Дазатиніб-Віста 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дазатиниб-Виста (Dasatinib-Vista)

действующее вещество: дазатиниб; 1 таблетка содержит дазатиниба безводного 20 мг или 50 мг, или 70 мг, или 140 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллюлоза; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; оболочка «Opadry II white»: гипromеллоза; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 20 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; гравировка D7SB нанесена с одной стороны таблетки, 20 – с другой; 50 мг: белые или почти белые двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой; гравировка D7SB нанесена с одной стороны таблетки, 50 – с другой; 70 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; гравировка D7SB нанесена с одной стороны таблетки, 70 – с другой; 140 мг: белые или почти белые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; гравировка D7SB нанесена с одной стороны таблетки, 140 – с другой.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01Х Е06.

Дазатиниб снижает действие BCR-ABL киназы и киназ семейства SRC наряду с другими отобранными онкогенными киназами, включая рецепторные тирозинкиназы, эфрин (EPH) рецепторные киназы и рецептор PDGFβ. Дазатиниб является сильнодействующим, субнаномолярным ингибитором BCR-ABL киназы, оказывая действие при концентрации 0,6–0,8 нмоль. Он связывается с неактивными и активными конформациями BCR-ABL фермента. В условиях in vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Эти доклинические исследования показывают, что дазатиниб может преодолеть резистентность к иматинибу, исходя из гиперэкспрессии BCR-ABL, мутаций домена киназы BCR-ABL, активации альтернативных сигнальных путей с участием киназ семейства SRC (LYN, HCK), а также гиперэкспрессии гена множественной лекарственной резистентности. Кроме того, дазатиниб снижает действие киназ семейства SRC при субнаномолярных концентрациях. В условиях in vivo в отдельных экспериментах с использованием опытных мышей с ХМЛ дазатиниб предотвращал развитие хронического ХМЛ до бластной фазы и продлевал выживание мышей с линиями клеток ХМЛ, взятых у пациентов, выращенных в различных местах, включая центральную нервную систему (ЦНС). Клиническая эффективность и безопасность На I этапе исследования гематологический и цитогенетический ответ наблюдался во всех фазах ХМЛ и Ph-позитивного ОЛЛ у первых 84 пациентов, которые лечились, и продолжался до 27 месяцев. Ответ был стойким во всех фазах ХМЛ и Ph-позитивного ОЛЛ. Было проведено четыре простых неконтролируемых и открытых клинических исследования II этапа для определения безопасности и эффективности дазатиниба для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или миелоидной бластной фазе, которые имели резистентность или непереносимость иматиниба. Было проведено одно выборочное несравнительное исследование пациентов с хронической фазой заболевания, которые не смогли вылечиться, принимая 400 мг или 600 мг иматиниба. Начальная доза дазатиниба составляла 70 мг 2 раз в сутки. Можно было изменять дозировку для улучшения действия или контроля токсичности. Было проведено два выборочных открытых исследования III этапа для оценки эффективности дазатиниба при применении 1 раз в сутки по сравнению с применением препарата 2 раза в сутки. Кроме того, было проведено одно открытое выборочное сравнительное исследование III этапа среди взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе. Эффективность дазатиниба основывается на показателях гематологического и цитогенетического ответа. Стойкость ответа и рассчитанные коэффициенты выживаемости дополнительно подтверждают клинические преимущества дазатиниба. Во время проведения клинических исследований было задействовано 2712 пациентов, среди которых 23 % были в возрасте ≥ 65 лет, а 5 % – в возрасте ≥ 75 лет.

Фармакокинетика дазатиниба была оценена у 229 здоровых взрослых добровольцев и 84 пациентов. Всасывание. Дазатиниб быстро абсорбируется у пациентов после приёма внутрь, причём максимальная концентрация (C max ) наблюдается через 0,5–3 часа. После приёма внутрь увеличение средней экспозиции (AUC) приблизительно пропорционально увеличению дозы в дозах от 25 мг до 120 мг 2 раза в сутки. Общий средний период полувыведения дазатиниба составляет приблизительно 5‑6 часов. Данные, полученные после введения здоровым добровольцам однократной дозы дазатиниба 100 мг через 30 минут после приёма пищи с высоким содержанием жира, указывали на увеличение средней AUC дазатиниба на 14 %. Приём низкокалорийной пищи за 30 минут до приёма дазатиниба привёл к увеличению средней AUC дазатиниба на 21 %. Наблюдаемые пищевые эффекты не представляют клинически значимых изменений экспозиции. Распределение. У пациентов дазатиниб имеет большой видимый объём распределения (2,505 л), что свидетельствует о широком распространении лекарственного средства во внесосудистом пространстве. При клинически значимых концентрациях дазатиниба связывание с белками плазмы крови составляло приблизительно 96 % на основании экспериментов in vitro . Метаболизм. Изофермент CYP3A4 является главным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. У здоровых добровольцев, которым вводили 100 мг [ 14 C] -меченого дазатиниба, неизменённый дазатиниб составлял 29 % циркулирующей радиоактивности в плазме крови. Концентрация в плазме крови, измеренная in vitro активность свидетельствуют о том, что метаболиты дазатиниба маловероятно будут играть главную роль в фармакологическом действии препарата. Выведение. Препарат выводится главным образом с калом. После однократного приёма внутрь [ 14 C]-дазатиниба приблизительно 4 % и 85 % радиоактивности выводится с мочой и калом соответственно за 10 дней. Неизменённый дазатиниб составляет 0,1 % и 19 % дозы, выводимой с мочой и калом соответственно, а остальная часть дозы представлена метаболитами. Нарушения функции печени и почек. Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приёма препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени после однократного приёма 20 мг по сравнению с фармакокинетической активностью после приёма препарата в дозе 70 мг. Значения C max и AUC для дазатиниба были ниже на 47 % и 8 % соответственно при умеренном нарушении функции печени по сравнению со значениями C max и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени сниженное значение C max и AUC для дозировки достигается 43 % и 28 % соответственно. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

Фармакокинетику дазатиниба оценивали у 104 детей с лейкемией или солидными опухолями (72, получавших препарат в форме таблеток, и 32, получавших порошок для приема внутрь в виде суспензии). В педиатрическом фармакокинетическом исследовании экспозиция дазатиниба (C avg , C min и C max ), нормализованная по дозе, была схожей у 21 пациента с ХМЛ в хронической фазе и у 16 пациентов с Ph+ ОЛЛ. Фармакокинетику дазатиниба в форме таблеток оценивали у 72 детей с рецидивом или рефрактерным лейкозом или солидными опухолями при пероральных дозах от 60 мг/м 2 до 120 мг/м 2 1 раз в сутки и от 50 мг/м 2 до 110 мг/м 2 2 раза в сутки. Данные были объединены в двух исследованиях и показали, что дазатиниб быстро абсорбируется. Средний T max наблюдался между 0,5 и 6 часами, а средний период полувыведения – от 2 до 5 часов при всех уровнях доз и возрастных группах. Клинические характеристики.

Препарат Дазатиниб-Виста показан для лечения взрослых пациентов с: - впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с наличием положительной филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе; - ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластной фазе при резистентности или непереносимости предыдущего лечения, включавшего иматиниба мезилат; - острым Ph-положительным лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и лимфоидным бластным ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущего лечения. Препарат Дазатиниб-Виста показан для лечения детей с: - впервые диагностированным Ph+ ХМЛ в хронической фазе (Ph+ ХМЛ-ХФ) или Ph+ ХМЛ-ХФ при резистентности или непереносимости предыдущего лечения, включавшего иматиниба мезилат; - впервые диагностированным Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в сочетании с химиотерапией.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата.

