Дарунавір Крка 800 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дарунавир КРКА (Darunavir KRKA)

действующее вещество: дарунавир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг или 800 мг дарунавира; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон, тип А; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный безводный; силицированная целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; пленочная оболочка: пленочная смесь (смесь поливинилового спирта, макрогола, титана диоксида, талька); железа оксид желтый (только для таблеток по 400 мг); железа оксид красный.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 400 мг: желтовато-коричневые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 1» с одной стороны; 800 мг: коричнево-красные, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 3» с одной стороны. Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E10.

Механизм действия Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) (KD 4,5×10 –12 М). Он избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов. Противовирусная активность in vitro Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мл). Дарунавир демонстрирует противовирусную активность in vitro против широкого спектра вирусов группы ВИЧ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС50 в пределах от < 0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50 % диапазона клеточных токсичных концентраций (от 87 мкМ до >100 мкМ). Резистентность In vitro селекция резистентных к дарунавиру вирусов из дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы не были способны к росту при наличии дарунавира в концентрации более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и проявляли пониженную чувствительность к дарунавиру (диапазон: 23–50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавиру у вирусов, появлявшихся в процессе эксперимента по отбору, не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы. Применение антиретровирусной терапии показало, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавира с низкой дозой ритонавира снижался, если в начале лечения было 3 или более мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение периода лечения. Наименьшая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым ранее не применяли антиретровирусную терапию и которых впервые лечили дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перекрестная резистентность Было доказано, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, остаются чувствительными к дарунавиру; перекрестной резистентности с другими ингибиторами протеазы не наблюдалось.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с кобицистатом или ритонавиром, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Экспозиция дарунавира была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Увеличение экспозиции дарунавира у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению со здоровыми добровольцами можно объяснить более высокой концентрацией α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, вследствие чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы крови, тем самым увеличивая концентрацию дарунавира в плазме крови. Дарунавир метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A. Кобицистат и ритонавир ингибируют ферменты CYP3A и таким образом существенно увеличивают концентрацию дарунавира в плазме крови. Информация о фармакокинетике кобицистата указана в его инструкции по медицинскому применению. Абсорбция После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется. Максимальная концентрация (C max) дарунавира в плазме крови при наличии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 часа. Абсолютная биодоступность однократной дозы дарунавира 600 мг при пероральном применении составляет примерно 37 % и увеличивается до 82 % при применении 100 мг ритонавира 2 раз в сутки. Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного перорального приёма 600 мг дарунавира в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»). При применении натощак относительная биодоступность дарунавира при наличии кобицистата или низкой дозы ритонавира была ниже, чем при применении во время приёма пищи. Таким образом, таблетки дарунавира следует принимать вместе с кобицистатом или ритонавиром во время еды. Тип пищи не влияет на экспозицию дарунавира. Распределение Примерно 95 % дарунавира связывается с белками плазмы крови. Дарунавир связывается главным образом с AAG. После внутривенного введения объём распределения дарунавира составлял 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) при наличии 100 мг ритонавира 2 раз в сутки. Биотрансформация В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой CYP, почти исключительно изофментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме крови после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю исходного действующего вещества. У человека идентифицированы не менее 3 окисленных метаболитов дарунавира. Активность всех метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ была не менее чем в 10 раз ниже активности самого дарунавира. Выведение После однократного применения 400/100 мг 14С-дарунавира с дозой ритонавира примерно 79,5 % и 13,9 % введённого 14С-дарунавира определялись в кале и моче соответственно. На долю неизменённого дарунавира приходилось примерно 41,2 % и 7,7 % введённой дозы в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составлял примерно 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения только дарунавира (150 мг) составлял 32,8 л/час и 5,9 л/час с низкой дозой ритонавира. Особые группы пациентов Дети Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раз в сутки у детей в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела ≥ 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сходной с экспозицией у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раз в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела 15–20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сходной с экспозицией у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 40 кг, которые ранее не получали антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки привело к экспозиции, сходной с экспозицией у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки можно использовать для лечения подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела > 40 кг, ранее получавших антиретровирусное лечение и не имеющих мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, и с количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и CD4+ ≥ 100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Способ применения и дозы»). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 кг до < 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сходной с экспозицией у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, подтверждены схемы дозирования дарунавира/ритонавира 1 раз в сутки для детей с массой тела ≥ 15 кг, которые ранее не получали антиретровирусную терапию или которым уже применяли антиретровирусную терапию, с отсутствием мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, и с количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и CD4+ ≥ 100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Способ применения и дозы»). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V. Пациенты пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=12, возраст ≥ 65) показал, что фармакокинетика дарунавира существенно не отличается в возрастном диапазоне (18–75 лет) (см. раздел «Особенности применения»). Однако доступны лишь ограниченные данные о пациентах в возрасте от 65 лет. Пол Было выявлено несколько более высокое (16,8 %) содержание дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у мужчин. Это различие не считается клинически значимым. Пациенты с нарушениями функции почек Результаты исследования баланса масс с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что примерно 7,7 % принятой дозы дарунавира было выведено с мочой в неизменённом виде. Значимых различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина составляет 30–60 мл/мин) не выявлено (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушениями функции печени Дарунавир метаболизируется и выводится главным образом печенью. При одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) 2 раз в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме крови у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью была сходной с таковой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавира была выше примерно на 55 % (класс А по классификации Чайлд-Пью) и на 100 % (класс В по классификации Чайлд-Пью) соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, поэтому дарунавир следует применять с осторожностью. Влияние тяжёлой печёночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучалось (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Беременность и послеродовой период Общая экспозиция дарунавира/ритонавира после приёма в дозе 600/100 мг 2 раз в сутки и 800/100 мг 1 раз в сутки в составе антиретровирусной терапии была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (то есть активного) дарунавира были менее сниженными в период беременности по сравнению с послеродовым периодом вследствие повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Дарунавир КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Дарунавир КРКА, таблетки по 400 мг и 800 мг, показан для обеспечения необходимого режима дозирования при лечении инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг: · которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»); которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение и у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клеток × 10 6 /л; следует руководствоваться результатами генотипического тестирования при рассмотрении вопроса о начале применения дарунавира этой группе пациентов (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гиперчувствительность к дарунавиру или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью). Одновременное применение с любым из лекарственных средств, приведенных ниже, из-за возможности снижения концентрации дарунавира, ритонавира и кобицистата и потери терапевтического эффекта* , & . Для дарунавира, усиленного ритонавиром или кобицистатом: - комбинация лопинавир/ритонавир & ; - мощные индукторы CYP3А4 – рифампицин и растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum); ожидается, что одновременное применение будет снижать концентрацию дарунавира, ритонавира и кобицистата, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности* , & . Для дарунавира, усиленного кобицистатом, помимо ритонавира: - дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3А в отличие от дарунавира, усиленного ритонавиром. Противопоказано одновременное применение с мощными индукторами CYP3А, поскольку это может снизить экспозицию кобицистата и дарунавира и привести к потере терапевтического эффекта. К мощным индукторам CYP3А относят, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин* , & . Усиленный ритонавиром или кобицистатом дарунавир подавляет выведение из организма действующих веществ, клиренс которых в значительной мере определяется активностью изоферментов CYP3А, что приводит к увеличению экспозиции сопутствующего препарата. Поэтому одновременное применение с такими препаратами, повышение концентрации которых в плазме крови связано с развитием серьезных и/или угрожающих для жизни побочных реакций, противопоказано (для дарунавира, усиленного ритонавиром или кобицистатом). К таким препаратам относятся: − альфузозин; − амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин; − астемизол, терфенадин; − колхицин при применении пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью & ; − препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эргotamин и метилэргоновин); − эльбасвир/грazопревир; − цизаприд; − дапоксетин; − домперидон; − налоксегол; − лурасидон, пимозид, кветиапин, сертиндол & ; − триазолам, пероральный мидазолам (предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); − силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил; − симвастатин, ловастатин и ломитапид & ; − тикагрелор & .

