-сосудистые исходы при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и наличием в анамнезе случаев серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, среди которых: инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, процедура коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализация по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня мочевой кислоты менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг — для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени и с 200 до 400 мг — для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести. Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE (англ. major adverse cardiovascular events — серьезные нежелательные сердечно-сосудистые явления), включавших нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых патологий и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной реваскуляризацией. Конечные точки (первичные и вторичные) анализировали по принципу нацеленности на лечение (ITT), с включением всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу препарата в рамках двойного слепого исследования. В целом 56,6 % пациентов прекратили пробное лечение досрочно, а 45 % пациентов не завершили все запланированные визиты в рамках исследования. Всего 6 190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев; средняя продолжительность воздействия составила 728 дней в группе фебуксостата (n = 3098) и 719 дней в группе аллопуринола (n = 3092). Частота первичной конечной точки MACE была схожей в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом: 10,8 % против 10,4 % соответственно (отношение рисков [ОР] 1,03; двусторонний 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,89–1,21). При анализе отдельных составляющих MACE частота сердечно-сосудистой смертности была выше в группе фебуксостата по сравнению с аллопуринолом: 4,3 % против 3,2 % соответственно (ОР 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73). Частота прочих явлений MACE была схожей в группах фебуксостата и аллопуринола, а именно: частота нелетального инфаркта миокарда — 3,6 % против 3,8 % (ОР 0,93; 95 % ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта — 2,3 % против 2,3 % (ОР 1,01; 95 % ДИ 0,73–1,41) и срочной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии — 1,6 % против 1,8 %; ОР 0,86; 95 % ДИ 0,59–1,26). Частота смерти от всех причин также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола — 7,8 % против 6,4 % (ОР 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»). Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими явлениями и госпитализации по поводу транзиторных ишемических атак была сопоставимой в группах получения фебуксостата и аллопуринола. Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым исследованием с маскировкой конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола для сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (то есть пациенты в возрасте от 60 лет и по меньшей мере с одним другим фактором риска ССЗ). Пациенты, отвечавшие критериям включения в исследование, получали лечение аллопуринолом до рандомизации и, при необходимости, им корректировали дозу с учетом клинической оценки, рекомендаций Европейской противоревматической лиги (EULAR) и утвержденной схемы дозирования. В конце подготовительной фазы применения аллопуринола пациенты с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) или пациенты, получавшие максимальную переносимую дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения либо фебуксостатом, либо аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого возникновения любого явления, входящего в состав конечной точки APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaborative — группа исследователей антитромбоцитарных препаратов), в частности: - госпитализация по поводу нелетального инфаркта миокарда (ИМ) / острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры; - нелетальный инсульт; - смерть в результате сердечно-сосудистого осложнения. Первичный анализ основывался на подходе, учитывавшем данные пациентов, получавших лечение. Всего было рандомизировано 6 128 пациентов, из которых 3 063 получали фебуксостат и 3 065 — аллопуринол. По результатам первичного анализа данных пациентов, получавших лечение, фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте возникновения первичной конечной точки, которая наблюдалась у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет) в группе фебуксостата по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет) в группе аллопуринола, со скорректированным отношением рисков [ОР] 0,85 (95 % ДИ 0,70–1,03), р < 0,001. Анализ данных пациентов, получавших лечение, показал, что в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не было существенной разницы между группами лечения в частоте возникновения первичной конечной точки: 65 (9,5 %) пациентов с явлениями первичной конечной точки в группе фебуксостата и 83 (11,8 %) пациентов — в группе аллопуринола; скорректированное отношение рисков [ОР] 1,02 (95 % ДИ 0,74–1,42), р = 0,202. Лечение фебуксостатом не было связано с увеличением смертности от ССЗ или от других причин как в целом, так и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом в группе фебуксостата было меньше смертей (62 смерти от ССЗ и 108 смертей от других причин), чем в группе аллопуринола (82 смерти от ССЗ и 174 смерти от других причин). При лечении фебуксостатом наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом. Синдром лизиса опухоли (СЛО). Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом. FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы 3, проведенное для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола [± стандартное отклонение]: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичными конечными точками были площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA 1–8) и изменение уровня креатинина в сыворотке с первого по восьмой день каждая. В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших химиотерапию и имевших средний/высокий риск развития СЛО. Среднее значение AUC sUA 1–8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: –196,794 [95 % ДИ: –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (–0,83 ± 26,98 по сравнению с –4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % ДИ: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). С учетом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не было (8,1 % и 9,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95 % ДИ: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95 % ДИ: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота возникновения во время лечения всех признаков и симптомов, а также побочных реакций составила 67,6 % по сравнению с 64,7 % и 6,4 % по сравнению с 6,4 % при применении фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат проявил лучшее и более быстрое действие в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке по сравнению с аллопуринолом. Данных по сравнению фебуксостата и расбуриказы на данный момент нет. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уровня уратов не действуют. Фармакокинетика У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме (Cmax) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было большим, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часов накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял примерно 5–8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным о 211 пациентах с гиперурикемией и подагрой, получавших фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой. Абсорбция. Фебуксостат быстро (tmax [время достижения максимальной концентрации] 1,0–1,5 часа) и хорошо (по меньшей мере 84 %) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки Cmax соответственно составляет 2,8–3,2 мкг /мл и 5,0–5,3 мкг /мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax уменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC — на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Следовательно, фебуксостат можно применять независимо от приема пищи. Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при повышении дозы с 80 мг до 120 мг. Степень связывания с белками плазмы крови активных метаболитов фебуксостата колеблется от 82 до 91 %. Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были обнаружены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 или CYP2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1, 1А8 и 1А9. Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почками. После перорального применения 14 С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %), а также других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо почечной экскреции, примерно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %), а также других неизвестных метаболитов (7 %). Особые популяции Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений Cmax фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг ×ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг ×ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раз соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Печеночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда — Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводилось. Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24 % и 12 % выше, чем у мужчин. Однако Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи в обеих группах, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется. Клинические характеристики Показания. Денофикс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 80 мг и 120 мг: - применять для лечения хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита сейчас или в анамнезе. Денофикс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 120 мг: - применять для лечения и профилактики гиперурикемии у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО). Денофикс показан взрослым пациентам. Противопоказания. Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства, указанному в разделе «Состав». Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Меркаптопурин / азатиоприн. В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому совместное применение не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме, что может вызвать миелотоксическую реакцию. При одновременном введении фебуксостата дозы меркаптопурина / азатиоприна следует уменьшить до 20 % или менее от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»). Адекватность предложенной коррекции дозы, основанной на моделировании и имитационном анализе данных доклинических исследований на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев, получавших азатиоприн в дозе 100 мг отдельно и сниженную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг). Исследования взаимодействия фебуксостата при другой цитотоксической химиотерапии не проводились. В рамках опорного исследования пациентам с СЛО, получавшим различные режимы химиотерапии, в том числе с использованием моноклональных антител, назначали фебуксостат в дозе 120 мг. Однако в ходе этого исследования не оценивали взаимодействия между лекарственными средствами, а также между лекарственным средством и заболеванием. Поэтому нельзя исключить возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, назначаемыми совместно. Розиглитазон / субстраты CYP2C8. Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В исследовании с участием здоровых добровольцев параллельное применение фебуксостата (120 мг один раз в сутки) и однократной пероральной дозы розиглитазона (4 мг) не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что свидетельствует о том, что фебуксостат не подавляет фермент CYP2C8 in vivo. Следовательно, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов. Теофиллин. В исследовании с участием здоровых добровольцев оценивали возможное взаимодействие фебуксостата с теофиллином, чтобы определить, приводит ли подавление ксантиноксидазы фебуксостатом к повышению концентрации теофиллина в плазме крови — этот эффект ранее зафиксирован при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. При одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было выявлено никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет. Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раз в сутки отмечалось усиление действия фебуксостата (Cmax [максимальная концентрация] возросла на 28 %, AUC [площадь под кривой] — на 41 %, t1/2 [период полувыведения] — на 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС / ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций. Фебуксостат можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы. Индукторы глюкуронизации. Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме через 1–2 недели одновременной терапии. После прекращения применения индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме. Колхицин / индометацин / гидрохлоротиазид / варфарин. Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов. Также не нужно изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. При применении здоровым добровольцам фебуксостата (80 мг или 120 мг один раз в сутки) с варфарином фармакокинетика последнего не менялась. Фебуксостат также не влиял на МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII. Дезипрамин / субстраты CYP2D6. По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом подавляющем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы. Антацидные средства. При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид и алюминия гидроксид, отмечается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и снижение Cmax на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами. Особенности применения. Сердечно-сосудистые заболевания. Лечение хронической гиперурикемии. В ходе разработки лекарственного средства и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) у пациентов с наличием в анамнезе серьезных сердечно-сосудистых заболеваний (например: инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия) при применении фебуксостата наблюдалось большее количество сердечно-сосудистых осложнений с летальным исходом по сравнению с аллопуринолом. Однако в последующем пострегистрационном исследовании (FAST) при применении фебуксостата частота как летальных, так и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений была сопоставима с таковой при применении аллопуринола. Лечение этой группы пациентов требует осторожности и систематического наблюдения. Подробнее о безопасности фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. в разделах «Побочные реакции» и «Фармакодинамика». Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛО. Пациенты, получающие химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО и принимающие фебуксостат, при наличии клинических показаний должны находиться под наблюдением кардиолога. Аллергия / гиперчувствительность к лекарственным средствам. В рамках постмаркетингового надзора поступали редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях / реакциях гиперчувствительности, в том числе о случаях угрожающего для жизни синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. Большей частью такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. При этом у некоторых пациентов были нарушения почечной функции и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), иногда были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности / аллергии, и за ними следует наблюдать на предмет развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций / реакций гиперчувствительности, в том числе синдрома Стивенса — Джонсона, лечение фебуксостатом необходимо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция / реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, или острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано. Обострение (приступ) подагры. Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке из-за выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры. При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются. Отложение ксантинов. У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша — Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. В опорном клиническом исследовании применения фебуксостата при СЛО этого явления не наблюдалось. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам с синдромом Леша — Нихана. Сочетание с меркаптопурином / азатиоприном. Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин / азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина / азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности. Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина / азатиоприна до 20 % или менее от предварительно назначенной дозы, чтобы предотвратить возможные гематологические воздействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Состояние пациента следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина / азатиоприна впоследствии корректировать на основе оценки терапевтического ответа и проявлений потенциальной токсичности. Пациенты, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов нет, поэтому применение лекарственного средства не показано. Теофиллин. Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентраций теофиллина в плазме. Данных по дозе фебуксостата 120 мг нет. Заболевания печени. В комбинированной фазе 3 клинических исследований у 5,0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные отклонения печеночных показателей, поэтому рекомендуется оценивать функцию печени до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний. Заболевания щитовидной железы. У 5,5 % пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) в ходе долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции щитовидной железы. Предостережения относительно некоторых вспомогательных веществ. Лактоза. Денофикс содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, нужно проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Натрий. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 таблетке, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было отмечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому фебуксостат не следует применять во время беременности. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в молоко и негативно влияет на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять женщинам в период кормления грудью. Фертильность. В исследованиях на животных при применении фебуксостата в дозе 48 мг/кг/сутки не выявили дозозависимых побочных эффектов, влияющих на фертильность. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, принимающим лекарственное средство Денофикс, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до того времени, пока они не убедятся в отсутствии вышеуказанных побочных реакций. Способ применения и дозы. Дозирование. Подагра. Рекомендуемая доза лекарственного средства Денофикс составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы лекарственного средства Денофикс до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства проявляется достаточно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Рекомендуемая продолжительность профилактики приступов подагры — не менее 6 месяцев. Синдром лизиса опухоли. Рекомендуемая доза лекарственного средства Денофикс составляет 120 мг один раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Применение лекарственного средства Денофикс следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток; однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценкой. Пациенты пожилого возраста. Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется. Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Печеночная недостаточность. Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) не проводились. Подагра. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен. Синдром лизиса опухоли (СЛО). Из опорного исследования фазы 3 (FLORENCE) были исключены только субъекты с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Для пациентов, включенных в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требовалась. Способ применения. Лекарственное средство Денофикс применять перорально, независимо от приема пищи. Дети. Безопасность и эффективность применения фебуксостата детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных по применению нет.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Побочные реакции. Резюме профиля безопасности. Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4 072 пациентов, получавших дозу от 10 мг до 300 мг), пострегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3 001 участник, получавший по меньшей мере дозу от 80 мг до 120 мг) и в процессе постмаркетингового надзора у пациентов с подагрой были: обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, высыпания, зуд, боли в суставах, боли в мышцах, боли в конечностях, отеки и повышенная утомляемость. Эти побочные реакции имели в основном легкую или среднюю степень тяжести. В ходе постмаркетингового применения были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности к фебуксостату, некоторые из которых сопровождались системными проявлениями, и о редких явлениях внезапной сердечной смерти. В нижеприведенной таблице указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата. Частота побочных реакций определяется по следующим категориям: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частоту развития побочных реакций установили у пациентов с подагрой на основе данных исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата. В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Таблица 2. Побочные реакции, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований, пострегистрационных исследованиях безопасности и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой. Со стороны крови и лимфатической системы: редко — панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*, анемия#. Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*. Со стороны эндокринной системы: нечасто — повышение уровня тиреотропного гормона крови, гипотиреоз#. Со стороны органов зрения: нечасто — затуманивание зрения; редко — окклюзия артерии сетчатки#. Со стороны питания и обмена веществ: часто*** — обострения (приступы) подагры; нечасто — сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко — снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия. Со стороны психики: нечасто — снижение либидо, бессонница; редко — нервозность, угнетенное настроение#, расстройство сна#. Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — парестезии, гемипарез, сонливость, летargia#, изменение вкусового восприятия, гипестезия, ослабление обоняния; редко — агевзия#, ощущение жжения#. Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах; редко — вертиго#. Со стороны сердца: нечасто — фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонения от нормы показателей ЭКГ, аритмия#, блокада левой ножки пучка Гиса (см. подраздел «Синдром лизиса опухоли» ниже), синусовая тахикардия (см. подраздел «Синдром лизиса опухоли» ниже); редко — внезапная сердечная смерть*. Со стороны сосудистой системы: нечасто — артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см. подраздел «Синдром лизиса опухоли» ниже); редко — циркуляторный коллапс#. Со стороны дыхательной системы: часто — одышка; нечасто — бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей#, кашель, ринорея#; редко — пневмония#. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея**, тошнота; нечасто — боль в животе, боль в верхних отделах живота#, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частые испражнения, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике, язвы в области рта, отек губ#, панкреатит; редко — перфорация желудочно-кишечного тракта#, стоматит#. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушения функции печени**; нечасто — желчнокаменная болезнь; редко — гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*, холецистит#. Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто — высыпания (некоторые формы с меньшей частотой возникновения указаны ниже), зуд; нечасто — дерматит, крапивница, изменение окраски кожи, повреждение кожи, петехии, пятнистые высыпания, маculопапулезные высыпания, папулезные высыпания, повышенное потоотделение, алопеция, экзема#, эритема, ночная потливость#, псориаз#, зудящие высыпания#; редко — токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса — Джонсона*, ангионевротический отек*, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, везикулезные высыпания, пустулезные высыпания, эритематозные высыпания, коревидные высыпания. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боли в суставах, боли в мышцах, боли в конечностях#; нечасто — артрит, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит, отек суставов#, боль в спине#, скелетно-мышечная скованность#, скованность суставов; редко — рабдомиолиз*, синдром сдавления ротатора плеча#, ревматическая полимиалгия#. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, полакизурия, протеинурия, никтурия, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекции мочевыводящих путей#; редко — тубулоинтерстициальный нефрит*. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — эректильная дисфункция. Со стороны организма в целом: часто — отеки, повышенная утомляемость; нечасто — боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, боль#, недомогание#; редко — жажда, ощущение жара#. Результаты исследований: нечасто — повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатина в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови, повышение международного нормализованного отношения (МНО)#; редко — повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*. Травмы: нечасто — ушиб#. * Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках постмаркетингового наблюдения. ** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, наблюдавшиеся в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином. *** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований. # Побочные реакции, возникавшие во время пострегистрационных исследований безопасности. Описание отдельных побочных реакций. В рамках постмаркетингового надзора сообщалось о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности к фебуксостату, в том числе о синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и анафилактических реакциях/шоке. Синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующим кожным высыпанием с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности к фебуксостату могут проявляться следующими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макулопапулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит). Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры. Синдром лизиса опухоли. Резюме профиля безопасности. В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), только у 22 (6,4 %) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно у 11 (6,4 %) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. В целом в ходе исследования FLORENCE никаких дополнительных опасных явлений при применении фебуксостата пациентам с подагрой выявлено не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. табл. 2). Нарушения со стороны сердечной системы: нечасто — блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия. Нарушения со стороны сосудистой системы: нечасто — кровотечения. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

4 лет. Условия хранения. Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка. По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 2 блистеров в картонной коробке. Категория отпуска. По рецепту. Производитель. Рontis Hellas Medical & Pharmaceutical Products S.A. (Ронтис Хеллас Медикал энд Фармасьютикалс Продактс С.А.). Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Larissa Industrial Zone, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Греция.