Действующие вещества, которые могут увеличить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Результаты исследований in vitro показали, что дазатиниб является субстратом CYP3A4. Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами, которые сильно ингибируют CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок), может повысить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, не рекомендуется систематически принимать лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»). При клинически значимых концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы крови составляет примерно 96 % по результатам экспериментов in vitro. Исследований взаимодействия дазатиниба с другими лекарственными средствами, которые связываются с белками крови, не проводили. Возможность перемещения и его клиническое значение неизвестны. Действующие вещества, которые могут уменьшить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Когда дазатиниб применяли после 8 ежедневных вечерних приемов 600 мг рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, AUC дазатиниба уменьшилась на 82 %. Другие лекарственные средства, которые индуцируют действие CYP3A4 (например, дексаметазон, дифенин, карбамазепин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой продырявленный), могут также увеличить метаболизм и уменьшить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с дазатинибом не рекомендуется. Пациентам, которым показан рифампицин или другие индукторы CYP3A4, нужно применять альтернативные лекарственные средства с меньшим ферментативным действием. Допускается одновременное применение дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, с дазатинибом. Прогнозируется, что AUC дазатиниба уменьшится примерно на 25 % при одновременном применении дексаметазона, что, вероятно, не будет клинически значимым. Блокаторы H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Длительное подавление секреции соляной кислоты блокаторами H2-рецепторов или ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может уменьшать концентрацию дазатиниба. Во время проведения исследования при 1 дозе на здоровых добровольцах применение фамотидина за 10 часов до приема 1 дозы дазатиниба уменьшило действие дазатиниба на 61 %. В результате исследования однократной дозы (100 мг) дазатиниба с участием 14 пациентов через 22 часа после 4-дневной дозы 40 мг омепразола было зафиксировано снижение концентрации кривой AUC дазатиниба на 43 % и Cmax на 42 %. Необходимо рассмотреть возможность применения антацидных средств вместо блокаторов H2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы для пациентов, проходящих лечение препаратом Дазатиниб-Виста (см. раздел «Особенности применения»). Антацидные средства. Доклинические данные показывают, что растворимость дазатиниба зависит от кислотности. У здоровых добровольцев одновременное применение антацидных средств в виде гидроксида алюминия/гидроксида магния с дазатинибом уменьшило AUC однократной дозы дазатиниба на 55 %, а Cmax в плазме крови - на 58 %. Однако, когда антацидные средства принимали за 2 часов до однократной дозы дазатиниба, важных изменений в концентрации дазатиниба или его действии не наблюдалось. Таким образом, антацидные средства можно принимать за 2 часа до или через 2 часа после применения дазатиниба (см. раздел «Особенности применения»). Действующие вещества, концентрацию содержания которых в плазме крови может изменять дазатиниб. Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может усилить действие субстрата CYP3A4. Во время исследования здоровых добровольцев одна доза дазатиниба 100 мг увеличила AUC и Cmax симвастатина, известного субстрата CYP3A4, на 20 % и 37 % соответственно. Нельзя исключить, что будет наблюдаться больший эффект после применения нескольких доз дазатиниба. Поэтому субстраты CYP3A4, которые имеют узкую широту терапевтического действия (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эргоалкалоиды [эрготамин, дигидроэрготамин]), необходимо применять с осторожностью пациентам, получающим дазатиниб (см. раздел «Особенности применения»). Результаты исследований in vitro свидетельствуют о существовании потенциального риска взаимодействия с субстратами CYP2C8, такими как глитазоны.

