Дейліпорт 3 мг, капсулы пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕЙЛИПОРТ (DAILIPORT)

К сожалению, я не могу выполнить этот перевод полностью. Текст вашей инструкции содержит только заголовок, а основное содержание (разделы о показаниях, дозировках, противопоказаниях и т. д.) в запросе отсутствует. Пришлите, пожалуйста, полный текст секции, и я переведу его на русский язык, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

активное вещество: такролимус: 1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг, или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг в виде такролимуса моногидрата (соответствует 0,511 мг, 1,022 мг, 3,067 мг и 5,112 мг такролимуса моногидрата); вспомогательные вещества: этилцеллюлоза (номинальная вязкость: 10 мПа·с), гипромеллоза типа 2910 (номинальная вязкость: 3 мПа·с), лактозы моногидрат; наполнители капсулы: лактозы моногидрат, магния стеарат; тело капсулы: желтый «солнечный закат» FCF, специальный красный AС, бриллиантовый синий FCF, титана диоксид, желатин; крышка капсулы для 0,5 мг: тартразин, титана диоксид, желатин; крышка капсулы для 1 мг: титана диоксид, желатин; крышка капсулы для 3 мг: бриллиантовый синий FCF, желтый «солнечный закат» FCF, титана диоксид, желатин; крышка капсулы для 5 мг: эритрозин, титана диоксид, желатин; краска для печати: шеллачный глянец в этаноле, н-бутиловый спирт, алюминиевый лак специального красного AС, алюминиевый лак бриллиантового синего FCF, изопропиловый спирт, алюминиевый лак желтого «солнечного заката» FCF, пропиленгликоль, лецитин (соевый), симетикон.

Капсулы пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: корпус светло-коричневого цвета и крышечка светло-желтого цвета с надписью черного цвета 0.5 mg. Содержимое капсул — порошок или уплотненный порошок от белого до желтоватого цвета; капсулы 1 мг: корпус светло-коричневого цвета и крышечка бело го цвета с надписью черного цвета 1 mg. Содержимое капсул — порошок или уплотненный порошок от белого до желтоватого цвета; капсулы 3 мг: корпус светло-коричневого цвета и крышечка светло-оранжевого цвета с надписью черного цвета 3 mg. Содержимое капсул — порошок или уплотненный порошок от белого до желтоватого цвета; капсулы 5 мг: корпус светло-коричневого цвета и крышечка розового цвета с надписью черного цвета 5 mg. Содержимое капсул — порошок или уплотненный порошок от белого до желтоватого цвета.

Иммунодепрессанты. Ингибитор кальциневрина. Код АТХ L04A D02.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс «FKBP 12 — такролимус» специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов. Такролимус — высокоактивный иммуносупрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус четко уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкина-2, -3, γ-интерферона), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Дейлипорт (капсулы пролонгированного действия) — такролимус в лекарственной форме, обеспечивающей длительную абсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения C max составляет приблизительно 2 часа. Абсорбция такролимуса вариабельна, биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул немедленного действия составляет в среднем 20–25 % (вариабельность у взрослых пациентов составляет 6–43 %). Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию такролимуса, поэтому лечение препаратом можно начинать перорально. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме лекарственного средства Дейлипорт отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C 0) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (C 0) концентраций такролимуса в крови дает возможность определить системную экспозицию препарата.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8 %) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α‑1‑кислый гликопротеин) состоянии. Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме крови составляет приблизительно 1300 л (у здоровых добровольцев), а по показателям цельной крови — в среднем 47,6 л. Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца клиренс составлял 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса. Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составляет почти 43 часов.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом с помощью цитохрома P450-3A4 (CYP3A4) и цитохрома P450-3A5 (CYP3A5). Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения 14 С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности выявлялась в фекалиях. Приблизительно 2 % радиоактивности обнаруживалось в моче. В моче и фекалиях приблизительно 1 % такролимуса определялось в неизмененном состоянии. Итак, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался; основным путем элиминации была желчь.

Клинические характеристики.

