Деферасірокс-Віста 90 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЕФЕРАСИРОКС-ВИСТА (DEFERASIROX-VISTA)

действующее вещество: деферасирокс; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 90 мг, 180 мг или 360 мг деферасирокса; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), повидон К-30, кроспровидон (тип В), полоксамер 188; внегранулярный слой: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кроспровидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; покрытие таблетки: гипромеллоза (Е 464); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин; индигокармин алюминиевый лак (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 90 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-голубого цвета с тиснением «D7FX» на одной стороне и «90» на другой; таблетки по 180 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета с гравировкой «D7FX» на одной стороне и «180» на другой. таблетки по 360 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета с гравировкой «D7FX» на одной стороне и «360» на другой.

Средства, образующие хелатные соединения с железом. Код АТХ V03A C03.

Деферасирокс — пероральный активный хелатообразователь, обладающий высокой селективной активностью к железу (III). Это тридентатный лиганд с высоким сродством к железу, связывающий его в соотношении 2:1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Деферасирокс имеет низкое сродство к цинку и меди и не вызывает устойчивого снижения уровней этих металлов в сыворотке крови. В ходе метаболического исследования баланса железа у взрослых пациентов с талассемией и перегрузкой железом деферасирокс в суточных дозах 10, 20 и 40 мг/кг вызывал среднее чистое выведение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа / кг массы тела / сутки соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность. Действие деферасирокса изучали у 411 взрослых (в возрасте от 16 лет) и 292 детей (в возрасте от 2 до 16 лет) с хронической перегрузкой железом вследствие переливания крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным состояниям, при которых необходимо переливание крови, относятся бета-талассемия, серповидноклеточная анемия и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Даймонда — Блекфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии). Лечение в дозах 20 и 30 мг / кг массы тела в сутки в течение 1 года у взрослых и детей с бета-талассемией, которым проводили частые переливания крови, снижало показатели общего железа в организме; концентрация железа в печени снижалась в среднем примерно до –0,4 и –8,9 мг железа / г печени (биопсия по сухому весу) соответственно, уровень ферритина в сыворотке крови снижался в среднем примерно до –36 и –926 мкг/л соответственно. При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составило 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа) соответственно. Деферасирокс вызывал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг / кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым проводят нечастые переливания или обменные переливания крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно применять для наблюдения за соответствующей реакцией на терапию лекарственным средством. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на исходном уровне), полученные с помощью МРТ, показывают, что лечение деферасироксом в дозе 10–30 мг/кг в сутки в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2 увеличился с 18,3 до 23 миллисекунд). Основной анализ базового сравнительного исследования с участием 586 пациентов с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности деферасирокса по сравнению с дефероксамином в общей популяции пациентов. Как следует из анализа результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа / г массы печени, получавших деферасирокс (20 и 30 мг/кг) или дефероксамин (от 35 до ≥ 50 мг/кг), преимущества в эффективности не было продемонстрировано. У пациентов с концентрацией железа в печени < 7 мг/г, получавших деферасирокс (5 и 10 мг/кг) или дефероксамин (от 20 до 35 мг/кг), преимущество эффективности не было установлено из-за дисбаланса в дозировании двух хелаторов. Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, принимавшим дефероксамин, не меняли дозу, которую они получали до исследования, даже если она была выше дозы, указанной в протоколе. 56 пациентов в возрасте до 6 лет участвовали в этом базовом исследовании, из них 28 получали деферасирокс. Как следует из доклинических и клинических исследований, деферасирокс может быть столь же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2:1 (то есть доза деферасирокса численно равна половине дозы дефероксамина). Однако эта рекомендация по дозированию не оценивалась проспективно в ходе клинических испытаний. Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа / г массы печени с различными редкими анемиями или серповидноклеточной анемией деферасирокс в дозе до 20 и 30 мг/кг снижал концентрации железа в печени и ферритина в сыворотке крови по сравнению с концентрациями у пациентов с бета-талассемией. В ходе 5-летнего неэкспериментального исследования, во время которого 267 детей в возрасте от 2 до < 6 лет (на момент включения в исследование) с трансфузионным гемосидерозом получали деферасирокс, не наблюдалось клинически значимой разницы в профиле безопасности и переносимости деферасирокса у детей в возрасте от 2 до < 6 лет по сравнению с общей популяцией взрослых пациентов и детей старшего возраста, включая повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33 % выше верхней границы нормы в ≥ 2 последовательных случаях (3,1 %) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (4,3 %). Единичные случаи повышения уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) наблюдались соответственно у 20 % и 8,3 % из 145 пациентов, завершивших исследование. В ходе исследования безопасности применения деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 173 взрослых и педиатрических пациентов с синдромами талассемии, зависимой от переливаний, или миелодиспластическим синдромом получали лечение в течение 24 недель. Был отмечен сходный профиль безопасности таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток. У пациентов с синдромами талассемии, не зависимой от переливаний, и перегрузкой железом лечение деферасироксом оценивали в однолетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В ходе исследования сравнивали эффективность двух различных схем применения деферасирокса (начальные дозы 5 и 10 мг/кг в сутки, 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В исследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребенок. Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени (КЖП) по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации ферритина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. При применении начальной дозы 10 мг/кг в сутки деферасирокс снижал показатели общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени уменьшилась на 3,80 мг железа / г сухого веса у пациентов, получавших деферасирокс (начальная доза 10 мг/кг в сутки), и увеличилась на 0,38 мг железа / г сухого веса у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001). В среднем уровень ферритина в сыворотке крови снизился на 222,0 мкг/л у пациентов, получавших деферасирокс (начальная доза 10 мг/кг в сутки), и увеличился на 115 мкг/л у пациентов, получавших плацебо (р < 0,001).