Клинически значимые взаимодействия. Дазатиниб является субстратом и ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Поэтому существует потенциальная возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые применяют одновременно с данным лекарственным средством, которые в основном метаболизируются или снижают активность CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами, которые сильно угнетают CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок), может повысить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами, которые стимулируют CYP3A4 (например, дексаметазон, дифенин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой обыкновенный), может значительно уменьшить концентрацию дазатиниба в плазме крови, потенциально повышая риск неэффективности лечения. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, необходимо выбирать одновременное применение альтернативных лекарственных средств меньшего влияния на стимуляцию CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может повысить действие субстрата CYP3A4. Поэтому необходимо обращать внимание на то, когда дазатиниб нужно применять одновременно с субстратами CYP3A4 узкого терапевтического диапазона, такими как астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эргоалкалоиды (эрготамин, дигидроэрготамин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дазатиниба и блокаторов H2-рецепторов (например, фамотидина), ингибитора протонной помпы (например, омепразол) или гидроксида алюминия/гидроксида магния может уменьшить действие дазатиниба. Поэтому блокаторы H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы не рекомендуются, а лекарственные средства на основе гидроксида алюминия/гидроксида магния необходимо применять за 2 часа до или через 2 часа после применения дазатиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые группы пациентов. По результатам фармакокинетического исследования отдельной дозы пациенты с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени могут получать рекомендуемую начальную дозу лекарственного средства (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Учитывая ограничения данного клинического исследования, пациентам с печеночной недостаточностью рекомендуется с осторожностью применять дазатиниб (см. раздел «Способ применения и дозы»). Важные побочные реакции. Миелосупрессия. Лечение дазатинибом может вызвать появление анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Такие реакции впервые и чаще всего возникают у пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Взрослым пациентам с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ, которые получают дазатиниб в качестве монотерапии, следует проводить общий анализ крови 1 раз в неделю первые 2 месяца, а затем 1 раз в месяц, или в соответствии с клиническими показателями. Взрослым и детям с ХМЛ в хронической фазе следует проводить общий анализ крови каждые 2 недели в течение 12 недель, затем каждые 3 месяцев или в соответствии с клиническими показателями. Детям с Ph-позитивным ОЛЛ, которые применяют дазатиниб в сочетании с химиотерапией, перед началом каждого курса химиотерапии и по клиническим показаниям следует проводить общий анализ крови. При консолидационных курсах химиотерапии общий анализ крови необходимо проводить каждые 2 дней до восстановления (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Миелосупрессия обычно обратима и устраняется путем временного прекращения применения дазатиниба или уменьшения дозы. Кровотечение. Среди пациентов с ХМЛ в хронической фазе (n = 548) 5 пациентов (1 %), принимавших дазатиниб, имели кровотечения 3 или 4 степени. Во время проведения клинических исследований у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, которые принимали рекомендуемую дозу препарата дазатиниб (n = 304), тяжелое кровоизлияние в ЦНС тяжелой степени возникало у 1 % пациентов. Один случай был летальным и был связан с тромбоцитопенией 4 степени по общим критериям токсичности (ОКТ). Кровотечение из желудочно-кишечного тракта 3 или 4 степени возникло у 6 % пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, что в целом потребовало приостановки лечения и переливания крови. Другие кровотечения 3 или 4 степени возникли у 2 % пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе. Большинство побочных реакций в виде кровотечений у этих пациентов в основном были связаны с тромбоцитопенией 3 или 4 степени (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, анализ тромбоцитов в условиях in vitro и in vivo свидетельствует о том, что лечение дазатинибом обратимо действует на активацию тромбоцитов. Необходимо соблюдать осторожность при применении пациентам лекарственных средств, которые снижают функцию тромбоцитов, или антикоагулянтов. Задержка жидкости. Дазатиниб способен вызывать задержку жидкости. На III этапе клинических исследований пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе у 13 пациентов (5 %) группы, которая лечилась дазатинибом, была выявлена задержка жидкости 3 или 4 степени, а также у 2 пациентов (1 %) группы, которая лечилась иматинибом, через как минимум 60 месяцев контроля в динамике (см. раздел «Побочные реакции»). Среди всех пациентов, которые лечились дазатинибом и имели ХМЛ в хронической фазе, задержка жидкости тяжелой степени возникла у 32 пациентов (6 %), принимавших дазатиниб в рекомендуемой дозе (n = 548). Во время проведения клинических исследований пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе, принимавших дазатиниб в рекомендуемой дозе (n = 304), задержка жидкости 3 или 4 степени наблюдалась у 8 % пациентов, в том числе плевральный и перикардиальный выпот 3 или 4 степени у 7 % и 1 % пациентов соответственно. Среди этих пациентов был выявлен отек легких и легочная гипертензия 3 или 4 степени в 1 % соответственно. Пациентам с симптомами, похожими на плевральный выпот, такими как одышка или сухой кашель, необходимо сделать рентген грудной клетки. Плевральный выпот 3 или 4 степени может потребовать проведения плевральной пункции и кислородной терапии. Побочные реакции в виде задержки жидкости обычно устраняются дополнительными лекарственными средствами, к которым относятся диуретики и краткосрочные курсы применения стероидов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов пожилого возраста (от 65 лет) чаще, чем у более молодых пациентов, может возникнуть плевральный выпот, одышка, кашель, перикардиальный выпот и хроническая сердечная недостаточность, поэтому они нуждаются в особом наблюдении. Также сообщалось о случаях хилоторакса у пациентов с плевральным выпотом (см. раздел «Побочные реакции»). Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), подтвержденная зондированием правых отделов сердца, может возникнуть во время лечения дазатинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, в том числе после более 1 года лечения. Пациентов необходимо проверить на признаки и симптомы соответствующего заболевания сердца и легких до начала лечения дазатинибом. Эхокардиографию необходимо сделать в начале лечения каждого пациента с симптомами заболевания сердца и учитывать это для пациентов с факторами риска возникновения заболевания сердца и легких. Пациентов, у которых после начала лечения появляются одышка и утомляемость, необходимо проверить на общие причины заболевания, в том числе плевральный выпот, отек легких, анемию или инфильтрацию легких. В соответствии с рекомендациями по устранению негематологических побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»), во время такой проверки необходимо уменьшить дозу дазатиниба или приостановить лечение. Если не будет найдено объяснение или если после уменьшения дозы или приостановки лечения не наступает улучшения, необходимо рассмотреть возможность диагностирования ЛАГ. Диагностический подход должен соответствовать стандартным практическим методикам. Если подтверждается ЛАГ, то применение дазатиниба необходимо прекратить. Дальнейшие действия должны соответствовать стандартным практическим методикам. Улучшение гемодинамики и клинических показателей наблюдалось у пациентов с ЛАГ, которые лечились дазатинибом, после прекращения лечения данным препаратом. Удлинение интервала QT. Результаты исследования in vitro подтверждают, что дазатиниб может удлинять кардиальную желудочковую реполяризацию (интервал QT). Среди 258 пациентов, которые лечились дазатинибом, и 258 пациентов, которые лечились иматинибом, через как минимум 60 месяцев контроля в динамике на III этапе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе, 1 пациент (< 1 %) в каждой группе имел удлиненный интервал QT как побочную реакцию. Изменения медианы интервала QT с коррекцией по формуле Фридерисия относительно исходного значения составили 3,0 мсек у пациентов, которые лечились дазатинибом, в отличие от 8,2 мсек у пациентов, которые лечились иматинибом. У одного пациента (< 1 %) в каждой группе был интервал QT с коррекцией по формуле Фридерисия > 500 мсек. Среди 865 пациентов с лейкемией, которые лечились дазатинибом, на II этапе клинических исследований средние изменения относительно исходного значения интервала скорректированного QT по методу Фридерисия (QTcF) составили 4–6 мсек; наивысший 95 % доверительный диапазон всех средних изменений относительно исходного значения составил < 7 мсек (см. раздел «Побочные реакции»). Из 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующего лечения, включавшего иматиниб, которые получали дазатиниб во время клинических исследований, 15 (1 %) имели удлинение скорректированного интервала QT как побочную реакцию. 21 пациент (1 %) имел QTcF > 500 мсек. Дазатиниб необходимо с осторожностью применять пациентам, которые имеют или могут иметь удлинение скорректированного интервала QT. К таким пациентам относятся пациенты с гипокалиемией или гипомагниемией, пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, пациенты, которые принимают антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT, а также получают кумулятивную антрациклиновую терапию в высоких дозах. Необходимо устранить гипокалиемию или гипомагниемию до применения дазатиниба. Побочные реакции со стороны сердца. Дазатиниб изучали в рандомизированном клиническом исследовании 519 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, включая пациентов, которые ранее имели сердечные заболевания. Сердечные побочные реакции в виде хронической сердечной недостаточности/нарушения функции сердца, перикардиального выпота, аритмии, ощущения учащенного сердцебиения, удлинения интервала QT и инфаркта миокарда (в том числе летального) были выявлены среди пациентов, которые применяли дазатиниб. Кардиальные побочные реакции чаще всего возникали у пациентов с факторами риска или наличием в анамнезе сердечных заболеваний. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с факторами риска (например, повышенное артериальное давление, гиперлипидемия, диабет) или с наличием в анамнезе сердечных заболеваний (например, ранее было чрескожное коронарное вмешательство, зафиксирована ишемическая болезнь сердца) на наличие клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию сердца, таких как боль в груди, одышка и повышенное потоотделение. Если появляются эти клинические признаки или симптомы, врачам следует приостановить применение дазатиниба и рассмотреть необходимость альтернативного лечения ХМЛ. После устранения проблемы необходимо провести функциональный анализ, прежде чем возобновить лечение дазатинибом. Дазатиниб можно продолжить принимать в начальной дозе при побочных реакциях легкой/средней степени (≤ 2 степени) и с уменьшенной дозой при побочных реакциях тяжелой степени (≥ 3 степени) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо периодически наблюдать за пациентами, которые продолжают лечение. Пациенты с неконтролируемыми или серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями в клинических исследованиях участия не принимали. Тромботическая микроангиопатия (ТМА). Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL были связаны с тромботической микроангиопатией (ТМА) (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, применяющего лекарственное средство Дазатиниб-Виста, появляются лабораторные или клинические данные, связанные с ТМА, применение лекарственного средства следует прекратить и необходимо провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитело повышается в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, применение лекарственного средства Дазатиниб-Виста не следует продолжать. Реактивация гепатита B. Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, возникла после получения ими ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. Некоторые случаи приводили к острой печеночной недостаточности или фульминантному гепатиту, что привело к пересадке печени или летальному исходу. Пациенты должны пройти проверку на HBV-инфекцию до начала лечения дазатинибом. Пациентам, которые имеют положительные результаты серологических исследований гепатита В (включая тех, у кого заболевание в активной форме), а также пациентам, которые получили положительный результат проверки на HBV-инфекцию во время лечения, необходимо проконсультироваться со специалистом до начала лечения. Необходимо тщательно наблюдать за носителями гепатита В, которым требуется лечение дазатинибом, на наличие у них признаков и симптомов активной HBV-инфекции в течение лечения и нескольких месяцев после его завершения (см. раздел «Побочные реакции»). Влияние на рост и развитие у детей. Во время проведения клинических исследований при лечении детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующего лечения, включавшего иматиниба мезилат, и при лечении детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе после как минимум 2 лет лечения была получена информация о побочных реакциях, связанных с ростом и развитием костей, у 6 (4,6 %) пациентов, один из случаев относится к тяжелой интенсивности (класс 3 задержки роста). Эти 6 случаев включали случаи эпифизов с задержкой слияния, остеопении, задержки роста и гинекомастии. Эти явления трудно связать с хроническими заболеваниями, такими как ХМЛ, они требуют длительного наблюдения. Во время проведения клинических исследований дазатиниба в сочетании с химиотерапией у детей с впервые выявленным Ph+ ОЛЛ после максимум 2 лет лечения побочные реакции, связанные с ростом и развитием костей, были зарегистрированы у 1 (0,6 %) пациента. Этот случай был остеопенией 1 степени. Во время клинических исследований у детей, которые применяли дазатиниб, наблюдалась задержка роста (см. раздел «Побочные реакции»). После максимум 2 лет лечения наблюдалась тенденция к снижению ожидаемого роста в такой же мере, как и при применении только химиотерапии, без влияния на ожидаемую массу тела и индекс массы тела, и без связи с гормональными аномалиями или другими лабораторными параметрами. Рекомендуется наблюдать за ростом и развитием костей у детей. Важная информация о вспомогательных веществах. Лактоза. Это лекарственное средство содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания лактозы-галактозы нельзя принимать это лекарственное средство.

Женщины детородного возраста / контрацепция у женщин и мужчин. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует применять эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения. Беременность. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность дазатиниба. Было установлено, что дазатиниб вызывает врождённые пороки, включая дефекты нервной трубки, и вредные фармакологические эффекты на плод при применении во время беременности. Лекарственный препарат Дазатиниб-Виста не следует применять во время беременности. Во время беременности дазатиниб можно применять только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Если дазатиниб применяется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Период грудного вскармливания. Информация о проникновении дазатиниба в грудное молоко человека или животных недостаточна. Имеющиеся физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные о дазатинибе указывают на проникновение в грудное молоко, поэтому риск для младенца не может быть исключён. Во время применения дазатиниба грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность. Исследования на крысах женского и мужского пола показали, что дазатиниб не влияет на их фертильность. Мужчинам рекомендуется проконсультироваться у специалиста о возможности криоконсервации спермы до начала терапии в связи с возможным влиянием дазатиниба на фертильность.

