Дексмедетомідин Евер Фарма 100 мкг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕКСМЕДЕТОМИДИН ЭВЕР ФАРМА (DEXMEDETOMIDINE EVER PHARMA)

действующее вещество: дексмедетомидин; 1 мл раствора содержит 118,2 мкг дексмедетомидина гидрохлорида, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина; вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Психолептические средства. Снотворные и седативные препараты. Другие снотворные и седативные средства. Код АТХ N05C M18.

Дексмедетомидин является селективным агонистом α 2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он оказывает симпатолитический эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены снижением возбуждения в голубом пятне — ядре с преобладанием норадренергических нейронов, расположенном в стволе головного мозга. Дексмедетомидин оказывает анальгетическое действие и позволяет снижать дозы применяемых анестетиков и анальгетиков. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер. При низкой скорости инфузии преобладают центральные эффекты, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При применении более высоких доз преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, а также дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не угнетает дыхание при применении в виде монотерапии здоровым добровольцам. Физиологические реакции, опосредованные α 2-адренорецепторами, меняются в зависимости от локализации. С точки зрения анестезиологии, гиперполяризация нейронов является основным элементом механизма действия агонистов α 2-адренорецепторов на центральном и периферическом уровнях. В целом пресинаптическая активация α 2-адренорецепторов подавляет высвобождение норадреналина, прекращая распространение болевых сигналов. Постсинаптическая активация α 2-адренорецепторов в центральной нервной системе (ЦНС) подавляет симпатическую активность и таким образом способствует снижению артериального давления и частоты сердечных сокращений. В совокупности эти эффекты могут обеспечивать аналгезию, седацию и анксиолитический эффект. Дексмедетомидин сочетает все эти эффекты, что позволяет избежать некоторых побочных реакций многокомпонентной терапии. По меньшей мере 3 различные изоформы α 2-адренорецепторов были определены как в фармакологических исследованиях (аффинность к различным антагонистам α 2-адренорецепторов), так и с помощью биологических зондов. Эффекты α 2-адренорецепторов опосредуются путём активации регуляторных белков, связывающих нуклеотиды гуанина (G-белки). Активированные G-белки модулируют клеточную активность путём передачи сигналов системе вторичного мессенджера или модулируя активность ионных каналов. Активация системы вторичного мессенджера приводит к подавлению аденилатциклазы, что, в свою очередь, приводит к уменьшению образования 3,5-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Специфические цАМФ-зависимые киназы изменяют активность белков-мишеней, контролируя состояние их фосфорилирования. Модуляция активности ионных каналов приводит к гиперполяризации клеточной мембраны. Поток калия через активированный канал увеличивает поляризацию возбудимой мембраны и является эффективным средством подавления нейрональной активности. Стимуляция α 2-адренорецепторов также подавляет поступление кальция в нервное окончание, что может быть причиной его ингибирующего влияния на секрецию нейромедиаторов. Дексмедетомидин является агонистом α 2-адренорецепторов с дозозависимой селективностью к α 2-адренорецепторам. Показания 1. Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ). В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седатированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность как в дополнительной седации (мидазолам или пропофол), так и в опиоидах в течение до 24 часов. Большинству пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовалась дополнительная седативная терапия. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина. Дексмедетомидин был сопоставим с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,971; 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ 0,922; 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов ОИТ, нуждавшихся в длительной седации от лёгкой до умеренной глубины (от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS)) в течение до 14 дней; сокращал продолжительность искусственной вентиляции лёгких по сравнению с мидазоламом и уменьшал время до экстубации трахеи по сравнению с мидазоламом и пропофолом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче пробуждались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали о наличии боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже — тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам. По сравнению с группой, применявшей пропофол, частота развития тахикардии у пациентов, получавших