После применения деферасирокса в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, наблюдалась более высокая биодоступность по сравнению с деферасироксом в форме диспергируемых таблеток. После корректировки дозы таблеток, покрытых пленочной оболочкой (до 360 мг), среднее значение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) в условиях натощак было эквивалентным таковому при применении диспергируемых таблеток в дозе 500 мг. Значение максимальной концентрации (C max) увеличилось на 30 % (90 % ДИ [доверительный интервал]: 20,3–40,0 %), однако клинический анализ не показал клинически значимого эффекта такого увеличения. Абсорбция. После перорального применения деферасирокса в форме диспергируемых таблеток максимальная концентрация в плазме крови (C max) достигается приблизительно через 1,5–4 часа, а абсолютная биодоступность (AUC) составляет почти 70 % по сравнению с применением внутривенно. Абсолютная биодоступность (AUC) для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, не определялась. Биодоступность деферасирокса в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, была на 36 % выше по сравнению с диспергируемыми таблетками. В исследовании влияния пищи на биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у здоровых добровольцев в условиях натощак, с пищей с низким содержанием жиров (содержание жиров < 10 % калорий) или с высоким содержанием жира (содержание жира > 50 % калорий) значения AUC и C max деферасирокса были умеренно сниженными после приема вместе с пищей с низким содержанием жиров (на 11 % и 16 % соответственно). После приема вместе с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось повышение значений AUC и C max (на 18 % и 29 % соответственно). Повышение уровня C max может быть вызвано суммарным эффектом вследствие изменения состава и эффектом от применения с пищей с высоким содержанием жиров. Таким образом, деферасирокс в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, рекомендуется применять натощак или с легкой пищей. Распределение. Деферасирокс в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови, почти полностью с сывороточным альбумином; объем распределения у взрослых — приблизительно 14 л. Биотрансформация. Глюкуронидация — это основной метаболический путь деферасирокса с последующим выведением его с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и их последующая реабсорбция (кишечно-печеночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев прием холестирамина после разовой дозы деферасирокса приводил к снижению его AUC на 45 %. Деферасирокс глюкуронизируется преимущественно с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени — УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Катализируемый CYP450 (окислительный) метаболизм деферасирокса у человека происходит в незначительной степени (приблизительно 8 %). Ингибирования метаболизма деферасирокса гидроксикарбамидом in vitro не наблюдалось. Выведение. Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84 % дозы). Выведение деферасирокса и его метаболитов почками минимально (8 % дозы). Средний период полувыведения (t 1/2) составляет от 8 до 16 часов. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выделении деферасирокса с желчью. Линейность/нелинейность. C max и AUC 0–24г деферасирокса возрастает с дозой почти линейно до стационарного состояния. После многократного применения экспозиция возрастала на коэффициент кумуляции от 1,3 до 2,3. Особые группы пациентов.

Общая экспозиция деферазирокса у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после однократного и многократного применения была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей в возрасте до 6 лет экспозиция была на 50 % ниже, чем у взрослых, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение. Пол. Явный клиренс деферазирокса у женщин умеренно ниже (на 17,5 %), чем у мужчин, что не имеет клинических последствий, поскольку дозирование устанавливают индивидуально, в зависимости от ответа на лечение. Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика деферазирокса у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не изучалась. Нарушение функции почек или печени. Фармакокинетика деферазирокса у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучалась. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферазирокса при уровнях трансаминаз печени в 5 раз выше верхней границы нормы. Во время клинического исследования с применением однократных доз деферазирокса 20 мг/кг экспозиция в среднем повышалась на 16 % у пациентов со слабым нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлда — Пью) и на 76 % у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлда — Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Среднее значение C max деферазирокса у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени увеличилось на 22 %. Экспозиция увеличилась в 2,8 раза у одного пациента с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлда — Пью). Клинические характеристики.