* См. раздел «Особенности применения». & См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Профіль взаємодій дарунавіру може відрізнятися залежно від застосування ритонавіру чи кобіцистату. Тому рекомендації щодо одночасного застосування дарунавіру з іншими лікарськими засобами відрізняються залежно від того, чим підсилено дарунавір – ритонавіром чи кобіцистатом (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування» ). Також слід з обережністю проводити лікування у період після заміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат (див. розділ «Особливості застосування» ). Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (ритонавір як фармакокінетичний підсилювач) Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Очікується, що лікарські засоби, які індукують CYP3A, можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження концентрації цих сполук, а потім і дарунавіру в плазмі крові, що насамперед викликає втрату терапевтичного ефекту і можливий розвиток резистентності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). До протипоказаних індукторів CYP3A належать рифампіцин, рослинні препарати, що містять екстракт звіробою, та лопінавір. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A, може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру та призводити до підвищення концентрації дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з індинавіром, азольними протигрибковими засобами, такими як клотримазол) не рекомендується, ці взаємодії описані в таблиці 1. Лікарські засоби, які впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (кобіцистат як фармакокінетичний підсилювач) Дарунавір та кобіцистат метаболізуються ізоферментами CYP3A, тому одночасне застосування з індукторами CYP3A може призвести до субтерапевтичної концентрації дарунавіру в плазмі крові. Дарунавір, підсилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3А на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром: одночасне застосування дарунавіру та кобіцистату з потужними індукторами CYP3A (наприклад, із рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою ( Hypericum perforatum ), рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) протипоказане (див. розділ «Протипоказання» ). Одночасне застосування дарунавіру, підсиленого кобіцистатом, зі слабкими та помірними індукторами CYP3A (наприклад, з ефавіренцом, етравірином, невірапіном, флутиказоном та бозентаном) не рекомендується (див. таблицю 1). Щодо одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4, використовуються такі самі рекомендації, незалежно від того, чим підсилено дарунавір – ритонавіром чи кобіцистатом (див. розділ вище). Лікарські засоби, на які може впливати дарунавір, підсилений ритонавіром Дарунавір і ритонавір – інгібітори CYP3A, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір із лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі крові, що зі свого боку може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії. Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A та збільшення системної експозиції яких може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні реакції (вузький терапевтичний індекс) (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з препаратами, які активно метаболізуються CYP3A, може призвести до зниження концентрації цих активних метаболітів у плазмі крові, що потенційно може призвести до втрати їхнього терапевтичного ефекту (див. таблицю 1). Загальний фармакокінетичний підсилюючий ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні системної експозиції дарунавіру після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Тому дарунавір слід приймати тільки з фармакокінетичним підсилювачем (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування» ). Клінічні дослідження зі застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 при застосуванні комбінації дарунавір/ритонавір, що можна пояснити застосуванням низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (наприклад, із флекаїнідом, пропафеноном, метопрололом), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, із варфарином) та CYP2С19 (наприклад, із метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект. Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro , одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (наприклад, із паклітакселом, розиглітазоном, репаглінідом), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект. Ритонавір пригнічує білки-транпортери Р-гп, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосування зі субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрацію цих речовин у плазмі крові (наприклад, дабігатрану етексилат, дигоксин, статини та бозентан; див. таблицю 1). Лікарські засоби, на які може впливати дарунавір, підсилений кобіцистатом Рекомендації щодо впливу підсиленого ритонавіром дарунавіру на інші лікарські засоби щодо субстратів CYP3A4, CYP2D6, Р-глікопротеїну, OATP1B1 та OATP1B3, подібні до дарунавіру, підсиленого кобіцистатом (див. розділи вище). Кобіцистат 150 мг при одночасному застосуванні з 800 мг дарунавіру 1 раз на добу підсилює фармакокінетичні параметри дарунавіру подібно до ритонавіру (див. розділ «Фармакокінетика» ). На відміну від ритонавіру, кобіцистат не індукує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або UGT1A1. Для детальної інформації слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кобіцистату. Таблиця взаємодій Дослідження взаємодій проводилися лише у дорослих. Деякі дослідження взаємодії (відмічені у таблиці «#») проводили, застосовуючи меншу дозу дарунавіру, ніж рекомендовано, або використовуючи інший режим дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені, показаний клінічний моніторинг безпеки. Профіль взаємодії дарунавіру залежить від застосування ритонавіру або кобіцистату як фармакокінетичного підсилювача. Тому дарунавір може мати різні рекомендації щодо застосування зі супутніми препаратами залежно від того, чи підсилена комбінація ритонавіром або кобіцистатом. Дослідження взаємодій, наведені в таблиці 1, не проводилися з дарунавіром, підсиленим кобіцистатом. Якщо не зазначене інше, можуть бути застосовані ті ж самі рекомендації. Для детальної інформації слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кобіцистату. Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобами зазначені у таблиці 1. Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі (ДІ) середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125 % (не визначено – НВ). У таблиці 1 конкретний підсилювач зазначається, якщо рекомендації відрізняються. Якщо ж рекомендації такі самі, як і для одночасного застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру або кобіцистатом, використовується термін «підсилений дарунавір». Наведений нижче перелік прикладів взаємодії між лікарськими засобами не є вичерпним, тому слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кожного дікарського засобу, який застосовується разом із дарунавіром, щоб отримати інформацію щодо метаболізму, шляху взаємодії, потенційних ризиків та необхідних визначених дій при одночасному застосуванні. Таблиця 1 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та рекомендації щодо дозування Лікарський засіб за напрямками лікування Взаємодія Зміна середнього геометричного значення (%) Рекомендації щодо одночасного застосування АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІЛ Інгібітори переносу молекулярного ланцюга інтегрази Долутегравір долутегравір AUC ↓ 22 % долутегравір C 24год ↓38 % долутегравір C max ↓ 11 % дарунавір ↔* * Відповідно до порівняльних даних перехресних досліджень та історичних даних із фармакокінетики Підсилений дарунавір і долутегравір можна застосовувати без корекції доз. Ралтегравір Деякі клінічні дослідження показали, що ралтегравір може призвести до незначного зниження концентрації дарунавіру в плазмі крові. Дотепер вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру в плазмі крові не є клінічно значущим. Підсилений дарунавір і ралтегравір можна застосовувати без корекції доз. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ) Диданозин 400 мг 1 раз на добу диданозин AUC ↓ 9 % диданозин C min НВ диданозин C max ↓ 16 % дарунавір AUC ↔ дарунавір C min ↔ дарунавір C max ↔ Підсилений дарунавір і диданозин можна застосовувати без корекції доз. Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому підсиленого дарунавіру з їжею. Тенофовір дизопроксил 245 мг 1 раз на добу тенофовір AUC ↑ 22 % тенофовір C min ↑ 37 % тенофовір C max ↑ 24 % #дарунавір AUC ↑ 21 % #дарунавір C min ↑ 24 % #дарунавір C max ↑ 16 % (↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспорту у ниркових канальцях) При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру в комбінації з тенофовіром дизопроксилом рекомендується контроль функції нирок, особливо у пацієнтів зі системним чи нирковим захворюванням або у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби. При одночасному застосуванні з певним фармакокінетичним підсилювачем дарунавір знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози тенофовіру дизопроксилу. Емтрицитабін/тенофовіру алафенамід тенофовіру алафенамід ↔ тенофовір ↑ Рекомендована доза емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду становить 200/10 мг 1 раз на добу при застосуванні з підсиленим дарунавіром. Абакавір Емтрицитабін Ламівудин Ставудин Зидовудин Не досліджувалася. Оскільки шляхи елімінації різні в інших НІЗТ – зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодії цих лікарських засобів та підсиленого дарунавіру. Підсилений дарунавір може застосовуватись із цими НІЗТ без корекції доз. При одночасному застосуванні з кобіцистатом дарунавір знижує кліренс креатиніну. Див. розділ «Особливості застосування» при необхідності використання показника кліренсу креатиніну для корекції дози емтрицитабіну або ламівудину. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу ефавіренц AUC ↑ 21 % ефавіренц C min ↑ 17 % ефавіренц C max ↑ 15 % #дарунавір AUC ↓ 13 % #дарунавір C min ↓ 31 % #дарунавір C max ↓ 15 % (↑ ефавіренцу від пригнічення CYP3A), (↓ дарунавіру від індукції CYP3A). При застосуванні дарунавіру з низькою дозою ритонавіру в комбінації з ефавіренцом рекомендується контролювати токсичний вплив на центральну нервову систему, пов’язаний зі збільшенням концентрації ефавіренцу. Ефавіренц у комбінації з дарунавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатнє значення C min дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застососувати у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, слід призначати дозування дарунавіру/ритонавіру по 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування з дарунавіром та кобіцистатом не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Етравірин 100 мг 2 рази на добу етравірин AUC ↓ 37 % етравірин C min ↓ 49 % етравірин C max ↓ 32 % дарунавір AUC ↑ 15 % дарунавір C min ↔ дарунавір C max ↔ Дарунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з етравірином у дозі 200 мг 2 рази на добу без корекції дози. Одночасне застосування з дарунавіром та кобіцистатом не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Невірапін 200 мг 2 рази на добу невірапін AUC ↑ 27 % невірапін C max ↑ 47 % невірапін C max ↑ 18 % #дарунавір: концентрація збігалася з попередніми даними (↑ невірапіну від пригнічення CYP3A). Дарунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції доз. Одночасне застосування з дарунавіром та кобіцистатом не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Рилпівірин 150 мг 1 раз на добу рилпівірин AUC ↑ 130 % рилпівірин C min ↑ 178 % рилпівірин C max ↑ 79 % дарунавір AUC ↔ дарунавір C min ↓ 11 % дарунавір C max ↔ Підсилений дарунавір і рилпівірин можна застосовувати без корекції доз. Інгібітори протеази (ІП) ВІЛ – без додаткового застосування низької дози ритонавіру † Атазанавір 300 мг 1 раз на добу атазанавір AUC ↔ атазанавір C min ↑ 52 % атазанавір C max ↓ 11 % #дарунавір AUC ↔ #дарунавір C min ↔ #дарунавір C max ↔ Атазанавір: порівняння атазанавіру/ритонавіру 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавіру 300 мг 1 раз на добу в комбінації з дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу в комбінації з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу. Дарунавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції доз. Комбінацію дарунавіру з кобіцистатом не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4 (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Індинавір 800 мг 2 рази на добу індинавір AUC ↑ 23 % індинавір C min ↑ 125 % індинавір C max ↔ #дарунавір AUC ↑ 24 % #дарунавір C min ↑ 44 % #дарунавір C max ↑ 11 % Індинавір: порівняння індинавіру/ритонавіру 800/100 мг 2 рази на добу з індинавіром/дарунавіром/ритонавіром 800/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу з дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу. При застосуванні у комбінації з дарунавіром з низькою дозою ритонавіру може бути необхідне зниження дози індинавіру з 800 мг 2 рази на добу до 600 мг 2 рази на добу у разі непереносимості. Комбінацію дарунавіру з кобіцистатом не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4. Саквінавір 1000 мг 2 рази на добу #дарунавір AUC ↓ 26 % #дарунавір C min ↓ 42 % #дарунавір C max ↓ 17 % саквінавір AUC ↓ 6 % саквінавір C min ↓ 18 % саквінавір C max ↓ 6 % Саквінавір: порівняння саквінавіру/ритонавіру 1000/100 мг 2 рази на добу та саквінавіру/дарунавіру/ритонавіру 1000/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавіру/ритонавіру 400/100 мг у комбінації зі саквінавіром 1000 мг 2 рази на добу. Не рекомендується застосовувати дарунавір із низькою дозою ритонавіру одночасно зі саквінавіром. Комбінацію дарунавіру кобіцистатом не можна застосовувати одночасно з іншими антиретровірусними засобами, що вимагають фармакокінетичного підсилення шляхом одночасного застосування з інгібітором CYP3A4. Інгібітори протеази (ІП) ВІЛ – з одночасним застосуванням низької дози ритонавіру † Лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу Лопінавір/ритонавір 533/133,3 мг 2 рази на добу лопінавір AUC ↑ 9 % лопінавір C min ↑ 23 % лопінавір C max ↓ 2 % дарунавір AUC ↓ 38 %‡ дарунавір C min ↓ 51 %‡ дарунавір C max ↓ 21 %‡ лопінавір AUC ↔ лопінавір C min ↑ 13 % лопінавір C max ↑ 11 % дарунавір AUC ↓ 41 % дарунавір C min ↓ 55 % дарунавір C max ↓ 21 % ‡ дані базуються на нестандартизованій дозі Внаслідок зменшення експозиції (AUC) дарунавіру на 40 % відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування підсиленого дарунавіру та комбінації препаратів лопінавір/ритонавір протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). АНТАГОНІСТ CCR5 Маравірок 150 мг 2 рази на добу маравірок AUC ↑ 305 % маравірок C min НВ маравірок C max ↑ 129 % концентрації дарунавіру та ритонавіру співпадали з попередніми даними Доза маравіроку повинна становити 150 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром. АНТАГОНІСТ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ Альфузозин На підставі теоретичних міркувань очікується, що дарунавір збільшуватиме концентрацію альфузозину в плазмі крові (пригнічення CYP3A). Одночасне застосування підсиленого дарунавіру та альфузозину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). АНЕСТЕТИК Альфентаніл Не досліджувалася. Метаболізм альфентанілу відбувається за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічуватися підсиленим дарунавіром. Одночасне застосування з підсиленим дарунавіром може вимагати зниження дози альфентанілу та потребує контролю ризику розвитку подовженого або відтермінованого пригнічення дихання. АНТИАНГІНАЛЬНІ/АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ Дизопірамід Флекаїнід Лідокаїн (системний) Мексилетин Пропафенон Аміодарон Бепридил Дронедарон Івабрадин Хінідин Ранолазин Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір збільшуватиме концентрацію цих антиаритмічних препаратів у плазмі крові (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6). Рекомендується з обережністю застосовувати підсилений дарунавір з антиаритмічними препаратами та, по можливості, контролювати терапевтичну концентрацію цих препаратів. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з аміодароном, бепридилом, дронедароном, івабрадином, хінідином або ранолазином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Дигоксин 0,4 мг одноразово дигоксин AUC ↑ 61 % дигоксин C min НВ дигоксин C max ↑ 29 % (↑ дигоксину від можливого пригнічення P-гп). Дигоксин має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку терапії у разі одночасного застосування з підсиленим дарунавіром. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану пацієнта. АНТИБІОТИК Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу кларитроміцин AUC ↑ 57 % кларитроміцин C min ↑ 174 % кларитроміцин C max ↑ 26 % #дарунавір AUC ↓ 13 % #дарунавір C min ↑ 1 % #дарунавір C max ↓ 17 % Концентрації 14-OH-кларитроміцину не були виявлені при застосуванні у комбінації з дарунавіром/ритонавіром (↑ кларитроміцину через пригнічення CYP3A і можливе пригнічення P-гп). Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з підсиленим дарунавіром. При застосуванні пацієнтам із порушеннями функції нирок див. інструкцію для медичного застосування кларитроміцину для визначення рекомендованої дози. АНТИКОАГУЛЯНТИ/АНТИТРОМБОЦИТАРНІ Апіксабан Ривароксабан Не досліджувалася. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з цими антикоагулянтами може підвищувати їх концентрацію ( пригнічення CYP3A та/або P-гп). Застосування підсиленого дарунавіру з прямим пероральним антикоагулянтом (DOAC), який метаболізується CYP3A4 і транспортується P-гп, не рекомендується, оскільки це може призвести до підвищеного ризику кровотечі. Дабігатрану етексилат Едоксабан дабігатрану етексилат (150 мг): дарунавір/ритонавір 800/100 мг разова доза: дабігатран AUC ↑ 72 % дабігатран C max ↑ 64 % дарунавір/ритонавір 800/100 мг 1 раз на добу: дабігатран AUC ↑ 18 % дабігатран C max ↑ 22 % дарунавір/кобіцистад 800 мг/150 мг разова доза: дабігатран AUC ↑ 164 % дабігатран Cmax ↑ 164 % дарунавір/кобіцистад 800 мг/150 мг 1 раз на добу: дабігатран AUC ↑ 88 % дабігатран Cmax ↑ 99 % Дарунавір/ритонавір: Слід розглянути можливість клінічного моніторингу та/або зниження дози DOAC при одночасному застосуванні із дарунавіром/ритонавіром, якщо DOAC переноситься P-гп, але не метаболізується CYP3A4, включаючи дабігатрану етексилат і едоксабан. Дарунавір/кобіцистат: Необхідні клінічний моніторинг і зниження дози, при одночасному застосуванні із дарунавіром/ кобіцистадом, якщо DOAC переноситься P-гп, але не метаболізується CYP3A4, включаючи дабігатрану етексилат і едоксабан. Тикагрелор Виходячи з теоретичних міркувань, одночасне застосування підсиленого дарунавіру з тикагрелором може підвищувати концентрацію тикагрелору (пригнічення CYP3A та/або P-гп). Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Клопідогрель Не досліджувалася. Очікується, що одночасне застосування клопідогрелю з підсиленим дарунавіром зменшить концентрацію активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові, що може знизити антиагрегантну дію клопідогрелю. Одночасне застосування клопідогрелю з підсиленим дарунавіром не рекомендується. Слід застосовувати інші антиагреганти, на які не впливає пригнічення або посилення CYP (наприклад, прасугрель). Варфарин Не досліджувалася. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування з підсиленим дарунавіром. Рекомендовано контролювати міжнародне нормалізоване відношення при застосуванні варфарину у комбінації з підсиленим дарунавіром. ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ Фенобарбітал Фенітоїн Не досліджувалася. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрацію дарунавіру та його фармакокінетичного підсилювача у плазмі крові (індукція ферментів CYP450). Дарунавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами. Одночасне застосування цих препаратів з дарунавіром/ кобіцистатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Карбамазепін 200 мг 2 рази на добу карбамазепін AUC ↑ 45 % карбамазепін C min ↑ 54 % карбамазепін C max ↑ 43 % дарунавір AUC ↔ дарунавір C min ↓ 15 % дарунавір C max ↔ Не рекомендується змінювати дозу дарунавіру/ритонавіру. Якщо необхідно поєднувати застосування дарунавіру/ритонавіру з карбамазепіном, стан пацієнтів слід контролювати щодо можливих, пов’язаних із карбамазепіном, побічних реакцій. Для отримання адекватної відповіді необхідно контролювати концентрацію карбамазепіну та титрувати його дозу. За результатами досліджень, доза карбамазепіну може бути знижена на 25–50 % при застосуванні дарунавіру/ритонавіру. Одночасне застосування карбамазепіну з дарунавіром та кобіцистатом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Клоназепам Не досліджувалася. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з клоназепамом може збільшити концентрацію клоназепаму (пригнічення CYP3A). Рекомендується клінічний моніторинг при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з клоназепамом. АНТИДЕПРЕСАНТИ Пароксетин 20 мг 1 раз на добу Сертралін 50 мг 1 раз на добу Амітриптилін Дезипрамін Іміпрамін Нортриптилін Тразодон пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин C min ↓ 37 % пароксетин C max ↓ 36 % #дарунавір AUC ↔ #дарунавір C min ↔ #дарунавір C max ↔ сертралін AUC ↓ 49 % сертралін C min ↓ 49 % сертралін C max ↓ 44 % #дарунавір AUC ↔ #дарунавір C min ↓ 6 % #дарунавір C max ↔ На відміну від цих даних, при застосуванні комбінації дарунавір/ритонавір застосування дарунавіру/кобіцистату може підвищувати концентрацію цих антидепресантів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A). Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з цими антидепресантами може підвищувати концентрацію антидепресантів (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A). При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з антидепресантами рекомендується титрування дози антидепресантів відповідно до клінічної оцінки відповіді на лікування антидепресантами. Слід контролювати відповідь на лікування антидепресантами у пацієнтів, які отримують стабільні дози антидепресантів та розпочинають лікування підсиленим дарунавіром. При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру та цих антидепресантів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози антидепресантів. ПРОТИДІАБЕТИЧНІ ЗАСОБИ Метформін Не досліджувалася. Згідно з теоретичними даними, очікується, що дарунавір у комбінації з кобіцистатом підвищуватиме концентрацію метформіну у плазмі крові (пригнічення MATE1). Рекомендується ретельний контроль стану пацієнта та коригування дози метформіну при одночасному застосуванні дарунавіру з кобіцистатом (не стосується, якщо дарунавір застосовується з ритонавіром). ПРОТИБЛЮВАЛЬНІ ЗАСОБИ (АНТИЕМЕТИКИ) Домперидон Не досліджувалася. Одночасне застосування домперидону з підсиленим дарунавіром протипоказане. ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ Вориконазол Не досліджувалася. Ритонавір може зменшувати концентрацію вориконазолу в плазмі крові (індукція ферментів CYP450). Концентрація вориконазолу може збільшуватися або зменшуватися при одночасному застосуванні з дарунавіром у комбінації з кобіцистатом (пригнічення ферментів CYP450). Вориконазол не слід застосовувати з підсиленим дарунавіром, окрім випадків, коли оцінка співвідношення користь/ризик виправдовує застосування вориконазолу. Флуконазол Ізавуконазол Ітраконазол Позаконазол Клотримазол Не досліджувалася. Підсилений дарунавір може підвищувати плазмову концентрацію протигрибкових засобів, а позаконазол, ізавуконазол, ітраконазол або флуконазол можуть підвищувати концентрацію дарунавіру (пригнічення CYP3A та/або Р-гп). Не досліджувалася. Одночасне системне застосування клотримазолу та підсиленого дарунавіру може підвищити концентрацію дарунавіру та/або клотримазолу в плазмі крові. Дарунавір AUC 24год ↑ 33 % (на основі популяційної фармакокінетичної моделі). Рекомендується обережність та клінічне спостереження. При одночасному застосуванні добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200 мг. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ПРОТИ ПОДАГРИ Колхіцин Не досліджувалася. Одночасне застосування колхіцину та підсиленого дарунавіру може збільшити експозицію колхіцину (пригнічення CYP3A та/або P-гп). Пацієнтам із нормальною функцією печінки або нирок рекомендується зменшити дозу колхіцину або зробити перерву у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування підсиленого дарунавіру. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з колхіцином пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ Артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годин артеметер AUC ↓ 16 % артеметер C min ↔ артеметер C max ↓ 18 % дигідроартемізин AUC ↓ 18 % дигідроартемізин C min ↔ дигідроартемізин C max ↓ 18 % люмефантрин AUC ↑ 175 % люмефантрин C min ↑ 126 % люмефантрин C max ↑ 65% дарунавір AUC ↔ дарунавір C min ↓ 13 % дарунавір C max ↔ Застосування підсиленого дарунавіру та артеметеру/люмефантрину можливе без корекції доз, однак у зв’язку зі збільшенням експозиції люмефантрину комбінацію слід застосовувати з обережністю. АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ Рифампіцин Рифапентин Не досліджувалася. Рифампіцин та рифапентин є потужними індукторами CYP3А, вони можуть призвести до суттєвого зниження концентрації інших інгібіторів протеази та, як наслідок, – до вірусологічної невдачі та розвитку резистентності (індукція ферментів CYP450). Під час спроб подолати зменшення експозиції підвищенням дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру при застосуванні рифампіцину дуже часто спостерігалися реакції з боку печінки. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру та рифапентину не рекомендується. Одночасне застосування рифампіцину з підсиленим дарунавіром протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Рифабутин 150 мг через день рифабутин AUC** ↑ 55 % рифабутин C min ** ↑ НВ рифабутин C max ** ↔ дарунавір AUC ↑ 53 % дарунавір C min ↑ 68 % дарунавір C max ↑ 39 % ** Сума активної фракції рифабутину (вихідна лікарська речовина + метаболіт 25-О-дезацетил). Дослідження взаємодії показали порівнянні системні експозиції рифабутину при застосуванні 300 мг рифабутину 1 раз на добу окремо та 150 мг 1 раз на 2 доби у комбінації з дарунавіром/ритонавіром (600/100 мг 2 рази на добу) з 10-разовим збільшенням добової експозиції активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Крім того, AUC суми діючих речовин рифабутину (незмінна вихідна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил) збільшилася у 1,6 раза, тоді як С max залишалась порівнянною. Дані порівняння зі стандартною дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні (рифабутин є індуктором і субстратом ферментів цитохрому CYP3А). У дослідженнях взаємодії спостерігалось збільшення системної експозиції дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації дарунавіру і 100 мг ритонавіру з рифабутином (150 мг 1 раз на 2 доби). Зниження дози рифабутину на 75 % від звичайної дози 300 мг на добу (до 150 мг рифабутину 1 раз на 2 доби) та підвищений контроль пов’язаних із рифабутином побічних реакцій необхідно для пацієнтів, які застосовують комбінацію дарунавіру з ритонавіром. У разі недостатньої безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування рифабутину та/або моніторинг рівня рифабутину. Слід враховувати офіційні керівництва щодо відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки дарунавіру/ритонавіру, збільшення експозиції дарунавіру при застосуванні рифабутину не потребує коригування дози дарунавіру/ритонавіру. На підставі даних фармакокінетичного моделювання зменшення дози на 75 % також слід застосовувати пацієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших ніж 300 мг на добу. Одночасне застосування дарунавіру та кобіцистату з рифабутином не рекомендується. ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ Дазатиніб Нілотиніб Вінбластин Вінкристин Еверолімус Іринотекан Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих протипухлинних засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A). Концентрація цих лікарських засобів може підвищуватися при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних реакцій, пов’язаних із прийомом цих препаратів. Слід з обережністю призначати ці протипухлинні засоби одночасно з підсиленим дарунавіром. Одночасне застосування еверолімусу або іринотекану з підсиленим дарунавіром не рекомендується. АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ/НЕЙРОЛЕПТИКИ Кветіапін Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих антипсихотичних засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A). Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з кветіапіном протипоказане, оскільки може спричинити збільшення кветіапінозалежної токсичності. Підвищена концентрація кветіапіну може призвести до коми (див. розділ «Протипоказання»). Перфеназин Рисперидон Тіоридазин Луразидон Пімозид Сертиндол Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих антипсихотичних засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A, CYP2D6 та/або P-гп). Може виникнути необхідність у зниженні дози цих препаратів при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру та луразидону, пімозиду або сертиндолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). БЕТА-БЛОКАТОРИ Карведилол Метопролол Тимолол Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих бета-блокаторів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6). Рекомендоване клінічне спостереження при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з бета-блокаторами. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокатора. БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ Амлодипін Дилтіазем Фелодипін Нікардипін Ніфедипін Верапаміл Не досліджувалася. Очікується, що підсилений дарунавір може підвищувати концентрацію блокаторів кальцієвих каналів у плазмі крові (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6). Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом із підсиленим дарунавіром. КОРТИКОСТЕРОЇДИ Кортикостероїди, що переважно метаболізуються за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазон, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон) Флутиказон: у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах 2 рази на добу та 50 мкг інтраназального флутиказону пропіонату (4 рази на добу) протягом 7 днів здоровими добровольцями, концентрація флутиказону пропіонату в плазмі крові значно збільшувалася, тоді як внутрішній рівень кортизолу знижувався приблизно до 86 % (90 % ДІ 82–89 %). Більший ефект може очікуватися при інгаляційному шляху введення флукатизону. Вплив системного прийому кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз, зафіксовано у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказон. Вплив високої системної експозиції флутиказону на рівень ритонавіру в плазмі крові невідомий. Інші кортикостероїди: взаємодія не досліджувалася. Концентрація цих лікарських засобів у плазмі крові може збільшуватися при одночасному прийомі з дарунавіром із низькою дозою ритонавіру, що призводить до зменшення концентрації кортизолу в сироватці крові. Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та кортикостероїдів (будь-якого шляху введення), які метаболізуються за допомогою CYP3A, може збільшити ризик розвитку системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз. Одночасне застосування разом із кортикостероїдами, які метаболізуються за допомогою CYP3A, не рекомендується, за винятком випадків потенційної переваги лікування над ризиком, коли стан пацієнтів потрібно контролювати щодо появи системних кортикостероїдних ефектів. Слід розглянути можливість застосування альтернативних кортикостероїдів, менш залежних від метаболізму CYP3A, наприклад беклометазону, особливо для тривалого застосування. Дексаметазон (для системного застосування) Не досліджувалася. Дексаметазон може зменшувати концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція CYP3A). Слід з обережністю застосовувати системний дексаметазон для системного застосування із підсиленим дарунавіром. АНТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ Бозентан Не досліджувалася. Одночасне системне застосування бозентану та підсиленого дарунавіру може призвести до підвищення концентрації бозентану в плазмі крові. Очікується, що бозентан зменшуватиме концентрацію дарунавіру та/або його фармакокінетичного підсилювача у плазмі крові (індукція CYP3A). При одночасному застосуванні з дарунавіром із низькою дозою ритонавіру слід спостерігати за переносимістю бозентану пацієнтом. Одночасне застосування дарунавіру та іншого фармакокінетичного підсилювача з бозентаном не рекомендується. ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС)) Інгібітори NS3-4A Елбасвір/газопревір Дарунавір із низькою дозою ритонавіру може підвищувати експозицію газопревіру (пригнічення CYP3A та OATP1B). Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та елбасвіру/газопревіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Глекапревір/пібрентасвір З теоретичних міркувань підсилений дарунавір може збільшити вплив глекапревіру та пібрентасвіру (пригнічення P-гп, BCRP та/або OATP1B1/3). Не рекомендується застосовувати підсилений дарунавір одночасно з глекапревіром/пібрентасвіром. РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ Екстракт звіробою ( Hypericum perforatum ) Не досліджувалася. Очікується, що екстракт звіробою зменшуватиме концентрацію дарунавіру та/або його фармакокінетичного підсилювача у плазмі крові (індукція CYP450). Підсилений дарунавір не слід застосовувати одночасно зі засобами, що містять екстракт звіробою (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застосування треба припинити і по можливості перевірити рівень вірусів. Експозиція дарунавіру (а також експозиція ритонавіру) може підвищитися після припинення застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою. ІНГІБІТОРИ HMG COA-РЕДУКТАЗИ Ловастатин Симвастатин Не досліджувалася. Очікується, що ловастатин та симвастатин можуть мати помітно більшу концентрацію у плазмі крові при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром (пригнічення CYP3A). Підвищена концентрація ловастатину та симвастатину може спричинити міопатію, у т. ч. рабдоміоліз. Тому одночасне застосування підсиленого дарунавіру з ловастатином та симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Аторвастатин 10 мг 1 раз на добу аторвастатин AUC ↑ у 3–4 рази аторвастатин C min ↑ ≈ 5,5–10 разів аторвастатин C max ↑ ≈ 2 рази #дарунавір/ритонавір аторвастатин AUC ↑ 290 % Ω аторвастатин C max ↑ 319 % Ω аторвастатин C min НД Ω Ω із дарунавіром/кобіцистадом 800/150 мг Якщо рекомендовано застосування аторвастатину та підсиленого дарунавіру, початкова доза аторвастатину повинна становити 10 мг 1 раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину здійснювати відповідно до клінічної відповіді. Правастатин 40 мг, разова доза правастатин AUC ↑ 81 % ¶ правастатин C min НВ правастатин C max ↑ 63 % ¶ у обмеженій підгрупі пацієнтів спостерігалося збільшення у 5 разів Якщо необхідно застосування правастатину та підсиленого дарунавіру, рекомендується найменша можлива початкова доза правастатину та її титрування до досягнення бажаного клінічного ефекту, одночасно враховуючи безпеку застосування. Розувастатин 10 мг 1 раз на добу розувастатин AUC ↑ 48 %║ розувастатин C max ↑ 144 %║ ║ згідно з опублікованими даними з дарунвір/ритонавір розувастатин AUC ↑ 93 % § розувастатин C max ↑ 277 % § розувастатин C min НД § § із дарунавіром/кобіцистадом 800/150 мг Якщо необхідно застосування розувастатину та підсиленого дарунавіру, рекомендується найменша можлива початкова доза розувастатину та її титрування до досягнення бажаного клінічного ефекту, одночасно враховуючи безпеку застосування. ІНШІ ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ Ломітапід Не досліджувалася. Теоретично підсилений дарунавір може збільшити вплив ломітапіду при одночасному застосуванні (пригнічення CYP3A). Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). АНТАГОНІСТИ Н 2 -РЕЦЕПТОРІВ Ранітидин 150 мг 2 рази на добу #дарунавір AUC ↔ #дарунавір C min ↔ #дарунавір C max ↔ Підсилений дарунавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н 2 -рецепторів без коригування дози. ІМУНОСУПРЕСАНТИ Циклоспорин Сиролімус Такролімус Еверолімус Не досліджувалася. Експозиція цих імуносупресантів буде збільшуватися при одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром (пригнічення CYP3A). Рекомендовано здійснювати спостереження за терапевтичними ефектами імуносупресантів при одночасному застосуванні препаратів. Одночасне застосування еверолімусу із підсиленим дарунавіром не рекомендується. ІНГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІСТИ Сальметерол Не досліджувалася. Одночасне застосування сальметеролу та підсиленого дарунавіру може призвести до підвищення концентрації сальметеролу в плазмі крові. Одночасне застосування сальметеролу та підсиленого дарунавіру не рекомендується. Ця комбінація може призвести до підвищеного ризику небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, у т. ч. подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії при застосуванні сальметеролу. НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛІКУВАННЯ ОПІОЇДНОЇ ЗАЛЕЖНОСТІ Метадон індивідуальна доза – від 55 до 150 мг 1 раз на добу R(-) метадон AUC ↓ 16 % R(-) метадон C min ↓ 15 % R(-) метадон C max ↓ 24 % Дарунавір/кобіцистат, навпаки, може збільшити концентрацію метадону в плазмі крові (див. інструкцію для медичного застосування кобіцистату). Немає необхідності знижувати дозу метадону на початку терапії з одночасним застосуванням підсиленого дарунавіру. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасному застосуванні. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримуюча терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів. Бупренорфін/налоксон 8/2 мг – 16/4 мг 1 раз на добу бупренорфін AUC ↓ 11 % бупренорфін C min ↔ бупренорфін C max ↓ 8 % норбупренорфін AUC ↑ 46 % норбупренорфін C min ↑ 71 % норбупренорфін C max ↑ 36 % налоксон AUC ↔ налоксон C min НВ налоксон C max ↔ Клінічне значення збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не було встановлене. При одночасному застосуванні з підсиленим дарунавіром корекцію дози бупренорфіну можна не проводити, однак рекомендовано вести ретельне клінічне спостереження щодо симптомів опіоїдної інтоксикації. Фентаніл Оксикодон Трамадол Теоретично підсилений дарунавір може збільшити концентрацію у плазмі крові цих анальгетиків (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A). Рекомендується клінічний моніторинг при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з цими анальгетиками. ЕСТРОГЕНВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ Дроспіренон Етинілестрадіол (3 мг/0,02 мг 1 раз на добу) Етинілестрадіол Норетиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз на добу дроспіренон AUC ↑ 58 % € дроспіренон C min НД € дроспіренон C max ↑ 15 % € етинілестрадіол AUC ¯ 30 % € етинілестрадіол C min НД € етинілестрадіол C max ¯ 14 % € € з дарунавіром/кобіцистадом етинілестрадіол AUC ↓ 44 % β етинілестрадіол C min ↓ 62 % β етинілестрадіол C max ↓ 32 % β норетиндрон AUC ↓ 14 % β норетиндрон C min ↓ 30 % β норетиндрон C max ↔ β β з дарунавіром/ритонавіром При одночасному застосуванні дарунавіру з препаратом, що містить дроспіренон, рекомендується клінічний моніторинг через ризик гіперкаліємії. Альтернативні або додаткові контрацептивні заходи рекомендовані, коли естрогенвмісні контрацептиви застосовуються одночасно з підсиленим дарунавіром. Пацієнтки, які отримують естрогени як гормональну замісну терапію, повинні перебувати під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності. АНТАГОНІСТИ ОПІОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ Налоксегол Не досліджувалася. Одночасне застосування налоксеголу з підсиленим дарунавіром протипоказане. ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ (ФДЕ-5) Для лікування еректильної дисфункції Аванафіл Силденафіл Тадалафіл Варденафіл У дослідженні взаємодії «#»-зіставна системна експозиція силденафілу спостерігалася як при разовому прийомі 100 мг силденафілу окремо, так і при одночасному застосуванні разової дози силденафілу 25 мг у комбінації з дарунавіром і низькою дозою ритонавіру. Одночасне застосування аванафілу з підсиленим дарунавіром протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування інших інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу з підсиленим дарунавіром у лікуванні еректильної дисфункції слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування підсиленого дарунавіру з силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг на 48 годин, варденафілу – 2,5 мг на 72 години, тадалафілу –10 мг на 72 години. Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії Силденафіл Тадалафіл Не досліджувалася. Одночасне застосування силденафілу або тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з підсиленим дарунавіром може збільшувати концентрацію силденафілу або тадалафілу у плазмі крові (пригнічення CYP3A). Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням підсиленого дарунавіру не встановлена. Існує підвищений ризик виникнення пов’язаних зі силденафілом побічних реакцій (у т. ч. розладів зору, артеріальної гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосування підсиленого дарунавіру та силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії із підсиленим дарунавіром не рекомендується. ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ Омепразол 20 мг 1 раз на добу #дарунавір AUC ↔ #дарунавір C min ↔ #дарунавір C max ↔ Підсилений дарунавір можна застосовувати одночасно з інгібіторами протонної помпи без коригування дози. СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ПРЕПАРАТИ Буспірон Клоразепат Діазепам Естазолам Флуразепам Мідазолам (парентеральний) Золдипем Мідазолам (пероральний) Тріазолам Не досліджувалася. Заспокійливі/снодійні препарати значною мірою метаболізуються CYP3А. Одночасне застосування із підсиленим дарунавіром може значно підвищити концентрацію цих препаратів. Одночасне застосування парентерального мідазоламу з підсиленим дарунавіром може значно підвищити концентрацію цього бензодіазепіну. Дані щодо одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе підвищення концентрації мідазоламу у плазмі крові у 3–4 рази. При одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з цими заспокійливими/снодійними препаратами рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною зменшення дози заспокійливих/снодійних препаратів. Якщо парентеральний мідазолам застосовують разом із підсиленим дарунавіром, це повинно відбуватися у відділенні інтенсивної терапії або подібних до нього умовах для забезпечення ретельного клінічного спостереження та надання відповідної медичної допомоги у разі пригнічення дихання та/або подовженої седації. Слід оцінити можливість корекції дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більше, ніж одноразова доза. Застосування підсиленого дарунавіру з тріазоламом або пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПЕРЕДЧАСНОЇ ЕЯКУЛЯЦІЇ Дапоксетин Не досліджувалася. Одночасне застосування дапоксетину з підсиленим дарунавіром протипоказане. УРОЛОГІЧНІ ЗАСОБИ Фезотеродин Соліфенацин Не досліджувалася. Слід застосовувати з обережністю. Потрібно моніторити побічні реакції фезотеродину або соліфенацину, може знадобитися зниження дози фезотеродину або соліфенацину. # Дослідження проводилися з дозами дарунавіру, нижчими від рекомендованих або з іншим режимом дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). † Ефективність та безпека застосування дарунавіру та 100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, із (фос)ампренавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлено не було. Згідно зі сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази в цілому не рекомендується. ‡ Дослідження проводилося з тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг 1 раз на добу.

