Дазатиніб-Тева 70 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дазатиниб-Тева (Dasatinib-Teva)

активное вещество: дазатиниб (в виде дазатиниба моногидрата); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит дазатиниба (в виде дазатиниба моногидрата) 50 мг или 70 мг; вспомогательные вещества: ядро: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), гидроксипропилцеллюлоза (тип Е), натрия кроскармеллоза (тип А), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), магния стеарат (E 572); пленочная оболочка: гипромеллоза 2910 (E 464), титана диоксид (E 171), триацетин.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 50 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета со скошенными краями и тиснением «50» на одной стороне таблетки; таблетки по 70 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета со скошенными краями и тиснением «70» на одной стороне таблетки.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Дазатиниб. Код АТХ L01EA02.

Фармакодинамика Дазатиниб подавляет активность BCR-ABL киназы и семейства SRC киназ, а также многих других отдельных онкогенных киназ, включая c-KIT, киназы рецептора эфрина (EPH) и рецептора PDGFβ. Дазатиниб — это мощный субнаномолярный ингибитор BCR-ABL киназы с эффективностью уже при концентрации 0,6–0,8 нМ. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами BCR-ABL фермента. Механизм действия Дазатиниб in vitro действует на клеточные линии лейкоза, которые представляют варианты заболевания как чувствительного, так и резистентного к иматинибу. Эти доклинические исследования демонстрируют, что дазатиниб может преодолеть резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутацией домена киназы BCR-ABL, активацией альтернативных сигнальных путей с участием киназ семейства SRC (LYN, HCK), а также гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности. Кроме того, дазатиниб ингибирует семейство киназ SRC в субнаномолярных концентрациях. В условиях in vivo в отдельных экспериментах с использованием мышиных моделей хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) дазатиниб остановил прогрессирование хронического ХМЛ до бластного криза и продлил период выживания у мышей с клеточными линиями пациентов с ХМЛ, выращенными в различных органах, включая центральную нервную систему (ЦНС). Фармакокинетика Фармакокинетику дазатиниба исследовали с участием 229 здоровых взрослых добровольцев и 84 пациентов. Абсорбция Дазатиниб быстро абсорбируется после перорального приема, максимальная концентрация достигается через 0,5–3 часа. После перорального применения увеличение средней экспозиции (AUCτ) примерно пропорционально увеличению дозы в диапазоне доз от 25 мг до 120 мг дважды в сутки. Общий средний терминальный период полувыведения дазатиниба у пациентов составляет примерно 5–6 часов. У здоровых добровольцев, принимавших однократную дозу 100 мг дазатиниба через 30 минут после приема пищи с высоким содержанием жира, наблюдали увеличение средней AUC дазатиниба на 14 %. Употребление пищи с низким содержанием жира за 30 минут до введения дазатиниба привело к увеличению средней AUC дазатиниба на 21 %. Наблюдаемое влияние пищи не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции. Вариабельность экспозиции дазатиниба более выражена после приема натощак (47 % КВ [коэффициент вариации]), чем после приема с пищей с низким содержанием жира (39 % КВ) или с высоким содержанием жира (32 % КВ). В результате анализа фармакокинетики в популяции пациентов было установлено, что вариабельность экспозиции дазатиниба в основном обусловлена внутрисубъектной вариабельностью биодоступности (44 % КВ) и в меньшей степени — межсубъектной вариабельностью биодоступности и межсубъектной вариабельностью клиренса (30 % и 32 % КВ соответственно). Ожидается, что эта случайная внутрисубъектная вариабельность экспозиции в определенные моменты не повлияет на кумулятивную экспозицию и эффективность или безопасность. Распределение Дазатиниб у пациентов имеет большой кажущийся объем распределения (2505 л) и коэффициент вариации (93 %), что указывает на экстенсивное распределение препарата во внесосудистом пространстве. Согласно исследованиям in vitro, связывание дазатиниба с белками плазмы крови в клинически значимых концентрациях составляло примерно 96 %. Биотрансформация Дазатиниб интенсивно метаболизируется в организме человека, при этом в образовании его метаболитов участвуют многие ферменты. У здоровых добровольцев, получавших 100 мг дазатиниба, меченного изотопом углерода [ 14 C], неизмененный дазатиниб составлял 29 % циркулирующей радиоактивности в плазме крови. Концентрация и активность в плазме крови, измеренные in vitro, указывают на то, что метаболиты дазатиниба, скорее всего, не играют большой роли в исследуемом фармакологическом действии препарата. Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. Элиминация Среднее значение терминального периода полувыведения дазатиниба колеблется от 3 до 5 часов. Среднее значение кажущегося клиренса после перорального приема составляет 363,8 л/ч (КВ 81,3 %). Нарушения функций печени и почек Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику однократной дозы дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренным нарушением функций печени, получавших дазатиниб в дозе 50 мг, и у 5 пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени, получавших дозу 20 мг, по сравнению со здоровыми добровольцами, получавшими дозу 70 мг. Средние значения C max и AUC дазатиниба, скорректированные на дозу 70 мг, были снижены на 47 % у пациентов с умеренным нарушением функции печени, по сравнению со снижением на 8 % у добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени средние значения C max и AUC, скорректированные на дозу 70 мг, были снижены на 43 % и 28 % соответственно по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Дазатиниб и его метаболиты минимально выводятся почками. Дети Фармакокинетику дазатиниба оценивали у 104 педиатрических пациентов с лейкозом или солидными опухолями (72 пациентов получали препарат в форме таблеток и 32 — в форме порошка для оральной суспензии). В фармакокинетическом исследовании с участием педиатрических пациентов экспозиция дазатиниба (C avg , C min и C max), нормализованная дозой, оказалась подобной у 21 пациента с ХМЛ в хронической фазе и 16 пациентов с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+). Фармакокинетику дазатиниба в форме таблеток оценивали у 72 педиатрических пациентов с рецидивом или рефрактерным лейкозом или солидными опухолями при пероральных дозах от 60 до 120 мг/м² 2 один раз в сутки и от 50 до 110 мг/м² 2 дважды в сутки. Объединенные данные двух исследований показали, что дазатиниб быстро абсорбируется. Среднее значение T max наблюдалось через 0,5–6 часов после приема, а средний период полувыведения колебался от 2 до 5 часов для всех доз во всех возрастных группах. Фармакокинетика дазатиниба показала пропорциональность дозе, у детей наблюдалось дозозависимое увеличение экспозиции. Не было существенной разницы в фармакокинетике дазатиниба между детьми и подростками. Нормализованные по дозе средние геометрические C max , AUC (0– t ) и AUC ( inf ) дазатиниба были подобны у детей и подростков при различных дозах. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования, ожидается, что рекомендуемое дозирование таблеток в соответствии с массой тела (см. раздел «Способ применения и дозы») будет приводить к экспозиции, подобной экспозиции таблеток в дозе 60 мг/м² 2. Эти данные следует учитывать, если планируется перевод пациентов с таблеток на порошок для оральной суспензии или наоборот. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Дазатиниб-Тева предназначен для лечения взрослых пациентов с: - впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе; - ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластной фазе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб; - острым Ph+ лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и лимфоидным бластным ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущего лечения. Лекарственный препарат Дазатиниб-Тева предназначен для лечения детей с: - впервые диагностированным Ph+ ХМЛ в хронической фазе или Ph+ ХМЛ в хронической фазе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб; - впервые диагностированным Ph+ ОЛЛ в сочетании с химиотерапией.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам лекарственного средства. Особые меры безопасности. Таблетки состоят из ядра и пленочной оболочки, которая предотвращает воздействие действующего вещества на медицинских работников. При работе со случайно измельченными или разбитыми таблетками рекомендуется использовать латексные или нитриловые перчатки, чтобы minimизировать риск попадания препарата в организм через кожу. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с законодательством.