Для лечения хронической перегрузки железом вследствие многократных переливаний крови (≥ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы) у пациентов с большой бета-талассемией в возрасте от 6 лет. Для лечения хронической перегрузки железом вследствие переливаний крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна у таких пациентов: – у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет с большой бета-талассемией с перегрузкой железом вследствие частых переливаний крови (³ 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы); – у пациентов в возрасте от 2 лет с большой бета-талассемией с перегрузкой железом вследствие нечастых переливаний крови (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы); – у пациентов в возрасте от 2 лет с другими анемиями. Для лечения хронической перегрузки железом, требующей хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неэффективна, у пациентов в возрасте от 10 лет с синдромами талассемии, не зависящими от переливаний крови.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Комбинация с другой терапией хелатирования железа — безопасность таких комбинаций не установлена. Клиренс креатинина < 60 мл/мин или сывороточный креатинин более чем в 2 раза превышает соответствующую возрастную границу нормы. Высокий риск миелодиспластического синдрома и другие гематологические и негематологические злокачественные новообразования, когда не ожидается пользы от хелатной терапии из-за быстрого прогрессирования заболевания.

Безопасность применения деферасирокса в сочетании с другими хелаторами железа не была установлена. Таким образом, его не следует сочетать с другими терапиями, направленными на связывание железа. Взаимодействие с пищей. C max деферасирокса в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, увеличивалась (на 29 %) при приёме пищи с высоким содержанием жира. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать натощак или с легкой пищей, желательно в одно и то же время каждый день (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Метаболизм деферасирокса зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса (разовая доза 30 мг/кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг/сутки) снижало экспозицию деферасирокса до 44 % (90 % ДИ: 37–51 %). Таким образом, одновременное применение деферасирокса с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности деферасирокса. Следует контролировать содержание ферритина в сыворотке крови пациента во время и после применения комбинации и при необходимости корректировать дозу лекарственного средства. Холестирамин значительно снижал экспозицию деферасирокса в механистическом исследовании выявления уровня внутрипечёночной утилизации. В процессе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17 % (90 % ДИ: 8–26 %). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности следует с осторожностью сочетать деферасирокс с веществами, метаболизирующимися с помощью CYP3A4 (например, с циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилом, эрготамином). В процессе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг/кг в сутки) с репаглинидом, субстратом CYP2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и C max репаглинида примерно в 2,3 раза (90 % ДИ: 2,03–2,63) и в 1,6 раза (90 % ДИ: 1,42–1,84) соответственно. Поскольку не было установлено взаимодействия при дозах репаглинида, превышающих 0,5 мг, одновременного применения деферасирокса с репаглинидом следует избегать. Если сочетание необходимо, следует проводить тщательный клинический контроль и контроль уровня глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействия между деферасирокском и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел. В процессе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасирокса как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг/кг/сутки) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина на 84 % (90 % ДИ: 73–95 %). C max при приёме разовой дозы не была нарушена, но ожидается увеличение C max теофиллина при длительном применении. Таким образом, одновременное применение деферасирокса с теофиллином не рекомендуется. Если деферасирокс и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрацию теофиллина и рассматривать возможность снижения его дозы. Нельзя исключать взаимодействие между деферасирокском и другими субстратами CYP1A2. При применении веществ, которые преимущественно метаболизируются CYP1A2 и имеют низкий терапевтический индекс (например, клозапин, тизанидин), следует придерживаться тех же рекомендаций, что и при применении теофиллина. Одновременное применение лекарственного средства и алюминийсодержащих антацидных препаратов официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет меньшее сродство к алюминию, чем к железу, лекарственное средство не рекомендуется принимать вместе с алюминийсодержащими антацидными препаратами. Одновременное применение деферасирокса с веществами, обладающими ульцерогенным потенциалом, такими как нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП] (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, увеличивает риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение лекарственного средства с антикоагулянтами также увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения. Необходим тщательный клинический контроль при сочетании деферасирокса с этими веществами. Одновременное введение деферасирокса и бусульфана приводит к увеличению уровня AUC бусульфана, но механизм взаимодействия остаётся неясным. Если возможно, следует оценить фармакокинетику (AUC, клиренс) исследуемой дозы бусульфана, чтобы обеспечить корректировку дозы.