Лекарственный препарат Дазатиниб-Виста оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с потенциально опасными механизмами. Пациентов следует предупредить, что они могут испытывать побочные реакции, такие как головокружение или затуманивание зрения, во время лечения дазатинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с потенциально опасными механизмами.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт диагностики и лечения больных лейкемией. Взрослые пациенты. Рекомендуемая начальная доза при ХМЛ в хронической фазе – 100 мг дазатиниба 1 раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза при ХМЛ или Ph-позитивном ОЛЛ в фазе акселерации, миелоидной или лимфоидной бластной фазе (прогрессирующей фазе) составляет 140 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Дети (Ph+ ХМЛ в хронической фазе и Ph+ ОЛЛ). Дозирование препарата Дазатиниб-Виста для детей и подростков осуществляется с учетом массы тела (см. таблицу 1). Дазатиниб-Виста применять перорально 1 раз в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Дозу следует пересчитывать каждые 3 месяца на основании изменений массы тела или чаще, если это необходимо. Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг. Повышение или снижение дозы рекомендуется на основе индивидуальной реакции пациента и переносимости. Нет опыта лечения дазатинибом детей в возрасте до 1 года. Рекомендации по дозированию дазатиниба детям указаны в таблице 1. Таблица 1 Дозирование дазатиниба детям с Ph+ ХМЛ в хронической фазе или Ph+ ОЛЛ Масса тела (кг) a Суточная доза (мг) от 10 до 20 кг 40 мг от 20 до 30 кг 60 мг от 30 до 45 кг 70 мг от 45 кг 100 мг a Лекарственный препарат Дазатиниб-Виста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется применять пациентам с массой тела менее 10 кг. Продолжительность лечения. Во время проведения клинических исследований лечение дазатинибом взрослых с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластной фазе (прогрессирующей фазе) ХМЛ или Ph+ ОЛЛ и детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе продолжалось до момента прогрессирования болезни или непереносимости пациентом. Эффект прекращения лечения долговременного заболевания после достижения цитогенетического или молекулярного ответа [в том числе полного цитогенетического ответа (ПЦО), большого молекулярного ответа (БМО) и молекулярного ответа MR4.5] не изучался. Во время проведения клинических исследований лечения детей с Ph+ ОЛЛ дазатиниб в течение максимум 2 лет непрерывно добавляли к базовой химиотерапии. Пациентам, которым будет проведена последующая трансплантация стволовых клеток, дазатиниб можно применять в течение дополнительного года после трансплантации. Необходимая доза формируется комбинацией из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 20 мг, 50 мг, 70 мг и 140 мг. Рекомендуется увеличить или уменьшить дозу в соответствии с реакцией или переносимостью пациента. Увеличение дозы. Во время проведения клинических исследований взрослых пациентов с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ повышать дозу до 140 мг 1 раз в сутки (при хронической фазе ХМЛ) или 180 мг 1 раз в сутки (при прогрессирующей фазе ХМЛ или Ph+ ОЛЛ) разрешалось для тех пациентов, которые не имели гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе. Рекомендации по повышению доз детям с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, которые не достигли гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа при рекомендуемой начальной дозе и которые хорошо переносят лечение, представлены в таблице 2. Таблица 2 Повышение дозы детям с Ph+ ХМЛ в хронической фазе Доза (максимальная доза в сутки) Начальная доза Повышенная доза 40 мг 50 мг 60 мг 70 мг 70 мг 90 мг 100 мг 120 мг Повышение дозы не рекомендуется детям с Ph+ ОЛЛ, поскольку дазатиниб применяется в комбинации с химиотерапией у этих пациентов. Коррекция дозы в случае возникновения побочных реакций. Миелосупрессия. Во время проведения клинических исследований миелосупрессия преодолевалась путем временного прекращения лечения, уменьшения дозы или прекращения лечения. В случае необходимости использовали переливание тромбоцитов и эритроцитов. Гемопоэтический фактор использовали у пациентов с устойчивой миелосупрессией. Рекомендации по модификации доз взрослым представлены в таблице 3. Таблица 3 Дозирование в зависимости от уровня нейтропении и тромбоцитопении у взрослых Клиническая форма и начальная доза Критически пограничный уровень нейтропении и тромбоцитопении Алгоритм действий (по пунктам) ХМЛ хроническая фаза, начальная доза – 100 мг 1 раз в сутки АКН < 0,5 x 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 x 10 9 /л 1) Прекратить лечение, пока не достигнут уровня: · АКН ≥ 1 x 10 9 /л; · тромбоциты ≥ 50 x 10 9 /л. 2) Возобновить лечение начальной дозой. 3) Если уровень тромбоцитов < 25 x10 9 /л и/или уровень АКН снова снизился до < 0,5 x 10 9 /л в течение не менее 7 суток, в таком случае вернуться к действиям, указанным в пункте 1, после чего продолжить лечение с дозы 80 мг 1 раз в сутки для второго эпизода, для третьего эпизода уменьшить дозу до 50 мг 1 раз в сутки (для впервые выявленных пациентов) или прекратить (при резистентности или непереносимости предшествующей терапии, включая иматиниб) ХМЛ акселерация, бластный криз и Ph+ ОЛЛ, начальная доза – 140 мг 1 раз в сутки АКН < 0,5 x 10 9 /л и/или тромбоциты < 50 x 10 9 /л 1) Выяснить, не вызвана ли цитопения лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2) Если цитопения не связана с лейкозом, следует прекратить лечение, пока уровень не достигнет: · АКН ≥ 1 x10 9 /л; · тромбоцитов ≥ 20 x 10 9 /л, после чего продолжить лечение начальной дозой. 3) Если цитопения появилась снова, повторить действия пункта 1 и продолжить лечение с меньшей дозы – 100 мг 1 раз в сутки (второй эпизод), и 80 мг 1 раз в сутки (третий эпизод). 4) Если цитопения связана с лейкозом, следует повысить дозу до 180 мг 1 раз в сутки. АКН – абсолютное количество нейтрофилов. Рекомендации по модификации доз детям с Ph+ ХМЛ в хронической фазе представлены в таблице 4. Таблица 4 Дозирование в зависимости от уровня нейтропении и тромбоцитопении у детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе 1. Если цитопения сохраняется более 3 недель, выяснить, не вызвана ли цитопения лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, прекратить лечение, пока уровень не достигнет: АКН ≥ 1,0 × 10 9 /л и тромбоциты ≥ 75 × 10 9 /л, после чего продолжить лечение начальной или уменьшенной дозой. 3. Если цитопения появилась снова, повторно выяснить, не вызвана ли цитопения лейкозом (пункция или биопсия костного мозга), и возобновить лечение уменьшенной дозой. Доза (максимальная доза в сутки) Начальная доза Однократное снижение дозы Двукратное снижение дозы Таблетки 40 мг 20 мг * 60 мг 40 мг 20 мг 70 мг 60 мг 50 мг 100 мг 80 мг 70 мг АКН – абсолютное количество нейтрофилов. *Меньшая доза в таблетках недоступна. При появлении нейтропении или тромбоцитопении степени ≥ 3 при лечении детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, которая повторяется во время полного гематологического ответа, применение дазатиниба должно быть прекращено, впоследствии оно может быть возобновлено с меньшей дозы. Временное снижение дозы для промежуточных степеней цитопении следует осуществлять при необходимости. Детям с Ph+ ОЛЛ модификация дозы не рекомендуется в случаях гематологической токсичности от 1 до 4 степени. Если нейтропения и/или тромбоцитопения приводят к задержке следующего этапа лечения более чем на 14 суток, применение дазатиниба следует прервать и возобновить на том же уровне дозы, как только начнется следующий этап лечения. Если нейтропения и/или тромбоцитопения сохраняются, а следующий этап лечения задерживается еще на 7 суток, для оценки клеточности и процента бластов необходимо выполнить оценку костного мозга. Если клеточность костного мозга составляет < 10 %, лечение дазатинибом следует прекратить до АКН > 500/мкл (0,5 х 10 9 /л), после чего лечение может быть возобновлено в полной дозе. Если клеточность костного мозга составляет > 10 %, может быть рассмотрено возобновление лечения дазатинибом. Негематологические побочные реакции. В случае возникновения умеренной негематологической побочной реакции 2 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо приостановить до момента устранения побочной реакции или до возвращения к исходному состоянию. Если побочная реакция возникла впервые, дозу необходимо восстановить, но, если побочная реакция повторяется, то дозу необходимо уменьшить. В случае возникновения тяжелой негематологической побочной реакции 3 или 4 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо исключить до момента устранения побочной реакции. Затем лечение можно возобновить, при необходимости уменьшив дозу в зависимости от исходной степени тяжести побочной реакции. Для пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших 100 мг препарата 1 раз в сутки, рекомендуется уменьшить дозу до 80 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением с 80 мг до 50 мг 1 раз в сутки при необходимости. Для пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе, получавших 140 мг препарата 1 раз в сутки, рекомендуется уменьшить дозу до 100 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением с 100 мг до 50 мг 1 раз в сутки при необходимости. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует придерживаться рекомендаций по уменьшению дозы дазатиниба, как для гематологических побочных реакций, описанных выше. Для детей с Ph+ ОЛЛ с негематологическими побочными реакциями при необходимости следует придерживаться одного уровня снижения дозы в соответствии с рекомендациями по уменьшению дозы для описанных выше гематологических побочных реакций. Плевральный выпот. В случае диагностирования плеврального выпота прием дазатиниба следует прервать, пока пациент не будет обследован, не проявится симптоматика или не вернется к исходному уровню. Если криз не проходит в течение приблизительно одной недели, необходимо рассмотреть необходимость прохождения курса применения диуретиков или кортикостероидов либо одновременно обоих (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После прохождения первого криза необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатиниба в той же дозировке. После прохождения следующего криза необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатиниба, уменьшив дозировку на один уровень. После прохождения тяжелого криза (3 или 4 степени) лечение можно возобновить при необходимости, уменьшив дозу в зависимости от исходной тяжести побочной реакции. Уменьшение дозы для одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4. Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 и грейпфрутового сока с лекарственным препаратом Дазатиниб-Виста (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возможно, следует выбрать альтернативный сопутствующий препарат без потенциала или с минимальным ингибированием фермента. Если лекарственный препарат Дазатиниб-Виста необходимо вводить с сильным ингибитором CYP3A4, необходимо рассмотреть уменьшение дозы до: • 40 мг в сутки для пациентов, принимающих дозу дазатиниба 140 мг ежедневно; • 20 мг в сутки для пациентов, принимающих дозу дазатиниба 100 мг ежедневно; • 20 мг в сутки для пациентов, принимающих дозу дазатиниба 70 мг ежедневно. Для пациентов, принимающих лекарственный препарат Дазатиниб-Виста 60 мг или 40 мг в сутки, необходимо рассмотреть прекращение применения данного лекарственного препарата до завершения приема ингибитора CYP3A4 или перехода на более низкую дозу. Начинать применять лекарственный препарат Дазатиниб-Виста повторно следует через 1 недели после завершения приема ингибитора CYP3A4. Эти сниженные дозы дазатиниба предусматривают корректировку AUC до диапазона, наблюдавшегося без применения ингибиторов CYP3A4, однако клинические данные по этим коррекциям дозы у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4, недоступны. Если дазатиниб плохо переносится после уменьшения дозы, необходимо либо отменить применение сильного ингибитора CYP3A4, либо прекратить применение лекарственного препарата Дазатиниб-Виста до завершения приема ингибитора. Увеличивать дозу лекарственного препарата Дазатиниб-Виста следует через 1 недели после завершения приема ингибитора CYP3A4. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Для таких пациентов не наблюдается клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с возрастом. Нет необходимости в рекомендации особого дозирования для пациентов пожилого возраста. Печеночная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени могут получать рекомендуемую начальную дозу. Однако таким пациентам необходимо применять дазатиниб с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Нарушение функции почек. Не проводилось клинических исследований применения дазатиниба пациентам со сниженной функцией почек (исследование пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе исключало пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови более чем в 3 раза максимума нормального диапазона значений, а исследование пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующего лечения, включавшего иматиниб, исключало пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови > чем в 1,5 раза максимума нормального диапазона значений). В связи с тем, что почечный клиренс дазатиниба и его метаболита составляет < 4 %, снижение общего клиренса не ожидается у пациентов с почечной недостаточностью. Способ применения. Лекарственный препарат Дазатиниб-Виста применять перорально. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя измельчать, разрезать или жевать, чтобы обеспечить постоянство дозирования и свести к минимуму риск воздействия на кожу, их нужно глотать целыми. Лекарственный препарат Дазатиниб-Виста можно принимать независимо от приема пищи, но его следует принимать регулярно утром или вечером. Лекарственный препарат Дазатиниб-Виста не принимать вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опыт передозировки дазатиниба в клинических исследованиях ограничен единичными случаями. Максимальная доза при передозировке – 280 мг в сутки в течение 1 недели – была отмечена у двух пациентов, и у обоих развилось значительное снижение количества тромбоцитов. Поскольку дазатиниб связан с миелосупрессией 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»), состояние пациентов, принимающих дозу, превышающую рекомендованную, следует тщательно контролировать на предмет миелосупрессии и получать соответствующую поддерживающую терапию.