Вещества, которые могут повысить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Исследования in vitro показали, что дазатиниб является субстратом фермента CYP3A4. Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок), может повысить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, не рекомендуется систематически принимать лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Способ применения и дозы»). На основании исследований in vitro установлено, что при клинически значимых концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы крови составляет примерно 96 %. Исследований взаимодействия дазатиниба с другими лекарственными средствами, которые связываются с белками крови, не проводили. Способность дазатиниба вытеснять другие препараты из связи с белками (и наоборот) и клиническое значение неизвестны. Вещества, которые могут снизить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Когда дазатиниб применяли после 8 дней ежедневного приема 600 мг рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, AUC дазатиниба уменьшилась на 82 %. Другие лекарственные средства — индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), также могут усилить метаболизм и снизить концентрацию дазатиниба в плазме крови. Поэтому одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 с дазатинибом не рекомендуется. Пациентам, которым показан рифампицин или другие индукторы CYP3A4, необходимо применять альтернативные лекарственные средства, в меньшей степени индуцирующие этот фермент. Допускается одновременное применение с дазатинибом дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4. Прогнозируется, что AUC дазатиниба уменьшится примерно на 25 % при одновременном применении дексаметазона, что, вероятно, не является клинически значимым. Антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Длительное подавление секреции соляной кислоты антагонистами H2-рецепторов или ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом), вероятно, снизит экспозицию дазатиниба. У здоровых добровольцев применение фамотидина за 10 часов до приема одной дозы дазатиниба снижало экспозицию дазатиниба на 61 %. В исследовании с участием 14 здоровых добровольцев однократная доза дазатиниба в 100 мг через 22 часов после четырех дней приема омепразола в дозе 40 мг в состоянии динамического равновесия снизила AUC дазатиниба на 43 %, а Cmax дазатиниба — на 42 %. Необходимо рассмотреть возможность применения антацидных средств вместо антагонистов H2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы для пациентов, принимающих дазатиниб (см. раздел «Особые указания»). Антацидные средства. Доклинические данные показывают, что растворимость дазатиниба зависит от pH. У здоровых добровольцев одновременное применение антацидных средств в виде препаратов на основе магния гидроксида и алюминия гидроксида с дазатинибом уменьшило AUC однократной дозы дазатиниба на 55 %, а Cmax — на 58 %. Однако когда антацидные средства принимали за 2 часа до применения однократной дозы дазатиниба, важных изменений концентрации и экспозиции дазатиниба не наблюдалось. Таким образом, антацидные средства можно принимать за 2 часа до или после применения дазатиниба (см. раздел «Особые указания»). Вещества, концентрацию которых в плазме крови может изменять дазатиниб. Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может увеличить экспозицию субстрата CYP3A4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев однократная доза 100 мг дазатиниба увеличила AUC и Cmax симвастатина, известного субстрата CYP3A4, на 20 % и 37 % соответственно. Нельзя исключать, что будет наблюдаться больший эффект после нескольких доз дазатиниба. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, необходимо с осторожностью применять субстраты CYP3A4, имеющие узкий терапевтический индекс (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эрготаминовые алкалоиды [эрготамин, дигидроэрготамин]). Результаты исследований in vitro свидетельствуют о существовании потенциального риска взаимодействия с субстратами CYP2C8, такими как глитазоны. Дети. Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами проводили только у взрослых.