Функция почек. Применение деферасирокса изучалось только у пациентов с исходным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах нормы, соответствующей возрасту. В ходе клинических исследований примерно у 36 % пациентов наблюдалось дозозависимое повышение уровня креатинина сыворотки крови на > 33 % в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхней границы нормы. Примерно у двух третей пациентов, у которых отмечалось повышение уровня креатинина сыворотки крови, показатели вернулись к уровню ниже 33 % без коррекции дозы. У остальных пациентов повышение уровня креатинина сыворотки крови не всегда отвечало на снижение дозы или прекращение применения лекарственного средства. Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы при исследовании применения лекарственного средства. В некоторых случаях ухудшение почечной функции привело к почечной недостаточности, потребовавшей временного или постоянного диализа. Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови установлены не были. Особое внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, угнетающие функцию почек, а также у пациентов, получающих высокие дозы лекарственного средства и/или имеющих низкую частоту трансфузий (< 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц/месяц для взрослых). Хотя увеличения нежелательных явлений со стороны почек не наблюдалось после увеличения дозы до 30 мг/кг в процессе клинических исследований, нельзя исключить повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек при применении деферасирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе более 21 мг/кг. Рекомендовано оценивать уровень креатинина сыворотки крови до начала терапии и повторно после начала лечения. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (рассчитанные по формулам Кокрофта — Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и/или уровень цистатина C в плазме крови следует контролировать 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения или изменения терапии деферасироксом и раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, получающие лекарственные средства, угнетающие функцию почек, более склонны к осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота. В ходе исследований сообщали о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения деферасирoксом. У большинства этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Необходимо контролировать показатели кислотно-щелочного равновесия в соответствии с клиническими показаниями у этой группы пациентов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии деферасироксом у пациентов, у которых отмечается метаболический ацидоз. Сообщалось о случаях тяжелых форм почечной тубулопатии (таких как синдром Фанкони) и почечной недостаточности, связанных с изменениями сознания в условиях гипераммониемической энцефалопатии у пациентов, получавших деферасирокс, преимущественно у детей. Рекомендуется учитывать гипераммониемическую энцефалопатию и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются непонятные изменения психического состояния во время терапии деферасироксом. Таблица 1. Коррекция дозы и приостановка лечения для контроля функции почек. Креатинин сыворотки крови Клиренс креатинина До начала терапии 2 раза и 1 раз Противопоказано < 60 мл/мин Контроль - Первый месяц после начала терапии или изменения дозы еженедельно и еженедельно - Далее ежемесячно и ежемесячно Снижение суточной дозы на 10 мг/кг/сутки (таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Если нижеуказанные параметры почек наблюдаются во время двух последовательных визитов и не могут быть связаны с другими причинами. Взрослые > 33 % выше среднего значения до лечения и снижение < НГН * (< 90 мл/мин) Дети > норма, соответствующая возрасту ** и/или снижение < НГН * (< 90 мл/мин) После снижения дозы прекратить лечение, если Взрослые и дети Остается > 33 % выше среднего значения до лечения и/или снижение < НГН * (< 90 мл/мин) * НГН: нижняя граница нормы. ** ВГН: верхняя граница нормы. Лечение можно возобновить в зависимости от индивидуальных показателей. Снижение дозы или приостановку лечения можно рассматривать при возникновении отклонений на уровне маркеров почечной тубулярной функции и/или в соответствии с клиническими показаниями: • протеинурия (тест следует проводить до начала терапии и далее — ежемесячно); • глюкозурия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и низкие уровни калия, фосфата, магния или уратов в сыворотке крови, фосфатурия, аминоацидурия (контроль при необходимости). Почечная тубулопатия в основном зарегистрирована у детей и подростков с бета-талассемией, применявших лекарственное средство. Пациентов нужно направить к специалисту по ренальной медицине, а в дальнейшем можно провести специальные исследования (такие как почечная биопсия), если, несмотря на снижение дозы и прерывание терапии, уровень креатинина сыворотки крови остается значительно повышенным и наблюдаются постоянные отклонения других функций почек (например, протеинурия, синдром Фанкони). Функция печени. Повышение печеночных проб наблюдалось у пациентов, применявших деферасирокс. Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Тяжелые формы, связанные с изменениями сознания в условиях гипераммониемической энцефалопатии, могут возникать у пациентов, получавших деферасирокс, особенно у детей. Рекомендуется учитывать гипераммониемическую энцефалопатию и измерять уровень аммиака у пациентов, у которых развиваются непонятные изменения психического состояния во время терапии деферасироксом. Следует позаботиться о поддержании адекватной гидратации у пациентов, у которых наблюдаются явления, способствующие снижению объема циркулирующей крови (такие как диарея или рвота), особенно у детей с острыми заболеваниями. Большинство сообщений о печеночной недостаточности касались пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями, в том числе с уже имеющимся хроническим заболеванием печени (включая цирроз и гепатит С) и полиорганной недостаточностью. Однако не может быть исключена роль деферасирокса как способствующего или отягощающего фактора (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендовано проверять уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем один раз в месяц. При стойком и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием деферасирокса следует прекратить. После выяснения причин отклонений результатов анализов функции печени или после возвращения их к нормальному уровню можно рассмотреть возможность возобновления лечения деферасироксом в более низкой дозе с последующим ее постепенным повышением. Деферасирокс не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд — Пью). Таблица 2. Рекомендации по проведению контроля безопасности. Показатель Частота Уровень креатинина сыворотки крови Вдвое от исходного до начала терапии. Еженедельно в течение первого месяца терапии и в течение первого месяца после изменения дозы. Затем ежемесячно. Клиренс креатинина и/или уровень цистатина C в плазме крови До начала терапии. Еженедельно в течение первого месяца терапии и в течение первого месяца после изменения дозы. Затем ежемесячно. Протеинурия До начала терапии. Затем