Дельтіба 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕЛЬТИБА® (DELTYBA®)

действующее вещество: деламанид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг деламанида; вспомогательные вещества: ядро таблетки – гипромеллозы фталат, повидон (К-25), альфа-токоферол, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кальция кармеллоза, кремния диоксид коллоидный водный, магния стеарат, лактозы моногидрат; оболочка – гипромеллоза, макрогол 8000, титана диоксид, тальк, железа оксид (желтый) (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, слегка выпуклые таблетки с фаской, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с надписью «DLM» и «50» на одной стороне.

Антибактериальные средства для системного применения. Противотуберкулезные средства. Деламанид. Код АТХ J04A K06. Фармакологические свойства.

Механизм действия Фармакологический механизм действия деламанида связан с подавлением синтеза компонентов клеточной стенки микобактерий – метоксимиколовой и кетомиколовой кислот. Идентифицированные метаболиты деламанида не оказывают антимикобактериального действия. Активность в отношении специфических возбудителей Деламанид в условиях in vitro не оказывает действия на какие-либо другие виды бактерий, за исключением микобактерий M. tuberculosis. Резистентность Считается, что мутация в одном из 5 генов коэнзима F420 является механизмом развития резистентности микобактерий к деламаниду. В условиях in vitro частота развития спонтанной резистентности микобактерий к деламаниду, вызванной мутацией гена, схожа с частотой развития спонтанной резистентности к изониазиду и выше, чем частота развития спонтанной резистентности к рифампицину. Установлено, что резистентность к деламаниду возникает во время лечения (см. раздел «Особенности применения»). Отсутствует перекрестная резистентность к деламаниду и к любым другим противотуберкулезным препаратам, применяемым в настоящее время, за исключением претоманида. Исследования in vitro продемонстрировали развитие перекрестной резистентности с претоманидом. Вероятно, это происходит потому, что деламанид и претоманид активируются одним и тем же путем. Критерии интерпретации исследований на чувствительность При использовании агаровой среды 7H11 для проведения исследований на чувствительность рекомендованы следующие эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) и критерии интерпретации теста на чувствительность для деламанида: ECOFF: 0,016 мг/л; пределы классификации резистентности: S ≤ 0,016 мг/л; R > 0,016 мг/л; S – чувствительный; R – резистентный. Данные клинических исследований В первом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 161 пациент с мультирезистентным туберкулезом (МРТ) в течение 8 недель принимал деламанид в дозе 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с рекомендованной ВОЗ индивидуализированной оптимизированной фоновой схемой лечения (ОФС). В таблице 1 представлены сравнительные данные по конверсии мокроты через 2 месяца (то есть отсутствие роста Mycobacterium tuberculosis у пациентов с положительными результатами посева мокроты на исходном уровне) у пациентов, получавших деламанид + ОФС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + ОФС. Таблица 1 Пациенты, рандомизированные для приема деламанида 100 мг × 2 раза в сутки + ОФС Пациенты, рандомизированные для приема плацебо + ОФС Конверсия мокроты на системе MGIT® n / N (%) 64/141 (45,4 %) 37/125 (29,6 %) Конверсия мокроты, посев на твердую среду n / N (%) 64/119 (53,8 %) 38/113 (33,6 %) MGIT® – жидкая питательная среда для роста микобактерий с флуоресцентным компонентом в пробирках; n – количество пациентов с конверсией мокроты через 2 месяца; N – общее количество пациентов в группе. Во втором двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании деламанид назначали в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев, затем по 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 месяцев вместе с ОФС. В исследовании участвовали 511 пациентов. Медиана времени конверсии мокроты в группе пациентов, получавших деламанид вместе с ОФС, составила 51 суток, а в группе пациентов, получавших плацебо, – 57 суток. Доля пациентов, достигших конверсии мокроты до 6 месяца, составила 87,6 % (198 из 226 пациентов) в группе, получавшей деламанид, и 86,1 % (87 из 101 пациента) в группе плацебо. Дизайном этого исследования предусматривалось, что все пропущенные пациентом анализы мокроты являются положительными. Поэтому результаты исследования были проанализированы дважды: анализ по последнему наблюдению