Клинически значимые взаимодействия. Дазатиниб является субстратом и ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Поэтому существует возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые применяются одновременно с данным препаратом, которые в основном метаболизируются или модулируют активность CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами или веществами — мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, телитромицин, грейпфрутовый сок), может повысить экспозицию дазатиниба. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дазатиниба с лекарственными средствами — индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные средства, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), может значительно уменьшить экспозицию дазатиниба, потенциально повышая риск неэффективности лечения. Поэтому пациентам, принимающим дазатиниб, нужно назначать альтернативные лекарственные средства с меньшим потенциалом индукции CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дазатиниба и субстрата CYP3A4 может усилить действие субстрата CYP3A4. Поэтому необходимо обращать внимание на применение дазатиниба одновременно с субстратами CYP3A4 узкого терапевтического диапазона, такими как астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или эрготоалкалоиды (эрготамин, дигидроэрготамин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дазатиниба и антагонистов H2-рецепторов (например, фамотидин), ингибиторов протонной помпы (например, омепразол) или препаратов на основе магния гидроксида / алюминия гидроксида может уменьшить экспозицию дазатиниба. Поэтому антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы не рекомендуется применять одновременно, а препараты на основе магния гидроксида / алюминия гидроксида нужно применять за 2 часа до или после применения дазатиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые группы пациентов. Исходя из результатов фармакокинетического исследования однократной дозы, пациенты с нарушениями функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени могут получать рекомендуемую начальную дозу (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая ограничения этого клинического исследования, пациентам с нарушениями функций печени рекомендуется применять дазатиниб с осторожностью. Важные побочные реакции. Миелосупрессия. Лечение дазатинибом было связано с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Такие реакции раньше и чаще возникают у пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ОЛЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ. Взрослым пациентам с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ОЛЛ, получающим монотерапию дазатинибом, необходимо проводить развернутый анализ крови еженедельно в течение первых 2 месяцев, а затем 1 раз в месяц или в соответствии с клиническими показаниями. Взрослым пациентам и детям с хронической фазой ХМЛ нужно проводить развернутый анализ крови каждые 2 недели в течение 12 недель, а затем каждые 3 месяцы или в соответствии с клиническими показаниями. Педиатрическим пациентам с Ph+ ОЛЛ, получающим дазатиниб в сочетании с химиотерапией, перед началом каждого блока химиотерапии и по клиническим показаниям следует проводить полный анализ крови. Во время консолидационных блоков химиотерапии общий анализ крови следует проводить каждые 2 дней до выздоровления (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В целом миелосупрессия обратима и обычно преодолевается путем временного прекращения применения дазатиниба или путем уменьшения дозы препарата. Кровотечение. Среди пациентов с хронической фазой ХМЛ (n = 548) у 5 пациентов (1 %), принимавших дазатиниб, были кровотечения 3 или 4 степени. В клинических исследованиях у пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ, принимавших рекомендуемую дозу дазатиниба (n = 304), тяжелое кровоизлияние в ЦНС возникало у 1 % пациентов. Один случай, связанный с тромбоцитопенией 4 степени по общим критериям токсичности (CTC), был летальным. Желудочно-кишечные кровотечения 3 или 4 степени возникали у 6 % пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ, которым в целом потребовалось приостановить лечение и переливание крови. Другие кровотечения 3 или 4 степени возникли у 2 % пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе. Большинство побочных реакций в виде кровотечений у этих пациентов в основном были связаны с тромбоцитопенией 3 или 4 степени (см. раздел «Побочные реакции»). Дополнительное исследование тромбоцитов в условиях in vitro и in vivo свидетельствует, что лечение дазатинибом оказывает обратимое действие на активацию тромбоцитов. Необходимо быть осторожными, если пациентам необходимо принимать лекарственные средства, снижающие функцию тромбоцитов, или антикоагулянты. Задержка жидкости. Дазатиниб связан с задержкой жидкости. В III фазе клинического исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе задержка жидкости 3 или 4 степени была выявлена у 13 пациентов (5 %) группы, которая лечилась дазатинибом, а также у 2 пациентов (1 %) группы, которая лечилась иматинибом, при наблюдении не менее 60 месяцев (см. раздел «Побочные реакции»). Среди всех пациентов с хронической фазой ХМЛ, которые лечились дазатинибом, задержка жидкости тяжелой степени зафиксирована у 32 пациентов (6 %), принимавших дазатиниб в рекомендуемой дозе (n = 548). Во время проведения клинических исследований пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или с Ph+ ОЛЛ, принимавших дазатиниб в рекомендуемой дозе (n = 304), задержка жидкости 3 или 4 степени наблюдалась у 8 % пациентов, включая плевральный выпот 3 или 4 степени у 7 % пациентов и перикардиальный выпот 3 или 4 степени у 1 % пациентов. Среди этих пациентов отек легких 3 или 4 степени и легочная гипертензия были зарегистрированы соответственно у 1 %. Пациентам, у которых развиваются симптомы, указывающие на плевральный выпот, такие как одышка или сухой кашель, необходимо сделать рентген грудной клетки. Плевральный выпот 3 или 4 степени может потребовать торакоцентеза и кислородной терапии. Побочные реакции в виде задержки жидкости обычно преодолеваются поддерживающими мерами, включающими диуретики и короткий курс стероидов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У пациентов старше 65 лет существует более высокая вероятность плеврального выпота, одышки, кашля, перикардиального выпота и застойной сердечной недостаточности, чем у пациентов младшего возраста, поэтому пациенты старшего возраста нуждаются в особом контроле. У пациентов с плевральным выпотом также были зафиксированы случаи хилоторакса (см. раздел «Побочные реакции»). Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Сообщалось о ЛАГ (прекапиллярной легочной артериальной гипертензии, подтвержденной катетеризацией правых отделов сердца), связанной с лечением дазатинибом (см. раздел «Побочные реакции»). В этих случаях ЛАГ возникала после начала лечения дазатинибом, в том числе после более чем 1 года лечения. Пациентов необходимо обследовать на наличие признаков и симптомов основного сердечно-легочного заболевания перед началом лечения дазатинибом. Эхокардиографию следует проводить в начале лечения пациентам с симптомами заболевания сердца и рассмотреть ее необходимость для пациентов с факторами риска возникновения сердечно-легочных заболеваний. Пациентов, у которых развивается одышка и утомляемость после начала лечения, необходимо обследовать на общие причины возникновения подобных симптомов, в том числе плевральный выпот, отек легких, анемию или инфильтрацию легких. В соответствии с рекомендациями по лечению негематологических побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»), на время обследования необходимо уменьшить дозу дазатиниба или приостановить его применение. Если не будет найдено объяснение или если после уменьшения дозы или приостановки лечения не наступит улучшения, необходимо рассмотреть диагноз ЛАГ. Диагностический подход должен соответствовать стандартным практическим руководствам. Если подтверждается ЛАГ, то применение дазатиниба необходимо окончательно прекратить. Наблюдение за пациентом должно осуществляться в соответствии со стандартными рекомендациями. После прекращения лечения дазатинибом у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение гемодинамики и клинических показателей. Удлинение интервала QT. Результаты исследования in vitro свидетельствуют, что дазатиниб может удлинять реполяризацию желудочков сердца (интервал QT). Среди 258 пациентов, принимавших дазатиниб, и 258 пациентов, принимавших иматиниб, через не менее 60 месяцев контроля в III фазе исследования впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе 1 пациент (< 1 %) в каждой группе имел удлиненный интервал QTc, зафиксированный как побочная реакция. Медиана изменений интервала QTcF (скорректированного по формуле Фредерика) относительно исходного значения составила 3,0 мс у пациентов, принимавших дазатиниб, по сравнению с 8,2 мс у пациентов, принимавших иматиниб. У одного пациента (< 1 %) в каждой группе был интервал QTcF > 500 мс. Среди 865 пациентов с лейкозом, получавших дазатиниб, во II фазе клинических исследований средние изменения интервала QTcF составили 4–6 мс относительно исходного значения; верхняя граница 95 % доверительного интервала для всех средних изменений относительно исходных значений составила < 7 мс (см. раздел «Побочные реакции»). Из 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения иматинибом, получавших дазатиниб в клинических исследованиях, у 15 (1 %) зафиксировали удлинение интервала QTc как побочную реакцию, 21 пациент (1 %) имел QTcF > 500 мс. Дазатиниб необходимо применять с осторожностью пациентам, которые имеют или у которых может развиться удлинение QTc. К таким пациентам относятся пациенты с гипокалиемией или гипомагниемией, пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, пациенты, принимающие антиаритмические лекарственные средства или другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, а также получающие высокодозовую кумулятивную антрациклиновую терапию. Гипокалиемию или гипомагниемию необходимо скорректировать до применения дазатиниба. Побочные реакции со стороны сердца. Дазатиниб изучали в рандомизированном клиническом исследовании у 519 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, включая пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями. О побочных реакциях со стороны сердца в виде застойной сердечной недостаточности / сердечной дисфункции, перикардиального выпота, аритмии, пальпитации, удлинения интервала QT и инфаркта миокарда (в том числе летального) сообщалось у пациентов, принимавших дазатиниб. Побочные реакции со стороны сердца чаще всего возникали у пациентов с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами с факторами риска (такими как гипертензия, гиперлипидемия, диабет) или с наличием в анамнезе сердечных заболеваний (таких как ранее проведенное чрескожное коронарное вмешательство, установленная ишемическая болезнь сердца) на предмет клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию сердца, таких как боль в груди, одышка и повышенное потоотделение. Если развиваются указанные клинические признаки или симптомы, врачам следует временно приостановить применение дазатиниба и рассмотреть необходимость альтернативного лечения, специфичного для пациентов с ХМЛ. После разрешения необходимо провести функциональную диагностику, прежде чем возобновить лечение дазатинибом. Дазатиниб можно продолжать принимать в прежнем дозировании при условии, что побочные реакции были легкой/средней степени (≤ 2 степени), и в уменьшенных дозах — при побочных реакциях тяжелой степени (≥ 3 степени) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо периодически наблюдать за пациентами, продолжающими лечение. Пациенты с неконтролируемыми или значительными сердечно-сосудистыми заболеваниями не были включены в клинические исследования. Тромботическая микроангиопатия (TMA). Применение ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL было связано с ТМА, включая отдельные сообщения относительно дазатиниба (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента, принимающего дазатиниб, возникают лабораторные или клинические признаки, связанные с TMA, лечение дазатинибом следует прекратить и провести тщательную оценку, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если уровень анти-ADAMTS13-антител повышен в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, то лечение дазатинибом возобновлять не следует. Реактивация гепатита B. Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, возникала после применения ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL. В некоторых случаях была выявлена острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, требующие трансплантации печени или приводившие к летальному исходу. Пациенты должны пройти тестирование на инфекцию вируса гепатита B (ВГВ) до начала лечения дазатинибом. Перед началом лечения пациентам, имеющим положительные результаты серологических исследований гепатита B (включая тех, у которых заболевание в активной форме), а также пациентам, получившим положительный результат проверки на ВГВ-инфекцию во время лечения, следует проконсультироваться со специалистами по печеночной недостаточности и лечению гепатита B. Необходимо тщательно наблюдать за носителями вируса гепатита B, нуждающимися в лечении дазатинибом, на предмет наличия у них признаков и симптомов активной ВГВ-инфекции в течение лечения и нескольких месяцев после его завершения (см. раздел «Побочные реакции»). Влияние на рост и развитие детей. Во время исследований дазатиниба у педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ (хронической фазой), имевших резистентность/непереносимость иматиниба, а также у педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, ранее не получавших лечения, побочные явления, вызванные препаратом, связанные с ростом и развитием костей, после не менее 2 лет лечения зарегистрированы у 6 (4,6 %) пациентов, причем у одного — тяжелой степени (задержка роста 3 степени). Эти 6 случаев включали задержку эпифизарного сращения, остеопению, задержку роста и гинекомастию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Приведенные результаты трудно интерпретировать в контексте хронических заболеваний, таких как ХМЛ, и они требуют длительного наблюдения. Во время исследований дазатиниба в комбинации с химиотерапией, проведенных у педиатрических пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ, побочные эффекты, вызванные препаратом, связанные с ростом и развитием костей, были зарегистрированы у 1 (0,6 %) пациента после не более 2 лет лечения. Это была остеопения 1 степени. Во время проведения клинических исследований у детей, получавших дазатиниб, наблюдалась задержка роста (см. раздел «Побочные реакции»). После не более 2 лет лечения была зафиксирована тенденция к снижению ожидаемого роста в той же мере, что наблюдалась при применении только химиотерапии, без влияния на ожидаемую массу тела и индекс массы тела (ИМТ) и без связи с гормональными факторами нарушения или другими отклонениями в результатах лабораторных показателей. Рекомендуется мониторинг роста и развития костей у детей. Лактоза. Это лекарственное средство содержит 131,3 мг лактозы моногидрата в 100 мг суточной дозы и 183,8 мг лактозы моногидрата в 140 мг суточной дозы (две таблетки по 70 мг). Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы и галактозы не следует принимать это лекарственное средство. Натрий. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть почти не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин и мужчин Мужчины и женщины репродуктивного возраста, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать эффективные методы контрацепции. Беременность Опыт пациентов позволяет предположить, что дазатиниб вызывает врождённые пороки развития, включая дефекты нервной трубки, и вредное фармакологическое воздействие на плод, если препарат применять во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Дазатиниб-Тева не следует принимать во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения дазатинибом. Если Дазатиниб-Тева применяется во время беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода. Период грудного вскармливания Информация о проникновении дазатиниба в грудное молоко человека или животных недостаточна/ограничена. Физико-химические и имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные указывают на то, что дазатиниб проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. В период применения лекарственного препарата Дазатиниб-Тева грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность Исследования на животных (самки и самцы крыс) показали, что дазатиниб не влияет на их фертильность. Врачи и другие медицинские работники должны проконсультировать мужчин соответствующего возраста о возможном влиянии дазатиниба на фертильность. Такие консультации могут включать рассмотрение возможности криоконсервации спермы.

Дазатиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов необходимо предупредить, что во время лечения дазатинибом могут возникнуть такие побочные реакции, как головокружение или затуманивание зрения. Поэтому следует быть осторожными при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с лейкозом. Дозирование Взрослые пациенты Рекомендуемая начальная доза дазатиниба при ХМЛ в хронической фазе — 100 мг дазатиниба 1 раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза дазатиниба в фазе акселерации, миелоидной или лимфоидной бластной фазе (прогрессирующей фазе) при ХМЛ или Ph+ ОЛЛ составляет 140 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Дети (Ph+ ХМЛ в хронической фазе и Ph+ ОЛЛ) Доза для детей и подростков определяется с учетом массы тела (см. таблицу 1). Дазатиниб применяется перорально 1 раз в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или порошка для оральной суспензии. Дозу следует пересчитывать каждые 3 месяца на основании изменений массы тела или чаще, при необходимости. Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг (для этой категории пациентов рекомендовано применять порошок для оральной суспензии). Увеличение или уменьшение дозы рекомендуется на основе индивидуальной реакции пациента и переносимости. Нет опыта лечения дазатинибом детей в возрасте до 1 года. Таблетки Дазатиниб-Тева, покрытые пленочной оболочкой, и порошок дазатиниба для оральной суспензии не являются биоэквивалентными. Пациенты, которые могут глотать таблетки и хотят перейти с порошка дазатиниба для оральной суспензии на применение таблеток Дазатиниб-Тева, или пациенты, которые не могут глотать таблетки и желают перейти с таблеток на применение оральной суспензии, могут это сделать исключительно при условии соблюдения правильных рекомендаций по дозированию для выбранной лекарственной формы. Рекомендуемая начальная суточная доза таблеток дазатиниба для детей приведена в таблице 1. Таблица 1 Дозирование таблеток дазатиниба для детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе или Ph+ ОЛЛ Масса тела (кг) a Суточная доза (мг) От 10 до менее чем 20 кг 40 мг От 20 до менее чем 30 кг 60 мг От 30 до менее чем 45 кг 70 мг От 45 кг 100 мг a Таблетки не рекомендуется применять пациентам с массой тела менее 10 кг. Для этой категории пациентов рекомендовано применять порошок для оральной суспензии. Продолжительность лечения В клинических исследованиях лечение дазатинибом взрослых с Ph+ ХМЛ-ХФ, в фазе акселерации, миелоидной или лимфоидной бластной фазе (прогрессирующей фазе), Ph+ ОЛЛ и детей с Ph+ ХМЛ-ХФ продолжалось до момента прогрессирования болезни или выявления непереносимости у пациента. Влияние прекращения лечения на отдаленные последствия заболевания после достижения цитогенетического или молекулярного ответа [в том числе полного цитогенетического ответа (ПЦО), большого молекулярного ответа (БМО) и молекулярного ответа MR4.5] не исследовалось. В клинических исследованиях лечение дазатинибом педиатрических пациентов с Ph+ ОЛЛ проводилось непрерывно добавлением к последовательным блокам основной химиотерапии в течение не более 2 лет. Пациентам, которым будет проведена последующая трансплантация стволовых клеток, дазатиниб можно применять в течение дополнительного года после трансплантации. Для достижения рекомендуемой дозы дазатиниб доступен в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг и 140 мг, а также дазатиниб доступен в форме порошка для оральной суспензии. Рекомендуется увеличивать или уменьшать дозу в соответствии с реакцией или переносимостью препарата пациентом. Постепенное увеличение дозы В клинических исследованиях у взрослых пациентов с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки (при хронической фазе ХМЛ) или 180 мг 1 раз в сутки (при прогрессирующей фазе ХМЛ или Ph+ ОЛЛ) допускалось для пациентов, которые не имели гематологического или цитогенетического ответа при рекомендуемой начальной дозе. Рекомендации по постепенному увеличению дозы детям с Ph+ ХМЛ-ХФ, которые не достигают гематологического, цитогенетического и молекулярного ответа в определенное время в соответствии с действующими рекомендациями по лечению и которые нормально переносят терапию, представлены в таблице 2. Таблица 2 Постепенное повышение дозы для детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе Доза (максимальная суточная доза) Начальная доза Повышение дозы Таблетки 40 мг 50 мг 60 мг 70 мг 70 мг 90 мг 100 мг 120 мг Постепенное повышение дозы не рекомендуется детям с Ph+ ОЛЛ, поскольку у этих пациентов применение дазатиниба сочетается с химиотерапией. Коррекция дозы в случае возникновения побочных реакций Миелосупрессия В клинических исследованиях миелосупрессию контролировали путем пропуска дозы, уменьшения дозы или прекращения приема исследуемого препарата. При необходимости использовали переливание тромбоцитов и эритроцитов. Гемопоэтический фактор роста применяли пациентам с устойчивой миелосупрессией. Рекомендации по коррекции дозы для взрослых представлены в таблице 3. Рекомендации по коррекции дозы для педиатрических пациентов с Ph+ ОЛЛ-ХФ представлены в таблице 4. Рекомендации по коррекции дозы для педиатрических пациентов с Ph+ ОЛЛ при сочетании препарата с химиотерапией представлены отдельным абзацем под таблицами. Таблица 3 Коррекция дозы из-за нейтропении и тромбоцитопении у взрослых Взрослые с ХМЛ в хронической фазе (начальная доза 100 мг 1 раз в сутки) АНК < 0,5×10 9 /л и/или тромбоциты < 50×10 9 /л 1. Прекратить лечение, пока АНК не достигнет ≥ 1,0×10 9 /л, а уровень тромбоцитов ≥ 50×10 9 /л. 2. Возобновить лечение начальной дозой. 3. Если уровень тромбоцитов < 25×10 9 /л и/или АНК снова снизилась до < 0,5×10 9 /л в течение > 7 дней, повторить пункт 1 и продолжить лечение уменьшенной дозой 80 мг 1 раз в сутки для второго эпизода. Для третьего эпизода уменьшить дозу до 50 мг 1 раз в сутки (для пациентов с впервые установленным диагнозом) или прекратить лечение (при резистентности или непереносимости предыдущего лечения, включая иматиниб). Взрослые в фазе акселерации, бластной фазе ХМЛ и Ph+ ОЛЛ (начальная доза 140 мг 1 раз в сутки) АНК < 0,5×10 9 /л и/или тромбоциты < 10×10 9 /л 1. Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, прекратить лечение, пока АНК не достигнет ≥ 1,0×10 9 /л, а уровень тромбоцитов ≥ 20×10 9 /л, после чего продолжить лечение начальной дозой. 3. Если цитопения появилась снова, повторить действия пункта 1 и продолжить лечение меньшей дозой — 100 мг 1 раз в сутки (второй эпизод) и 80 мг 1 раз в сутки (третий эпизод). 4. Если цитопения связана с лейкозом, рассмотреть постепенное повышение дозы до 180 мг 1 раз в сутки. АНК — абсолютное количество нейтрофилов Таблица 4 Коррекция дозы из-за нейтропении и тромбоцитопении у детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе 1. Если цитопения сохраняется более 3 недель, выяснить, не связана ли цитопения с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, прекратить лечение, пока АНК* не достигнет ≥ 1,0×10 9 /л, а уровень тромбоцитов ≥ 75×10 9 /л, после чего продолжить лечение начальной дозой или уменьшенной дозой. 3. Если цитопения появилась снова, повторно провести пункцию или биопсию костного мозга и возобновить лечение уменьшенной дозой. Доза (максимальная суточная доза) Исходная начальная доза Однократное уменьшение дозы Двукратное уменьшение дозы Таблетки 40 мг 20 мг * 60 мг 40 мг 20 мг 70 мг 60 мг 50 мг 100 мг 80 мг 70 мг АНК — абсолютное количество нейтрофилов * Таблетка с меньшей дозой не выпускается. Если при лечении педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ нейтропения или тромбоцитопения ≥ 3 степени повторяется во время полного гематологического ответа, применение лекарственного средства Дазатиниб-Тева должно быть временно прекращено, и впоследствии может быть возобновлено меньшей дозой. Временное снижение дозы при промежуточных степенях цитопении следует осуществлять при необходимости. Детям с Ph+ ОЛЛ модификация дозы не рекомендуется в случаях гематологической токсичности от 1 до 4 степени. Если нейтропения и/или тромбоцитопения приводят к задержке следующего этапа лечения более чем на 14 дней, применение лекарственного средства Дазатиниб-Тева следует прервать и возобновить той же дозой, как только начнется следующий этап лечения. Если нейтропения и/или тромбоцитопения сохраняются, а следующий этап лечения задерживается еще на 7 дней, то для оценки клеточности и процента бластов необходимо провести исследование костного мозга. Если клеточность костного мозга составляет < 10 %, лечение дазатинибом следует временно прекратить до достижения AНК > 500/мкл (0,5×10 9 /л), после чего лечение может быть возобновлено в полной дозировке. Если клеточность костного мозга составляет > 10 %, может быть рассмотрено возобновление лечения препаратом Дазатиниб-Тева. Негематологические побочные реакции При возникновении умеренной негематологической побочной реакции 2 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо приостановить до момента устранения побочной реакции или до возвращения к исходному состоянию. Если побочная реакция возникла впервые, лечение следует продолжать такой же дозой, но если побочная реакция повторяется, то дозу необходимо уменьшить. При возникновении тяжелой негематологической побочной реакции 3 или 4 степени во время применения дазатиниба лечение необходимо прекратить до момента исчезновения побочной реакции. Затем лечение можно возобновить соответствующим образом с меньшей дозировкой в зависимости от исходной степени тяжести побочной реакции. Для пациентов с хронической фазой ХМЛ, которые получали 100 мг 1 раз в сутки, рекомендуется уменьшить дозу до 80 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением с 80 мг до 50 мг 1 раз в сутки, если нужно. Для пациентов с прогрессирующей фазой ХМЛ или Ph+ ОЛЛ, которые получали 140 мг 1 раз в сутки, рекомендуется уменьшить дозу до 100 мг 1 раз в сутки с последующим уменьшением с 100 мг до 50 мг 1 раз в сутки при необходимости. Для детей с ХМЛ в хронической фазе с негематологическими побочными реакциями следует придерживаться рекомендаций по уменьшению дозы дазатиниба как для гематологических побочных реакций, приведенных выше. Для детей с Ph+ ОЛЛ с негематологическими побочными реакциями, при необходимости, следует уменьшить дозу на один уровень в соответствии с вышеприведенными рекомендациями по уменьшению дозы для гематологических побочных реакций. Плевральный выпот Если диагностирован плевральный выпот, применение дазатиниба необходимо приостановить до обследования пациента, исчезновения симптомов или возвращения к исходному состоянию. Если эпизод не проходит в течение примерно одной недели, следует рассмотреть целесообразность прохождения курса диуретиков или кортикостероидов или одновременно обоих (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После прохождения первого эпизода необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатиниба в той же дозировке. После прохождения следующего эпизода необходимо рассмотреть возможность возобновления применения дазатиниба, уменьшив дозировку на один уровень. После прохождения тяжелого эпизода (3 или 4 степени) лечение можно возобновить, уменьшив, при необходимости, дозу в зависимости от исходной тяжести побочной реакции. Уменьшение дозы при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 и грейпфрутового сока с лекарственным средством Дазатиниб-Тева (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возможно, следует выбрать альтернативный сопутствующий препарат, который не имеет или минимально подавляет активность фермента. Если дазатиниб необходимо применять с сильным ингибитором CYP3A4, следует рассмотреть уменьшение дозы до: • 40 мг в сутки для пациентов, принимающих 140 мг ежедневно; • 20 мг в сутки для пациентов, принимающих 100 мг ежедневно; • 20 мг в сутки для пациентов, принимающих 70 мг ежедневно. Для пациентов, принимающих 60 мг или 40 мг в сутки, необходимо рассмотреть временное прекращение применения дазатиниба до окончания приема ингибитора CYP3A4 или перехода на более низкую дозу с использованием порошка для оральной суспензии. Начинать применять препарат повторно следует через 1 неделю (период выведения препарата из организма) после окончания приема ингибитора CYP3A4. Эти сниженные дозы препарата предусматривают корректировку площади под кривой (AUC) до диапазона, наблюдаемого без применения ингибиторов CYP3A4; однако клинические данные по этим коррекциям дозы у пациентов, применяющих сильные ингибиторы CYP3A4, отсутствуют. Если Дазатиниб-Тева плохо переносится пациентом после уменьшения дозы, необходимо либо отменить применение сильного ингибитора CYP3A4, либо прекратить применение препарата Дазатиниб-Тева до окончания приема ингибитора. Увеличивать дозу лекарственного средства Дазатиниб-Тева следует через 1 неделю (период выведения препарата из организма) после окончания приема ингибитора. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Клинически значимых фармакокинетических различий, связанных с возрастом, не наблюдалось. Нет необходимости в рекомендациях по особому дозированию для пациентов пожилого возраста. Пациенты с нарушениями функции печени Пациенты с нарушениями функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени могут принимать рекомендуемую начальную дозу. Однако таким пациентам следует применять дазатиниб с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с нарушениями функции почек Клинических исследований применения дазатиниба у пациентов со сниженной функцией почек не проводили (из исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе были исключены пациенты с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающей верхнюю границу нормы (ВГН), а из исследования с участием пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предыдущего лечения, включавшего иматиниб, были исключены пациенты с концентрацией креатинина в сыворотке крови > 1,5×ВГН). В связи с тем, что почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет < 4 %, снижение общего клиренса не ожидается у пациентов с почечной недостаточностью. Способ применения Лекарственное средство Дазатиниб-Тева применяется перорально. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя измельчать, разрезать или разжевывать — их необходимо глотать целиком, чтобы сохранить однородность дозирования и минимизировать риск контакта с кожей. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя растворять, поскольку эффект препарата у пациентов, принимающих растворенную таблетку, ниже, чем у тех, кто глотает целую таблетку. Дазатиниб-Тева можно принимать с пищей или без нее, но всегда следует принимать постоянно утром или вечером (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для пациентов, которые не могут глотать таблетки, доступен порошок для оральной суспензии. Лекарственное средство Дазатиниб-Тева не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение таблеток не рекомендуется детям с массой тела менее 10 кг (для данной категории пациентов рекомендовано применять порошок для оральной суспензии). Нет опыта лечения дазатинибом детей в возрасте до 1 года.