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При снижении или утрате вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность. Даруновир всегда необходимо принимать перорально с кобицистатом или низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии даруновиром может быть необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицистата или ритонавира. Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы» незначительно повысило концентрацию даруновира. Не рекомендуется изменять дозу кобицистата или ритонавира. Даруновир связывается преимущественно с AAG. Это связывание с белком является индикатором насыщенности связи, зависящей от концентрации. Поэтому вытеснение белка лекарственными средствами, которые имеют более высокое сродство к связыванию с AAG, не исключено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, которым ранее проводилось антиретровирусное лечение (режим дозирования – 1 раз в сутки) Даруновир в комбинации с кобицистатом или с низкой дозой ритонавира 1 раз в сутки не следует применять пациентам, которым ранее проводилось антиретровирусное лечение, с одной или более мутациями, вызывающими резистентность к даруновиру (DRV-RAMs), или при количестве РНК ВИЧ-1 ≥ 100000 копий/мл, либо с количеством CD4+ < 100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), отличным от ≥ 2 НИОТ, у данной категории пациентов не изучались. Доступны ограниченные данные о пациентах с генетическими группами ВИЧ-1, отличными от группы B (см. раздел «Фармакодинамика»). Дети Даруновир не следует применять детям в возрасте до 12 лет с массой тела < 40 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Беременность Даруновир/ритонавир можно применять в период беременности только в случаях, когда ожидаемая польза от применения превышает потенциальный риск. Следует быть осторожными при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию даруновира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста Поскольку информация о применении даруновира пациентам в возрасте от 65 лет ограничена, следует с осторожностью назначать даруновир таким пациентам, так как у них чаще наблюдаются нарушения функции печени и сопутствующие заболевания или они получают сопутствующую терапию (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тяжелые кожные реакции В ходе программы клинических исследований даруновира/ритонавира (N = 3063) у 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые кожные реакции, сопровождавшиеся лихорадкой и/или повышением уровня печеночных трансаминаз. Синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стивенса–Джонсона наблюдались редко (< 0,1 %), в пострегистрационный период зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При появлении признаков или симптомов тяжелых кожных реакций следует немедленно прекратить применение даруновира. Они могут включать (но не ограничиваются) тяжелую сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, утомляемостью, болью в мышцах или суставах, волдырями, поражением слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией. У пациентов, которым ранее проводилось антиретровирусное лечение, сыпь чаще наблюдалась при режимах применения даруновир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением даруновира/ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без даруновира (см. раздел «Побочные реакции»). Даруновир содержит сульфонамидную группу. Пациентам с известной аллергией на сульфонамиды следует применять даруновир с осторожностью. Гепатотоксичность Зафиксированы случаи лекарственного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении даруновира. В ходе программы клинических исследований даруновира/ритонавира (N = 3063) гепатит был зафиксирован у 0,5 % пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) даруновир/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническим гепатитом B или C в активной фазе, имеют повышенный риск возникновения нарушений со стороны печени, включая тяжелые побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. При сопутствующей противовирусной терапии гепатитов B и C необходимо ознакомиться с соответствующей информацией (см. инструкцию по медицинскому применению этих лекарственных средств). Перед началом лечения даруновиром в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира следует провести соответствующие анализы и контролировать состояние пациентов в ходе лечения. Необходим мониторинг уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнем трансаминаз, повышенным до начала лечения, особенно в течение первых месяцев терапии даруновиром с кобицистатом или низкой дозой ритонавира. При появлении новых или усилении существующих нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомы, такие как утомляемость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, применяющих даруновир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении терапии. Пациенты с сопутствующими заболеваниями Пациенты с нарушениями функции печени Безопасность и эффективность даруновира не установлены для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции даруновира в плазме крови пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует с осторожностью применять даруновир (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушениями функции почек Нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы даруновира/ритонавира для пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку даруновиру и ритонавиру свойственна высокая степень связывания с белками плазмы крови, гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Поэтому для таких пациентов нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Применение кобицистата пациентам на диализе не изучалось, поэтому нет рекомендаций по дозированию даруновира/кобицистата для данной категории пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кобицистат снижает расчетный клиренс креатинина путем подавления тубулярной секреции креатинина. Это следует учитывать, назначая даруновир с кобицистатом пациентам, расчетный клиренс креатинина которых используется для коррекции доз других лекарственных средств (см. раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению кобицистата). До настоящего времени недостаточно данных для определения, связано ли одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и кобицистата с повышенным риском побочных реакций со стороны почек по сравнению с режимом лечения, включающим только тенофовира дизопроксила фумарат без кобицистата. Пациенты, больные гемофилией Имеются данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов дополнительно получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки. Было высказано предположение о причинной взаимосвязи, однако механизм этой связи не установлен. Поэтому больных гемофилией следует предупреждать о возможности усиления кровотечений. Масса тела и параметры метаболизма В ходе антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена связь повышения уровня липидов с лечением, однако связь увеличения массы тела с лечением изучена недостаточно. Следует руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушения обмена липидов необходимо лечить согласно клинической практике. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза обосновывается многими факторами (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались чаще у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и/или длительным воздействием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они испытывают боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений. Воспалительный синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале КАРТ может проявляться воспалительная реакция организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, вызывающая серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ, например, можно назвать цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть течения любого воспаления и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении даруновира и низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая. Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита) также наблюдалось в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений более вариабелен и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Взаимодействие с лекарственными средствами Было проведено несколько исследований взаимодействия с даруновиром в дозах, ниже рекомендованных. Поскольку влияние на одновременно применяемые лекарственные средства может быть недооценено, может быть показан клинический мониторинг безопасности. Полную информацию о взаимодействии с лекарственными средствами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Фармакокинетический усилитель и одновременно применяемые лекарственные средства Даруновир имеет различные профили взаимодействия в зависимости от того, чем усиливается комбинация – ритонавиром или кобицистатом: - Даруновир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3A, поэтому одновременное применение даруновира/кобицистата и мощных индукторов CYP3A противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), а одновременное применение со слабыми или умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение даруновира/ритонавира и даруновира/кобицистата с лопинавиром/ритонавиром, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного, противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - В отличие от ритонавира, кобицистат не обладает свойствами индуктора ферментов и белков-транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При замене фармакокинетического усилителя ритонавира на кобицистат следует соблюдать осторожность в течение первых двух недель лечения даруновиром/кобицистатом, особенно если при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя титровались или корректировались дозы любого одновременно применяемого лекарственного средства. В таком случае может потребоваться снижение дозы этого лекарственного средства. Эфавиренц в комбинации с усиленным даруновиром может привести к недостаточному значению C min даруновира. Если эфавиренц необходимо применять в комбинации с даруновиром, следует назначать даруновир/ритонавир в дозировке по 600/100 мг 2 раза в сутки (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Даруновир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг). Сообщалось о летальных исходах и состояниях, угрожавших жизни, у пациентов, получавших колхицин и мощные ингибиторы CYP3A и Р-гликопротеина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Обычно, принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции беременным женщинам с целью снижения риска передачи ВИЧ новорождённому, следует учитывать данные, полученные в процессе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных. Полноценных и хорошо контролируемых исследований применения дарунавира беременным не проводилось. Исследования на животных не показали прямого вредного воздействия на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовой период. Комбинацию дарунавира с кобицистатом или низкой дозой ритонавира можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от её применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дарунавир попадает в молоко в больших количествах (1000 мг/кг/сутки) и приводит к токсичности. Учитывая риск развития побочных реакций у детей, ВИЧ-инфицированные женщины во время применения препарата Дарунавир КРКА должны быть проинструктированы о необходимости воздерживаться от грудного вскармливания. Чтобы избежать передачи ВИЧ младенцам, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на способность к деторождению у людей. В исследованиях на животных влияния на спаривание или способность к деторождению не наблюдалось.