ежемесячно. Другие маркеры почечной тубулярной функции (например, глюкозурия, не связанная с диабетом и низкими уровнями в сыворотке крови калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия) По необходимости. Уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови До начала терапии. Каждые 2 недели в течение первого месяца терапии. Затем ежемесячно. Проверка слуха и зрения До начала терапии. Затем ежегодно. Масса тела, рост и половое развитие До начала терапии. Ежегодно у детей. У больных с предполагаемой короткой продолжительностью жизни (например, с высокой степенью риска миелодиспластического синдрома), особенно когда сопутствующие заболевания увеличивают риск нежелательных явлений, польза терапии деферасироксом может быть ограничена и может быть снижена рисками. Как следствие, применение этим пациентам деферасирокса не рекомендуется. С осторожностью следует применять лекарственное средство пациентам пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности, диареи). Данные о детях с талассемией, не зависящей от трансфузий, ограничены. Поэтому терапию лекарственным средством следует проводить вместе с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения деферасироксом детей с тяжелым перенасыщением железом при талассемии, не зависящей от трансфузий, врач должен знать, что последствия длительного воздействия для таких пациентов до сих пор неизвестны. Желудочно-кишечный тракт. Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, применявших деферасирокс. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложненных перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных желудочно-кишечных кровотечениях, особенно у пожилых пациентов, имевших гематологические злокачественные новообразования и/или низкое количество тромбоцитов. Врачи должны информировать пациентов о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений во время терапии лекарственным средством. В случае возникновения желудочно-кишечной язвы или кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта следует прекратить применение деферасирокса и незамедлительно начать дополнительное обследование и лечение. Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим деферасирокс одновременно с лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным потенциалом (такими как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм 3 (50×10 9 /л). Нарушения со стороны кожи. Во время применения деферасирокса могут появиться высыпания на коже. В большинстве случаев высыпания исчезают спонтанно. Если в связи с высыпанием лечение прерывали, после исчезновения высыпания терапию можно возобновить в более низкой дозе с последующим ее постепенным повышением. В тяжелых случаях это возобновление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов. Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, в том числе синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН) и медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), которые могут приводить к летальным исходам. При подозрении на возникновение тяжелых кожных побочных реакций применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и не возобновлять. При назначении лекарственного средства пациентов следует проинформировать о симптомах тяжелых кожных реакций, которые следует тщательно контролировать. Реакции повышенной чувствительности. Случаи серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших деферасирокс, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций лекарственное средство следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Применение деферасирокса не следует возобновлять пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности, из-за риска возникновения анафилактического шока. Органы зрения и слуха. Были зарегистрированы случаи нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика, неврит зрительного нерва, изменения сетчатки). До начала лечения и через равные интервалы (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения лечения. Нарушения со стороны крови. Были сообщения о лейкопении, тромбоцитопении или пancитопении (или обострении этих нарушений), а также об обострении анемии у пациентов, получавших деферасирокс. Большинство этих пациентов уже имели гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягощающая роль этого лекарственного средства. Прерывание лечения следует рассматривать для пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии. Прочие факторы. Рекомендован ежемесячный контроль уровня ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию и предотвращения передозировки. Снижение дозы или тщательное наблюдение за функцией почек, печени и уровнем ферритина в сыворотке крови рекомендуется в периоды лечения высокими дозами и когда уровень ферритина в сыворотке крови приближается к целевому диапазону. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно падает ниже 500 мкг/л (при трансфузионном перенасыщении железом) или ниже 300 мкг/л (при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Результаты тестов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать для выявления тенденций. Также необходимо вносить эти результаты в карту пациента. В ходе исследований рост и половое развитие детей, получавших деферасирокс в течение 5 лет, не были нарушены. Однако, как общая профилактическая мера, при лечении перенасыщения железом вследствие трансфузий у детей следует контролировать массу тела, рост и половое развитие через равные интервалы (каждые 12 месяцев). Сердечная дисфункция — известное осложнение тяжелой перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелой перегрузкой железом во время длительного лечения деферасироксом. Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с алюминийсодержащими антацидными лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременное применение деферасирокса с репаглинидом (субстратом CYP2C8) или с субстратами CYP1A2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин. Важная информация о вспомогательных веществах. Данное лекарственное средство содержит лактозу. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Беременность. Клинические данные о влиянии деферасирокса на течение беременности отсутствуют. Исследования на животных показали определённую репродуктивную токсичность при введении матери токсичных доз. Потенциальный риск для человека неизвестен. Таким образом, не рекомендуется применять деферасирокс в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний. Лекарственное средство может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. раздел «Особенности применения»), поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать дополнительные или альтернативные негормональные формы контрацепции на фоне приёма деферасирокса. Период грудного вскармливания. В исследованиях на животных было выявлено, что деферасирокс быстро и экстенсивно выделяется в грудное молоко. Влияния на потомство выявлено не было. Неизвестно, выделяется ли деферасирокс в грудное молоко человека. Грудное вскармливание во время лечения деферасироксом не рекомендуется. Фертильность. Данных о фертильности у человека нет. У животных не было выявлено нежелательного действия на фертильность самок или самцов.