дексмедетомидин, была выше, а частота развития артериальной гипотензии — примерно одинаковой. Оценка по шкале CAM-ICU показала, что частота развития делирия у пациентов, получавших дексмедетомидин, была ниже по сравнению с мидазоламом, а побочные реакции, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Тем пациентам, у которых терапию дексмедетомидином прекращали из-за недостаточной глубины седации, назначали пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых было трудно седатировать стандартными средствами непосредственно перед переключением на другой седативный метод. Доказательства эффективности в педиатрической группе были получены в дозоконтролируемом исследовании в ОИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до 17 лет. Приблизительно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом в течение периода лечения продолжительностью в среднем 20,3 часа, но не более 24 часов. Данные по лечению препаратом детей старше 24 часа отсутствуют. Данные для новорождённых (после 28–44 недель беременности) очень ограничены и касаются только низких доз (≤ 0,2 мкг/кг/ч) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Новорождённые могут быть особенно чувствительны к брадикардическим эффектам дексмедетомидина при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений. В двойных слепых контролируемых исследованиях в ОИТ частота подавления выработки кортизола у пациентов, получавших дексмедетомидин (n = 778), составила 0,5 % по сравнению с 0 % у пациентов, получавших мидазолам (n = 338) или пропофол (n = 275). Этот эффект был отмечен как лёгкий в 1 случае и средней тяжести в 3 случаях. Показания 2. Процедурная седация с сохранением сознания. Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследования продемонстрировали безопасность и эффективность применения дексмедетомидина для седации нeинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур. В исследовании 1 оценивали седативные свойства дексмедетомидина при применении пациентам, которым проводили различные плановые операции/процедуры под анестезией с мониторингом, сравнивая процент пациентов, которые не нуждались в дополнительном введении мидазолама для достижения заданного уровня седации, по стандартизированной шкале оценки наблюдателем активности/седации. Пациенты были рандомизированы для получения инфузии нагрузочной дозы дексмедетомидина 1 мкг/кг (n = 129), дексмедетомидина 0,5 мкг/кг (n = 134) или плацебо (физиологический раствор) (n = 63) в течение 10 минут с последующей инфузией поддерживающей дозы, начиная с 0,6 мкг/кг/ч. Инфузию поддерживающей дозы исследуемого препарата можно было титровать от 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч для достижения целевого показателя седативного эффекта (по шкале оценки наблюдателем активности/седации ≤ 4 баллов). При необходимости пациенты имели возможность дополнительно получить мидазолам для достижения и/или поддержания показателя по шкале оценки наблюдателем активности/седации ≤ 4 баллов. После достижения желаемого уровня седации выполняли местную или регионарную анестезию. Демографические характеристики в группах дексмедетомидина и плацебо были сходными. Результаты по эффективности свидетельствовали, что дексмедетомидин был более эффективным, чем плацебо, при применении для седации нeинтубированных пациентов. 54 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг, и 40 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 0,5 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом по сравнению с 3 % пациентов в группе плацебо. В исследовании 2 оценивали дексмедетомидин при применении пациентам, которым перед хирургической или диагностической процедурой проводили волоконно-оптическую интубацию в состоянии сохранённого сознания. Седативные свойства дексмедетомидина оценивали, сравнивая процент пациентов, которым требовалось дополнительное введение мидазолама для достижения или поддержания заданного уровня седации по шкале седации Рамсея ≥ 2 баллов. Пациенты были рандомизированы для получения инфузии нагрузочной дозы дексмедетомидина 1 мкг/кг (n = 55) или плацебо (физиологический раствор) (n = 50) в течение 10 минут с последующей инфузией фиксированной поддерживающей дозы 0,7 мкг/кг/ч. После достижения желаемого уровня седации проводили местную анестезию дыхательных путей. При необходимости пациенты имели возможность дополнительно получить мидазолам для достижения и/или поддержания уровня седации по шкале седации Рамсея ≥ 2 баллов. Демографические характеристики были сходными между группами дексмедетомидина и плацебо. Результаты по эффективности свидетельствовали, что дексмедетомидин был более эффективным, чем плацебо, при применении для седации нeинтубированных пациентов. 53 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом по сравнению с 14 % пациентов в группе плацебо.