Для профилактики и лечения отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Для лечения отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии, у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к такролимусу, сое, арахису, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени с участием CYP3A4. Существуют также данные о желудочно-кишечном метаболизме CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный приём лекарственных средств или растительных препаратов с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может, соответственно, повысить или снизить концентрацию такролимуса в крови. Аналогичным образом прекращение приёма таких лекарственных средств или растительных препаратов может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови. Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровней такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является в основном результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приёме вследствие подавления метаболизма в желудочно-кишечном тракте. Влияние на печёночный клиренс выражено в меньшей степени. Следует внимательно следить за уровнем такролимуса в крови под наблюдением специалиста по трансплантации, тщательно контролировать функцию трансплантата, а также интервал QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, в том числе нейротоксичность, при одновременном применении веществ, способных изменять CYP3A4, и в случае необходимости прервать применение такролимуса или изменить дозу для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Так же необходимо тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку эффект такролимуса может усиливаться или нейтрализоваться. Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса, перечислены в таблице ниже. Примеры взаимодействий не являются исчерпывающими или всесторонними, поэтому следует ознакомиться с инструкцией к каждому препарату, применяемому одновременно с такролимусом, чтобы получить информацию о пути метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые следует принять.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса

Класс или название лекарственного средства / вещества | Эффект лекарственного взаимодействия | Рекомендации по одновременному применению

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в крови, увеличивая риск серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). | Избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Циклоспорин. Может повышать минимальные концентрации такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты. | Избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Особенности применения»).

Средства, обладающие нефротоксическим или нейротоксическим действием: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет. Могут усилить нефротоксическое или нейротоксическое действие такролимуса. | Избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. Когда невозможно избежать одновременного применения, следует наблюдать за функцией почек и другими нежелательными эффектами и, при необходимости, скорректировать дозу такролимуса.

Мощные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы вируса гепатита С (например, телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении с дасабувиром и без него), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы киназы идилалisib, цеританиб. Выраженное взаимодействие также наблюдалось с макролидным антибиотиком эритромицином. Могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск серьёзных побочных реакций (например, нефротоксичность, нейротоксичность, удлинение интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. раздел «Особенности применения»). Возможно быстрое и резкое повышение уровня такролимуса уже через 1–3 дня после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может возрасти более чем в 5 раз. При одновременном применении комбинаций ритонавира экспозиция такролимуса может возрасти более чем в 50 раз. Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы такролимуса, также может возникнуть необходимость во временном прекращении применения такролимуса. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после завершения одновременного применения. | Избегать одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует позаботиться о том, чтобы не принимать дозу такролимуса в день начала применения мощного ингибитора CYP3A4. Возобновить приём такролимуса на следующий день в сниженной дозе, в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Дозу и частоту применения такролимуса необходимо подбирать и изменять индивидуально на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале применения ингибитора CYP3A4 (начиная с первых нескольких дней), постоянно в течение такого применения и после его завершения. Необходимо следить за функцией почек, интервалом QT (на ЭКГ) и возможными побочными эффектами.

Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например, флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты (против гепатита С) элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусное средство (против цитомегаловируса) летермовир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) растительные препараты, содержащие экстракты Schisandra sphenanthera. Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Может наблюдаться быстрое повышение уровня такролимуса. Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. При необходимости уменьшить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следить за функцией почек, интервалом QT (на ЭКГ) и возможными побочными эффектами.

Потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса согласно данным исследований in vitro: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен. Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). | Следить за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и при необходимости уменьшить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следить за функцией почек, интервалом QT (на ЭКГ) и возможными побочными эффектами.

Мощные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой (Hypericum perforatum). Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Максимальный эффект в отношении концентрации такролимуса в крови может быть достигнут через 1–2 недели после одновременного применения. Эффект может сохраняться в течение 1–2 недель после окончания лечения. | Избегать одновременного применения. Если этого невозможно избежать, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Корректировать дозу такролимуса следует индивидуально на основе минимальных концентраций такролимуса, которые необходимо оценивать в начале лечения, регулярно контролировать (начиная с первых нескольких дней) в ходе лечения и повторно оценивать после завершения приёма индуктора CYP3A4. После окончания применения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная корректировка дозы такролимуса. Внимательно следить за функцией трансплантата.

Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин. Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). | Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости увеличить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следить за функцией трансплантата.

Каннабидиол (ингибитор P-gp). Были сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть следствием ингибирования кишечного P-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. | Такролимус и каннабидиол применять с осторожностью, внимательно следя за нежелательными эффектами. Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Каспофунгин. Может снизить минимальные концентрации такролимуса в крови, увеличивая риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтверждён. | Контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и при необходимости увеличить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следить за функцией трансплантата.