и специальный чувствительный анализ. Второй анализ использовался по методу, когда результат исследования мокроты принимался за отрицательный исключительно в случае, если предыдущий и последующий результаты были отрицательными. В противном случае анализ мокроты считался положительным. Результаты исследования показали, что медиана времени конверсии мокроты в группе деламанида меньше на 13 суток, чем в группе плацебо (р = 0,0281 и 0,0052 для других видов анализа соответственно). Пациенты детского возраста (6–18 лет) Фармакокинетика, безопасность и эффективность применения деламанида в комбинации с фоновой схемой лечения у детей оценивались в рамках исследования 242-12-232 (10-дневная фармакокинетика), а затем в исследовании -233 (фармакокинетика, эффективность и безопасность). Оба исследования неконтролируемые, открытые, проводились с участием 37 пациентов, средний возраст которых составлял 4,55 года (диапазон от 0,78 до 17,60 года), 25 участников (67,6 %) были азиатского происхождения и 19 (51,4 %) участников были женского пола. Пациенты детского возраста были объединены в четыре группы: группа 1: дети от 12 до 17 лет (7 пациентов), группа 2: дети от 6 до 11 лет (6 пациентов), группа 3: дети от 3 до 5 лет (12 пациентов) и группа 4: дети от 0 до 2 лет (12 пациентов). Общая средняя исходная масса тела пациентов составила 19,5 кг, а в группах 1, 2, 3 и 4 средняя масса тела составила 38,4, 25,1, 14,8 и 10,3 кг соответственно. У всех пациентов был подтвержден или вероятен диагноз МРТ, и все пациенты должны были получить 26-недельную терапию деламанидом + ОФС, а затем только ОФС в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Пациенты из группы 1 и группы 2 получали деламанид в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В группе 1 применяли дозу по 100 мг деламанида дважды в сутки, а в группе 2 – 50 мг деламанида дважды в сутки. Такой режим дозирования был выше рекомендованного для пациентов детского возраста, который рассчитывается по массе тела пациента. Пациенты из группы 3 и группы 4 получали деламанид в другой лекарственной форме и с другой силой действия. Популяционный фармакокинетический анализ проводился на основе данных 2 клинических исследований с целью определения дозирования для пациентов детского возраста, которое обеспечит экспозицию деламанида, подобную экспозиции, наблюдаемой у взрослых пациентов с МРТ. Данный лекарственный препарат зарегистрирован по так называемой схеме «условного разрешения» в Европейском Союзе. Это значит, что ожидаются дополнительные доказательства для данного лекарственного средства. Европейское агентство по лекарственным средствам будет пересматривать новую информацию об этом лекарственном средстве не реже одного раза в год, и настоящая Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства будет обновляться по мере необходимости.

Всасывание Пероральная биодоступность деламанида увеличивается примерно в 2,7 раза при приеме во время еды (стандартный прием пищи) по сравнению с приемом натощак. Пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 4 часа после приема дозы, независимо от приема пищи. Линейность/нелинейность Экспозиция деламанида в плазме возрастает с увеличением дозы, но не линейно. Распределение Степень связывания деламанида со всеми белками плазмы высокая (≥ 99,5 %). Деламанид характеризуется большим кажущимся объемом распределения (Vz/F = 2100 л). Биотрансформация Деламанид преимущественно метаболизируется в плазме под действием альбумина и в меньшей степени – CYP3A4. Полный метаболический профиль деламанида у человека пока не установлен. Таким образом, при выявлении значимых неизвестных метаболитов профиль потенциала лекарственного взаимодействия деламанида при одновременном применении с другими препаратами может измениться. Идентифицированные метаболиты не имеют антимикобактериального эффекта, но в той или иной степени способствуют удлинению интервала QTc (в основном метаболит DM-6705). Концентрации известных метаболитов прогрессивно увеличиваются до достижения равновесного состояния через 6–10 недель. Выведение Период полувыведения деламанида из плазмы составляет 30–38 часов. Деламанид не выводится с мочой. Фармакокинетика у особых групп пациентов Дети При применении терапии деламанидом в рекомендованном режиме дозирования у детей с массой тела от 10 кг была получена такая же экспозиция в плазме крови, как и у взрослых пациентов. Пациенты с нарушением функции почек Менее 5 % дозы деламанида, принятой перорально, выводится с мочой. Незначительное нарушение функции почек (50 мл/мин < клиренс креатинина < 80 мл/мин), вероятно, не нарушает экспозицию деламанида. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с незначительным или умеренным нарушением функции почек. Неизвестно, выводится ли деламанид и его метаболиты при помощи гемодиализа или перитонеального диализа. Пациенты с нарушением функции печени Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с незначительным нарушением функции печени. Не рекомендуется назначать деламанид пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) В клинических исследованиях деламанида не участвовали пациенты в возрасте от 65 лет. Доклинические данные по безопасности Доклинические данные не выявляют специфической опасности для человека на основе традиционных исследований генотоксичности и канцерогенного потенциала. Деламанид и/или его метаболиты могут влиять на процесс реполяризации сердца путем блокады калиевых каналов hERG. У собак пенистые макрофаги наблюдались в лимфоидной ткани различных органов при исследованиях токсичности повторных доз. Показано, что это явление частично обратимо; клиническая значимость этого вывода неизвестна. Исследования токсичности многократных доз в опытах на кроликах выявили ингибирующее действие деламанида и/или его метаболитов на зависимое от витамина К свертывание крови. В репродуктивных исследованиях на кроликах наблюдалась эмбриофетальная токсичность при введении доз, токсичных для матери. Фармакокинетические данные, полученные в исследованиях на животных, показали экскрецию деламанида/метаболитов в грудное молоко. У крыс в период лактации C max деламанида в грудном молоке была в 4 раза выше, чем в крови. В исследованиях ювенильной токсичности на крысах все данные, связанные с лечением деламанидом, совпадали с установленными у взрослых животных. Клинические характеристики.

Дельтиба®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг, применяется в составе надлежащего режима комбинированной терапии легочной формы мультирезистентного туберкулеза (МРТ) у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) и детей с массой тела от 30 кг, если применение других схем лечения невозможно вследствие резистентности или непереносимости (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Следует обратить внимание на официальные указания по надлежащему применению антибактериальных средств.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Уровень альбумина сыворотки < 2,8 г/дл (сведения о применении пациентам с содержанием альбумина в сыворотке ≥ 2,8 г/дл см. в разделе «Особенности применения»). Одновременное применение деламанида вместе с лекарственными средствами, которые являются мощными индукторами CYP3A4 (например, с карбамазепином). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Полный метаболический профиль деламанида и способы его выведения пока до конца не изучены (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Влияние других лекарственных средств на препарат Дельтиба® Индукторы цитохрома P450 3A4 В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев установлено, что экспозиция деламанида снижается до 45 % через 15 дней приема мощного индуктора цитохрома P450 (CYP) 3A4 (рифампицин, 300 мг в сутки) совместно с деламанидом (200 мг в сутки). Не было выявлено клинически значимого снижения экспозиции деламанида при совместном его применении в дозе 100 мг 2 раза в сутки со слабым индуктором эфавиренцом в дозе 600 мг в сутки в течение 10 дней. Антиретровирусные препараты В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия здоровые добровольцы получали деламанид отдельно (100 мг 2 раза в сутки) и в комбинации с тенофовира дизопроксилом (245 мг в сутки) или лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг в сутки) в течение 14 дней и с эфавиренцом (600 мг в сутки) в течение 10 дней. При сопутствующем применении таких антиретровирусных препаратов, как тенофовира дизопроксил и эфавиренц, экспозиция деламанида не менялась (< 25 % различия), но немного повышалась при совместном применении с антиретровирусным препаратом, содержащим лопинавир/ритонавир. Деламанид, назначенный в комбинации с препаратами против ВИЧ (тенофовира дизопроксил, лопинавир/ритонавир и эфавиренц), не влиял на действие указанных препаратов. Влияние препарата Дельтиба® на другие лекарственные средства Противотуберкулезные препараты В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия здоровые добровольцы получали деламанид отдельно (200 мг в сутки) и в комбинации с рифампицином/изониазидом/пиразинамидом (300/720/1800 мг в сутки) или этамбутолом (1100 мг в сутки) в течение 15 дней. Влияние на экспозицию сопутствующих противотуберкулезных препаратов (рифампицин [R]/изониазид [H]/пиразинамид [Z]) отсутствует. Одновременное применение с деламанидом существенно повышало равновесную концентрацию этамбутола в плазме (примерно на 25 %), однако клиническая значимость этого явления неизвестна. Лекарственные средства, способные удлинять интервал QTc С осторожностью следует назначать деламанид пациентам, которые уже получают лекарственные средства, способные удлинять интервал QTc (см. раздел «Особенности применения»). Не проводилось исследований совместного применения моксифлоксацина и деламанида с участием пациентов с МРТ. Не рекомендуется назначать моксифлоксацин пациентам, получающим деламанид. Влияние деламанида на изофермент CYP450 в исследованиях in vitro В исследованиях in vitro установлено, что деламанид не ингибирует изоферменты CYP450. Исследования in vitro показали, что деламанид и его метаболиты не влияют на белки-переносчики MDR1 (p-гликопротеин), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и BSEP в концентрациях, примерно в 5–20 раз превышающих C max в равновесном состоянии. Однако, учитывая, что концентрация деламанида в просвете кишечника может значительно превышать указанные выше показатели, существует вероятность влияния деламанида на указанные белки-переносчики. Особенности применения. Отсутствуют данные о продолжительности терапии деламанидом более 24 недель подряд (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нет клинических данных о применении деламанида для лечения: – туберкулеза внелегочной локализации (например, туберкулеза центральной нервной системы, костей); – инфекций, вызванных другими видами микобактерий, за исключением комплекса M. tuberculosis; – латентной инфекции, вызванной M. tuberculosis. Нет клинических данных о применении деламанида в составе комбинированной терапии туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными штаммами M. tuberculosis. Резистентность к деламаниду Деламанид следует применять исключительно в составе надлежащего режима комбинированной терапии МРТ в соответствии с рекомендациями ВОЗ с целью предотвращения формирования резистентности к деламаниду. Удлинение интервала QT У пациентов, получавших терапию деламанидом, наблюдалось удлинение интервала QT. Интервал QT увеличивается постепенно в течение первых 6–10 недель лечения, а затем остается неизмененным. Удлинение интервала QTc четко коррелирует с содержанием основного метаболита DM-6705. Соответственно, альбумин плазмы и CYP3A4 регулируют образование и метаболизм DM-6705 (см. ниже «Особые предостережения»). Общие рекомендации Рекомендуется снимать данные электрокардиограммы (ЭКГ) до начала лечения и каждый месяц до конца периода приема деламанида. Если до приема первой дозы деламанида или во время лечения наблюдается QTcF > 500 мс, не следует начинать лечение деламанидом или отменить препарат. Если в период лечения деламанидом продолжительность интервала QT превышает 450 мс (у мужчин) / 470 мс (у женщин), такие пациенты должны проходить более частый контроль ЭКГ. До начала курса лечения деламанидом рекомендовано провести обследование на электролиты сыворотки, например на калий, и скорректировать отклонения от нормы. Особые предостережения Факторы риска со стороны сердца Не следует начинать лечение деламанидом пациентам, имеющим нижеперечисленные факторы риска, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от применения деламанида превышает потенциальный риск. При этом необходим очень частый контроль ЭКГ в течение всего периода применения деламанида. – Наличие врожденного удлинения интервала QTc или любого клинического состояния, способного приводить к удлинению интервала QTc или QTc > 500 мс. – Наличие в анамнезе аритмий с клиническими проявлениями или значимой, с клинической точки зрения, брадикардией. – Заболевания сердечно-сосудистой системы, которые могут приводить к развитию аритмии, такие как тяжелая артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка (включая гипертрофическую кардиомиопатию) или застойная сердечная недостаточность со снижением фракции выброса левого желудочка. – Нарушения электролитного баланса, особенно гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. – Прием лекарственных средств, способных удлинять интервал QTc. К таким препаратам, помимо прочих, относятся: Антиаритмические средства (например, амиодарон, дизопирамид, дофетилид, ибутилид, прокаинамид, хинидин, гидрохинидин, соталол). Нейролептики (например, фенотиазины, сертиндол, сульпирид, хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, пимозид, тиоридазин), антидепрессанты. Некоторые антимикробные препараты, в том числе: o макролиды (например, эритромицин, кларитромицин); o моксифлоксацин, спарфлоксацин (информацию о применении совместно с другими фторхинолонами см. в разделе «Особенности применения»); o бедаквилин; o противогрибковые препараты, производные триазола; o пентамидин; o саквинавир. Некоторые антигистаминные препараты без седативного эффекта (например, терфенадин, астемизол, мизоластин). Некоторые антималярийные препараты, способные удлинять интервал QT (например, галофантрин, хинин, хлорохин, артесунат/амодиахин, дигидроартемизинин/пиперахин). Цизаприд, дроперидол, домперидон, бепридил, дифеманил, пробукол, левометадил, метадон, алкалоиды барвинка, триоксид мышьяка. Гипоальбуминемия В клиническом исследовании установлено, что гипоальбуминемия сопровождается более высоким риском удлинения интервала QTc у пациентов, получавших деламанид. Деламанид противопоказан пациентам с уровнем альбумина < 2,8 г/дл (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам, начавшим терапию деламанидом при уровне альбумина сыворотки < 3,4 г/дл или у которых уровень альбумина снизился до этого уровня во время лечения, необходим частый контроль ЭКГ в течение всего периода применения деламанида. Сопутствующее применение с мощными ингибиторами CYP3A4 Сопутствующее применение деламанида с мощным ингибитором CYP3A4 (лопинавир/ритонавир) сопровождалось повышением экспозиции метаболита DM-6705 на 30 %, что сопровождалось удлинением интервала QTc. Следовательно, если необходимо назначить деламанид одновременно с мощным ингибитором CYP3A4, рекомендуется частый контроль ЭКГ в течение всего периода приема деламанида. Сопутствующее применение деламанида с фторхинолонами Все случаи удлинения интервала QTcF более чем на 60 мс были отмечены при сопутствующем применении фторхинолонов. Поэтому, если лечение МРТ без одновременного применения этих препаратов невозможно, рекомендуется очень частый контроль ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом. Нарушения функции печени Лекарственный препарат Дельтиба® не рекомендуется применять пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Нарушения функции почек Данные о применении деламанида пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют. Лекарственный препарат Дельтиба® не рекомендуется применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Парадоксальная реакция на лекарственное средство В постмаркетинговый период сообщалось о случаях парадоксальных реакций на лекарственное средство при применении деламанида, которые заключались в клиническом или рентгенологическом ухудшении существующих поражений или в развитии новых поражений у пациента, который ранее демонстрировал положительную динамику после соответствующего антимикобактериального лечения. Парадоксальные реакции на лекарственное средство часто преходящи и не должны интерпретироваться как отсутствие ответа на лечение. При подозрении на парадоксальную реакцию рекомендуется продолжать запланированную комбинированную терапию, а при необходимости – начать симптоматическую терапию для подавления выраженной иммунной реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Вспомогательные вещества Таблетки Дельтиба® содержат лактозу. Не следует назначать лекарственное средство пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, абсолютная лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность Данные о применении деламанида беременным ограничены. В опытах на животных установлено, что деламанид обладает репродуктивной токсичностью (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Не рекомендуется назначать лекарственное средство Дельтиба® беременным или женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют надежные методы контрацепции. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли деламанид или его метаболиты в грудное молоко человека. Согласно имеющимся данным по фармакокинетике у животных, деламанид и/или его метаболиты выделяются в грудное молоко (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Поскольку нельзя исключить возможный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, во время лечения препаратом Дельтиба® не рекомендуется кормить грудью. Фертильность Дельтиба® не влияет на фертильность самцов и самок животных (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Отсутствуют клинические данные о влиянии деламанида на репродуктивную функцию человека.