Фармакокинетику дексмедетомидина изучали у здоровых добровольцев при кратковременном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата. Распределение. Фармакокинетика дексмедетомидина описывается двухкамерной моделью. У здоровых добровольцев наблюдается быстрая фаза распределения со средним периодом полураспределения (t 1/2α) примерно 6 минут. Средний период полувыведения в терминальной фазе (t 1/2) составляет примерно 1,9–2,5 часа (минимальное значение составляет 1,35 часа, максимальное — 3,68 часа), а средний равновесный объём распределения (Vss) — примерно 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Средний плазменный клиренс (Cl) составляет 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела пациентов, с помощью которой рассчитывали показатели Vss и Cl, составила 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов ОИТ при введении препарата путём инфузий продолжительностью более 24 часа была сходной. Расчётные фармакокинетические параметры составили: t 1/2 — примерно 1,5 часа, Vss — примерно 93 л и Cl — примерно 43 л/ч. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина является линейной, он не кумулируется при лечении продолжительностью до 14 дней. 94 % дексмедетомидина связывается с белками плазмы крови. Степень связывания с белками плазмы крови постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, преимущественно с сывороточным альбумином. Биотрансформация и выведение. Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Существует три типа первичных метаболических реакций: непосредственная N-глюкуронизация, непосредственное N-метилирование и катализируемое цитохромом Р450 окисление. Основными метаболитами дексмедетомидина в крови являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является важным продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Ферменты системы цитохрома Р450 катализируют образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидина (образуется путём гидроксилирования 3-метильной группы дексмедетомидина) и H-3 (образуется путём окисления имидазольного кольца). Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью. Через 9 дней после внутривенного введения меченного радиоактивным изотопом дексмедетомидина примерно 95 % радиоактивности было обнаружено в моче и 4 % — в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, которые вместе соответствуют примерно 34 % введённой дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, который соответствует 14,51 % дозы. Второстепенные метаболиты дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид соответствуют 1,11–7,66 % дозы каждый. Менее 1 % дексмедетомидина выявляется в моче в неизменённом виде. Примерно 28 % метаболитов в моче являются неидентифицированными второстепенными метаболитами. Фармакокинетика в особых группах пациентов. Значительных различий фармакокинетики дексмедетомидина у пациентов разного возраста и пола зафиксировано не было. Связывание дексмедетомидина с белками плазмы крови снижено у лиц с нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя доля несвязанного дексмедетомидина в плазме крови варьировала от 8,5 % у здоровых добровольцев до 17,9 % у больных с тяжёлыми нарушениями функции печени. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени (классов A, B или C по шкале Чайлд–Пью) печёночный клиренс дексмедетомидина был снижен, а период полувыведения из плазмы крови (t 1/2) — более продолжительным. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени составили соответственно 59 %, 51 % и 32 % от показателей у здоровых добровольцев. Средний t 1/2 у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени удлинялся соответственно до 3,9, 5,4 и 7,4 часов. Хотя подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата для пациентов с нарушениями функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа на терапию. Фармакокинетика дексмедетомидина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не меняется по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные о применении лекарственного средства детям от новорождённых (после 28–44 недель беременности) до детей в возрасте 17 лет ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей (в возрасте от 1 месяца до 17 лет) сопоставим с соответствующим показателем у взрослых, но у новорождённых (в возрасте до 1 месяца) он несколько дольше. В возрастных группах от 1 месяца до 6 лет плазменный клиренс с поправкой на массу тела был выше, но у детей старшего возраста снижался. Вследствие незрелости у новорождённых детей (в возрасте до 1 месяца) плазменный клиренс с поправкой на массу тела ниже (0,9), чем в более старших возрастных группах. Имеющиеся данные суммированы в таблице 1. Таблица 1. Фармакокинетика дексмедетомидина у детей. Среднее значение (95 % ДИ). Возраст N Cl (л/ч/кг) t 1/2 (ч). До 1 месяца 28 0,93 (0,76, 1,14) 4,47 (3,81, 5,25). От 1 до < 6 месяцев 14 1,21 (0,99, 1,48) 2,05 (1,59, 2,65). От 6 до < 12 месяцев 15 1,11 (0,94, 1,31) 2,01 (1,81, 2,22). От 12 до < 24 месяцев 13 1,06 (0,87, 1,29) 1,97 (1,62, 2,39). От 2 до < 6 лет 26 1,11 (1,00, 1,23) 1,75 (1,57, 1,96). От 6 до < 17 лет 28 0,80 (0,69, 0,92) 2,03 (1,78, 2,31). Клинические характеристики.

Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации и нуждающихся в уровне седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале RASS). Седация нeинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур, требующих седации, то есть процедурная седация с сохранением сознания.

· Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к любым компонентам препарата. · Атриовентрикулярная блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма). · Неконтролируемая артериальная гипотензия. · Острая цереброваскулярная патология. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только у взрослых. Одновременное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может приводить к потенцированию их эффектов, таких как седация, анестезия, анальгезия и кардиореспираторные эффекты. Исследования подтвердили усиление эффектов при применении с изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетические взаимодействия между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не выявлены. Однако вследствие возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких лекарственных средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида. В исследованиях с использованием микросом печени человека изучали способность дексмедетомидина ингибировать изоферменты CYP, в частности CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro, существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, которые метаболизируются преимущественно с участием CYP2B6. In vitro наблюдалось индуцирование дексмедетомидином изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo. Клиническая значимость этого эффекта неизвестна. У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение артериального давления и брадикардию, например β-адреноблокаторы, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (хотя дополнительное усиление этих эффектов в исследовании взаимодействия с эсмололом было умеренным).

Мониторинг. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма предназначено для применения в условиях стационара, в отделениях интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации, операционной и при диагностических процедурах. Его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии дексмедетомидина у всех пациентов следует непрерывно контролировать функцию сердца. У пациентов, которым не проведена интубация, следует контролировать дыхательную функцию из-за риска угнетения дыхания и в некоторых случаях — развития апноэ. Время восстановления нормального состояния организма после применения дексмедетомидина составляет примерно 1 час. При применении препарата амбулаторным пациентам необходимо осуществлять тщательный мониторинг их состояния как минимум в течение этого времени, а затем пациент должен находиться под медицинским наблюдением ещё не менее 1 часа, чтобы гарантировать его безопасность. Общие предостережения. Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не следует вводить болюсно. В условиях ОИТ также не рекомендуется вводить нагрузочную дозу препарата. Медицинский персонал должен быть готов к применению альтернативных седативных средств для немедленного контроля возбуждения у пациентов ОИТ, особенно в течение первых часов применения препарата. У некоторых пациентов, получавших дексмедетомидин, наблюдалось лёгкое пробуждение и они быстро приходили в сознание после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов этот признак отдельно не должен рассматриваться как свидетельство неэффективности препарата. Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокой седации, поэтому пациентов можно легко разбудить. Следовательно, дексмедетомидин нельзя применять пациентам, которым требуется постоянная глубокая седация. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не следует применять как средство индукции анестезии при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов. В отличие от некоторых других седативных средств, дексмедетомидин не оказывает противосудорожного действия, не подавляет имеющуюся судорожную активность, поэтому его не следует применять в качестве монотерапии при эпилептическом статусе. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, которые оказывают седативное действие или влияют на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта. Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не рекомендуется применять для контролируемой пациентом седации. Соответствующие данные отсутствуют. При применении препарата амбулаторным пациентам следует учитывать эффекты дексмедетомидина, процедуру, сопутствующий приём лекарственных средств, возраст и состояние пациента при предоставлении окончательных рекомендаций относительно: · целесообразности сопровождения при выходе пациента из стационара; · времени восстановления способности выполнять сложные или опасные задачи, такие как управление автотранспортом; · применения других лекарственных средств с седативным действием (например, бензодиазепинов, опиоидов) или алкоголя. Пациенты пожилого возраста. Необходима осторожность при применении дексмедетомидина пациентам пожилого возраста. Пациенты старше 65 лет более склонны к артериальной гипотензии при введении дексмедетомидина, поэтому в таких случаях следует рассмотреть целесообразность снижения доз препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Смертность среди пациентов ОИТ в возрасте ≤ 65 лет. В прагматичном рандомизированном контролируемом исследовании SPICE III с участием 3904 тяжелобольных взрослых пациентов ОИТ дексмедетомидин применяли в качестве основного седативного средства и