Исследования влияния деферазирокса на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, которые ощущают нежелательное воздействие, головокружение, должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.

Посттрансфузионная перегрузка железом. Начальное и поддерживающее лечение деферасироксом должны проводить врачи, имеющие опыт лечения хронической перегрузки железом. Рекомендуется начинать лечение после трансфузии примерно 20 единиц (≈100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о хронической перегрузке железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови > 1000 мкг/л). Дозы (в мг/кг) необходимо рассчитать и округлить до ближайшей дозировки целой таблетки. Целью железохелатной терапии является выведение железа, введенного при трансфузии, и, если необходимо, снижение существующей концентрации железа. Таблица 3. Рекомендуемые дозы при перегрузке железом вследствие трансфузий крови. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Трансфузии. Уровни ферритина в сыворотке крови. Начальная доза 14 мг/кг в сутки. После 20 единиц (примерно 100 мл/кг) упакованных эритроцитов (PRBC) или > 1 000 мкг/л. Альтернативные начальные дозы 21 мг/кг в сутки. > 14 мл/кг/месяц PRBC (примерно > 4 единиц/месяц для взрослых) 7 мг/кг в сутки. < 7 мл/кг/месяц PRBC (примерно < 2 единиц/месяц для взрослых). Для пациентов, для которых была эффективна терапия дефероксамином 1/3 дозы дефероксамина. Мониторинг. Ежемесячно. Целевой диапазон 500–1 000 мкг/л. Этапы коррекции дозы (каждые 3–6 месяцев). Увеличение дозы > 2 500 мкг/л 3,5–7 мг/кг в сутки. До 28 мг/кг в сутки. Уменьшение дозы 3,5–7 мг/кг/сутки. < 2 500 мкг/л. У пациентов, которым применяли дозы > 21 мг/кг в сутки. Целевой диапазон достигнут 500–1 000 мкг/л. Максимальная доза 28 мг/кг в сутки. С учетом приостановки лечения < 500 мкг/л. Дозирование. Начальная доза. Рекомендуемая начальная суточная доза деферасирокса составляет 14 мг / кг массы тела. Для пациентов, нуждающихся в снижении повышенных уровней железа в организме и получающих более 14 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно > 4 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 21 мг/кг. Для пациентов, не нуждающихся в снижении повышенных уровней железа в организме и получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитарной массы (примерно < 2 единиц/месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 7 мг/кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнут достаточный эффект. Пациентам с хорошим клиническим ответом на лечение дефероксамином можно назначать начальную дозу деферасирокса, составляющую 1/3 дозы дефероксамина (например, пациент, получающий дефероксамин в дозе 40 мг/кг/сутки в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу деферасирокса 14 мг/кг в сутки). Если суточная доза составляет менее 14 мг / кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получен достаточный эффект. Коррекция дозы. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и при необходимости корректировать дозу деферасирокса каждые 3–6 месяцев на основе изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует осуществлять поэтапно на 3,5–7 мг/кг в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и терапевтическими целями (поддержание или снижение уровня железа). Для пациентов, у которых применение данного лекарственного средства в дозе 21 мг/кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг/л и не имеют тенденции к снижению со временем), возможно применение дозы до 28 мг/кг. Данные о долгосрочной эффективности и безопасности деферасирокса при применении в дозах выше 30 мг/кг до настоящего времени ограничены (после увеличения дозы у 264 пациентов проводилось наблюдение в среднем в течение 1 года). В случае крайне неудовлетворительного контроля гемосидероза в дозе до 30 мг/кг дальнейшее увеличение (максимум дозы 28 мг/кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля, и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительный контроль не обеспечивается дозами выше 21 мг/кг, не следует продолжать лечение в таких дозах и необходимо рассматривать альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать лекарственное средство в дозе выше 28 мг/кг, поскольку опыт применения ограничен. Пациентам, применяющим лекарственное средство в дозе выше 21 мг/кг, следует рассматривать возможность поэтапного снижения дозы на 3,5–7 мг/кг при достижении контроля (например, уровни ферритина в сыворотке крови постоянно ниже 2 500 мкг/л и имеют тенденцию к снижению со временем). Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1 000 мкг/л), дозу необходимо снижать постепенно на 3,5–7 мг/кг, чтобы поддерживать значения сывороточных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг/л, лечение следует прекратить. Синдромы талассемии, не зависящие от трансфузий. Хелатную терапию следует начинать только при наличии перегрузки железом (концентрация железа в печени [КЖП] ≥ 5 мг Fe / г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 800 мкг/л). Показатель КЖП является приоритетным для определения перегрузки железом и должен использоваться, если это возможно. Следует соблюдать осторожность при проведении хелатной терапии у всех пациентов для минимизации риска перенасыщения хелатами. Таблица 4. Рекомендуемые дозы при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Концентрация железа в печени (КЖП)* Уровни ферритина в сыворотке крови. Начальная доза 7 мг/кг в сутки. ≥ 5 мг железа / г сухой массы или > 800 мкг/л. Контроль. Ежемесячно. Этапы коррекции дозы (каждые 3–6 месяцев). Увеличение дозы 3,5–7 мг/кг в сутки. ≥ 7 мг железа / г сухой массы или > 2000 мкг/л. Уменьшение дозы 3,5–7 мг/кг в сутки. < 7 мг железа / г сухой массы или ≤ 2000 мкг/л. Максимальная доза 14 мг/кг в сутки. 7 мг/кг в сутки. Для взрослых. Для детей. Не оценивалось и ≤ 2000 мкг/л. Приостановка лечения < 3 мг железа / г сухой массы или < 300 мкг/л. Возобновление лечения. Не рекомендуется. *Определение концентрации железа в печени является предпочтительным методом определения уровня перегрузки железом. Начальная доза. Рекомендуемая начальная суточная доза деферасирокса для пациентов с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, составляет 7 мг/кг массы тела. Коррекция дозы. Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови. Через 3‑6 месяцев лечения следует рассмотреть целесообразность поэтапного повышения дозы на 3,5–7 мг/кг, если показатель КЖП у пациента ≥ 7 мг Fe / г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови стабильно > 2000 мкг/л и не имеют тенденции к снижению со временем, а пациент хорошо переносит лекарственное средство. Не рекомендуется назначать лекарственное средство в дозах выше 14 мг/кг, поскольку опыт применения доз выше этого уровня у пациентов с синдромами талассемии, не зависящими от трансфузий, отсутствует. Для пациентов, у которых показатель КЖП не определялся, а уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л, дозы не должны превышать 7 мг/кг. Для пациентов, которым доза была повышена до > 7 мг/кг, рекомендуется снизить дозу до 7 мг/кг или менее, когда показатель КЖП < 7 мг Fe / г сухой массы или уровень ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг/л. Прекращение лечения. После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (КЖП < 3 мг Fe / г сухой массы или уровни ферритина в сыворотке крови < 300 мкг/л) лечение следует прекратить. Отсутствуют данные о повторном лечении пациентов, у которых наблюдается повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня железа в организме, поэтому повторное лечение не может быть рекомендовано. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе исследований у пациентов пожилого возраста была более высокая частота нежелательных реакций, чем у более молодых пациентов (в частности диареи), поэтому следует тщательно следить за нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы. Пациенты с нарушениями функции почек. Применение деферасирокса пациентам с почечной дисфункцией не изучалось и противопоказано пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Пациенты с нарушениями функции печени. Применение лекарственного средства пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (класс С по шкале Чайлда — Пью). Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда — Пью) дозу следует уменьшить до 50 %. Лекарственное средство нужно применять с осторожностью таким пациентам. Необходимо контролировать функцию печени у всех пациентов каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем ежемесячно. Способ применения. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целыми, запивая водой. Для пациентов, которые не способны глотать целые таблетки, их можно измельчить и добавить в мягкую пищу, например йогурт или яблочное пюре. Лекарственное средство следует принять немедленно и полностью, не сохранять для последующего применения. Принимать 1 раз в день, желательно в одно и то же время, можно принимать натощак или с легкой пищей.