Опыт передозировки дазатиниба в клинических исследованиях ограничивается единичными случаями. Максимальная передозировка дозой в 280 мг в сутки в течение одной недели была зафиксирована у двух пациентов, у обоих впоследствии наблюдалось значительное снижение количества тромбоцитов. Поскольку дазатиниб связан с миелосупрессией 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»), то пациентов, принимающих дозу, превышающую рекомендованную, следует тщательно контролировать на предмет появления возможной миелосупрессии и назначать соответствующую поддерживающую терапию.

Краткое описание профиля безопасности

Данные, приведённые ниже, отражают влияние дазатиниба в монотерапии во всех дозах, которые прошли испытания в клинических исследованиях (N = 2900), включавших 324 взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, 2388 взрослых пациентов с Ph+ ОЛЛ или ХМЛ в хронической или прогрессирующей фазе, у которых была резистентность или непереносимость иматиниба, и 188 детей. У 2712 взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе, с ХМЛ в прогрессирующей фазе или Ph+ ОЛЛ медиана продолжительности лечения составила 19,2 месяца (диапазон 0–93,2 месяца). В рандомизированном клиническом исследовании, проведённом у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, медиана продолжительности лечения составила примерно 60 месяцев. Медиана продолжительности лечения 1618 взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составила 29 месяцев (диапазон 0–92,9 месяца). Медиана продолжительности лечения 1094 взрослых пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе или с Ph+ ОЛЛ составила 6,2 месяца (диапазон 0,1–99,6 месяца). Медиана продолжительности лечения среди 188 пациентов в педиатрических клинических исследованиях составила 26,3 месяца (диапазон 0–99,6 месяца). В подгруппе из 130 детей с ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб, медиана продолжительности лечения составила 42,3 месяца (диапазон 0,1–99,6 месяца). У большинства пациентов, получавших дазатиниб, в какой-либо момент во время лечения возникали нежелательные реакции. Среди общей популяции из 2712 взрослых пациентов, получавших дазатиниб, у 520 (19 %) возникли нежелательные реакции, приведшие к прекращению лечения. Общий профиль безопасности дазатиниба для детей с Ph+ ХМЛ в хронической фазе был сходен с профилем у взрослых пациентов, независимо от лекарственной формы, но без случаев перикардиального выпота, плеврального выпота, отёка лёгких или лёгочной гипертензии у детей. Из 130 детей с ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб, у 2 (1,5 %) пациентов возникли нежелательные реакции, приведшие к прекращению лечения.

Перечень нежелательных реакций

У пациентов, получавших дазатиниб в виде монотерапии в клинических исследованиях дазатиниба, и в постмаркетинговый период сообщалось о следующих нежелательных реакциях, за исключением изменений результатов лабораторных исследований. Нежелательные реакции распределены по системам органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе частота нежелательных реакций представлена в порядке убывания тяжести.