Средства, обладающие высоким сродством к белкам плазмы, например: нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты, пероральные сахароснижающие средства. Такролимус интенсивно связывается с белками плазмы. | Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы. Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прокинетики: метоклопрамид, циметидин и гидроксид магния/алюминия. Могут повышать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, увеличивая риск серьёзных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT). | Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости уменьшить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следить за функцией почек, интервалом QT (на ЭКГ) и возможными нежелательными эффектами.

Поддерживающие дозы кортикостероидов. Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови, увеличивая риск отторжения трансплантата (см. раздел «Особенности применения»). | Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличить дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Внимательно следить за функцией трансплантата.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона. Могут влиять на уровень такролимуса в крови (повышение или снижение) при применении для лечения острого отторжения. | Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Противовирусные препараты прямого действия (ПППД). Могут влиять на фармакокинетику такролимуса через изменения функции печени во время терапии ПППД, связанной с элиминацией вируса гепатита С. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови. Однако ингибирующий потенциал CYP3A4 некоторых ПППД может нейтрализовать этот эффект или привести к повышению уровня такролимуса в крови. | Контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса для обеспечения длительной эффективности и безопасности.

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом) повышает риск тромботической микроангиопатии (в том числе гемолитического уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры) (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку лечение такролимусом может вызвать гиперкалиемию или усилить имеющуюся гиперкалиемию, следует избегать употребления больших количеств калия и приёма калийсберегающих диуретиков (например, амилорида, триамтерена или спironолактона) (см. раздел «Особенности применения»). Необходима осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус — известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина удлиняется при одновременном введении такролимуса. Кроме того, возможен синергический эффект / дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность, если он назначает такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Такролимус может вызвать повышение уровня фенитоина в крови. Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, решения о методах контрацепции следует принимать с особой осторожностью. На данный момент недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не меняется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и антипирина.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (который влияет на энтерогепатическую рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус, который не оказывает такого эффекта, поскольку это может привести к изменению воздействия микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофеноловой кислоты. При переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразен мониторинг терапевтического эффекта микофеноловой кислоты.

Иммуносупрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об ошибках при применении лекарственного средства, в частности в случае случайного, непреднамеренного или неконтролируемого изменения лекарственной формы такролимуса немедленного высвобождения или пролонгированного действия. Это может привести к возникновению серьезных побочных реакций, в том числе к отторжению трансплантата, или других побочных реакций, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо чрезмерного действия такролимуса. Пациенты должны получать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим суточным режимом дозирования; изменения лекарственных форм или режимов должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Дейлипорт не рекомендуется для применения детям из-за недостатка данных по безопасности и/или эффективности его применения для этой категории пациентов. Относительно взрослых пациентов отсутствуют клинические данные о применении лекарственного средства Дейлипорт при отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами. На данный момент нет клинических данных о применении лекарственного средства Дейлипорт для профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца. В начальный посттрансплантационный период следует проводить мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень белка в крови. Если имеются клинически значимые изменения, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии. Вещества с потенциалом взаимодействия Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять вместе с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантологии из-за возможности взаимодействия лекарственных средств, что приведет к серьезным побочным реакциям, в том числе к отторжению или токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови и привести к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если терапии невозможно избежать, необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса и поддерживать стабильную экспозицию такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента. Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной клинической ситуации пациента. Может потребоваться немедленное снижение дозы в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Так же прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, поэтому такая ситуация требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, увеличивая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) и такролимуса. Если этого невозможно избежать, следует часто контролировать уровни такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса и поддерживать стабильную экспозицию такролимуса. Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Так же прекращение приема индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и поэтому требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии. Р-гликопротеин Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с средствами, подавляющими Р-гликопротеин, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться корректировка дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Растительные препараты При применении лекарственного средства Дейлипорт следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и его терапевтического эффекта. Другие взаимодействия Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих большое количество калия, или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении такролимуса и лекарственных средств с нефротоксическим или нейротоксическим действием повышается риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вакцинация Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию: вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин. Нефротоксичность У пациентов после трансплантации такролимус может привести к нарушению функции почек. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может прогрессировать до хронической почечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции почек, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности повышается при одновременном применении такролимуса с нефротоксичными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы в случае возникновения нефротоксичности. Желудочно-кишечные расстройства У пациентов, получавших такролимус, возникали желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни. При появлении подозрительных симптомов следует немедленно назначить адекватное лечение. При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови. Сердечные заболевания Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, встречались редко, но наблюдались у пациентов, принимавших такролимус немедленного действия, и поэтому возможны при применении лекарственного средства Дейлипорт. Преимущественно гипертрофия миокарда была обратимой и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендованные уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: предшествующее наличие заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяцев и затем через 9–12 месяцев) необходим эхокардиографический и ЭКГ-контроль. При выявлении аномалий следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Дейлипорт или замене на другой иммунодепрессант. Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, в том числе пациентам с удлинением интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, пациентам с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Нужно быть осторожным в отношении пациентов с диагностированным или предполагаемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT, а также пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, нарушающие уровень электролитов или повышающие уровень такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ) и других злокачественных новообразований, в том числе рака кожи и саркомы Капоши, ассоциированных с вирусом Эпштейна—Барра (см. раздел «Побочные реакции»). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения ПТЛЗ, ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (EBV). Также имеются сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с негативным EBV-VCA (вирусный капсидный антиген). Поэтому перед назначением лекарственного средства Дейлипорт этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Позитивная EBV-ПЦР может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы. Как и при применении других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о случаях саркомы Капоши, включая случаи с агрессивными формами заболевания и летальным исходом. В некоторых случаях наблюдалась регрессия саркомы Капоши после снижения интенсивности иммуносупрессии. Во время применения такролимуса, как и других иммуносупрессивных препаратов, из-за риска возникновения злокачественных новообразований кожи следует ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты. Инфекции, включая оппортунистические инфекции У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе Дейлипорт, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких, как инфекция цитомегаловируса (ЦМВ), нефропатия, обусловленная BK-вирусами, и мультифокальная лейкоэнцефалопатия, обусловленная JC-вирусами. У пациентов также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например, реактивация гепатитов В и С и/или новое инфицирование, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, включая отторжение трансплантата, что должны учитывать врачи при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям. Тромботическая микроангиопатия (включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру) Диагноз тромботической микроангиопатии (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), который иногда приводит к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, колебаниями неврологических проявлений, нарушением функции почек и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, необходимо немедленное лечение. Также врач должен рассмотреть возможность прекращения применения такролимуса. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, сиролимусом, эверолимусом) увеличивает риск тромботической микроангиопатии (в частности ГУС и ТТП). Синдром обратимой задней энцефалопатии Сообщалось, что у пациентов, получавших такролимус, развивался синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы СОЗЭ, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании СОЗЭ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, адекватно контролировать артериальное давление и появление судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения. Нарушения зрения У пациентов, получавших такролимус, возникали нарушения со стороны органов зрения, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В отдельных случаях возникал вопрос о переходе на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цветов, помутнении зрения или появлении дефекта поля зрения — в таких случаях рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если требуется. Случаи истинной эритроцитарной аплазии У пациентов, получавших такролимус, возникали случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов имелись факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса B19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА. Особые популяции Клинический опыт применения препарата пациентам неевропеоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например, при ретрансплантации, наличии панели реактивных антител) ограничен. Пациентам с тяжелыми поражениями печени может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества Капсулы по 0,5 мг Капсулы содержат лактозу и азокрасители, содержащие натрий. Не следует применять лекарственное средство пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозо-галактозы. Данное лекарственное средство содержит азокрасители желтый «солнечный закат» FCF (Е 110), специальный красный AС (Е 129) и тартразин (Е 102), которые могут вызывать аллергические реакции. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия. Капсулы по 1 мг, 3 мг и 5 мг Капсулы содержат лактозу и азокрасители, содержащие натрий. Не следует применять лекарственное средство пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозо-галактозы. Данное лекарственное средство содержит азокрасители желтый «солнечный закат» FCF (Е 110) и специальный красный AС (Е 129), которые могут вызывать аллергические реакции. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия. Типографская краска, используемая для маркировки капсул лекарственного средства Дейлипорт, содержит соевый лецитин. Пациентам с гиперчувствительностью к арахисовым или соевым продуктам следует взвесить пользу от применения лекарственного средства Дейлипорт с возможным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности.