Результаты исследований безопасности

Ниже приведённые результаты свидетельствуют о действии дазатиниба у 2900 пациентов, которые принимали участие в клинических исследованиях, среди которых 324 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе и 2388 пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в хронической или прогрессирующей фазе с резистентностью или непереносимостью иматиниба и 188 детей. Медиана продолжительности лечения 2712 пациентов дазатинибом составила 19,2 месяца (диапазон 0‑93,2 месяца). На III этапе исследования пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе с динамикой как минимум 5 лет медиана продолжительности лечения составила приблизительно 60 месяцев для дазатиниба (диапазон 0,03–72,7 месяца) и для иматиниба (диапазон 0,3–74,6 месяца). Медиана продолжительности лечения 1618 пациентов с ХМЛ в хронической фазе составила 29 месяцев (диапазон 0–92,9 месяца). Для 1094 пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ медиана продолжительности лечения составила 6,2 месяца (диапазон 0‑9,32 месяца). Среди 188 детей средняя продолжительность терапии составила 26,3 месяца (диапазон от 0 до 99,6 месяца). В подгруппе 130 детей с ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб, средняя продолжительность терапии составила 42,3 месяца (диапазон – от 0 до 99,6 месяца). Из 2712 пациентов, которые лечились, 18 % были в возрасте от 65 лет, а 5 % были в возрасте от 75 лет. Большинство пациентов, которые лечились дазатинибом, в определённый момент имели побочные реакции. Среди 2712 пациентов, которые лечились дазатинибом, 520 (19 %) имели побочные реакции, которые потребовали прекращения лечения. Большинство реакций были лёгкой или средней степени.

На III этапе исследования пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе лечение прекращалось из-за побочных реакций у 5 % пациентов, которые лечились дазатинибом, и у 4 % пациентов, которые лечились иматинибом, с контролем в динамике как минимум 12 лет. Через как минимум 60 месяцев кумулятивные значения прекращения лечения составили 14 % и 7 % соответственно. Среди 1618 пациентов, которые лечились дазатинибом, с ХМЛ в хронической фазе, побочные реакции, которые потребовали прекращения лечения, возникли у 329 (20,3 %) пациентов, а среди 1094 пациентов, которые лечились дазатинибом, с заболеванием в прогрессирующей фазе, побочные реакции, которые потребовали прекращения лечения, возникли у 191 (17,5 %) пациента.

Большинство пациентов, имевших непереносимость иматиниба, с ХМЛ в хронической фазе могли переносить лечение дазатинибом. По результатам клинических исследований ХМЛ в хронической фазе с динамикой в течение 24 месяца 10 из 215 пациентов с непереносимостью иматиниба имели такую же негематологическую токсичность 3 или 4 степени при применении дазатиниба, что и при лечении иматинибом; 8 из 10 пациентов после снижения дозы могли продолжать лечение дазатинибом.

По результатам данных контроля в динамике, которая составила как минимум 12 месяцев, наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, были: задержка жидкости (в том числе плевральный выпот) (19 %), диарея (17 %), головная боль (12 %), высыпания (11 %), боль в костях и мышцах (11 %), тошнота (8 %), утомляемость (8 %), миалгия (6 %), рвота (5 %) и воспаление мышц (4 %). Через 60 месяцев контроля в динамике кумулятивные показатели высыпаний (14 %), болей в костях и мышцах (14 %), головной боли (13 %), утомляемости (11 %), тошноты (10 %), миалгии (7 %), рвоты (5 %) и воспаления мышц или спазмов (5 %) увеличились на ≤ 3 %. Кумулятивные показатели задержки жидкости и диареи составили 39 % и 22 % соответственно.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими у пациентов при резистентности или непереносимости предшествующего лечения иматинибом, которые получали дазатиниб, были: задержка жидкости (в том числе плевральный выпот), диарея, головная боль, тошнота, высыпания на коже, одышка, кровотечение, утомляемость, боль в костях и мышцах, инфекции, рвота, кашель, боль в животе и высокая температура. Фебрильная нейропения, связанная с применением препарата, возникла у 5 % пациентов, которые лечились дазатинибом, при резистентности или непереносимости предшествующего лечения иматинибом. По результатам клинических исследований пациентов при резистентности или непереносимости предшествующего лечения иматинибом рекомендовано прекратить лечение иматинибом как минимум за 7 дней до начала лечения дазатинибом.