сравнивали со стандартным лечением. В целом не было выявлено различий по 90-дневной смертности между группой дексмедетомидина и группой стандартного лечения (смертность 29,1 % в обеих группах), но наблюдалась гетерогенность влияния возраста на смертность. Дексмедетомидин ассоциировался с повышенной смертностью в возрастной группе ≤ 65 лет (отношение шансов 1,26; 95 % ДИ 1,02–1,56) по сравнению с альтернативными седативными средствами. Хотя механизм не выяснен, эта неоднородность влияния на смертность в зависимости от возраста была наиболее заметной у пациентов, госпитализированных по причинам, не связанным с послеоперационным лечением, и увеличивалась с ростом оценки по шкале APACHE II (шкала оценки острых физиологических и хронических изменений) и со снижением возраста. Эти данные следует взвешивать с ожидаемой клинической пользой дексмедетомидина по сравнению с альтернативными седативными средствами у пациентов более молодого возраста. Сердечно-сосудистые эффекты и предостережения. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление благодаря центральному симпатолитическому действию, но в более высоких концентрациях вызывает периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, и пациентов можно легко разбудить. Поэтому лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма нельзя применять пациентам, для которых непригоден такой профиль действия, например тем, которым требуется глубокая седация, или больным с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. При введении дексмедетомидина пациентам с имеющейся брадикардией необходима осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений < 60 уд/мин очень ограничены, поэтому такие больные нуждаются в особенно пристальном наблюдении. Брадикардия обычно не требует лечения, но при необходимости можно применять антихолинергические средства или снижать дозу препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую частоту сердечных сокращений в покое, могут быть особенно чувствительны к брадикардическому эффекту агонистов α 2-адренорецепторов; описаны случаи транзиторной остановки синусового узла. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовала брадикардия или атриовентрикулярная блокада (см. раздел «Побочные реакции»). Гипотензивный эффект препарата. Дексмедетомидин Эвер Фарма может быть более выраженным у пациентов с имеющейся артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазопрессорным препаратам), гиповолемией, хронической гипотензией или сниженными функциональными резервами, например у пациентов с тяжёлой желудочковой дисфункцией и больных пожилого возраста, что требует особого внимания в таких случаях (см. раздел «Противопоказания»). Артериальная гипотензия обычно не требует специфического лечения, но при необходимости следует быть готовым снизить дозу, вводить растворы для восполнения объёма циркулирующей крови и/или сосудосуживающие препараты. У пациентов с поражением периферической автономной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после начала лечения дексмедетомидином могут быть более выраженными, поэтому в таких случаях необходима осторожность. При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалась транзиторная артериальная гипертензия с одновременной периферической вазоконстрикцией, поэтому введение нагрузочной дозы при седации в условиях ОИТ не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления обычно не требуется, однако может быть целесообразным снижение скорости введения препарата. Локальная вазоконстрикция при более высоких концентрациях дексмедетомидина может быть более значимой у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжёлыми цереброваскулярными заболеваниями, в таких случаях необходим непрерывный мониторинг состояния пациента. При появлении у больного признаков ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть целесообразность снижения дозы или отмены препарата. Пациенты с нарушениями функции печени. При лечении больных с тяжёлой печёночной недостаточностью необходима осторожность, поскольку вследствие сниженного клиренса дексмедетомидина избыточное введение препарата может приводить к повышению риска побочных реакций, чрезмерной седации или продлённому эффекту. Пациенты с неврологическими расстройствами. Опыт применения препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма при тяжёлых неврологических нарушениях, например при травме головы и в послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому его следует применять при таких состояниях с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что дексмедетомидин может снижать церебральный кровоток и внутричерепное давление. Прочие предостережения. При внезапной отмене агонистов α 2-адренорецепторов после длительного их применения в единичных случаях возникал синдром отмены. Эту возможность следует учитывать при развитии у пациента возбуждения и повышении артериального давления сразу после отмены дексмедетомидина. Дексмедетомидин может вызывать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Применение дексмедетомидина следует прекратить при развитии стойкой лихорадки неизвестной этиологии. Дексмедетомидин не рекомендуется применять пациентам, склонным к злокачественной гипертермии. Сообщалось о случаях несахарного диабета в связи с лечением дексмедетомидином. В случае возникновения полиурии рекомендуется отменить дексмедетомидин и проверить уровень натрия в сыворотке крови и осмолярность мочи. Вспомогательные вещества с известным действием. 1 мл концентрата содержит менее 1 ммоль (примерно 3,5 мг) натрия.

Беременность. Адекватных данных о применении дексмедетомидина беременным женщинам нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность дексмедетомидина. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма не рекомендуется применять беременным, если клиническое состояние женщины не требует лечения дексмедетомидином. Период грудного вскармливания. Согласно имеющимся данным, дексмедетомидин или его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Поэтому не исключён риск для детей на грудном вскармливании. Необходимо либо отказаться от грудного вскармливания, либо прекратить введение препарата, взвесив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения для матери. Фертильность. Исследования на крысах не выявили влияния дексмедетомидина на фертильность самцов или самок. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач в течение определённого времени после введения препарата Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма для процедурной седации.

Седация взрослых пациентов, находящихся в ОИТ, анестезиологии и реанимации и нуждающихся в уровне седации не глубже, чем пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале RASS). Только для госпитального применения. Дозирование для взрослых. Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг/кг/ч, которую можно постепенно корректировать в пределах дозы 0,2–1,4 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения наиболее низкой начальной скорости инфузии. Дексмедетомидин является очень сильнодействующим, поэтому скорость инфузии указывается на один час. После коррекции дозы для установления стабильного уровня седации может потребоваться время до 1 часа. Нельзя превышать максимальную дозу 1,4 мкг/кг/ч. Пациентов, которые не смогли достичь надлежащего уровня седации при максимальной дозе лекарственного средства Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма, необходимо перевести на альтернативное седативное средство. Применение нагрузочной дозы Дексмедетомидина ЭВЕР Фарма для седации не рекомендуется, поскольку это связано с повышенным уровнем побочных реакций. При необходимости можно применять пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта дексмедетомидина. Продолжительность курса применения зависит от необходимости нахождения пациента в состоянии седации. Нет опыта применения лекарственного средства Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма в течение периода более 14 дней. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента. Седация нeинтубированных взрослых пациентов до и/или во время диагностических или хирургических процедур, требующих седации, то есть процедурная седация с сохранением сознания. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма должны вводить только медицинские работники, обладающие необходимой квалификацией в проведении анестезии пациентам в операционных или при диагностических процедурах. Когда вводят лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма для седации с сохранением сознания, пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, не задействованных в выполнении диагностической или хирургической процедуры. Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами для выявления ранних признаков артериальной гипотензии, артериальной гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, остановки дыхания, одышки и/или кислородной десатурации (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо обеспечить наличие дополнительного кислорода, который должен быть немедленно применён при наличии показаний. Насыщение кислородом следует контролировать с помощью пульсовой оксиметрии. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма вводят в виде нагрузочной инфузии, за которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от процедуры может потребоваться сопутствующая местная анестезия или анальгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется применять дополнительную анальгезию или седативные средства (например, опиоиды, мидазолам или пропофол) при проведении болезненных процедур или при необходимости большей глубины седации. Фармакокинетический период полураспределения лекарственного средства Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма составляет примерно 6 минут, что можно учитывать вместе с эффектами других введённых лекарственных средств для оценки необходимого времени для титрования до желаемого клинического эффекта лекарственного средства Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма. Начало процедурной седации. Нагрузочная инфузия составляет 1,0 мкг/кг в течение 10 минут. В случае менее инвазивных процедур, таких как офтальмологические хирургические операции, можно применять нагрузочную инфузию 0,5 мкг/кг в течение 10 минут. Поддержание процедурной седации. Поддерживающую инфузию обычно начинают с 0,6–0,7 мкг/кг/ч и титруют для достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0,2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии нужно корректировать до достижения целевого уровня седации. Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста обычно коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста возможен повышенный риск развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»), однако ограниченные имеющиеся данные результатов процедурной седации не указывают на чёткую зависимость от дозы. Нарушения функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы обычно не требуется. Нарушения функции печени. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения сниженной поддерживающей дозы. Способ применения. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма должны вводить лица, имеющие опыт лечения пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии. Препарат следует применять только в виде разведённой внутривенной инфузии с использованием контролируемого инфузионного устройства. Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения одному пациенту. Приготовление раствора. Перед применением лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма можно разводить в 5 % растворе глюкозы, растворе Рингера, маннитоле или 0,9 % растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл или 8 мкг/мл. В таблице 2 приведены объёмы, необходимые для приготовления инфузии. Таблица 2. Для достижения концентрации 4 мкг/мл: Объём Дексмедетомидина ЭВЕР Фарма, концентрат для раствора для инфузий, мл. Объём растворителя, мл. Общий объём инфузии, мл. 2 48 50 4 96 100 10 240 250 20 480 500. Для достижения концентрации 8 мкг/мл: Объём Дексмедетомидина ЭВЕР Фарма, концентрата для раствора для инфузий, мл. Объём растворителя, мл. Общий объём инфузии, мл. 4 46 50 8 92 100 20 230 250 40 460 500. Осторожно встряхнуть, чтобы хорошо перемешать раствор. Перед применением препараты для парентерального введения следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета. Лекарственное средство Дексмедетомидин ЭВЕР Фарма совместимо со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: лактатный раствор Рингера, 5 % раствор глюкозы, 0,9 % раствор натрия хлорида, 20 % маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия безилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопирролата бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и заменители плазмы крови.

