Демеркон 10 мг/320 мг/25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Деместон ( Demerkon )

действующие вещества: амлодипин, валсартан, гидрохлоротиазид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 5 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина (в форме амлодипина безилата) 5 мг, валсартана 160 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроспovidон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка (Opadry White 03 F 280024): гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553 b). 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 5 мг/160 мг/25 мг содержит: амлодипина (в форме амлодипина безилата) 5 мг, валсартана 160 мг, гидрохлоротиазида 25 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроспovidон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка (Opadry Yellow 03 F 220081): гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль (Е 1521), железа оксид желтый (Е 172), тальк (Е 553 b). 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 10 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина (в форме амлодипина безилата) 10 мг, валсартана 160 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроспovidон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка (Opadry Yellow 03 F 220083): гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553 b), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172). 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 10 мг/160 мг/25 мг содержит: амлодипина (в форме амлодипина безилата) 10 мг, валсартана 160 мг, гидрохлоротиазида 25 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроспovidон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка (Opadry Yellow 03 F 220082): гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553 b), железа оксид желтый (Е 172). 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 10 мг/320 мг/25 мг содержит: амлодипина (в форме амлодипина безилата) 10 мг, валсартана 320 мг, гидрохлоротиазида 25 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроспovidон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка (Opadry Yellow 03 F 220080): гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553 b), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 5 мг/160 мг/12,5 мг: белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «LLL» с одной стороны и гладкие с другой стороны, длина 15,3 ± 0,3 мм, ширина 6,2 ± 0,3 мм; таблетки 5 мг/160 мг/25 мг: желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «LLH» с одной стороны и гладкие с другой стороны, длина 15,3 ± 0,3 мм, ширина 6,2 ± 0,3 мм; таблетки 10 мг/160 мг/12,5 мг: бледно-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «HLL» с одной стороны и гладкие с другой стороны, длина 15,3 ± 0,3 мм, ширина 6,2 ± 0,3 мм; таблетки 10 мг/160 мг/25 мг: коричнево-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «HLH» с одной стороны и гладкие с другой стороны, длина 15,3 ± 0,3 мм, ширина 6,2 ± 0,3 мм; таблетки 10 мг/320 мг/25 мг: коричнево-желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «HHH» с одной стороны и гладкие с другой стороны, длина 19,1 ± 0,3 мм, ширина 8,3 ± 0,3 мм.

Антагонисты ангиотензина II, прочие комбинации. Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТX C09D X01. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид. Механизм действия: препарат сочетает три антигипертензивных соединения с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан — к классу блокаторов рецепторов ангиотензина II, а гидрохлоротиазид — к классу тиазидных диуретиков. Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием. Клиническая эффективность и безопасность. Амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид изучали в двойном слепом активно контролируемом исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией. Всего 2271 пациентов с умеренной и тяжелой гипертензией (среднее исходное систолическое/диастолическое артериальное давление составляло 170/107 мм рт. ст.) получали лечение амлодипином / валсартаном / гидрохлоротиазидом 10 мг/320 мг/25 мг, валсартаном / гидрохлоротиазидом 320 мг/25 мг, амлодипином / валсартаном 10 мг/320 мг или гидрохлоротиазидом / амлодипином 25 мг/10 мг. В начале исследования пациентам назначали меньшие дозы их комбинации и титровали до полной дозы лечения до 2 недели. На 8 неделе среднее снижение систолического/диастолического артериального давления составило 39,7/24,7 мм рт. ст. при применении амлодипина / валсартана / гидрохлоротиазида, 32,0/19,7 мм рт. ст. при применении валсартана / гидрохлоротиазида, 33,5/21,5 мм рт. ст. при применении амлодипина / валсартана и 31,5/19,5 мм рт. ст. при применении амлодипина/гидрохлоротиазида. Тройная комбинированная терапия статистически превосходила каждый из трех двойных комбинированных методов лечения в снижении диастолического и систолического артериального давления. Снижение систолического/диастолического артериального давления при применении амлодипина / валсартана / гидрохлоротиазида было на 7,6/5,0 мм рт. ст. больше, чем при применении валсартана / гидрохлоротиазида, на 6,2/3,3 мм рт. ст. больше, чем при применении амлодипина / валсартана, и на 8,2/5,3 мм рт. ст. больше, чем при применении амлодипина/гидрохлоротиазида. Полный эффект снижения артериального давления был достигнут через 2 недели после приема максимальной дозы амлодипина / валсартана / гидрохлоротиазида. Статистически большая доля пациентов достигла контроля артериального давления (< 140/90 мм рт. ст.) с помощью комбинации амлодипина / валсартана / гидрохлоротиазида (71 %) по сравнению с каждой из трех двухкомпонентных комбинаций (45–54 %) (p < 0,0001). В подгруппе из 283 пациентов, у которых проводили амбулаторный мониторинг артериального давления, наблюдалось клинически и статистически более эффективное снижение 24-часового систолического и диастолического артериального давления при применении тройной комбинации по сравнению с валсартаном / гидрохлоротиазидом, валсартаном / амлодипином и гидрохлоротиазидом / амлодипином. Амлодипин. Механизм действия: амлодипин, входящий в состав препарата, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Антигипертензивное действие амлодипина происходит путем прямого релаксирующего действия на гладкие мышцы сосудов, что вызывает снижение резистентности периферических сосудов и артериального давления. Фармакодинамические эффекты. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от перемещения внеклеточных ионов кальция в эти клетки через специфические ионные каналы. Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положении лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении. Концентрации в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах вызывает снижение резистентности почечных сосудов и повышение скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии. Как и при применении других блокаторов кальциевых каналов, гемодинамические измерения функции сердца в покое и при физической нагрузке (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, в целом продемонстрировали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечный диастолический давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях применение амлодипина не было связано с отрицательным инотропным эффектом при введении в диапазоне терапевтических доз интактным животным и людям, даже при одновременном применении с бета-блокаторами людям. Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных или людей. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией, не наблюдалось отрицательного влияния на электрокардиографические параметры. Применение амлодипина изучали у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически документированным заболеванием коронарных артерий. Клиническая эффективность и безопасность. Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности ALLHAT (Испытание антигипертензивной и гиполипидемической терапии для предотвращения сердечного приступа) было проведено для сравнения новых методов лечения. Пациентам назначали амлодипин в дозировке 2,5–10 мг/сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозировке 10–40 мг/сутки (ингибитор АПФ [ангиотензинпревращающего фермента]) в качестве терапии первой линии с тиазидным диуретиком хлорталидоном в дозировке 12,5–25 мг/сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии. Всего 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем 4,9 года. Пациенты имели по меньшей мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, в том числе: предыдущий инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до зачисления) или другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (всего 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), уровень холестерина липопротеинов высокой плотности <35 мг/дл, или <0,906 ммоль/л (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %). Первичной конечной точкой была смертельная ишемическая болезнь сердца или нелетальный инфаркт миокарда. Не было существенной разницы в первичной конечной точке между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона: отношение рисков (ОР) 0,98, 95 % ДИ [доверительный интервал] (0,90–1,07) р = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % против 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ (1,25–1,52) p < 0,001). Однако не было существенной разницы в смертности от всех причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона: ОР 0,96, 95 % ДИ (0,89–1,02) p = 0,20. Валсартан. Механизм действия: валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Валсартан действует селективно на подтип АТ1-рецепторов, ответственных за известные эффекты ангиотензина II. Клиническая эффективность и безопасность. У пациентов с артериальной гипертензией прием валсартана способствует снижению артериального давления без влияния на частоту пульса. У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивный эффект длится в течение 24 часов после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2–4 недель. Гидрохлоротиазид. Механизм действия: местом действия тиазидных диуретиков являются преимущественно дистальные извитые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокоаффинные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибирования транспорта NaCl в дистальные извитые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na+ Cl– , возможно путем конкуренции за центры Cl–, что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора до приблизительно эквивалентной степени и опосредованно, благодаря мочегонному эффекту, снижает объем плазмы с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови. Немеланомный рак кожи. Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной, дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРК. В одном исследовании зарегистрировали 71 533 случаев базальноклеточной карциномы (среди 1 430 833 лиц из контрольной группы) и 8 629 случаев плоскоклеточной карциномы (среди 172 462 лиц из контрольной группы). Высокая дозировка гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением рисков (ОР) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточной карциномы. Кумулятивная зависимость «доза — ответ» наблюдалась как при базальноклеточной карциноме, так и при плоскоклеточной карциноме. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случаев рака губ было выявлено среди 63 067 лиц контрольной группы. Кумулятивная зависимость «доза — ответ» была продемонстрирована со скорректированным ОР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6) с увеличением до ОР 3,9 (3,0–4,9) для высокой дозы (~25000 мг) и ОР 7,7 (5,7–10,5) для наибольшей дозы (~100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»). Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательств представлять результаты исследований с референтным лекарственным средством, содержащим амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид, во всех подгруппах педиатрической популяции с эссенциальной гипертензией (см. раздел «Способ применения и дозы» о применении в педиатрии). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Было проведено два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (исследование, продолжавшееся до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана отдельно и в комбинации с раамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии, проводившееся министерством по делам ветеранов США), в которых изучалось сопутствующее применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. В исследовании ONTARGET участвовали пациенты, имевшие в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили существенного благоприятного действия на функции почек и/или сердечно-сосудистой системы и уровень смертности; вместе с тем был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом аналогичных фармакодинамических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. В связи с этим не рекомендуется сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, где в качестве конечных точек принимались изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II) у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было досрочно завершено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Летальный исход сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт гораздо чаще отмечались в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо. Фармакокинетика. Амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид. Амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику. После перорального применения фиксированной комбинации амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид здоровым взрослым добровольцам максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигались в течение 6–8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при применении в комбинации аналогичны показателям, наблюдавшимся при применении этих препаратов по отдельности. Амлодипин. Абсорбция: после перорального применения в терапевтических дозах по отдельности амлодипина максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64 до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Распределение: объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования амлодипина in vitro показали, что приблизительно 97,5 % препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови. Биотрансформация: амлодипин активно (приблизительно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выведение: амлодипин выводится из плазмы крови двумя этапами, конечный период полувыведения составляет приблизительно 30–50 часов. Равновесное состояние в плазме достигается после постоянного применения в течение 7–8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой. Валсартан. Абсорбция: после перорального применения валсартана по отдельности его максимальные концентрации достигаются через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Прием пищи снижает экспозицию (как определено по AUC) валсартана приблизительно на 40 %, а максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) — приблизительно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после применения концентрация валсартана сходна в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое уменьшение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи. Распределение: объем распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Биотрансформация: валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь приблизительно 20 % дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Выведение: валсартан демонстрирует мультиэкспоненциальную кинетику распада (t½α < 1 ч и t½β приблизительно 9 ч). Валсартан выводится преимущественно с калом (приблизительно 83 % дозы) и мочой (приблизительно 13 % дозы), главным образом в виде неизмененного препарата. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (приблизительно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов. Гидрохлоротиазид. Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального применения происходит быстро (Тmax приблизительно 2 часа). Повышение средней AUC линейно и пропорционально дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Влияние приема пищи на всасывание гидрохлоротиазида, если таковое имеется, не имеет клинического значения. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после перорального приема составляет 70 %. Распределение: видимый объем распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлоротиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40–70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах в количествах, в 3 раза превышающих уровни в плазме крови. Биотрансформация: гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде. Выведение: гидрохлоротиазид выводится из плазмы с периодом полувыведения в среднем от 6 до 15 часов в терминальной фазе выведения. Кинетика гидрохлоротиазида не меняется при повторном применении, а накопление минимально при применении 1 раз в сутки. Более 95 % поглощенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс складывается из пассивной фильтрации и активной секреции в почечные канальцы. Отдельные группы пациентов. Дети (до 18 лет): данных о фармакокинетике у детей нет. Пожилые пациенты (от 65 лет): время до достижения Сmax амлодипина сходно у молодых и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что вызывает повышение показателя площади под кривой (AUC) и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана выше на 70 % у пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов, поэтому следует с осторожностью повышать дозу таким пациентам. Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами, но это не имеет клинической значимости. По некоторым данным, системный клиренс гидрохлоротиазида был снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пожилых пациентов с артериальной гипертензией по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Поскольку все три активных компонента препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендован обычный режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % общего плазменного клиренса, не наблюдалось связи между функцией почек и системной экспозицией валсартана. Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести могут принимать препарат в обычной начальной дозе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). В случае почечной недостаточности средние пиковые уровни в плазме и значения AUC гидрохлоротиазида увеличиваются, а скорость выведения с мочой уменьшается. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью наблюдалось 3-кратное увеличение AUC гидрохлоротиазида. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдалось увеличение AUC в 8 раза. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией и пациентам на диализе (см. раздел «Дети»). Пациенты с нарушением функции печени. Доступные клинические данные о применении амлодипина пациентам с печеночной недостаточностью очень ограничены. У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC приблизительно на 40–60 %. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями легкой и умеренной степени тяжести экспозиция (определенная по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сравнивались группы по возрасту, полу и массе тела). С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Клинические характеристики.

Для лечения эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов, у которых артериальное давление адекватно контролируется с помощью комбинации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в виде трех отдельных препаратов или в виде двух препаратов, один из которых является комбинированным. Противопоказания. - Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любому вспомогательному веществу. - Беременность или планирование беременности. - Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз. - Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2), анурия, а также нахождение на диализе. - Сопутствующее применение лекарственного средства со средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). - Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия. - Тяжелая гипотензия. - Шок (в том числе кардиогенный шок). - Обструкция выводящего тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени). - Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия лекарственного средства Деместон с другими лекарственными средствами не проводили. В этом разделе представлена только информация о взаимодействиях отдельных действующих веществ с другими лекарственными препаратами. Однако важно учитывать, что лекарственное средство может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов. Таблица 1. Одновременное применение не рекомендуется. Отдельные компоненты лекарственного средства Деместон. Известные взаимодействия с такими лекарственными средствами. Влияние при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Валсартан и гидрохлоротиазид. Литий. Известно об обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности, наблюдавшихся при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, в том числе валсартаном, или тиазидами, такими как гидрохлоротиазид. Поскольку тиазиды снижают почечный клиренс лития, риск токсичности лития будет увеличиваться при применении лекарственного средства. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке во время совместного применения препаратов. Валсартан. Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, и другие средства, которые могут повышать уровни калия. Если необходимо применение лекарственного препарата, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется часто проверять уровень калия в плазме крови. Амлодипин. Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку биодоступность может увеличиваться у некоторых пациентов, что усилит эффект снижения кровяного давления. Одновременное применение требует осторожности. Отдельные компоненты лекарственного средства Деместон. Известные взаимодействия с такими лекарственными средствами. Влияние при взаимодействии с другими лекарственными средствами. Амлодипин. Ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир). Исследования с участием пациентов пожилого возраста продемонстрировали, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, возможно с участием CYP3A4 (концентрация в плазме крови возрастает приблизительно на 50 %, и эффект амлодипина усиливается). Не исключено, что более мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме более выражено, чем дилтиазем. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Эти фармакокинетические изменения могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы. Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты [такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон], рифампицин, Hypericum perforatum [зверобой]). Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например рифампицина, зверобоя) может приводить к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Показано проводить клинический мониторинг с возможной коррекцией дозы амлодипина в течение лечения индуктором и после его прекращения. Амлодипин следует применять с осторожностью вместе с индукторами CYP3A4 (например рифампицин, Hypericum perforatum [зверобой]). Симвастатин. Применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением самого симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг пациентам, применяющим амлодипин. Дантролен (инфузии). У животных наблюдались летальные случаи вследствие вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий. Валсартан и гидрохлоротиазид. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (> 3 г/сутки) и неселективные НПВП. НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение лекарственного средства и НПВП может приводить к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также соответствующую гидратацию пациента. Валсартан. Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир). Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана. Гидрохлоротиазид. Алкоголь, барбитураты или наркотические препараты. Одновременное введение тиазидных диуретиков с веществами, также обладающими эффектом снижения артериального давления (например с такими, которые снижают симпатическую активность центральной нервной системы или прямую вазодилатацию), может усилить ортостатическую гипотензию. Амантадин. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, повышают риск развития побочных реакций, вызванных амантадином. Антихолинергические препараты и другие лекарственные средства, влияющие на моторику желудка. Биодоступность диуретиков тиазидного типа могут повышать антихолинергические препараты (например атропин, бипериден), очевидно вследствие снижения желудочно-кишечной подвижности и скорости опорожнения желудка. И наоборот, предполагается, что прокинетические вещества, такие как цизаприд, могут снизить биодоступность тиазидных диуретиков. Антидиабетические препараты (например инсулин и пероральные антидиабетические средства), метформин. Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость повторно скорректировать дозу инсулина и пероральных гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью, поскольку существует риск развития лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности, связанной с применением гидрохлоротиазида. Бета-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами усиливает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, в частности гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. Карбамазепин. У пациентов, получающих гидрохлоротиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Поэтому пациентов следует предупредить о возможности гипонатриемических реакций, а также наблюдать за их состоянием. Циклоспорин. Одновременное лечение с циклоспорином усиливает риск гиперурикемии и осложнений подагрического типа. Цитотоксические препараты (например циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды, в частности гидрохлоротиазид, могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивный эффект. Гликозиды наперстянки. Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидом, могут быть нежелательными эффектами, способствующими развитию сердечной аритмии, индуцированной дигиталисом. Йодсодержащие контрастные средства. В случае индуцированной диуретиком дегидратации существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию. Ионообменные смолы. Холестирамин и колестипол снижают всасывание тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида. Это может снизить терапевтические эффекты тиазидных диуретиков. Однако применение гидрохлоротиазида за 4 часа до или через 4–6 часов после применения смол потенциально минимизирует взаимодействие. Лекарственные препараты, влияющие на уровни калия (калийсберегающие диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты) и антиаритмические средства. Гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида могут усиливать калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные средства, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты и антиаритмические средства. Если такие препараты назначают с комбинацией амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Лекарственные препараты, влияющие на уровни натрия. Гипонатриемический эффект диуретиков при одновременном применении могут усиливать антидепрессанты, антипсихотические препараты, антиэпилептические препараты и т. д. Требуется осторожность при длительном применении этих лекарственных средств. Лекарственные средства, которые могут вызывать пируэтную тахикардию. Учитывая риск гипокалиемии, гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, которые могут вызывать пируэтную тахикардию, в том числе с антиаритмическими препаратами класса Ia и класса III, а также с некоторыми антипсихотическими препаратами. Лекарственные препараты, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических лекарственных препаратов, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное назначение тиазидных диуретиков, в частности гидрохлоротиазида, может повышать частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. Метилдопа. Были отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы. Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например тубокурарин). Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие производных курареподобных средств. Другие антигипертензивные препараты. Тиазиды потенцируют антигипертензивное действие других антигипертензивных препаратов (таких как гуанетидин, метилдопа, бета-блокаторы, сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы блокаторов рецепторов ангиотензина II и прямых ингибиторов ренина). Прессорные амины (например норадреналин, адреналин). Гидрохлоротиазид может уменьшать реакцию на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническое значение этого эффекта недостаточно, чтобы требовалось прекращение их применения. Витамин D и соли кальция. Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или с солями кальция может потенцировать повышение уровня кальция в сыворотке крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии у склонных пациентов (например при гиперпаратиреозе, злокачественных новообразованиях или витамин-D-опосредованных состояниях) за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция. Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном. Клинические данные продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) за счет сопутствующего применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Особенности применения. Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не изучались. Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией. Чрезмерная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7 % пациентов, получавших максимальную дозу препарата (10 мг/320 мг/25 мг), по сравнению с 1,8 % пациентов, получавших валсартан / гидрохлоротиазид (320 мг/25 мг), 0,4 % пациентов, получавших амлодипин / валсартан (10 мг/320 мг), и 0,2 % пациентов, получавших гидрохлоротиазид / амлодипин (25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании с участием пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной гипертензией. У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, получающих диуретики в высоких дозах, может возникать симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения препарата. Рекомендуется корригировать такое состояние перед применением препарата или тщательно наблюдать за пациентом в начале лечения. Если при применении препарата возникает выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и, при необходимости, внутривенно инфузионно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжать после стабилизации артериального давления. Изменения уровней электролитов сыворотки крови. Амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид. В контролируемом исследовании комбинации амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид противоположный эффект валсартана 320 мг и гидрохлоротиазида 25 мг на уровень калия в сыворотке крови приблизительно уравновешивают друг друга у многих больных. У некоторых пациентов один или другой эффект может доминировать. Необходимо периодически проверять уровни электролитов и калия в сыворотке крови, чтобы предотвратить электролитный дисбаланс, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушения функции почек, лечение другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе. Валсартан. Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия (например гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия. Гидрохлоротиазид. Прием препарата следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой одновременной гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или усугублять имеющуюся гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью пациентам с состояниями, при которых происходит потеря калия, например солевая потеря нефропатия и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, применение препарата следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса. Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с усугублением имеющейся гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции гипонатриемии. В случае возникновения во время лечения тяжелой или быстро прогрессирующей гипонатриемии применение препарата следует прекратить до нормализации показателей. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. Всем пациентам, получающим тиазидные диуретики, необходим мониторинг уровней электролитов, особенно калия, натрия и магния. Нарушение функции почек. Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хронической болезнью почек. Во время применения препарата рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушением функции почек. Препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией и пациентам на диализе (см. раздел «Противопоказания»). Нет необходимости в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2). Стеноз почечной артерии. Препарат следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться. Трансплантация почки. На сегодняшний день нет информации о безопасности применения препарата пациентам, которым недавно была проведена трансплантация почки. Нарушение функции печени. Валсартан в основном выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме — время) выше у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендаций по дозировкам нет. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимися холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг. Поэтому препарат не показан для этой группы пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка наблюдались у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке из-за приема других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). При возникновении отека Квинке применение препарата следует немедленно прекратить; повторное применение не рекомендуется. Кишечный ангионевротический отек. Сообщалось о кишечном ангионевротическом отеке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая валсартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезли после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован интестинальный ангионевротический отек, следует прекратить прием валсартана и начать соответствующее наблюдение до полного исчезновения симптомов. Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий / состояние после перенесенного инфаркта миокарда. Из-за подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами ангиотензиновых рецепторов приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Подобные результаты наблюдались и в случаях применения валсартана. Обследование больных с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должно всегда включать оценку функции почек. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо, несмотря на незначительную разницу в появлении или усилении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода. Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные о применении препарата этой группе пациентов ограничены. Стеноз аортального и митрального клапанов. Как и другие вазодилататоры, с особой осторожностью следует назначать препарат пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов невысокой степени. Беременность. Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРАII) не следует начинать во время беременности. Если для женщины, планирующей беременность, продолжение терапии АРАII является необходимым, ей следует перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения беременным. В случае наступления беременности лечение АРАII необходимо немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение во время беременности и кормления грудью»). Первичный гиперальдостеронизм. Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом ангиотензина II валсартаном, поскольку у них не активирована система «ренин — ангиотензин». Поэтому препарат не рекомендован для этой группы пациентов. Системная красная волчанка. Известно, что тиазидные диуретики, в частности гидрохлоротиазид, усугубляют или активируют течение системной красной волчанки. Другие нарушения метаболизма. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств для пациентов с сахарным диабетом. Поскольку препарат содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровни мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может приводить к обострению гиперурикемии, а также внезапной подагре у чувствительных пациентов. Тиазиды могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии нарушений метаболизма кальция. Применение препарата следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами периодически необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов на функцию паращитовидной железы. Фоточувствительность. Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают в процессе приема препарата, рекомендуется прекратить лечение. Если возобновление применения диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного УФ-облучения. Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома. Применение гидрохлоротиазида, сульфонамида, было ассоциировано с аллергической реакцией, приведшей к хориоидальному выпоту с дефектом зрительного поля, острой транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включали острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения. Нелеченная закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. В первую очередь необходимо как можно скорее прекратить применение гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе. Гиперчувствительность. С осторожностью назначать препарат пациентам, у которых наблюдалась гиперчувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. Возникновение реакций гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и астмой. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя артериальное давление, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные о применении препарата пациентам этой группы ограничены. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Существуют доказательства того, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим двойная блокада РААС путем сопутствующего применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если двойная блокада необходима, то ее следует проводить под тщательным наблюдением специалиста с постоянным контролем функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией. Немеланомный рак кожи. Повышение риска немеланомного рака кожи (НМРК) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида было выявлено в двух эпидемиологических исследованиях на основе данных датского национального реестра рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида является потенциальным механизмом развития НМРК. Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК. Таким пациентам рекомендуется регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Могут быть целесообразны профилактические меры для минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей, а при воздействии солнечного света — использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует незамедлительно исследовать, в том числе с помощью гистологических исследований. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено для пациентов с НМРК в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Острая респираторная токсичность. После приема гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. Вначале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на ОРДС применение препарата следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, у которых ранее был ОРДС после приема гидрохлоротиазида. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Амлодипин. Исследования безопасности применения амлодипина во время беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз. Применение во время беременности рекомендуется только если нет более безопасного альтернативного лекарственного средства и если заболевание несет больший риск для беременной и плода. Валсартан. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Гидрохлоротиазид. Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных в исследованиях на животных, недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида дает основания полагать, что применение этого препарата во II и III триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать фетальные и неонатальные реакции, такие как желтуха, нарушения электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, наблюдаемыми у взрослых. Амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид. Нет опыта применения лекарственного средства беременным женщинам. Учитывая действие отдельных компонентов в период беременности, применение лекарственного средства противопоказано. Период кормления грудью. Амлодипин выводится в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7 %, максимально 15 %. Влияние амлодипина на младенца неизвестно. Информация о применении валсартана матерям, кормящим грудью, отсутствует. Гидрохлоротиазид обнаруживается в грудном молоке в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие сильный диурез, могут препятствовать выработке грудного молока. Применение лекарственного средства противопоказано женщинам в период кормления грудью. Фертильность. Клинических исследований влияния лекарственного средства на фертильность нет. Валсартан не оказывал вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сутки, что в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную в мг/м2 (пероральная доза 320 мг/сутки для пациента массой тела 60 кг). Амлодипин. У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были зарегистрированы обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточны. В одном исследовании на крысах были выявлены неблагоприятные влияния на мужскую фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. У пациентов может возникать головокружение или чувство слабости после приема лекарственного средства, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами. Амлодипин может незначительно или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина ощущают головокружение, головную боль, утомление или тошноту, их реакция может нарушаться. Способ применения и дозы. Рекомендуемая доза лекарственного средства — 1 таблетка в сутки, желательно утром. Перед переходом на применение лекарственного средства артериальное давление пациента должно контролироваться при неизменных дозах монопрепаратов, принимаемых одновременно. Доза лекарственного средства должна соответствовать дозам отдельных компонентов комбинации, применяемых на момент смены препарата. Максимальная рекомендуемая доза лекарственного средства — 10 мг/320 мг/25 мг. Отдельные группы пациентов. Нарушение функции почек. Поскольку в состав лекарственного средства входит гидрохлоротиазид, оно противопоказано пациентам с анурией и тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Поскольку в состав лекарственного средства входит валсартан, оно противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимися холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг, поэтому лекарственное средство не показано для этой группы пациентов (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести рекомендации по дозированию амлодипина не разработаны. При переводе пациентов с гипертонической болезнью (см. раздел «Показания») с нарушением функции печени на лекарственное средство следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина. Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий. Опыт применения лекарственного средства, особенно в максимальных дозах, пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется с осторожностью применять препарат таким пациентам, особенно максимальную дозу 10 мг/320 мг/25 мг. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя артериальное давление, применять лекарственное средство пациентам пожилого возраста, особенно максимальную дозу 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные о применении лекарственного средства этой группе пациентов ограничены. При переводе пациентов пожилого возраста на лекарственное средство следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина. Способ применения. Лекарственное средство применять перорально. Можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.

Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства пациентам педиатрической популяции (возрастом до 18 лет) по показанию артериальная гипертензия. Передозировка. Симптомы: данных о передозировке лекарственного средства нет. Основной возможный симптом передозировки — выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может приводить к выраженной вазодилатации периферических сосудов и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, в том числе шоке с летальным исходом. Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться через 24–48 часов после приема и потребовать искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса. Лечение. Амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид: клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препарата требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и дыхательной системы, перевод пациента в горизонтальное положение с подниманием нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть полезны для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при условии отсутствия противопоказаний для их применения. Внутривенное введение кальция глюконата может быть эффективным для уменьшения эффектов блокады кальциевых каналов. Амлодипин: если после приема препарата прошло немного времени, может быть целесообразно вызвать рвоту или промыть желудок. При применении активированного угля здоровым добровольцам в течение 2 часов после приема амлодипина абсорбция амлодипина значительно снижалась. Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе. Валсартан: маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе. Гидрохлоротиазид: передозировка гидрохлоротиазида сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией из-за чрезмерного диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц и/или усугублению аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных препаратов. В какой степени гидрохлоротиазид выводится с помощью гемодиализа, не установлено.

Побочные реакции. Профиль безопасности применения лекарственного средства, представленный ниже, основан на результатах клинических исследований и на данных по безопасности отдельных его компонентов: амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида. Резюме профиля безопасности: безопасность применения лекарственного средства оценивалась по максимальной дозе 10 мг/320 мг/25 мг в контролируемом краткосрочном (8 недель) клиническом исследовании с участием 2 271 пациента, 582 из которых получали валсартан в сочетании с амлодипином и гидрохлоротиазидом. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь редко требовали прекращения терапии. В этом активно контролируемом клиническом исследовании наиболее частыми причинами прекращения терапии были головокружение и гипотензия (0,7 %). В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании не наблюдалось никаких существенных новых или неожиданных побочных эффектов при применении трехкомпонентной терапии по сравнению с известными эффектами монотерапии или двухкомпонентной терапии действующими веществами лекарственного средства. В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении лекарственного средства, были незначительными и соответствовали фармакологическому механизму действия монотерапевтических средств. Наличие валсартана в трехкомпонентной комбинации ослабляло гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида. Перечень побочных реакций. Ниже приводятся побочные реакции комбинации амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид и отдельно амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида по системам органов (согласно MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]). Частота определяется как: очень часто — ≥ 1/10; часто — от ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто — от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко — от ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко — < 1/10000; неизвестно — невозможно определить по имеющимся данным. Таблица 2. Системы органов: Побочные реакции: Частота: Деместон / Амлодипин / Валсартан / Гидрохлоротиазид. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы): Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома): -- / -- / -- / неизвестно. Система крови и лимфатическая система: Агранулоцитоз, недостаточность костного мозга: -- / -- / -- / очень редко; Снижение уровней гемоглобина и гематокрита: -- / -- / неизвестно / --; Гемолитическая анемия: -- / -- / -- / очень редко; Лейкопения: -- / очень редко / -- / очень редко; Нейтропения: -- / -- / неизвестно / --; Тромбоцитопения, иногда с пурпурой: -- / очень редко / неизвестно / редко; Апластическая анемия: -- / -- / -- / неизвестно. Иммунная система: Гиперчувствительность: -- / очень редко / неизвестно / очень редко. Метаболизм и питание: Анорексия: нечасто / -- / -- / --; Гиперкальциемия: нечасто / -- / -- / редко; Гипергликемия: -- / очень редко / -- / редко; Гиперлипидемия: нечасто / -- / -- / --; Гиперурикемия: нечасто / -- / -- / часто; Гиперхлоремический алкалоз: -- / -- / -- / очень редко; Гипокалиемия: часто / -- / -- / очень часто; Гипомагниемия: -- / -- / -- / часто; Гипонатриемия: нечасто / -- / -- / часто; Ухудшение метаболических признаков диабета: -- / -- / -- / редко. Психика: Депрессия: -- / нечасто / -- / редко; Бессонница / нарушения сна: нечасто / нечасто / -- / редко; Изменения настроения: -- / нечасто / -- / --; Смущение: -- / редко / -- / --. Нервная система: Нарушение координации: нечасто / -- / -- / --; Головокружение: часто / часто / -- / редко; Головокружение постуральное, головокружение при напряжении: нечасто / -- / -- / --; Дисгевзия: нечасто / нечасто / -- / --; Экстрапирамидный синдром: -- / неизвестно / -- / --; Головная боль: часто / часто / -- / редко; Гипертония: -- / очень редко / -- / --; Летаргия: нечасто / -- / -- / --; Парестезия: нечасто / нечасто / -- / редко; Периферическая нейропатия, нейропатия: нечасто / очень редко / -- / --; Сонливость: нечасто / часто / -- / --; Синкопе: нечасто / нечасто / -- / --; Тремор: -- / нечасто / -- / --; Гипестезия: -- / нечасто / -- / --. Органы зрения: Нарушения зрения: нечасто / нечасто / -- / редко; Расстройства зрения: -- / нечасто / -- / --; Острая закрытоугольная глаукома: -- / -- / -- / неизвестно; Хориоидальный выпот: -- / -- / -- / неизвестно. Органы слуха и лабиринта: Звон в ушах: -- / нечасто / -- / --; Вертиго: нечасто / -- / нечасто / --. Сердце: Пальпитация: -- / часто / -- / --; Тахикардия: нечасто / -- / -- / --; Аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий): -- / очень редко / -- / редко; Инфаркт миокарда: -- / очень редко / -- / --. Сосудистая система: Приливы крови: -- / часто / -- / --; Артериальная гипотензия: часто / нечасто / -- / --; Ортостатическая гипотензия: нечасто / -- / -- / часто; Флебит, тромбофлебит: нечасто / -- / -- / --; Васкулит: -- / очень редко / неизвестно / --. Респираторная система, органы средостения и грудной клетки: Кашель: нечасто / очень редко / нечасто / --; Одышка: нечасто / нечасто / -- / --; Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»), отек легких, пневмонит: -- / -- / -- / очень редко; Ринит: -- / нечасто / -- / --; Раздражение горла: нечасто / -- / -- / --. Пищеварительная система: Абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота: нечасто / часто / нечасто / редко; Кишечный ангионевротический отек: -- / -- / очень редко / --; Неприятный запах изо рта: нечасто / -- / -- / --; Изменение частоты дефекации: -- / нечасто / -- / --; Запор: -- / -- / -- / редко; Снижение аппетита: -- / -- / -- / часто; Диарея: нечасто / нечасто / -- / редко; Сухость во рту: нечасто / нечасто / -- / --; Диспепсия: часто / нечасто / -- / --; Гастрит: -- / очень редко / -- / --; Гиперплазия десен: -- / очень редко / -- / --; Тошнота: нечасто / часто / -- / часто; Панкреатит: -- / очень редко / -- / очень редко; Рвота: нечасто / нечасто / -- / часто. Печень и желчевыводящие пути: Повышение уровней ферментов печени, в том числе повышение уровня билирубина в сыворотке крови: -- / очень редко** / неизвестно / --; Гепатит: -- / очень редко / -- / --; Внутрипеченочный холестаз, желтуха: -- / очень редко / -- / редко. Кожа и подкожная клетчатка: Алопеция: -- / нечасто / -- / --; Ангионевротический отек: -- / очень редко / неизвестно / --; Буллезный дерматит: -- / -- / неизвестно / --; Кожные реакции, похожие на красную волчанку, реактивация кожной формы красной волчанки: -- / -- / -- / очень редко; Мультиформная эритема: -- / очень редко / -- / неизвестно; Экзантема: -- / нечасто / -- / --; Гипергидроз: нечасто / нечасто / -- / --; Реакции фоточувствительности*: -- / очень редко / -- / редко; Зуд: нечасто / нечасто / неизвестно / --; Пурпура: -- / нечасто / -- / редко; Высыпания: -- / нечасто / неизвестно / часто; Изменение цвета кожи: -- / нечасто / -- / --; Крапивница и другие формы высыпаний: -- / очень редко / -- / часто; Некротический васкулит и токсический эпидермальный некролиз: -- / неизвестно / -- / очень редко; Эксфолиативный дерматит: -- / очень редко / -- / --; Синдром Стивенса — Джонсона: -- / очень редко / -- / --; Отек Квинке: -- / очень редко / -- / --. Скелетно-мышечная система и соединительная ткань: Артралгия: -- / нечасто / -- / --; Боль в спине: нечасто / нечасто / -- / --; Опухание суставов: нечасто / -- / -- / --; Спазмы мышц: нечасто / нечасто / -- / неизвестно; Мышечная слабость: нечасто / -- / -- / --; Миалгия: нечасто / нечасто / неизвестно / --; Боль в конечностях: нечасто / -- / -- / --; Отек лодыжки: -- / часто / -- / --. Почки и мочевыделительная система: Повышение уровня креатинина в сыворотке крови: нечасто / -- / неизвестно / --; Нарушение мочеиспускания: нечасто / -- / -- / --; Никтурия: -- / нечасто / -- / --; Полакиурия: часто / нечасто / -- / --; Почечная дисфункция: -- / -- / -- / неизвестно; Острая почечная недостаточность: нечасто / -- / -- / неизвестно; Почечная недостаточность и нарушение функции почек: -- / -- / -- / неизвестно / редко. Репродуктивная система и молочные железы: Импотенция: нечасто / нечасто / -- / часто; Гинекомастия: -- / нечасто / -- / --. Общие нарушения и реакции в месте введения: Абазия, нарушение походки: нечасто / -- / -- / --; Астения: нечасто / нечасто / -- / неизвестно; Дискомфорт, недомогание: нечасто / нечасто / -- / --; Слабость: часто / часто / нечасто / --; Некардиальная боль в грудной клетке: нечасто / нечасто / -- / --; Отеки: часто / часто / -- / --; Пирексия: -- / -- / -- / неизвестно; Боль: -- / нечасто / -- / --. Лабораторные показатели: Повышение уровня липидов: -- / очень часто / -- / --; Повышение уровня азота мочевины: нечасто / -- / -- / --; Повышение уровня мочевой кислоты в крови: нечасто / -- / -- / --; Глюкозурия: редко / -- / -- / --; Снижение уровня калия в крови: нечасто / -- / -- / --; Повышение уровня калия в крови: -- / -- / неизвестно / --; Увеличение массы тела: нечасто / нечасто / -- / --; Уменьшение массы тела: -- / нечасто / -- / --.

* См. раздел «Особенности применения. Фоточувствительность». ** Более связано с холестазом.

Описание отдельных побочных реакций. Немеланомный рак кожи: согласно имеющимся данным эпидемиологических исследований, существует кумулятивная зависимость «доза — ответ» между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua/.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищенном от света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

АЛКАЛОИД АД Скопье. ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония. Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.