Общий профиль безопасности дазатиниба при применении у детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе был схож с профилем у взрослых, за исключением отсутствия данных по перикардиальному выпоту, плевральному выпоту, отёку лёгких или лёгочной гипертензии у детей. Из 130 детей с ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб, 2 (1,5 %) испытывали побочные реакции, приведшие к прекращению лечения.

В ходе клинических и пострегистрационных исследований у пациентов, применявших дазатиниб в качестве монотерапии, были выявлены следующие побочные реакции, помимо отклонений лабораторных показателей от нормы (см. таблицу 5). Эти реакции представлены по классу системы органов и по частоте проявлений. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 5

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекция (в том числе бактериальная, вирусная, грибковая, неуточнённая); часто – пневмония (в том числе бактериальная, вирусная и грибковая), инфекция/воспаление верхних дыхательных путей, герпесвирусная инфекция (включая цитомегаловирус (ЦМВ), энтероколитная инфекция, сепсис (в том числе необычные случаи с летальным исходом); частота неизвестна – реактивация гепатита B.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению); часто – фебрильная нейтропения; нечасто – лимфаденопатия, лимфопения; редко – истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность (в том числе узловая эритема); редко – анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипотиреоз; редко – гипертиреоз, тиреоидит.

Со стороны обмена веществ и питания: часто – нарушение аппетита, гиперурикемия; нечасто – синдром лизиса опухоли, дегидратация, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия; редко – сахарный диабет.

Нарушения психики: часто – депрессия, бессонница; редко – тревожность, спутанность сознания, влияние на лабильность, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – невропатия (в том числе периферическая невропатия), головокружение, дисгевзия, сонливость; нечасто – ЦНС кровоизлияния*, синкопе, тремор, амнезия, нарушения равновесия; редко – нарушения мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, судороги, неврит зрительного нерва, паралич лицевого нерва, деменция, атаксия.

Со стороны органов зрения: часто – нарушения зрения (в том числе зрительные нарушения, ухудшение зрения и снижение остроты зрения), сухость глаз; нечасто – дефекты зрения, конъюнктивит, светобоязнь, слезотечение.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто – шум в ушах; нечасто – потеря слуха, головокружение.

Со стороны сердца: часто – застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция*, перикардиальный выпот*, аритмия (включая тахикардию), ощущение сердцебиения; нечасто – инфаркт миокарда (включая летальный)*, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ)*, перикардит, желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия), стенокардия, кардиомегалия, аномалия Т-волны ЭКГ, повышение тропонина; редко – лёгочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, PR-пролонгация на ЭКГ, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит; частота неизвестна – фибрилляция предсердий/трепетание предсердий.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – кровотечение*; часто – артериальная гипертензия, приливы; нечасто – артериальная гипотензия, тромбофлебит, тромбоз; редко – тромбоз глубоких вен, эмболия, сетчатое ливедо; частота неизвестна – тромботическая микроангиопатия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто – плевральный выпот*, одышка; часто – отёк лёгких*, лёгочная гипертензия*, лёгочная инфильтрация, пневмонит, кашель; нечасто – лёгочная артериальная гипертензия, бронхоспазм, астма, хилоторакс*; редко – лёгочная эмболия, острый респираторный дистресс-синдром; частота неизвестна – интерстициальная болезнь лёгких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения*, колит (включая нейтропенический колит), гастрит, воспаление слизистой оболочки (включая мукозит/стоматит), диспепсия, вздутие живота, запор, образование язв в полости рта; нечасто – панкреатит (включая острый панкреатит), язва верхних отделов желудочно-кишечного тракта, эзофагит, асцит*, анальная трещина, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; редко – протеиногенная гастроэнтеропатия, кишечная непроходимость, анальный свищ; частота неизвестна – летальное желудочно-кишечное кровотечение*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит, холецистит, холестаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – кожные высыпания; часто – алопеция, дерматит (в том числе экзема), зуд, акне, сухость кожи, крапивница, гипергидроз; нечасто – нейтрофильный дерматоз, фоточувствительность, расстройство пигментации, панникулит, кожная язва, буллёзные высыпания, ломкость ногтей, синдром палмарно-плантарной эритродизестезии, ухудшение состояния волос; редко – лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи; частота неизвестна – синдром Стивенса–Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – мышечно-скелетная боль; часто – артралгия, миалгия, мышечная слабость, мышечно-скелетная ригидность, мышечный спазм; нечасто – рабдомиолиз, остеонекроз, воспаление мышц, тендинит, артрит; редко – задержка слияния эпифизов, задержка роста.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – нарушение функции почек (в том числе почечная недостаточность), повышение частоты мочеиспускания, протеинурия; частота неизвестна – нефротический синдром.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: редко – аборт.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто – гинекомастия, нарушение менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто – периферические отёки, утомляемость, повышение температуры тела, отёк лица; часто – астения, боль, боль в груди, генерализованный отёк*, озноб; нечасто – недомогание, другие поверхностные отёки; редко – нарушение походки.

Отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: часто – снижение массы тела, увеличение массы тела; нечасто – повышение креатинфосфокиназы крови, увеличение гамма-глутамилтрансферазы.

Травмы, отравления и осложнения процедур: часто – ушиб.

a Включает снижение аппетита, чувство быстрого насыщения, повышение аппетита. b Включает геморрагию ЦНС, черепно-мозговую гематому, внутримозговое кровоизлияние, эпидуральную гематому, внутричерепное кровоизлияние, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральную гематому и субдуральное кровоизлияние. c Включает повышение натрийуретического пептида мозга, дисфункцию желудочка, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию правого желудочка, сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, сниженную фракцию выброса и желудочковую недостаточность, левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность и желудочковый гипокинез. d Исключает желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения ЦНС; эти побочные реакции относятся к классам нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта и ЦНС соответственно. e Включает дерматит, вызванный действием лекарственного средства, покраснение кожи, полиморфную эритему, эритродермию, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, красную потницу, белые угри, потницу, гнойничковый псориаз, сыпь, эритематозную сыпь, везикулёзную сыпь, генерализованную сыпь, макулёзную сыпь, макуло-папулёзную сыпь, папулёзную сыпь, зудящую сыпь, пустулёзную сыпь, везикулярную сыпь, шелушение кожи, кожный зуд, токсидермию, везикулёзную крапивницу и васкулитную сыпь. f В исследованиях были зафиксированы отдельные случаи синдрома Стивенса–Джонсона. Нельзя определить прямой связи этих побочных реакций с дазатинибом или лекарственным средством, применявшимся одновременно с ним. g Мышечно-скелетная боль, зафиксированная во время или после прекращения лечения. h Частота сообщается как распространённая в педиатрических исследованиях. i Гравитационный отёк, локализованный отёк, периферический отёк. j Отёк конъюнктивы, отёк глаз, припухлость глаз, отёк век, отёк лица, отёк губ, макулярный отёк, отёк полости рта, орбитальный отёк, периорбитальный отёк, припухлость лица. k Гиперволемия, задержка жидкости, желудочно-кишечный отёк, генерализованный отёк, отёк, отёк вследствие заболевания сердца, перинефральный выпот, послепроцедурный отёк, висцеральный отёк. k Отёк половых органов, отёк места разреза, генитальный отёк, отёк полового члена, мошоночный отёк, отёк кожи, отёк яичек, вульвовагинальный отёк. * Для получения дополнительной информации см. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

Описание отдельных побочных реакций.