Лекарственное средство Дельтиба® может оказывать умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Поэтому следует рекомендовать пациентам воздерживаться от работы с механизмами при развитии у них побочных реакций, которые могут повлиять на способность выполнения таких действий (например, очень часто встречаются головная боль и часто – тремор). Способ применения и дозы. Начинать лечение деламанидом и наблюдать за ходом лечения должны только врачи, имеющие опыт лечения мультирезистентного туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis. Деламанид следует применять исключительно в составе надлежащего режима комбинированной терапии мультирезистентного туберкулеза (МРТ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Согласно рекомендациям ВОЗ после завершения 24-недельного периода приема деламанида следует продолжать лечение с использованием соответствующей схемы комбинированной терапии. Рекомендовано, чтобы прием деламанида проходил под непосредственным наблюдением врача. Способ применения Предназначен для перорального применения. Деламанид следует принимать во время приема пищи. Дозы Рекомендуемая доза для взрослых пациентов составляет 100 мг 2 раза в сутки, продолжительность приема – 24 недели. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Отсутствуют данные о применении препарата Дельтиба® пациентам пожилого возраста. Пациенты с нарушениями функции почек Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с незначительным или умеренным нарушением функции почек. Отсутствуют данные о применении деламанида пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Назначать лекарственное средство Дельтиба® пациентам с тяжелым нарушением функции почек не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушениями функции печени Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с незначительным нарушением функции печени. Не рекомендуется назначать деламанид пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Дети Рекомендуемая доза для детей с массой тела от 50 кг составляет 100 мг 2 раза в сутки, продолжительность приема – 24 недели. Детям с массой тела от 30 кг (но не более 50 кг) рекомендуемая доза составляет 50 мг 2 раза в сутки, продолжительность приема – 24 недели. Безопасность и эффективность применения деламанида детям с массой тела от 10 кг до 30 кг были оценены при применении деламанида в более низких дозах. Имеющиеся на сегодняшний день данные по применению деламанида таким пациентам указаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», однако они не дают оснований для рекомендаций по применению лекарственного средства Дельтиба® в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 50 мг.

Во время проведения клинических исследований случаев передозировки не наблюдалось. Однако дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности деламанида у пациентов, принимавших препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки (то есть в общей сложности 400 мг), схож с общим профилем безопасности у пациентов, принимающих препарат в рекомендованной дозе 100 мг 2 раза в сутки. Некоторые нежелательные реакции наблюдались с более высокой частотой, а частота случаев удлинения интервала QT возрастала с увеличением дозы. Для лечения передозировки следует незамедлительно вывести деламанид из просвета желудочно-кишечного тракта и применять поддерживающую терапию. Необходимо проводить частый контроль ЭКГ. Побочные реакции. Наиболее частыми (> 10 %) лекарственными реакциями у пациентов, получавших оптимизированную фоновую схему лечения в комбинации с деламанидом, были: тошнота (32,9 %), рвота (29,9 %), головная боль (28,4 %), расстройства и нарушения режима сна (28,2 %), головокружение (22,4 %), гастрит (15,9 %) и сниженный аппетит (13,1 %). Табличный перечень нежелательных реакций Перечень побочных реакций и частота их возникновения указаны в таблице 2 на основе данных, полученных в ходе двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований и на основе спонтанных сообщений. Нежелательные лекарственные реакции распределены по системно-органным классам с использованием терминов словаря MedDRA. Внутри каждого класса систем органов нежелательные реакции распределены по следующим категориям частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна. В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Таблица 2 Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении деламанида Класс систем органов Очень часто Часто Нечасто Частота неизвестна Нарушения со стороны эндокринной системы Гипотиреоз 1 Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита Психические расстройства Расстройства и нарушения режима сна 2 Психотическое расстройство 3 Тревога 4 Депрессия 5 Галлюцинации 6 Нарушения со стороны нервной системы Головокружение Головная боль 7 Гипестезия Тремор Летаргия Нарушения со стороны сердца Атриовентрикулярная блокада первой степени Желудочковая экстрасистолия Ощущение сердцебиения Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Раздражение