Беременность

Данные о применении у людей показывают, что такролимус проникает через плаценту у женщин. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов не свидетельствуют о существовании повышенного риска возникновения побочных воздействий такролимуса на течение и исход беременности по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. На данный момент отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать только в случаях, когда нет более безопасной альтернативы и когда возможная польза для беременной женщины оправдывает потенциальный риск для плода. Для выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (< 37 недель) (частота 66/123 родов, то есть 53,7 %, однако большинство новорожденных имели нормальную массу тела для их гестационного возраста), а также существует риск гиперкалиемии у новорожденного (частота 8 из 111 новорожденных, то есть 7,2 %, однако уровень калия нормализовался самостоятельно). В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности при применении в дозах, ассоциирующихся с токсичностью для матери.

Фертильность

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность: снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Период грудного вскармливания

Такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Дейлипорт, следует прекратить грудное вскармливание.

Такролимус может вызывать нарушения зрения и неврологические расстройства. Одновременное употребление алкоголя будет усиливать этот эффект. Исследований влияния такролимуса на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось.

Дейлипорт — пероральная форма такролимуса, применяемая 1 раз в сутки. Терапия лекарственным препаратом Дейлипорт требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, располагающего соответствующим оборудованием. Назначать данный лекарственный препарат и вносить изменения в проводимый курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Не следует заменять различные пероральные формы такролимуса без клинического наблюдения. Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена различных пероральных лекарственных форм препарата с различным высвобождением опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе к недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны придерживаться режима применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом замена лекарственной формы или изменения режима применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую лекарственную форму следует контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне. Дозирование Рекомендованные начальные дозы, представленные ниже, являются ориентировочными. В начальный послеоперационный период Дейлипорт обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозирование лекарственного препарата Дейлипорт необходимо устанавливать прежде всего на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного препарата, а также данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже подраздел «Терапевтический мониторинг лекарственного препарата»). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть необходимость коррекции режима иммуносупрессивной терапии. У пациентов после пересадки почек и печени de novo, принимавших Дейлипорт, показатель AUC 0‑24 такролимуса на 1-й день был на 30 % и 50 % ниже по сравнению с AUC 0–24 при применении такой же дозы такролимуса в лекарственной форме капсул немедленного высвобождения. На 4-е сутки системная экспозиция такролимуса (измерялись минимальные уровни в плазме крови) была одинаковой для двух вышеуказанных лекарственных форм такролимуса у пациентов после пересадки почек и пересадки печени. Для обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при применении лекарственного препарата Дейлипорт в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы лекарственного препарата Дейлипорт может потребоваться несколько дней. Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Профилактика отторжения трансплантата почки Пероральную терапию лекарственным препаратом Дейлипорт следует начинать с суточной дозы 0,20–0,30 мг/кг/сутки, которую применять за один приём утром. Приём препарата начинать в течение 24 часов после трансплантации. Дозу лекарственного препарата Дейлипорт обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и применение монотерапии лекарственным препаратом Дейлипорт. Посттрансплантационное состояние пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей корректировки дозы лекарственного препарата Дейлипорт. Профилактика отторжения трансплантата печени Пероральную терапию лекарственным препаратом Дейлипорт следует начинать с приёма дозы 0,10–0,20 мг/кг 1 раз в сутки утром. Применение препарата начинать через 12–18 часов после трансплантации. Дозу лекарственного препарата Дейлипорт обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и применение монотерапии лекарственным препаратом Дейлипорт. Посттрансплантационное состояние пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей корректировки дозы лекарственного препарата Дейлипорт. Перевод пациентов с лечения капсулами немедленного высвобождения на Дейлипорт Если пациентов после аллотрансплантации, принимавших капсулы немедленного высвобождения в поддерживающей дозе два раза в сутки, необходимо перевести на приём лекарственного препарата Дейлипорт 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Дейлипорт следует применять утром. У стабильных пациентов, переведённых с капсул немедленного высвобождения (два раза в день) на Дейлипорт (1 раз в день) в соотношении 1:1 (мг:мг) по общей суточной дозе, системная экспозиция такролимуса (AUC 0–24) при применении лекарственного препарата Дейлипорт была примерно на 10 % ниже, чем при применении капсул немедленного высвобождения. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C 24) и системной экспозицией (AUC 0–24) при применении лекарственного препарата Дейлипорт такое же, как при применении капсул немедленного высвобождения. При переходе с капсул немедленного высвобождения на капсулы Дейлипорт следует измерять минимальную концентрацию препарата в плазме крови до перехода и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу для поддержания такой же системной экспозиции. Переход с циклоспорина на такролимус Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию лекарственным препаратом Дейлипорт необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 часов после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови. Лечение отторжения аллотрансплантата Для купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При появлении признаков токсичности такролимуса (например, тяжёлые побочные реакции — см. раздел «Побочные реакции») может потребоваться уменьшение дозы лекарственного препарата Дейлипорт. Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени При переходе с других иммунодепрессантов на применение лекарственного препарата Дейлипорт 1 раз в день лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почек и печени соответственно. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца Для взрослых пациентов, переведённых на Дейлипорт, начальная пероральная доза составляет 0,15 мг/кг/сутки утром. Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации других аллотрансплантатов Клинического опыта применения лекарственного препарата Дейлипорт пациентам после трансплантации лёгких, поджелудочной железы, кишечника нет. Дейлипорт следует назначать для лечения пациентов после трансплантации лёгких в начальной пероральной дозе 0,10–0,15 мг/кг/сутки, пациентам после трансплантации поджелудочной железы — в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сутки, пациентам после трансплантации кишечника — в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг в сутки. Терапевтический мониторинг лекарственного препарата Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови. Для выбора оптимальной дозы следует применять несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнивая результаты мониторинга, опубликованные в научной литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике, необходимо учитывать применяемый метод определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируют преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальной концентрацией (С 24) и системной экспозицией (AUC 0–24) такролимуса в крови при применении капсул немедленного высвобождения и капсул пролонгированного действия практически одинакова. В посттрансплантационный период необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часов после начала приёма лекарственного препарата Дейлипорт перед следующим приёмом. В первые 2 недель после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимуса, а затем, в период поддерживающей терапии, — периодический контроль. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролировать после перехода с капсул немедленного высвобождения на Дейлипорт, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Частота контроля уровня лекарственного средства определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы лекарственного препарата Дейлипорт может потребоваться несколько дней. Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение пациентов успешно при терапевтических минимальных уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. Интерпретируя данные о терапевтической минимальной концентрации такролимуса в крови, необходимо учитывать клиническое состояние пациента. По имеющимся данным, в начальный посттрансплантационный период у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца — 10–20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5–15 нг/мл. Особые популяции Печёночная недостаточность Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы лекарственного препарата Дейлипорт. Почечная недостаточность Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимости в коррекции дозы нет. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (в том числе мониторинг показателей концентрации креатинина в сыворотке крови, расчёт клиренса креатинина и мониторинг диуреза). Раса Пациентам негроидной расы для достижения аналогичных минимальных концентраций такролимуса в плазме крови могут потребоваться более высокие дозы такролимуса по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пол Нет доказательств того, что пациентам мужского и женского пола требуются разные дозы препарата для достижения аналогичной минимальной концентрации в плазме крови. Пациенты пожилого возраста Свидетельств того, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы препарата, нет. Способ применения Пероральную суточную дозу лекарственного препарата Дейлипорт рекомендуется принимать утром 1 раз в сутки. Капсулы пролонгированного действия принимать сразу после того, как их извлекли из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приёма внутрь. Капсулы рекомендуется принимать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать натощак: за 1 час до или через 2–3 часа после приёма пищи. Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро. Для пациентов, которые не в состоянии принимать пероральные лекарственные средства сразу после пересадки органа, терапию можно начать с внутривенного введения такролимуса в дозе примерно ⅕ от рекомендованной пероральной дозы для соответствующих показаний.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Дейлипорт детям до настоящего времени не установлены. Имеющиеся данные ограничены, но на их основе не могут быть даны рекомендации по дозированию.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких случаях случайной передозировки у пациентов, принимавших такролимус. Среди симптомов были: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летargicкое состояние, повышенное содержание мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы. На сегодняшний день не существует специфических антидотов к такролимусу. В случае передозировки необходимо применять стандартные поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. Для отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае перорального передозирования могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти мероприятия начаты сразу после приема лекарственного средства.

У связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов иммуносупрессантов точно установить сложно. Наиболее частыми побочными реакциями (отмечались у > 10 % пациентов) являются тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, артериальная гипертензия и бессонница. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100); единичные (≥ 1/10000 до < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения серьезности. Инфекции и инвазии На фоне терапии такролимусом, как и другими сильными иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже имеющихся инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций. У пациентов, получавших иммуносупрессанты, в частности такролимус, возникали инфекции ЦМВ, нефропатия, ассоциированная с BK-вирусом, а также прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC-вирусом. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе о ассоциированных с вирусом Эпштейна—Барра лимфопролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи, саркоме Капоши. Со стороны иммунной системы У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны крови и лимфатической системы Частые: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз. Нечастые: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение, тромболитическая микроангиопатия. Единичные: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия. Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения. Со стороны эндокринной системы Единичные: гирсутизм. Со стороны метаболизма и питания Очень частые: сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия. Частые: метаболический ацидоз, другие электролитные нарушения, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия. Нечастые: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия. Со стороны психики Очень частые: бессонница. Частые: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары. Нечастые: психотическое расстройство. Со стороны нервной системы Очень частые: головная боль, тремор. Частые: расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушения письма. Нечастые: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия. Единичные: гипертония. Редкие: миастения. Частота неизвестна: синдром обратимой задней энцефалопатии. Со стороны органов зрения Частые: расстройства глаз, затуманивание зрения, светобоязнь. Нечастые: катаракта. Единичные: слепота. Частота неизвестна: зрительная нейропатия. Со стороны органов слуха и равновесия Частые: шум в ушах. Нечастые: снижение слуха. Единичные: нейросенсорная глухота. Редкие: нарушения слуха. Со стороны сердца Частые: ишемические коронарные расстройства, тахикардия. Нечастые: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, сердцебиение. Единичные: перикардит. Редкие: аритмия типа torsades de pointes. Со стороны сосудистой системы Очень частые: артериальная гипертензия. Частые: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистые гипотензивные расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства. Нечастые: венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Частые: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит. Нечастые: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма. Единичные: острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны пищеварительной системы Очень частые: диарея, тошнота. Частые: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспепсические проявления и симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул. Нечастые: острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка. Единичные: псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус). Со стороны гепатобилиарной системы Очень частые: нарушение функции печени. Частые: расстройства со стороны желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха. Единичные: венookклюзионные заболевания печени, тромбоз печеночной артерии. Редкие: печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Частые: сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз. Нечастые: дерматит, светочувствительность. Единичные: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Редкие: синдром Стивенса — Джонсона. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Частые: боль в суставах, боль в спине, спазмы мышц, боль в конечностях. Нечастые: расстройства суставов. Единичные: снижение подвижности. Со стороны почек и мочевыделительной системы Очень частые: нарушение функции почек. Частые: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушение показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечастые: гемолитико-уремический синдром, анурия. Редкие: нефропатия, геморрагический цистит. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечастые: дисменорея и маточное кровотечение. Общие расстройства Частые: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции. Нечастые: гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, ощущение давления в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды. Единичные: падения, язвы, сдавливающая боль в грудной клетке, жажда. Редкие: увеличение массы жировой ткани. Частота неизвестна: фебрильная нейтропения. Исследования Очень частые: изменения показателей функции печени. Частые: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела. Нечастые: повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови. Редкие: изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Травмы, отравления и осложнения процедур Частые: первичная дисфункция трансплантата. Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе о случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замене препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Известны случаи отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). Описание отдельных побочных реакций Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома. Это, как правило, двусторонняя, симметричная, тяжелая, восходящая боль в нижних конечностях, которая может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Синдром может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию. Сообщения о побочных реакциях Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. После вскрытия алюминиевого пакета — 1 год.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (алюминиевый пакет) для защиты от света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 5 блистеров в алюминиевом пакете; по 1 алюминиевому пакету в картонной коробке.

По рецепту

Лек Фармацевтическая компания д.д. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности: Тримлини, 2д, Лендава, 9220, Словения.