Миелосупрессия. Лечение дазатинибом может вызвать появление анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Такие реакции впервые и чаще возникают у пациентов с ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечение. Побочные реакции в виде кровотечений, вызванные применением препарата, начиная с петехиальных кровотечений и носовых кровотечений и заканчивая кровотечениями из желудочно-кишечного тракта и кровотечениями ЦНС 3 или 4 степени, были выявлены у пациентов, принимавших дазатиниб (см. раздел «Особенности применения»).

Задержка жидкости. Различные побочные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и перикардиальный выпот с или без поверхностного отёка, можно вместе описать как «задержку жидкости». Во время исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе через как минимум 60 месяцев контроля в динамике побочные реакции в виде задержки жидкости, связанные с применением дазатиниба, включали плевральный выпот (28 %), поверхностный отёк (14 %), лёгочную гипертензию (5 %), генерализованный отёк (4 %) и перикардиальный выпот (4 %). Застойная сердечная недостаточность/дисфункция сердца и отёк лёгких были выявлены у < 2 % пациентов.

Общий коэффициент возникновения плеврального выпота (всех степеней), связанного с применением дазатиниба, с течением времени составил 10 % через 12 месяцев, 14 % через 24 месяца, 19 % через 36 месяцев, 24 % через 48 месяцев и 28 % через 60 месяцев. 46 пациентов, получавших дазатиниб, имели повторный плевральный выпот. 17 пациентов имели две отдельные побочные реакции, 6 пациентов имели три побочные реакции, 18 имели от 4 до 8 побочных реакций, и 5 имели > 8 случаев плевральных выпотов. Медиана времени до первого плеврального выпота 1 или 2 степени в связи с применением дазатиниба составила 114 недель (диапазон: 4‑299 недель). Менее 10 % пациентов с плевральным выпотом имели плевральный выпот тяжёлой степени (3 или 4 степени), связанный с применением дазатиниба. Медиана времени до первого возникновения плеврального выпота, связанного с применением дазатиниба ≥ 3 степени, составила 175 недель (диапазон: 114−274 недели). Медиана продолжительности плеврального выпота (всех степеней), связанного с применением дазатиниба, составила 283 дней (~40 недель). Плевральный выпот обычно был обратимым и разрешался путём приостановки лечения дазатинибом и применения диуретиков и других соответствующих дополнительных средств (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Среди пациентов, которые лечились дазатинибом и имели в связи с этим плевральный выпот (n = 73), 45 (62 %) было приостановлено дозирование и 30 (41 %) было снижено дозирование. Кроме того, 34 (47 %) получали диуретики, 23 (32 %) принимали кортикостероиды, и 20 (27 %) применяли кортикостероиды и диуретики. 9 (12 %) пациентов прошли терапевтический плевроцентез. 6 % пациентов, получавших дазатиниб, прекратили лечение в связи с возникновением плеврального выпота из-за препарата. Плевральный выпот не повлиял на способность пациентов достигать ответа. Среди пациентов, которые лечились дазатинибом и имели плевральный выпот, 96 % получили подтверждённый полный цитогенетический ответ, 82 % получили большой молекулярный ответ и 50 % получили молекулярный ответ MR4.5, несмотря на прекращение дозирования или коррекцию доз. См. раздел «Особенности применения» для получения дополнительной информации о пациентах с ХМЛ в хронической фазе и ХМЛ или Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе. Сообщалось о случаях хилоторакса у пациентов с плевральным выпотом. Некоторые случаи хилоторакса исчезали после прекращения приёма дазатиниба, прерывания или снижения дозы, но большинство случаев требовали дополнительного лечения.

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ). ЛАГ (прекапиллярная лёгочная артериальная гипертензия, подтверждённая зондированием правых отделов сердца) может возникнуть во время лечения дазатинибом. В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, в том числе после более чем годового лечения. Пациенты, у которых возникла ЛАГ во время лечения дазатинибом, часто принимали одновременно лекарственные средства или имели сопутствующие патологии помимо основной опухоли. Улучшение гемодинамики и клинических показателей наблюдалось у пациентов с ЛАГ после прекращения лечения дазатинибом.

Удлинение интервала QT. На III этапе исследования пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе 1 пациент (< 1 %) из общего количества пациентов, получавших дазатиниб, имел интервал QT с коррекцией по формуле Фридерисия > 500 мсек через как минимум 12 месяцев контроля в динамике (см. раздел «Особенности применения»). Больше пациентов с интервалом QT с коррекцией по формуле Фридерисия > 500 мсек через как минимум 60 месяцев контроля в динамике выявлено не было. Во время 5 клинических исследований на II этапе у пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующего лечения, включавшего иматиниб, были получены повторные базовые и терапевтические ЭКГ в предварительно определённые временные точки и прочитаны централизованно для 865 пациентов, получавших дазатиниб в дозе 70 мг 2 раз в сутки. Интервал QT корректировался по сердечному ритму с помощью метода Фридерисия. На всех временных точках после получения дозы препарата на 8-й день средние изменения относительно базового значения интервала, скорректированного по формуле Фридерисия (QTcF), составили 4−6 мсек; наивысший 95 % доверительный интервал составил < 7 мсек. Из 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующего лечения, включавшего иматиниб, которые получали дазатиниб во время клинических исследований, 15 (1 %) имели удлинение скорректированного интервала QT как побочную реакцию. 21 пациент (1 %) имел QTcF > 500 мсек (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечные побочные реакции. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с факторами риска или с наличием в анамнезе сердечных заболеваний на проявление клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию сердца. Их необходимо проверить и лечить соответствующим образом (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита B. Реактивация гепатита B связана с ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL. Некоторые случаи приводили к острой печёночной недостаточности или фульминантному гепатиту, что привело к пересадке печени или летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

На III этапе исследования оптимизации дозирования у пациентов с ХМЛ в хронической фазе при резистентности или непереносимости предшествующего лечения, включавшего иматиниб (медиана продолжительности лечения – 30 месяцев), уровень появления плеврального выпота и застойной сердечной недостаточности/дисфункции сердца был ниже, чем у пациентов, получавших дазатиниб, принимая дозу 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с пациентами, получавшими дазатиниб, принимая 70 мг препарата 2 раза в сутки. Миелосупрессия также возникала реже в группе, принимавшей 100 мг препарата 1 раз в сутки (см. «Отклонения от нормы по результатам лабораторного анализа» ниже). Медиана продолжительности лечения группы, принимавшей препарат в дозе 100 мг 1 раз в сутки, составила 37 месяцев (диапазон – 1–91 месяцев). Суммарные коэффициенты отобранных побочных реакций после применения 100 мг препарата 1 раз в сутки как рекомендованной начальной дозы представлены в таблице 6а.

Таблица 6а. Отдельные побочные реакции, отмеченные в исследовании по оптимизации дозы 3 фазы (непереносимость иматиниба или резистентная хроническая фаза ХМЛ)a

Минимум 2 лет наблюдения; Минимум 5 лет наблюдения; Минимум 7 лет наблюдения; Все случаи 3‑4 степени; Все случаи 3‑4 степени; Все случаи 3‑4 степени

Преобладающее проявление: Процент (%) пациентов Диарея: 27 2 28 2 28 2 Задержка жидкости: 34 4 42 6 48 7 Поверхностный отёк: 18 0 21 0 22 0 Плевральный выпот: 18 2 24 4 28 5 Генерализованный отёк: 3 0 4 0 4 0 Перикардиальный выпот: 2 1 2 1 3 1 Лёгочная гипертензия: 0 0 0 0 2 1 Кровотечение: 11 1 11 1 12 1 Желудочно-кишечные кровотечения: 2 1 2 1 2 1

a – Исследования оптимизации дозы 3 фазы представлены в рекомендованной начальной дозе 100 мг 1 раз в сутки (n = 165) популяции.

На III этапе исследования оптимизации дозирования у пациентов с ХМЛ и Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе медиана продолжительности лечения составила 14 месяцев для ХМЛ в фазе акселерации, 3 месяца для миелоидного бластного ХМЛ, 4 месяца для лимфатического бластного ХМЛ и 3 месяца для Ph-позитивного ОЛЛ. Отобранные побочные реакции, возникавшие при применении рекомендованной начальной дозы 140 мг 1 раз в сутки, представлены в таблице 6б. Курс лечения при применении 70 мг препарата 2 раза в сутки также изучался. Курс лечения при применении 140 мг препарата 1 раз в сутки показал профиль эффективности по сравнению с применением 70 мг препарата 2 раза в сутки, а также более приемлемые показатели безопасности.