горла Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота Рвота Гастрит 8 Диспепсия Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Мышечная слабость Мышечные спазмы Общие нарушения и реакции в месте введения Боль в груди Парадоксальная реакция на лекарственное средство Исследования Повышение уровня кортизола в крови 9 Удлинение интервала QT на электрокардиограмме В вышеприведенной таблице указано описание побочных реакций с помощью обобщенных терминов, которые преимущественно применяются для описания одинаковых или схожих медицинских понятий и состояний, которые были сгруппированы и приведены в таблице 2 в виде единой побочной реакции. Указанные побочные реакции были зарегистрированы в ходе двойных слепых клинических испытаний и включают соответствующие нежелательные реакции на лекарственное средство, приведенные ниже в скобках. 1 Гипотиреоз (гипотиреоз, первичный гипотиреоз). 2 Расстройства и нарушения режима сна (нарушения засыпания, бессонница, нарушения сна, ночные кошмары). 3 Психотическое расстройство (острый психоз, психотическое расстройство, реактивный психоз, психотическое расстройство, обусловленное приемом психоактивных веществ). 4 Тревога (тревога, тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство). 5 Депрессия (нарушение адаптации с депрессивным состоянием, депрессивное состояние, депрессия, тяжелая депрессия, смешанное тревожно-депрессивное расстройство, стойкое депрессивное расстройство, шизоаффективное расстройство депрессивного типа). 6 Галлюцинации (галлюцинации, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, тактильные галлюцинации, смешанные галлюцинации, гипнопомпические галлюцинации; гипнагогические галлюцинации). 7 Головная боль (дискомфорт в голове, головная боль, мигрень, синусовая головная боль, головная боль напряжения, сосудистая головная боль). 8 Гастрит (хронический гастрит, гастрит, эрозивный гастрит). 9 Повышение уровня кортизола в крови (синдром Кушинга, гиперадренокортицизм, повышение уровня кортизола в крови). Описание отдельных нежелательных реакций Удлинение интервала QT на ЭКГ У пациентов, получавших 200 мг деламанида в сутки в ходе 2 и 3 фаз клинических исследований, среднее плацебо-скорректированное удлинение интервала QTcF по сравнению с исходным уровнем составляло от 4,7 мс до 7,6 мс в течение 1 месяца и 5,3–12,1 мс через 2 месяца. Удлинение интервала QTcF > 500 мс варьировалось от 0,6 % (1 из 161) до 2,1 % (7 из 341) у пациентов, получавших 200 мг деламанида в сутки, по сравнению с 0 % (0 из 160) – 1,2 % (2 из 170) пациентов, получавших ОФС и плацебо. Тогда как частота изменения QTcF от исходного уровня > 60 мс варьировалась от 3,1 % (5 из 161) до 10,3 % (35 из 341) у пациентов, получавших 200 мг деламанида в сутки, по сравнению с 0 % (0 из 160) – 7,1 % (12 из 170) у пациентов, получавших плацебо. Ощущение сердцебиения У пациентов, принимавших деламанид + ОФС в ходе 2 и 3 фаз исследований, частота этого явления составляла 7,9 % (категория частоты – «часто»), а у пациентов, получавших плацебо + ОФС 2 раза в сутки, – 6,7 %. Пациенты детского возраста На основании данных исследования (см. раздел «Фармакодинамика»), проведенного с участием 37 детей в возрасте от 0 до 17 лет включительно, ожидается, что частота, тип и степень тяжести побочных реакций при применении деламанида будут такими же, как и у пациентов в возрасте от 18 лет. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях галлюцинаций, возникавших преимущественно у детей. Случаи галлюцинаций в ходе клинических исследований были частыми у детей (5,4 %) и взрослых (1 %). В постмаркетинговый период сообщалось о случаях ночных кошмаров, возникавших преимущественно у детей. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет. Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от влаги при температуре не выше 25 ˚С. Хранить в недоступном для детей месте.

48 таблеток в упаковке. Блистеры по 8 таблеток. По 6 блистеров в картонной коробке. Категория отпуска. По рецепту.

Производитель готового лекарственного средства: Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. / Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Производитель, ответственный за выпуск серии: Р-Фарм Джермани ГмбХ / R-Pharm Germany GmbH. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Производитель готового лекарственного средства: 13 Минами, Шишитоки, Мацутани, Итано-чо, Итано-ган, Токусима, 779-0195, Япония / 13 Minami, Shishitoki, Matsutani, Itano-cho, Itano-gun, Tokushima, 779-0195, Japan. Производитель, ответственный за выпуск серии: Хайнрих-Мак-Штрассе 35, Иллертиссен, Бавария, 89257, Германия / Heinrich-Mack-Str. 35, Illertissen, Bayern, 89257, Germany. Заявитель. Р-Фарм Джермани ГмбХ. По вопросам безопасности лекарственного средства обращаться по круглосуточному телефону +38 050 383 4905 или на электронный адрес service@uretii.com Местонахождение заявителя. Хайнрих-Мак-Штрассе 35, Иллертиссен, Бавария, 89257, Германия.