Таблица 5

Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции (включая бактериальные, вирусные, грибковые, неуточнённые) Часто: пневмония (включая бактериальную, вирусную и грибковую), инфекция/воспаление верхних дыхательных путей, герпесвирусная инфекция (включая цитомегаловирусную инфекцию), инфекционный энтероколит, сепсис (включая нечастые случаи с летальным исходом) Частота неизвестна: реактивация гепатита B

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: миелосупрессия (включая анемию, нейтропению, тромбоцитопению) Часто: фебрильная нейтропения Нечасто: лимфаденопатия, лимфопения Редко: чистая красноклеточная аплазия

Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: гиперчувствительность (в том числе узловатая эритема) Редко: анафилактический шок

Нарушения со стороны эндокринной системы Нечасто: гипотиреоз Редко: гипертиреоз, тиреоидит

Нарушения обмена веществ и питания Часто: нарушения аппетита а, гиперурикемия Нечасто: синдром лизиса опухоли, дегидратация, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия Редко: сахарный диабет

Нарушения психики Часто: депрессия, бессонница Нечасто: тревожность, спутанность сознания, влияние на эмоциональную нестабильность, снижение либидо

Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль Часто: нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, дисгевзия, сонливость Нечасто: кровоизлияние в ЦНС*b, синкопе, тремор, амнезия, нарушения равновесия Редко: инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги, неврит зрительного нерва, паралич VII черепного нерва, деменция, атаксия

Нарушения со стороны органов зрения Часто: нарушения зрения (в том числе нарушение зрения, нечёткость зрения и снижение остроты зрения), сухость глаз Нечасто: нарушение зрения, конъюнктивит, светобоязнь, повышенное слезотечение

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Часто: шум в ушах Нечасто: потеря слуха, вертиго

Нарушения со стороны сердца Часто: застойная сердечная недостаточность / сердечная дисфункция*c, перикардиальный выпот*, аритмия (включая тахикардию), пальпитации Нечасто: инфаркт миокарда (в том числе с летальным исходом)*, удлинение интервала QT на ЭКГ*, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), стенокардия, кардиомегалия, аномалия зубца T на ЭКГ, повышение уровня тропонина Редко: лёгочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, остановка сердца, удлинение интервала PR на ЭКГ, ишемическая болезнь сердца, плевроперикардит Частота неизвестна: фибрилляция предсердий / трепетание предсердий

Нарушения со стороны сосудистой системы Очень часто: кровотечение*d Часто: гипертензия, приливы Нечасто: гипотензия, тромбофлебит, тромбоз Редко: тромбоз глубоких вен, эмболия, сетчатое livedo Частота неизвестна: тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Очень часто: плевральный выпот*, одышка Часто: отёк лёгких*, лёгочная гипертензия*, лёгочная инфильтрация, пневмонит, кашель Нечасто: лёгочная артериальная гипертензия, бронхоспазм, астма, хилоторакс* Редко: лёгочная эмболия, острый респираторный дистресс-синдром Частота неизвестна: интерстициальное заболевание лёгких

Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе Часто: желудочно-кишечное кровотечение*, колит (включая нейтропенический колит), гастрит, воспаление слизистой оболочки (включая мукозит/стоматит), диспепсия, вздутие живота, запоры, поражения мягких тканей полости рта Нечасто: панкреатит (включая острый панкреатит), язва верхних отделов ЖКТ, эзофагит, анальная трещина, дисфагия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, асцит* Редко: гастроэнтеропатия с потерей белка, кишечная непроходимость, анальный свищ Частота неизвестна: летальное желудочно-кишечное кровотечение*

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: гепатит, холецистит, холестаз

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: кожные высыпания e Часто: алопеция, дерматит (в том числе экзема), зуд, акне, сухость кожи, крапивница, гипергидроз Нечасто: нейтрофильный дерматоз, фоточувствительность, нарушения пигментации, панникулит, язвы кожи, буллёзный эпидермолиз, повреждение ногтей, пальмарно-плантарная эритродизестезия, повреждение волос Редко: лейкоцитокластический васкулит, фиброз кожи Частота неизвестна: синдром Стивенса — Джонсона f

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто: боль в скелетно-мышечной системе g Часто: артралгия, миалгия, мышечная слабость, скелетно-мышечная ригидность, мышечный спазм Нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз, воспаление мышц, тендинит, артрит Редко: задержка эпифизарного сращения h, задержка роста h

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Нечасто: нарушение функции почек (включая почечную недостаточность), повышенная частота мочеиспускания, протеинурия Частота неизвестна: нефротический синдром

Состояния, связанные с беременностью, послеродовым и перинатальным периодами Редко: аборт

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто: гинекомастия, нарушения менструального цикла

Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: периферические отёки i, утомляемость, повышение температуры, отёк лица j Часто: астения, боль, боль в груди, генерализованный отёк*k, озноб Нечасто: недомогание, другие поверхностные отёки l Редко: нарушение походки

Нарушения по данным исследований Часто: снижение массы тела, увеличение массы тела Нечасто: повышенные значения креатинфосфокиназы, повышенные значения гамма-глутамилтрансферазы

Травмы, отравления и осложнения процедур Часто: контузии

а Включает снижение аппетита, быстрое чувство насыщения, повышение аппетита. b Включает кровотечение в ЦНС, церебральную гематому, церебральное кровоизлияние, эпидуральную гематому, внутричерепное кровотечение, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровотечение, субдуральную гематому и субдуральное кровотечение. c Включает повышенные значения натрийуретического пептида, желудочковую дисфункцию, дисфункцию левого желудочка, дисфункцию правого желудочка, сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, сниженную фракцию выброса и желудочковую недостаточность, левожелудочковую недостаточность, правожелудочковую недостаточность и гипокинезию желудочков. d Исключает желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения в ЦНС; эти нежелательные реакции относятся к классам систем органов нарушений ЖКТ и нарушений ЦНС соответственно. e Включает лекарственные высыпания, эритему, мультиформную эритему, эритроз, эксфолиативную сыпь, генерализованную эритему, генитальную сыпь, потницу, милиа, миллиарию, пустулёзный псориаз, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулёзную сыпь, папулёзную сыпь, зуд, пустулёзную сыпь, везикулярную сыпь, шелушение кожи, раздражение кожи, токсидермию, везикулярную крапивницу и васкулитную сыпь. f В постмаркетинговый период зафиксированы единичные случаи синдрома Стивенса — Джонсона. Невозможно определить, было ли данное кожно-слизистое поражение непосредственно связано с применением дазатиниба или с препаратами, принимавшимися одновременно с ним. g Боль в скелетно-мышечной системе, зафиксированная во время лечения или после его прекращения. h Частота зафиксирована как «часто» в педиатрических исследованиях. i Гравитационный отёк, локализованный отёк, периферический отёк. j Отёк конъюнктивы, отёк глаза, припухлость глаз, отёк век, отёк лица, отёк губ, макулярный отёк, отёк полости рта, орбитальный отёк, периорбитальный отёк, припухлость лица. k Перегрузка жидкостью, задержка жидкости, желудочно-кишечный отёк, генерализованный отёк, периферический отёк, отёк, отёк вследствие болезней сердца, перинефральный выпот, послепроцедурный отёк, висцеральный отёк. l Отёк половых органов, отёк в месте разреза, генитальный отёк, отёк полового члена, припухлость полового члена, отёк мошонки, припухлость кожи, отёк яичек, вульвовагинальная припухлость. * Подробно см. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

Описание отдельных нежелательных реакций

Миелосупрессия. Лечение дазатинибом связано с анемией, нейтропенией и тромбоцитопенией. Эти реакции возникают раньше и чаще у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе и у пациентов с Ph+ ОЛЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечение. У пациентов, принимавших дазатиниб, сообщалось о нежелательных реакциях, связанных с приёмом препарата, начиная от появления петехий и носового кровотечения до желудочно-кишечного кровотечения и кровотечения в ЦНС 3 или 4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