Дарунавир в комбинации с кобицистатом или ритонавиром не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако при использовании схем лечения, содержащих дарунавир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, поэтому это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение должен назначать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии дарунавиром пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу, лекарственную форму или прекращать терапию без консультации врача. Профиль взаимодействия дарунавира зависит от того, применяется ли ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя. Поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с сопутствующими препаратами в зависимости от того, усилена ли комбинация ритонавиром (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Дозирование

Лекарственное средство Дарунавир КРКА всегда следует принимать перорально с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии дарунавиром может потребоваться ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира. Этот препарат доступен только в форме таблеток, поэтому его не применяют пациентам, которые не способны глотать целые таблетки, например маленьким детям. Для лечения этих пациентов следует проверять наличие более подходящих лекарственных форм, содержащих дарунавир.

Взрослые пациенты, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время приема пищи. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки.

Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение

Рекомендованы следующие режимы дозирования:

− Пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, и у которых отсутствуют мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и с количеством CD4+ ≥100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время приема пищи. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки.

− Всем остальным пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, или при отсутствии возможности проведения генотипического тестирования ВИЧ-1 рекомендуемый режим дозирования составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время приема пищи. Рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Дети, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥ 40 кг)

Рекомендуемая доза дарунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время приема пищи.

Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥ 40 кг)

Рекомендованы следующие режимы дозирования:

− Пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, и у которых отсутствуют DRV-RAMs* при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время приема пищи. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг можно применять для обеспечения режима дозирования по 800 мг 1 раз в сутки. Доза другого фармакокинетического усилителя для применения с дарунавиром детям в возрасте до 12 лет не установлена.

− Всем остальным пациентам, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, или при отсутствии возможности проведения генотипического тестирования на ВИЧ-1, рекомендуемый режим дозирования см. в инструкции по медицинскому применению препарата Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

− *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V.

Рекомендации при пропущенной дозе

Если пациент пропустил прием однократной суточной дозы дарунавира и/или ритонавира в пределах 12 часов от обычного применения, необходимо принять назначенную дозу дарунавира и ритонавира с пищей как можно скорее. Если прошло более 12 часов после обычного приема препарата, пропущенную дозу не следует принимать, необходимо продолжать обычный режим лечения. Эти указания основаны на продолжительности периода полувыведения дарунавира при применении ритонавира или другого фармакокинетического усилителя и рекомендуемом интервале применения примерно 24 часа.

Если у пациента наблюдается рвота в течение 4 часов после приема препарата, следует как можно скорее принять следующую дозу лекарственного средства Дарунавир КРКА с ритонавиром во время приема пищи. Если пациент рвет более чем через 4 часа после приема лекарственного средства, ему не нужно принимать следующую дозу лекарственного средства Дарунавир КРКА с ритонавиром до следующего запланированного времени.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По этой группе пациентов доступна ограниченная информация, поэтому дарунавир следует применять с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости в корректировке дозы пациентам с легкой (класс А по классификации Чайлда-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью, однако таким пациентам следует применять дарунавир с осторожностью. Нет фармакокинетических данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к повышению концентрации дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. Поэтому дарунавир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозирование дарунавира/ритонавира не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Беременность и послеродовой период

Для применения дарунавира/ритонавира в период беременности и в послеродовом периоде коррекция дозы не требуется. Дарунавир/ритонавир не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Способ применения

Принимать дарунавир с низкой дозой ритонавира необходимо не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Детям в возрасте до 12 лет или с массой тела < 40 кг дарунавир не применяют (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуемый режим дозирования для детей см. в инструкции по медицинскому применению препарата Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг.

Сведения об опыте острой передозировки при применении дарунавира с кобицистатом или низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора для перорального применения и до 1600 мг дарунавира в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочные симптоматические эффекты не наблюдались. Специфический антидот при передозировке дарунавира неизвестен. При передозировке дарунавира следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Поскольку дарунавир быстро связывается с белками, диализ не будет эффективным при выведении значительного количества активного вещества.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются диарея, тошнота, высыпания, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями являются острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия. Тошнота умеренной интенсивности чаще наблюдалась у непролеченных пациентов.

Перечень побочных реакций (см. таблицу 2)

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и по частоте. В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота представлена ниже в соответствии с такими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Таблица 2 Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении дарунавира/ритонавира в клинических исследованиях и в пострегистрационный период

Система органов/ частота | Побочная реакция Инфекции и инвазии нечасто | герпес Со стороны крови и лимфатической системы нечасто | тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения редко | повышение количества эозинофилов Со стороны иммунной системы нечасто | воспалительный синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность (к лекарственному средству) Со стороны эндокринной системы нечасто | гипотиреоз, повышение уровня тиреотропина в крови Нарушения метаболизма и расстройства питания часто | сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия нечасто | подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Со стороны психики часто | бессонница нечасто | депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо редко | спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, беспокойное состояние Со стороны нервной системы часто | головная боль, периферическая нейропатия, головокружение нечасто | летаргия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость редко | синкопе, конвульсии, агевзия, нарушение ритма фаз сна Со стороны органов зрения нечасто | гиперемия конъюнктивы, сухость глаз редко | нарушения зрения Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата нечасто | вертиго Со стороны сердца нечасто | инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия редко | острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения Со стороны сосудов нечасто | артериальная гипертензия, приливы крови Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто | диспноэ, кашель, носовое кровотечение, раздражение глотки редко | ринорея Со стороны пищеварительной системы очень часто | диарея часто | рвота, тошнота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм нечасто | панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость во рту, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липазы, отрыжка, оральная дизестезия редко | стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык Со стороны печени и желчевыводящих путей часто | повышение уровня АЛТ нечасто | гепатит, цитолитический гепатит, печеночный стеатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня АСТ, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Со стороны кожи и подкожных тканей часто | высыпания (включая макулезные, макулопапулезные, папулезные, эритематозные и зудящие высыпания), зуд нечасто | ангиоотек, генерализованные высыпания, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей редко | синдром DRESS, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражения кожи, ксеродермия частота неизвестна | токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани нечасто | миалгия, остеонекроз, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови редко | мышечно-скелетная скованность, артрит, скованность суставов Со стороны мочевыделительной системы нечасто | острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, полакиурия редко | снижение почечного клиренса креатинина, кристаллическая нефропатия § Со стороны репродуктивной системы и молочных желез нечасто | эректильная дисфункция, гинекомастия Общие реакции и нарушения в месте введения очень часто | (см. ниже) часто | астения, утомляемость нечасто | пирексия, боль в груди, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль редко | озноб, аномальные ощущения, ксероз

§ Побочная реакция, выявленная в пострегистрационный период.

Таблица 3 Побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых пациентов, получавших дарунавир/кобицистат

Система органов / частота | Побочные реакции Со стороны иммунной системы часто | гиперчувствительность (к лекарственному средству) нечасто | воспалительный синдром восстановления иммунитета Со стороны метаболизма часто | анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия Со стороны психики часто | аномальные сновидения Со стороны нервной системы очень часто | головная боль Со стороны пищеварительной системы очень часто | диарея, тошнота часто | рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение панкреатических ферментов нечасто | острый панкреатит Со стороны печени и желчевыводящих путей часто | повышение уровня печеночных ферментов нечасто | гепатит*, цитолитический гепатит* Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто | высыпания (включая макулезные, макулопапулезные, папулезные, эритематозные, зудящие высыпания, генерализованные высыпания и аллергический дерматит) часто | ангиоотек, зуд, крапивница редко | синдром DRESS*, синдром Стивенса–Джонсона* частота неизвестна | токсический эпидермальный некролиз*, острый генерализованный экзантематозный пустулез* Со стороны мышечной и соединительной ткани часто | миалгия нечасто | остеонекроз* Со стороны мочевыделительной системы редко | кристаллическая нефропатия § Со стороны репродуктивной системы нечасто | гинекомастия* Общие нарушения часто | утомляемость нечасто | астения Лабораторные показатели часто | повышение уровня креатинина в крови

* Эти побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований дарунавира/кобицистата, однако о них сообщалось в исследованиях дарунавира/ритонавира; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении дарунавира/кобицистата. § Побочная реакция, выявленная в пострегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Высыпания Во время клинических исследований высыпания были от легкой до умеренной степени тяжести, чаще возникали в течение первых 4 недель лечения и исчезали при продолжении лечения. В случае появления тяжелых кожных реакций см. предупреждения в разделе «Особенности применения».

Показатели метаболизма Антиретровирусная терапия может быть связана с увеличением массы тела, а также повышением уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозита, редко – о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. В частности, случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с общепризнанными факторами риска, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии КАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью в начале проведения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако период развития таких нарушений более вариабелен и возможен через длительное время после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией Зафиксированы случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети В целом профиль безопасности у детей был таким же, как и у взрослых.

Другие особые категории пациентов Пациенты с хроническим гепатитом В и С У таких пациентов чаще повышался уровень трансаминаз печени в начале и во время лечения, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет. После первого вскрытия флакона препарат можно применять в течение 3 месяца в .

Хранить флакон плотно закрытым для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

400 мг: по 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой завинчивающейся крышкой с защитой от открывания детьми; по 2 флакона в картонной коробке. 800 мг: по 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой завинчивающейся крышкой с защитой от открывания детьми; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.