Таблица 6б. Отдельные побочные реакции, отмеченные в исследовании по оптимизации дозы 3 фазы: прогрессирующая фаза ХМЛ и Ph+ ОЛЛ a

140 мг 1 раз в сутки n = 304: Все случаи степени; Преобладающее проявление: Процент (%) пациентов Диарея: 28 3 Задержка жидкости: 33 7 Поверхностный отёк: 15 < 1 Плевральный выпот: 20 6 Генерализованный отёк: 2 0 Застойная сердечная недостаточность/сердечная дисфункция b: 1 0 Перикардиальный выпот: 2 1 Отёк лёгких: 1 1 Кровотечение: 23 8 Желудочно-кишечные кровотечения: 8 6

a Результаты 3 этапа исследования оптимизации дозирования, проведённого с рекомендованной начальной дозой 140 мг 1 раз в сутки среди (n = 304) пациентов в ходе двухлетнего исследования в динамике. b Включает дисфункцию желудочка, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, сниженную фракцию выброса и желудочковую недостаточность.

Кроме того, было проведено два исследования у детей общим числом 161 пациент с Ph+ ОЛЛ, в которых дазатиниб применяли в комбинации с химиотерапией. В основном исследовании 106 детей получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией по непрерывному режиму дозирования. В вспомогательном исследовании с 55 детей 35 получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией с прерывистым режимом дозирования (2 недели после лечения, затем от одной до 2 недель) и 20 получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией по постоянной схеме дозирования.

У 126 детей, получавших дазатиниб в режиме непрерывного дозирования, средняя продолжительность терапии составила 23,6 месяца (от 1,4 до 33 месяца). Из 126 детей, получавших дазатиниб в режиме непрерывного дозирования, 2 (1,6 %) получили побочные реакции, приведшие к прекращению лечения. Побочные реакции, о которых сообщалось в этих двух педиатрических исследованиях, с частотой ≥ 10 % у пациентов, получавших режим непрерывного дозирования, приведены в таблице 7. Плевральный выпот был зарегистрирован у 7 (5,6 %) пациентов этой группы, поэтому не включён в таблицу 7.

Побочные реакции, отмеченные у ≥ 10 % детей с Ph+ ОЛЛ, которые применяли дазатиниб в непрерывном режиме дозирования в сочетании с химиотерапией (n = 126):

Таблица 7 Процент (%) пациентов; Побочная реакция; Все случаи 3-4 степени Фебрильная нейтропения: 27,0 26,2 Тошнота: 20,6 5,6 Рвота: 20,6 4,8 Боль в животе: 14,3 3,2 Диарея: 12,7 4,8 Пирексия: 12,7 5,6 Головная боль: 11,1 4,8 Уменьшение аппетита: 10,3 4,8 Утомляемость: 10,3 0

Отклонения от нормы по результатам лабораторного анализа.

Гематология. В ходе III этапа исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе были выявлены следующие лабораторные отклонения от нормы 3 или 4 степени у пациентов, принимавших дазатиниб, через как минимум 12 месяцев контроля в динамике: нейтропения (21 %), тромбоцитопения (19 %) и анемия (10 %). Через как минимум 60 месяцев контроля в динамике суммарные коэффициенты нейтропении, тромбоцитопении и анемии составили 29 %, 22 % и 13 % соответственно. Среди пациентов, получавших дазатиниб, с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, у которых была миелосупрессия 3 или 4 степени, выздоровление в целом наступало после приостановки приёма препарата и/или после снижения дозирования и прекращения лечения у 1,6 % пациентов через как минимум 12 месяцев контроля в динамике. Через как минимум 60 месяцев контроля в динамике суммарный коэффициент прекращения лечения из-за миелосупрессии 3 или 4 степени составил 2,3 %.

У пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости предшествующего лечения, включавшего иматиниб, соответствующей выявленной патологией была цитопения (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Однако появление цитопении также зависело от стадии заболевания. Частота возникновения гематологических отклонений 3 и 4 степени представлена в таблице 8.

Таблица 8. Частота возникновения гематологических отклонений 3 и 4 степени в клинических исследованиях у пациентов с резистентностью или непереносимостью к предшествующей терапии иматинибом a

Показатели по фазам: Хроническая фаза (n = 165) б; Фаза акселерации (n = 157) с; Миелоидная бластная фаза (n = 74) с; Лимфоидная бластная фаза Ph+ ОЛЛ (n = 168) с

Процент (%) пациентов; Гематологические показатели: Нейтропения: 36 58 77 76 Тромбоцитопения: 23 63 78 74 Анемия: 13 47 74 44

a – Исследования оптимизации дозы 3 фазы представлены в двухлетнем наблюдении. b – Результаты исследования CA180-034 в рекомендованной начальной дозе 100 мг 1 раз в сутки. c – Результаты исследования CA180-035 в рекомендованной начальной дозе 140 мг 1 раз в сутки.

Гематологические отклонения: нейтропения (3 степени ≥ 0,5– < 1,0 × 10 9 /л, 4 степени < 0,5 × 10 9 /л); тромбоцитопения (3 степени ≥ 25 – < 50 × 10 9 /л, 4 степени < 25 × 10 9 /л); анемия (уровень гемоглобина 3 ≥ 65 – < 80 г/л, 4 степени < 65 г/л).

Суммарная цитопения 3 или 4 степени среди пациентов, получавших препарат в дозировке 100 мг 1 раз в сутки, была схожей в периодах 2 и 5 лет, включая нейтропению (35 % по сравнению с 36 %), тромбоцитопению (23 % по сравнению с 24 %) и анемию (13 % по сравнению с 13 %). Среди пациентов с миелосупрессией 3 или 4 степени выздоровление в целом наступало после приостановки приёма препарата и/или после снижения дозирования и прекращения лечения у 5 % пациентов. Большинство пациентов продолжало лечение, но миелосупрессия уже не возникала.

Биохимия. В ходе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе была выявлена гипофосфатемия 3 или 4 степени у 4 % пациентов, получавших дазатиниб, а также повышение трансаминазы, креатинина и билирубина 3 или 4 степени у ≤ 1 % пациентов через как минимум 12 месяцев контроля в динамике. Через как минимум 60 месяцев контроля в динамике суммарный коэффициент гипофосфатемии 3 или 4 степени составил 7 %, повышение креатинина и билирубина 3 или 4 степени – 1 %, а коэффициент повышения трансаминазы 3 или 4 степени остался 1 %. Лечение дазатинибом не прекращалось из-за наличия представленных биохимических лабораторных показателей. 2 лет контроля в динамике. Повышение трансаминазы или билирубина 3 или 4 степени было выявлено у 1 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе (при резистентности или непереносимости иматиниба), но такие показатели оказались у 1–7 % пациентов с ХМЛ и Ph-позитивным ОЛЛ в прогрессирующей фазе. Обычно они контролировались путём снижения дозирования или прекращения применения препарата.

На III этапе исследования оптимизации дозирования при лечении ХМЛ в хронической фазе повышение трансаминазы или билирубина 3 или 4 степени было выявлено у ≤ 1 % пациентов с подобным заболеванием среди четырёх групп, проходивших лечение. На III этапе исследования оптимизации дозирования при лечении ХМЛ или Ph-позитивного ОЛЛ в прогрессирующей фазе повышение трансаминазы или билирубина 3 или 4 степени было выявлено у 1‑5 % пациентов среди групп, проходивших лечение.

Примерно у 5 % пациентов, получавших дазатиниб и имевших нормальный уровень показателей, в какой-либо момент возникла преходящая гипокальциемия 3 или 4 степени во время исследования. В целом связи между снижением кальция и клиническими симптомами не было. Пациенты с гипокальциемией 3 или 4 степени часто выздоравливали от этого заболевания путём перорального применения кальция. Гипокальциемия, гипокалиемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени выявлялись у пациентов с ХМЛ всех фаз, но чаще – у пациентов с миелоидным или лимфоидным бластным ХМЛ и Ph-позитивным ОЛЛ. Повышение креатинина 3 или 4 степени возникло у < 1 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе и чаще у 1–4 % пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 60 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от открывания детьми, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 20 мг, 50 мг, 70 мг). По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой крышкой с системой защиты от открывания детьми, по 1 флакону в картонной коробке (для дозировки 140 мг).

По рецепту

Синтон Испания, С.Л.

ул. К/Кастелло, д. 1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.