Задержка жидкости. Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отёк лёгких и перикардиальный выпот с поверхностным отёком или без него, можно обобщённо описать как «задержку жидкости». После как минимум 60 месяцев наблюдения в исследовании, проведённом с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, нежелательные реакции в виде задержки жидкости, вызванные применением дазатиниба, включали: плевральный выпот (28 %), поверхностный отёк (14 %), лёгочную гипертензию (5 %), генерализованный отёк (4 %) и перикардиальный выпот (4 %). Застойная сердечная недостаточность / дисфункция сердца и отёк лёгких наблюдались у < 2 % пациентов. Совокупная частота возникновения плеврального выпота (всех степеней), вызванного приёмом дазатиниба, с течением времени составила: 10 % через 12 месяцев, 14 % через 24 месяца, 19 % через 36 месяцев, 24 % через 48 месяцев и 28 % через 60 месяцев. Всего 46 пациентов, принимавших дазатиниб, имели повторные случаи плеврального выпота. У 17 пациентов зафиксировано 2 отдельных нежелательных реакций, у 6 пациентов — 3 нежелательных реакций, у 18 — 4–8 нежелательных реакций, а у 5 пациентов зафиксировано более 8 случаев плеврального выпота. Медиана времени до возникновения первого плеврального выпота первой или второй степени, вызванного применением дазатиниба, составила 114 недель (диапазон: 4–299 недель). Менее чем у 10 % пациентов с плевральным выпотом наблюдались тяжёлые случаи (3 или 4 степени), индуцированные дазатинибом. Медиана времени до появления первого плеврального выпота ≥ 3 степени, вызванного применением дазатиниба, составила 175 недель (диапазон: 114–274 недели). Медиана продолжительности плеврального выпота (всех степеней), вызванного приёмом дазатиниба, составила 283 дней (~ 40 недель). Плевральный выпот, как правило, был обратимым и разрешался после временной приостановки приёма дазатиниба и применения диуретиков или других соответствующих поддерживающих мер (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Среди пациентов, принимавших дазатиниб и имевших плевральный выпот, вызванный применением препарата (n = 73), у 45 пациентов (62 %) применение препарата было временно прекращено, тогда как у 30 пациентов (41 %) была снижена доза. Кроме того, 34 (47 %) пациентов получали диуретики, 23 пациентов (32 %) — кортикостероиды, а 20 пациентов (27 %) принимали и кортикостероиды, и диуретики. Девяти пациентам (12 %) был проведён терапевтический торакоцентез. Шесть процентов пациентов, получавших дазатиниб, прекратили лечение из-за возникновения индуцированного препаратом плеврального выпота. Плевральный выпот не повлиял на способность пациентов добиться ответа. Среди пациентов с плевральным выпотом, получавших дазатиниб, 96 % получили подтверждённый полный цитогенетический ответ, 82 % достигли большого молекулярного ответа (БМО), а 50 % достигли молекулярного ответа MR4.5, несмотря на временное прекращение приёма препарата или коррекцию дозы. Для дополнительной информации о пациентах с ХМЛ в хронической фазе и с ХМЛ в прогрессирующей фазе или Ph+ ОЛЛ см. раздел «Особенности применения». Зафиксированы случаи хилоторакса у пациентов с плевральным выпотом. Некоторые случаи хилоторакса исчезали после окончательного прекращения, временной приостановки или снижения дозы дазатиниба, но в большинстве случаев требовалось дополнительное лечение.

Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ). Выявлено возникновение ЛАГ, связанное с приёмом дазатиниба. В таких случаях ЛАГ фиксировалась после начала терапии дазатинибом и даже после более чем года лечения. Пациенты, у которых возникла ЛАГ во время лечения дазатинибом, часто одновременно принимали другие препараты или имели сопутствующие патологии помимо основного злокачественного заболевания. После прекращения приёма дазатиниба у пациентов с ЛАГ наблюдалось улучшение гемодинамических и клинических показателей.

Удлинение интервала QT. В III фазе исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе после как минимум 12 месяцев контроля (см. раздел «Особенности применения») один пациент (< 1 %) в группе приёма дазатиниба имел QTcF > 500 мс. После как минимум 60 месяцев контроля больше не выявлено пациентов с интервалом QTcF > 500 мс. В 5 клинических исследованиях II фазы с участием пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом ЭКГ проводилась перед началом и на протяжении всего лечения в заранее определённые временные точки, с централизованным считыванием результатов у всех 865 пациентов, получавших дазатиниб в дозе 70 мг два раза в сутки. Интервал QT был скорректирован по частоте сердечных сокращений по методу Фредерисия. На всех временных точках после введения дозы на 8 день средние изменения интервала QTcF относительно исходного значения составили 4–6 мс с верхней границей 95 % доверительного интервала < 7 мс. Из 2182 пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующего лечения иматинибом, получавших дазатиниб в клинических исследованиях, у 15 пациентов (1 %) удлинение интервала QTc было зафиксировано как нежелательная реакция. Двадцать один (1 %) пациент имел QTcF > 500 мс (см. раздел «Особенности применения»).

Нежелательные реакции со стороны сердца. Пациенты с факторами риска или заболеваниями сердца в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов сердечной дисфункции, их необходимо диагностировать и надлежащим образом лечить (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита B. Была зафиксирована реактивация гепатита B, связанная с ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL. В некоторых случаях возникали острая печёночная недостаточность или фульминантный гепатит, требовавшие трансплантации печени или приводившие к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании III фазы оптимизации дозы у пациентов с ХМЛ в хронической фазе с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом (медиана продолжительности лечения составила 30 месяцев) частота плеврального выпота и застойной сердечной недостаточности / сердечной дисфункции была ниже в группе пациентов, получавших дазатиниб в дозе 100 мг один раз в сутки, по сравнению с группой пациентов, получавших дазатиниб в дозе 70 мг два раза в сутки. Выявлена более низкая частота возникновения миелосупрессии в группе, принимавшей 100 мг один раз в сутки (см. ниже «Отклонения результатов лабораторных исследований»). Медиана продолжительности лечения в группе, получавшей дозу 100 мг один раз в сутки, составила 37 месяцев (диапазон: 1–91 месяц). Суммарные коэффициенты отдельных нежелательных реакций, наблюдавшихся в группе, получавшей рекомендованную начальную дозу 100 мг один раз в сутки, приведены в таблице 6а.

Таблица 6а Отдельные нежелательные реакции, выявленные в исследовании оптимизации дозы 3 фазы (пациенты с ХМЛ в хронической фазе с непереносимостью или резистентностью к иматинибу)а

Минимум 2 лет наблюдения Минимум 5 лет наблюдения Минимум 7 лет наблюдения Все случаи 3–4 степени Все случаи 3–4 степени Все случаи 3–4 степени Преобладающее проявление Процент (%) пациентов Диарея 27 2 28 2 28 2 Задержка жидкости 34 4 42 6 48 7 Поверхностный отёк 18 0 21 0 22 0 Плевральный выпот 18 2 24 4 28 5 Генерализованный отёк 3 0 4 0 4 0 Перикардиальный выпот 2 1 2 1 3 1 Лёгочная гипертензия 0 0 0 0 2 1 Кровотечение 11 1 11 1 12 1 Желудочно-кишечное кровотечение 2 1 2 1 2 1

а Результаты исследования оптимизации дозы III фазы представлены в популяции, получавшей рекомендованную начальную дозу 100 мг 1 раз в сутки (n = 165).

В исследовании III фазы оптимизации дозы у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе и Ph+ ОЛЛ медиана продолжительности лечения составила 14 месяцев для ХМЛ в фазе акселерации, 3 месяца для ХМЛ миелоидного бластного криза, 4 месяца для ХМЛ лимфоидного бластного криза и 3 месяца для Ph+ ОЛЛ. Отдельные нежелательные реакции, зафиксированные при приёме рекомендованной начальной дозы 140 мг один раз в сутки, приведены в таблице 6б. Также был исследован курс лечения дозой 70 мг два раза в сутки. Курс лечения в дозе 140 мг один раз в сутки продемонстрировал профиль эффективности, схожий с режимом 70 мг два раза в сутки, но имел более приемлемый профиль безопасности.

Таблица 6б Отдельные нежелательные реакции, зафиксированные в исследовании оптимизации дозы III фазы: прогрессирующая фаза ХМЛ и Ph+ ОЛЛ а

140 мг один раз в сутки, n = 304 Все случаи 3–4 степени Преобладающее проявление Процент (%) пациентов Диарея 28 3 Задержка жидкости 33 7 Поверхностный отёк 15 < 1 Плевральный выпот 20 6 Генерализованный отёк 2 0 Застойная сердечная недостаточность / сердечная дисфункция b 1 0 Перикардиальный выпот 2 1 Отёк лёгких 1 1 Кровотечение 23 8 Желудочно-кишечное кровотечение 8 6

а Результаты исследования оптимизации дозы 3 фазы в популяции, получавшей рекомендованную начальную дозу 140 мг один раз в сутки (n = 304), зафиксированные после двухлетнего контроля в рамках исследования. b Включает желудочковую дисфункцию, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, застойную кардиомиопатию, диастолическую дисфункцию, сниженную фракцию выброса и желудочковую недостаточность.

Далее, было проведено два исследования среди 161 педиатрических пациентов с Ph+ ОЛЛ, получавших дазатиниб в сочетании с химиотерапией. В основном исследовании участвовали 106 пациентов детского возраста, получавших дазатиниб в сочетании с химиотерапией по схеме с непрерывным приёмом. В вспомогательном исследовании, в котором участвовали 55 детей, 35 из них получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией с прерывистым режимом приёма (две недели лечения, затем одна-две недели без лечения), а 20 пациентов получали дазатиниб в сочетании с химиотерапией по непрерывному режиму приёма. Медиана продолжительности лечения 126 детей с Ph+ ОЛЛ, принимавших дазатиниб по непрерывной схеме, составила 23,6 месяца (диапазон 1,4–33 месяца). Из 126 пациентов детского возраста с Ph+ ОЛЛ, получавших лечение по непрерывной схеме, у 2 (1,6 %) пациентов возникли нежелательные реакции, приведшие к прекращению лечения. Нежелательные реакции, зафиксированные в этих двух педиатрических исследованиях с частотой ≥ 10 % у пациентов, получавших препарат по непрерывной схеме, приведены в таблице 7. Следует отметить, что плевральный выпот был выявлен у 7 (5,6 %) пациентов в этой группе, и поэтому не был включён в таблицу.

Таблица 7 Нежелательные реакции, выявленные у ≥ 10 % детей с Ph+ ОЛЛ, получавших дазатиниб по непрерывному режиму приёма в сочетании с химиотерапией (N = 126)а

Процент (%) пациентов Нежелательная реакция Все случаи 3–4 степени Фебрильная нейтропения 27,0 26,2 Тошнота 20,6 5,6 Рвота 20,6 4,8 Боль в животе 14,3 3,2 Диарея 12,7 4,8 Пирексия (повышение температуры) 12,7 5,6 Головная боль 11,1 4,8 Снижение аппетита 10,3 4,8 Утомляемость 10,3 0

а Из общего количества 106 пациентов в основном исследовании 24 пациентов принимали порошок для пероральной суспензии хотя бы раз, тогда как 8 из них принимали только порошок для пероральной суспензии.

Отклонения результатов лабораторных исследований

Гематология. В исследовании III фазы впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе после как минимум 12 месяцев наблюдения у пациентов, принимавших дазатиниб, были выявлены следующие отклонения показателей лабораторных исследований 3 и 4 степени: нейтропения (21 %), тромбоцитопения (19 %) и анемия (10 %). После минимум 60 месяцев контроля суммарные коэффициенты появления нейтропении составили 29 %, тромбоцитопении — 22 % и анемии — 13 %. После как минимум 12 месяцев наблюдения за пациентами с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, применявшими дазатиниб, у которых возникла миелосупрессия 3 или 4 степени, выздоровление обычно наступало после короткой перерыва в терапии и/или после снижения дозы препарата, тогда как полное прекращение лечения произошло у 1,6 % пациентов. После минимум 60 месяцев наблюдения совокупная частота окончательного прекращения лечения из-за миелосупрессии 3 или 4 степени составила 2,3 %. Цитопении (тромбоцитопения, нейтропения и анемия) постоянно выявлялись у пациентов с ХМЛ с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом. Однако возникновение цитопении также чётко зависело от стадии заболевания. Частота гематологических отклонений 3 или 4 степени представлена в таблице 8.

Таблица 8 Гематологические лабораторные отклонения 3 и 4 степени CTC в клинических исследованиях у пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии иматинибом а

Хроническая фаза (n = 165)b Фаза акселерации (n = 157)c Миелоидная бластная фаза (n = 74)c Лимфоидная бластная фаза Ph+ ОЛЛ (n = 168)c

Процент (%) пациентов Гематологические показатели Нейтропения 36 58 77 76 Тромбоцитопения 23 63 78 74 Анемия 13 47 74 44

а Результаты исследования оптимизации дозы 3 фазы, зафиксированные после 2 лет контроля в рамках исследования. b Результаты исследования CA180-034 с рекомендованной начальной дозой 100 мг один раз в сутки. c Результаты исследования CA180-035 с рекомендованной начальной дозой 140 мг один раз в сутки.

Степени CTC: нейтропения (степень 3: ≥ 0,5–< 1,0×10 9 /л, степень 4: < 0,5×10 9 /л); тромбоцитопения (3 степень: ≥ 25–< 50×10 9 /л, 4 степень: < 25×10 9 /л); анемия (уровень гемоглобина 3 степень: ≥ 65–< 80 г/л, 4 степень: < 65 г/л).

Кумулятивная частота цитопении 3 или 4 степени среди пациентов, получавших 100 мг один раз в сутки, была сходной через 2 и 5 лет, включая: нейтропению (35 % по сравнению с 36 %), тромбоцитопению (23 % по сравнению с 24 %) и анемию (13 % по сравнению с 13 %). У пациентов, у которых развилась миелосупрессия 3 или 4 степени, выздоровление обычно наступало после кратковременных перерывов в приёме препарата и/или снижения дозировки, тогда как у 5 % пациентов лечение было прекращено окончательно. Большинство пациентов продолжали лечение без дальнейших признаков миелосупрессии.

Биохимические исследования. В исследовании впервые диагностированного ХМЛ в хронической фазе после как минимум 12 месяцев наблюдения гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдалась у 4 % пациентов, принимавших дазатиниб, повышение уровня трансаминаз, креатинина и билирубина 3 или 4 степени — у ≤ 1 % пациентов. Через минимум 60 месяцев наблюдения суммарный уровень гипофосфатемии 3 или 4 степени составил 7 %, повышение уровня креатинина 3 или 4 степени составило 1 %, а повышение уровня трансаминазы 3 или 4 степени оставалось на уровне 1 %. Лечение дазатинибом не прекращалось из-за этих изменений биохимических лабораторных показателей.

2 лет наблюдения. Повышение уровня трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у 1 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе (при резистентности или непереносимости предшествующей терапии иматинибом), и частота повышалась с 1 до 7 % у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе и Ph+ ОЛЛ. Значения обычно возвращались к норме после снижения дозировки или временного прекращения лечения. В исследовании III фазы оптимизации дозы повышение уровня трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у ≤ 1 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе с аналогично низкой частотой во всех четырёх группах лечения. В исследовании III фазы оптимизации дозы при ХМЛ в прогрессирующей фазе и Ph+ ОЛЛ повышение уровня трансаминаз или билирубина 3 или 4 степени наблюдалось у 1–5 % пациентов во всех группах лечения.

Примерно у 5 % пациентов, получавших дазатиниб и имевших нормальные исходные показатели кальция, в какой-либо момент в ходе исследования наблюдалась временная гипокальциемия 3 или 4 степени. В целом снижение уровня кальция не было связано с клиническими симптомами. Пациенты, у которых развилась гипокальциемия 3 или 4 степени, часто выздоравливали благодаря пероральному применению препаратов кальция. Гипокальциемия, гипокалиемия и гипофосфатемия 3 или 4 степени наблюдались у пациентов на всех фазах ХМЛ, но чаще у пациентов с миелоидным или лимфоидным бластным кризом ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. Сообщалось о повышении уровня креатинина 3 или 4 степени у < 1 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе, частота повышалась с 1 до 4 % у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе.

Дети

Профиль безопасности дазатиниба при монотерапии у педиатрических пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе был сопоставим с профилем безопасности у взрослых. Профиль безопасности дазатиниба в сочетании с химиотерапией у детей с Ph+ ОЛЛ соответствовал известному профилю безопасности дазатиниба у взрослых и ожидаемым эффектам химиотерапии, за исключением более низкой частоты плеврального выпота у детей по сравнению со взрослыми. В исследованиях лечения ХМЛ у педиатрических пациентов показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю лабораторных показателей у взрослых. В исследованиях лечения ОЛЛ у педиатрических пациентов показатели лабораторных отклонений соответствовали известному профилю лабораторных показателей у взрослых, это касается пациентов с острым лейкозом, получавших основной курс химиотерапии.

Особые популяции

Хотя профиль безопасности дазатиниба у пациентов пожилого возраста был сходным с профилем безопасности в группах более молодой популяции, у пациентов в возрасте от 65 лет существует большая вероятность нежелательных реакций, о которых сообщали часто (таких как утомляемость, плевральный выпот, одышка, кашель, кровотечение в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта и нарушения аппетита), и большая вероятность появления реже фиксируемых нежелательных реакций (таких как вздутие живота, головокружение, перикардиальный выпот, застойная сердечная недостаточность и потеря массы тела). Поэтому пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным контролем (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

О всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

3 лет.

Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

За рецептом

ПЛИВА Хорватия д.о.о.

Прилаз Баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.