Безопасность и эффективность лечения Дексмедетомидином ЭВЕР Фарма детей в возрасте до 18 лет не установлены. Имеющиеся данные о применении детям приведены в разделах «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные реакции», однако рекомендации по дозам для детей в настоящее время дать нельзя.

Симптомы передозировки. Сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина в ходе клинических исследований и послерегистрационного применения. Наибольшая скорость введения в этих случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 минут и 30 мкг/кг/ч в течение 15 минут у 20-месячного ребёнка и взрослого соответственно. При передозировке чаще всего отмечались такие побочные реакции, как брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца. Лечение при передозировке. В случае передозировки с клиническими симптомами скорость инфузии дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить введение. Ожидаются преимущественно сердечно-сосудистые эффекты, которые следует лечить по клиническим показаниям (см. раздел «Особенности применения»). При высоких дозах артериальная гипертензия может быть более выраженной, чем артериальная гипотензия. Во время клинических исследований остановка синусового узла проходила самостоятельно или поддавалась лечению атропином и гликопирролатом. В единичных случаях тяжёлой передозировки, которая вызывала остановку сердца, требовались реанимационные мероприятия.

Резюме профиля безопасности. Седация взрослых пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ). При применении дексмедетомидина для седации в ОИТ наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, которые развивались примерно у 25 %, 15 % и 13 % пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были наиболее частыми серьёзными побочными реакциями, связанными с лечением дексмедетомидином, которые возникали у 1,7 % и 0,9 % рандомизированных пациентов ОИТ соответственно. Процедурная седация с сохранением сознания. При применении дексмедетомидина для процедурной седации наиболее часто отмечались такие побочные реакции, как артериальная гипотензия (54 % в группе дексмедетомидина и 30 % в группе плацебо), угнетение функции дыхания (37 % в группе дексмедетомидина и 32 % в группе плацебо) и брадикардия (14 % в группе дексмедетомидина и 4 % в группе плацебо). Побочные реакции, перечисленные ниже, собраны на основе объединённых данных клинических исследований интенсивной терапии с участием 3137 рандомизированных пациентов (1879 получали дексмедетомидин, 864 — активные препараты сравнения и 394 — плацебо) и на основе объединённых данных клинических исследований процедурной седации с участием 431 рандомизированного пациента (381 пациент получал дексмедетомидин и 113 — плацебо). В зависимости от частоты побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности. Со стороны метаболизма и питания: часто — гипергликемия, гипогликемия; нечасто — метаболический ацидоз*, гипоальбуминемия. Со стороны психики: часто — возбуждение; нечасто — галлюцинации. Со стороны сердца: очень часто — брадикардия 1,2; часто — ишемия миокарда или инфаркт миокарда, тахикардия; нечасто — атриовентрикулярная блокада, снижение сердечного выброса, остановка сердца. Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия 1,2, артериальная гипертензия 1,2. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — угнетение функции дыхания 2,3; нечасто — одышка, апноэ. Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота 2, рвота, сухость во рту 2; нечасто — вздутие живота. Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — полиурия. Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — несахарный диабет. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — синдром отмены, гипертермия; нечасто — неэффективность препарата, жажда 1. Описание отдельных побочных реакций. 2 Побочная реакция наблюдалась также в исследованиях процедурной седации. 3 Частота «часто» в исследованиях в условиях отделения интенсивной терапии. Описание отдельных побочных реакций. Клинически значимую артериальную гипотензию или брадикардию необходимо лечить в соответствии с рекомендациями, приведёнными в разделе «Особенности применения». У относительно здоровых лиц, не находившихся в ОИТ, введение дексмедетомидина иногда вызывало брадикардию и остановку синусового узла. Симптомы устранялись путём подъёма ног выше уровня головы и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопирролат. В единичных случаях у пациентов с имеющейся брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии. Также сообщалось о случаях остановки сердца, которым часто предшествовала брадикардия или атриовентрикулярная блокада. При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина в условиях ОИТ отмечалась артериальная гипертензия. Для снижения частоты этой побочной реакции следует избегать нагрузочной дозы, уменьшать скорость инфузии или снижать нагрузочную дозу препарата. Побочные реакции у детей. Профиль безопасности дексмедетомидина у детей в возрасте от 1 месяца, преимущественно послеоперационных, был сходен с профилем безопасности у взрослых при продолжительности введения дексмедетомидина до 24 часов в ОИТ. Данные для новорождённых (после 28–44 недель беременности) очень ограничены и касаются только низких поддерживающих доз (≤ 0,2 мкг/кг/ч). В литературных источниках описан один случай развития гипотермической брадикардии у новорождённого. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Лекарственное средство в оригинальной упаковке — 4 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Для этого лекарственного средства не требуются какие-либо специальные температурные условия хранения. Несовместимость. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Исследования совместимости выявили потенциально возможную адсорбцию дексмедетомидина некоторыми видами натуральной резины. Хотя дексмедетомидин вводится в дозах, необходимых для достижения желаемого клинического эффекта, рекомендуется использовать инфузионные системы с компонентами из синтетической резины или натуральной резины с покрытием.

По 2 мл в ампуле; по 5 или 25 ампул в картонной коробке. По 4 мл в ампуле, по 4 или 5 ампул в картонной коробке. По 10 мл в ампуле, по 4 или 5 ампул в картонной коробке. По 2 мл во флаконе; по 5 флаконов в картонной коробке. По 4 мл во флаконе, по 4 или 5 флаконов в картонной коробке. По 10 мл во флаконе, по 4 или 5 флаконов в картонной коробке.

По рецепту.

ЭВЕР Фарма Йена ГмбХ, Германия / EVER Pharma Jena GmbH, Germany.

Отто-Шотт-Штрассе 15, Юг, Йена, Тюрингия, 07745, Германия / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany. Заявитель. ЭВЕР Валинджект ГмбХ, Австрия / EVER Valinject GmbH, Austria. Местонахождение заявителя. Обербургау 3, 4866 Унтерах-на-Attersee, Австрия / Oberburgau 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.