Симптомы. Ранние признаки острой передозировки — это эффекты со стороны пищеварительного тракта, такие как боль в животе, диарея, тошнота и рвота. Сообщалось о нарушениях функции печени и почек, включая случаи повышения уровней печеночных ферментов и креатинина, которые возвращались к норме после прекращения лечения. Ошибочно введенная разовая доза 90 мг/кг вызвала синдром Фанкони, который исчезает после прекращения лечения. Лечение. Не существует специфического антидота при передозировке деферасирокса. Могут применяться стандартные процедуры лечения передозировки, а также симптоматическое лечение, если это медицински целесообразно.

При лечении деферасироксом у взрослых и детей наиболее часто возникали нежелательные реакции со стороны ЖКТ: в основном тошнота, рвота, диарея или боль в животе, а также высыпания на коже. Диарея наблюдалась чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у пациентов старшего возраста. Эти реакции являются дозозависимыми, в целом слабо или умеренно выраженными; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения лекарственного средства. Во время клинических исследований у пациентов наблюдалось дозозависимое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, тогда как у большинства пациентов такое повышение оставалось в пределах нормы. Снижение среднего значения клиренса креатинина наблюдалось как у взрослых, так и у детей с бета-талассемией и перегрузкой железом в течение первого года лечения, однако имеются данные, что в последующие годы дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина не наблюдалось. Сообщалось о повышении уровня печеночных трансаминаз. Рекомендуется регулярно проводить тесты показателей функции почек и печени. Нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика) наблюдались нечасто; также рекомендуется проводить ежегодные обследования. При применении лекарственного средства сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, в том числе синдроме Стивенса — Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН) и лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS). Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений. Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — панцитопения 1, тромбоцитопения 1, усиление анемии 1, нейтропения 1. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек) 1. Со стороны обмена веществ, метаболизма: частота неизвестна — метаболический ацидоз 1. Со стороны психики: нечасто — беспокойство, нарушения сна. Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение. Со стороны органов зрения: нечасто — катаракта, макулопатия; редко — неврит зрительного нерва. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — снижение слуха. Со стороны дыхательной системы: нечасто — боль в гортани. Со стороны пищеварительного тракта: часто — диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит; редко — воспаление пищевода; частота неизвестна — желудочно-кишечная перфорация 1, острый панкреатит 1. Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз; нечасто — гепатит, желчнокаменная болезнь; частота неизвестна — печеночная недостаточность 1,2. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — высыпания, зуд; нечасто — нарушения пигментации; редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS); частота неизвестна — синдром Стивенса — Джонсона 1, гиперсенситивный васкулит 1, крапивница 1, мультиформная эритема 1, алопеция 1, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) 1. Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение уровня креатинина в крови; часто — протеинурия; нечасто — нарушение функции канальцев 2 (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия; частота неизвестна — острая почечная недостаточность 1, тубулоинтерстициальный нефрит 1, нефролитиаз 1, острый канальцевый некроз 1. Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — повышение температуры тела, отек, утомляемость. 1 Нежелательные реакции, зарегистрированные по спонтанным сообщениям, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинно-следственную связь с действием лекарственного средства. 2 Сообщалось о тяжелых формах, связанных с изменениями сознания в условиях гипераммониемической энцефалопатии. В 2 % случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2 % случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (0,3 % случаев) наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхней границы нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, иногда летальных, особенно у пациентов с уже имеющимся циррозом печени. Во время исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза. У большинства этих пациентов отмечалось нарушение функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Случаи развития тяжелого острого панкреатита наблюдались без документально подтвержденных сопутствующих заболеваний билиарной системы. Как и при применении других хелаторов железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнения хрусталика (ранняя катаракта). Ретроспективный метаанализ данных о 2102 взрослых и детях с β-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом (в том числе по различным показателям, таким как интенсивность трансфузий, способ применения и продолжительность лечения), которые проходили лечение в двух рандомизированных клинических исследованиях и четырех открытых исследованиях продолжительностью до 5 лет, показал, что среднее значение клиренса креатинина снизилось на 13,2 % у взрослых пациентов (95 % ДИ: от –14,4 % до 12,1 %; n = 935) и на 9,9 % (95 % ДИ: от –11,1 % до 8,6 %; n = 1 142) у детей в течение первого года лечения. В subпопуляции пациентов, получавших лечение более 1 года (n = 250 более 5 лет), в последующие годы дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина не наблюдалось. У пациентов с синдромами талассемии, не зависящей от трансфузий, и с перегрузкой железом при приеме деферасирокса в дозе 10 мг/кг/сутки наиболее частыми связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями были диарея (9,1 %), высыпания (9,1 %) и тошнота (7,3 %). Отклонения в показателях сывороточного креатинина и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно у 5,5 % и 1,8 % пациентов, получавших деферасирокс в дозе 10 мг/кг/сутки. Повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и в 5 раз от верхней границы нормы было зарегистрировано у 1,8 % пациентов, получавших деферасирокс в дозе 10 мг/кг/сутки.

3 лет.

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

по рецепту.

Синтон Испания, С. Л.

ул. К/Кастелло, n° 1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain