Дарунавір Крка 600 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дарунавир КРКА (Darunavir KRKA)

действующее вещество: дарунавир; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 600 мг дарунавира; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кроспovidон, тип А; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный безводный; силицированная целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; пленочная оболочка: пленочная смесь (смесь поливинилового спирта, макрогола, титана диоксида, талька); железа оксид желтый; железа оксид красный.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: оранжево-коричневые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «S 2» с одной стороны. Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E10.

Механизм действия Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) (KD 4,5×10 –12 М). Он избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и препятствует образованию полноценных вирусов. Противовирусная активность in vitro Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мл). Дарунавир демонстрирует антивирусную активность in vitro против широкого спектра вирусов группы ВИЧ-1 М (A, B, C, D, E, F, G) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС50 в пределах от < 0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50 % диапазона клеточных токсических концентраций (от 87 мкМ до >100 мкМ). Резистентность In vitro селекция резистентных к дарунавиру вирусов из дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы не были способны к росту при наличии дарунавира в концентрации более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и проявляли пониженную чувствительность к дарунавиру (диапазон: 23–50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавиру у вирусов, появлявшихся в процессе эксперимента по отбору, не может быть объяснено появлением этих мутаций протеазы. Применение антиретровирусной терапии показало, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавира с низкой дозой ритонавира снижался, если в начале лечения было 3 или более мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение периода лечения. Вирусы, изолированные у пациентов, принимавших дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раз в сутки и испытавших вирусологическую неудачу вследствие обратной вирemии, которые в начале лечения были чувствительны к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавиру после лечения. Наименьшая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и впервые леченных дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перекрестная резистентность Было доказано, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, остаются чувствительными к дарунавиру; перекрестной резистентности с другими ингибиторами протеазы не наблюдалось.

Экспозиция дарунавира выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Увеличение экспозиции дарунавира у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, по сравнению со здоровыми добровольцами можно объяснить более высокой концентрацией α1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, вследствие чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы крови, тем самым увеличивая концентрацию дарунавира в плазме крови. Дарунавир метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A. Ритонавир подавляет ферменты CYP3A и таким образом существенно увеличивает концентрацию дарунавира в плазме крови. Абсорбция После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется. Максимальная концентрация (C max) дарунавира в плазме крови при наличии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4,0 часа. Абсолютная биодоступность однократной дозы дарунавира 600 мг при пероральном применении составляет примерно 37 % и увеличивается до 82 % при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного перорального приема 600 мг дарунавира в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»). При применении натощак относительная биодоступность дарунавира при наличии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при применении во время приема пищи. Таким образом, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Тип пищи не влияет на экспозицию дарунавира. Распределение Примерно 95 % дарунавира связывается с белками плазмы крови. Дарунавир связывается главным образом с AAG. После внутривенного введения объем распределения дарунавира составлял 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Биотрансформация В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой CYP, почти исключительно изоферментом CYP3A4. При применении 14С-дарунавира большая часть радиоактивности в плазме крови после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю исходного действующего вещества. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окисленных метаболита дарунавира; активность всех метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 раз ниже активности самого дарунавира. Выведение После однократного применения 400/100 мг 14С-дарунавира с дозой ритонавира примерно 79,5 % и 13,9 % введенного 14С-дарунавира определялись в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира приходилось примерно 41,2 % и 7,7 % введенной дозы в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составлял примерно 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения только дарунавира (150 мг) составлял 32,8 л/час и 5,9 л/час при низкой дозе ритонавира. Особые группы пациентов Дети Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у детей в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела ≥ 20 кг, которые уже получали антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сходной с экспозицией у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела 15-20 кг, которые уже получали антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сходной с экспозицией у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 40 кг, которые ранее не получали антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки привело к экспозиции, сходной с экспозицией у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 1 раз в сутки можно использовать для лечения подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела > 40 кг, которые ранее получали антиретровирусное лечение и не имеют мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, и количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Способ применения и дозы»). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у детей в возрасте от 3 до 6 лет с массой тела от 14 кг до < 20 кг, которые уже получали антиретровирусное лечение, показала, что введение дарунавира/ритонавира в дозах, зависящих от массы тела, привело к экспозиции, сходной с экспозицией у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кроме того, подтверждены схемы дозирования дарунавира/ритонавира 1 раз в сутки для детей с массой тела не менее 15 кг, которые ранее не получали антиретровирусное лечение или которые уже получали антиретровирусное лечение, с отсутствующими мутациями, вызывающими резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)*, и количеством РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и CD4+ ≥ 100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Способ применения и дозы»). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V. Пациенты пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=12, возраст ≥ 65) показал, что фармакокинетика дарунавира существенно не отличается в возрастном диапазоне (18–75 лет) (см. раздел «Особенности применения»). Однако доступны лишь ограниченные данные о пациентах в возрасте от 65 лет. Пол Была выявлена несколько более высокая (16,8 %) экспозиция дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у мужчин. Это различие не считается клинически значимым. Пациенты с нарушениями функции почек Результаты исследования баланса масс с применением 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что примерно 7,7 % принятой дозы дарунавира было выведено с мочой в неизмененном виде. Значительных различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина составляет 30–60 мл/мин) не отмечено (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушениями функции печени Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. При одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) 2 раза в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме крови у пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью была схожей с таковой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавира была выше примерно на 55 % (класс А по классификации Чайлда-Пью) и на 100 % (класс В по классификации Чайлда-Пью) соответственно. Клиническая важность этого повышения неизвестна, поэтому следует применять дарунавир с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не изучалось (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Беременность и послеродовой период Общая экспозиция дарунавира/ритонавира после приема в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки и 800/100 мг 1 раз в сутки в составе антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (то есть активного) дарунавира были менее сниженными в период беременности по сравнению с послеродовым периодом вследствие повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Дарунавир КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг показан для обеспечения необходимого режима дозирования: для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, включая тех пациентов, которые получали интенсивную антиретровирусную терапию; для лечения инфекции ВИЧ-1 у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг. Следует с осторожностью начинать лечение препаратом Дарунавир КРКА в комбинации с низкой дозой ритонавира, учитывая историю лечения каждого пациента и формы мутаций, ассоциированные с различными препаратами. Необходимо руководствоваться результатами генотипического или фенотипического тестирования, если возможно, и историей лечения пациента при применении препарата Дарунавир КРКА (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гиперчувствительность к дарунавиру или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда-Пью). Комбинация с рифампицином при одновременном применении с низкой дозой ритонавира*. Сопутствующее применение с комбинацией лопинавир/ритонавир*. Сопутствующее применение с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum)*. Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и активными субстанциями, клиренс которых в значительной мере определяется активностью изофермента CYP3A4, а повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных и/или угрожающих для жизни побочных реакций. К таким препаратам относятся: - альфузозин; - амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин; - астемизол, терфенадин; - колхицин при применении пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью*; - препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргоновин); - элбасвир/гразопревир; - цисаприд; - дапоксетин; - домперидон; - налоксегол; - лурасидон, пимозид, кветиапин, сертиндол*; - триазолам, пероральный мидазолам (предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил); - симвастатин, ловастатин и ломитапид*; - тикагрелор*. *См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Исследования взаимодействий проводились только среди взрослых пациентов. Лекарственные средства, на которые может влиять дарунавир, усиленный ритонавиром. Дарунавир/ритонавир – ингибиторы CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина (Р-гп). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A и/или CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме крови, что в первую очередь может быть причиной их усиленного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочного действия. Одновременное применение дарунавира/ритонавира с препаратами, которые активно метаболизируются CYP3A, может привести к снижению концентрации этих активных метаболитов в плазме крови, что потенциально может привести к утрате их терапевтического эффекта (см. таблицу 1). Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A и увеличение системной экспозиции которых может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные реакции (узкий терапевтический индекс) (см. раздел «Противопоказания»). Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении системной экспозиции дарунавира после однократного perorального приема 600 мг дарунавира в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Поэтому дарунавир следует принимать только с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя (см. раздел «Фармакокинетика»). Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2С9 и CYP2С19 и подавление активности CYP2D6 при применении комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть объяснено применением низких доз ритонавира. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2D6 (например, с флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2С9 (например, с варфарином) и CYP2С19 (например, с метадоном), может привести к снижению системного воздействия этих лекарственных средств, что может уменьшить или сократить терапевтический эффект. Хотя влияние на CYP2С8 изучалось только in vitro, одновременное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP2С8 (например, с паклитакселом, розиглитазоном, репаглинидом), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект. Ритонавир ингибирует белки-транспортеры Р-гп, OATP1B1 и OATP1B3, поэтому одновременное применение с субстратами этих транспортеров может вызвать повышение концентрации этих веществ в плазме крови (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан; см. таблицу 1). Лекарственные средства, влияющие на экспозицию дарунавира/ритонавира Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Ожидается, что лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению концентрации этих соединений, а затем и дарунавира в плазме крови, что, в свою очередь, вызывает потерю терапевтического эффекта и возможное развитие резистентности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). К противопоказанным индукторам CYP3A относятся рифампицин, препараты растительного происхождения, содержащие экстракт зверобоя, и лопинавир. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, угнетающими CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с индинавиром, азольными противогрибковыми средствами, в том числе с клотримазолом) не рекомендуется; эти взаимодействия описаны в таблице 1. Таблица взаимодействий Взаимодействия дарунавира/ритонавира с антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами указаны в таблице 1. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале (ДИ) среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 % (не определено – НО). Некоторые исследования взаимодействия (отмеченные в таблице «#») проводили, применяя меньшую дозу дарунавира, чем рекомендовано, или используя другой режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены, показан клинический мониторинг безопасности. Приведённый ниже перечень примеров взаимодействия между лекарственными средствами не является исчерпывающим, поэтому следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого лекарственного средства, применяемого вместе с дарунавиром, чтобы получить информацию о метаболизме, пути взаимодействия, потенциальных рисках и необходимых определённых действиях при одновременном применении. Таблица 1 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозированию Лекарственное средство по направлениям лечения Взаимодействие Изменение среднего геометрического значения (%) Рекомендации по одновременному применению АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ Ингибиторы переноса молекулярной цепи интегразы Долутегравир долутегравир AUC ↓ 22 % долутегравир C 24 ч ↓38 % долутегравир C max ↓ 11 % дарунавир ↔* * Согласно сравнительным данным перекрестных исследований и историческим данным по фармакокинетике дарунавир с низкой дозой ритонавира и долутегравир можно применять без коррекции доз. Ралтегравир Некоторые клинические исследования показали, что ралтегравир может привести к незначительному снижению концентрации дарунавира в плазме крови. До настоящего времени влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не является клинически значимым. Дарунавир с низкой дозой ритонавира и ралтегравир можно применять без коррекции доз. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Диданозин 400 мг 1 раз в сутки диданозин AUC ↓ 9 % диданозин C min НВ диданозин C max ↓ 16 % дарунавир AUC ↔ дарунавир C min ↔ дарунавир C max ↔ Дарунавир с низкой дозой ритонавира и диданозин можно применять без коррекции доз. Диданозин следует применять натощак: принимать за 1 часа или через 2 часа после приема дарунавира с низкой дозой ритонавира с пищей. Тенофовир дизопроксил 245 мг 1 раз в сутки тенофовир AUC ↑ 22 % тенофовир C min ↑ 37 % тенофовир C max ↑ 24 % #дарунавир AUC ↑ 21 % #дарунавир C min ↑ 24 % #дарунавир C max ↑ 16 % (↑ тенофовира от эффекта MDR-1 транспорта в почечных канальцах) При одновременном применении дарунавира с низкой дозой ритонавира в комбинации с тенофовира дизопроксилом рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системным или почечным заболеванием или у пациентов, принимающих нефротоксичные средства. Эмтрицитабин/тенофовира алафенамид тенофовира алафенамид ↔ тенофовир ↑ Рекомендуемая доза эмтрицитабина/тенофовира алафенамида составляет 200/10 мг 1 раз в сутки при применении с дарунавиром и низкой дозой ритонавира. Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин Не исследовалась. Поскольку пути элиминации различны у других НИОТ — зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина, которые преимущественно выводятся почками, и абакавира, который не метаболизируется CYP450, не ожидается взаимодействия этих лекарственных средств с дарунавиром с низкой дозой ритонавира. Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с этими НИОТ без коррекции доз. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Efavirenz 600 мг 1 раз в сутки эфавиренц AUC ↑ 21 % эфавиренц C min ↑ 17 % эфавиренц C max ↑ 15 % #дарунавир AUC ↓ 13 % #дарунавир C min ↓ 31 % #дарунавир C max ↓ 15 % (↑ эфавиренца от подавления CYP3A) (↓ дарунавира от индукции CYP3A) При применении дарунавира с низкой дозой ритонавира в комбинации с эфавиренцем рекомендуется контролировать токсическое воздействие на центральную нервную систему, связанное с увеличением концентрации эфавиренца. Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может вызвать недостаточное значение C min дарунавира. Если эфавиренц необходимо применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, следует назначать дозировку дарунавира/ритонавира по 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Етравірин 100 мг 2 раза в сутки этравирин AUC ↓ 37 % этравирин C min ↓ 49 % этравирин C max ↓ 32 % дарунавир AUC ↑ 15 % дарунавир C min ↔ дарунавир C max ↔ Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с этравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы. Невирапин 200 мг 2 раза в сутки невирапин AUC ↑ 27 % невирапин C max ↑ 47 % невирапин C max ↑ 18 % #дарунавир: концентрация совпадала с предыдущими данными (↑ невирапина от ингибирования CYP3A) Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с невирапином без коррекции доз. Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки рилпивирин AUC ↑ 130 % рилпивирин C min ↑ 178 % рилпивирин C max ↑ 79 % дарунавир AUC ↔ дарунавир C min ↓ 11 % дарунавир C max ↔ Дарунавир с низкой дозой ритонавира и рилпивирин можно применять без коррекции доз. Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ – без дополнительного применения низкой дозы ритонавира † Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки атазанавир AUC ↔ атазанавир C min ↑ 52 % атазанавир C max ↓ 11 % #дарунавир AUC ↔ #дарунавир C min ↔ #дарунавир C max ↔ Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки. Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с атазанавиром без коррекции доз. Индинавир 800 мг 2 раза в сутки индинавир AUC ↑ 23 % индинавир C min ↑ 125 % индинавир C max ↔ #дарунавир AUC ↑ 24 % #дарунавир C min ↑ 44 % #дарунавир C max ↑ 11 % Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ритонавиром 800/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки. При применении в комбинации с дарунавиром с низкой дозой ритонавира может потребоваться снижение дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости. Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки #дарунавир AUC ↓ 26 % #дарунавир C min ↓ 42 % #дарунавир C max ↓ 17 % саквинавир AUC ↓ 6 % саквинавир C min ↓ 18 % саквинавир C max ↓ 6 % Саквинавир: сравнение саквинавира/ритонавира 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/дарунавира/ритонавира 1000/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки. Не рекомендуется применять дарунавир с низкой дозой ритонавира одновременно с саквинавиром. ИП ВИЧ – с одновременным применением низкой дозы ритонавира † Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки. Лопинавир/ритонавир 533/133,3 мг 2 раза в сутки лопинавир AUC ↑ 9 % лопинавир C min ↑ 23 % лопинавир C max ↓ 2 % дарунавир AUC ↓ 38 %‡ дарунавир C min ↓ 51 %‡ дарунавир C max ↓ 21 %‡ лопинавир AUC ↔ лопинавир C min ↑ 13 % лопинавир C max ↑ 11 % дарунавир AUC ↓ 41 % дарунавир C min ↓ 55 % дарунавир C max ↓ 21 % ‡ данные основаны на нестандартизированной дозе Вследствие снижения экспозиции (AUC) дарунавира на 40 % соответствующие дозы комбинации не установлены. Поэтому одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и комбинации препаратов лопинавир/ритонавир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). АНТАГОНИСТ CCR5 Маравирок 150 мг 2 раза в сутки маравирок AUC ↑ 305 % маравирок C min НВ маравирок C max ↑ 129 % концентрация дарунавира и ритонавира совпадала с предыдущими данными Доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с дарунавиром и с низкой дозой ритонавира. АНТАГОНИСТ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Альфузозин На основании теоретических соображений ожидается, что дарунавир будет увеличивать концентрацию альфузозина в плазме крови (ингибирование CYP3A). Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и альфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). АНЕСТЕТИК Альфентанил Не исследовался. Метаболизм альфентанила происходит с помощью ферментов CYP3A, поэтому может подавляться дарунавиром и низкой дозой ритонавира. Одновременное применение с дарунавиром с низкой дозой ритонавира может потребовать снижения дозы альфентанила и требует контроля риска развития продолжительного или отсроченного угнетения дыхания. АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системный) Мексилетин Пропафенон Амиодарон Бепридил Дронедарон Ивабрадин Хинидин Ранолазин Не исследовалась. Ожидается, что дарунавир с низкой дозой ритонавира будет увеличивать концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме крови (подавление CYP3A и/или CYP2D6). Рекомендуется с осторожностью применять дарунавир с низкой дозой ритонавира с антиаритмическими препаратами и, по возможности, контролировать терапевтические концентрации этих препаратов. Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира с амиодароном, бепридилом, дронедароном, ивабрадином, хинидином или ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Дигоксин 0,4 мг однократно дигоксин AUC ↑ 61 % дигоксин C min НВ дигоксин C max ↑ 29 % (↑ дигоксина вследствие возможного подавления P-гп) Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать наименьшую возможную дозу дигоксина в начале терапии при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Дозу дигоксина необходимо титровать для достижения желаемого терапевтического эффекта при оценке общего клинического состояния пациента. АНТИБИОТИКИ Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки кларитромицин AUC ↑ 57 % кларитромицин C min ↑ 174 % кларитромицин C max ↑ 26 % #дарунавир AUC ↓ 13 % #дарунавир C min ↑ 1 % #дарунавир C max ↓ 17 % Концентрация 14-OH-кларитромицина не была обнаружена при применении в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (↑ кларитромицина вследствие подавления CYP3A и возможного подавления P-гп). Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с дарунавиром с низкой дозой ритонавира. При применении пациентам с нарушениями функции почек см. инструкцию по медицинскому применению кларитромицина для определения рекомендуемой дозы. АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ Апиксабан Ривароксабан Не исследовалась. Одновременное применение усиленного дарунавира с этими антикоагулянтами может повышать их концентрацию (ингибирование CYP3A и/или P-гп). Применение усиленного дарунавира с прямым пероральным антикоагулянтом (DOAC), который метаболизируется CYP3A4 и переносится P-гп, не рекомендуется, поскольку это может привести к повышенному риску кровотечения. Дабигатрана этексилат Эдоксабан дабигатрана этексилат (150 мг): дарунавир/ритонавир 800/100 мг разовая доза: дабигатран AUC ↑ 72 % дабигатран C max ↑ 64 % дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки: дабигатран AUC ↑ 18 % дабигатран C max ↑ 22 % дарунавир/кобицистат 800 мг/150 мг разовая доза: дабигатран AUC ↑ 164 % дабигатран Cmax ↑ 164 % дарунавир/кобицистат 800 мг/150 мг 1 раз в сутки: дабигатран AUC ↑ 88 % дабигатран Cmax ↑ 99 % Дарунавир/ритонавир: Следует рассмотреть возможность клинического мониторинга и/или снижения дозы DOAC при одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром, если DOAC переносится P-гп, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан. Дарунавир/кобицистат: Необходимы клинический мониторинг и снижение дозы при одновременном применении с дарунавиром/кобицистатом, если DOAC переносится P-гп, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан. Тикагрелор Исходя из теоретических соображений, одновременное применение усиленного дарунавира с тикагрелором может повышать концентрацию тикагрелора (ингибирование CYP3A и/или P-гп). Одновременное применение усиленного дарунавира с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Клопидогрель Не исследовалась. Одновременное применение клопидогреля с усиленным дарунавиром, как ожидается, снизит концентрацию активного метаболита клопидогреля в плазме крови, что может снизить антиагрегантное действие клопидогреля. Одновременное применение клопидогреля с усиленным дарунавиром не рекомендуется. Следует применять другие антиагреганты, на которые не влияет угнетение или усиление CYP (например, прасугрель). Варфарин Не исследовалась. Концентрация варфарина может изменяться вследствие одновременного применения с дарунавиром с низкой дозой ритонавира. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение при применении варфарина в комбинации с дарунавиром с низкой дозой ритонавира. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА Фенобарбитал Фенитоин Не исследовалась. Ожидается, что фенобарбитал и фенитоин будут снижать концентрацию дарунавира и его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция ферментов CYP450). Дарунавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами. Карбамазепин 200 мг 2 раз в сутки карбамазепин AUC ↑ 45 % карбамазепин C min ↑ 54 % карбамазепин C max ↑ 43 % дарунавир AUC ↔ дарунавир C min ↓ 15 % дарунавир C max ↔ Не рекомендуется изменять дозу дарунавира/ритонавира. Если необходимо сочетать применение дарунавира/ритонавира с карбамазепином, состояние пациентов следует контролировать на предмет возможных, связанных с карбамазепином, побочных реакций. Для получения адекватного ответа необходимо контролировать концентрацию карбамазепина и титровать его дозу. По результатам исследований, доза карбамазепина может быть снижена на 25–50 % при применении дарунавира/ритонавира. Клоназепам Не исследовалась. Одновременное применение усиленного дарунавира с клоназепамом может увеличить концентрацию клоназепама (угнетение CYP3A). Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении усиленного дарунавира с клоназепамом. АНТИДЕПРЕССАНТЫ Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки Сертралин 50 мг 1 раз в сутки Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Трazодон пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин C min ↓ 37 % пароксетин C max ↓ 36 % #дарунавир AUC ↔ #дарунавир C min ↔ #дарунавир C max ↔ сертралин AUC ↓ 49 % сертралин C min ↓ 49 % сертралин C max ↓ 44 % #дарунавир AUC ↔ #дарунавир C min ↓ 6 % #дарунавир C max ↔ Сопутствующее применение с дарунавиром/ритонавиром (низкая доза) может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме крови (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A). При одновременном применении дарунавира с низкой дозой ритонавира с антидепрессантами рекомендуется титрование дозы антидепрессантов в соответствии с клинической оценкой ответа на лечение антидепрессантами. Следует контролировать ответ на лечение антидепрессантами у пациентов, получающих стабильные дозы антидепрессантов и начинающих лечение дарунавиром с низкой дозой ритонавира. При одновременном применении дарунавира с низкой дозой ритонавира и этих антидепрессантов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов.

ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИЭМЕТИКИ) Домперидон Не изучался. Одновременное применение домперидона с усиленным дарунавиром противопоказано.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА Вориконазол Не изучался. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме крови (индукция ферментов CYP450). Вориконазол не следует применять с дарунавиром и с низкой дозой ритонавира, кроме случаев, когда оценка соотношения польза/риск оправдывает применение вориконазола. Флуконазол Изавуконазол Итраконазол Позаконазол Клотримазол Не изучался. Дарунавир может повышать плазменную концентрацию противогрибковых средств, а позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрацию дарунавира (ингибирование CYP3A и/или P-гп). Не изучался. Одновременное системное применение клотримазола и усиленного дарунавира может повысить концентрацию дарунавира и/или клотримазола в плазме крови. Дарунавир AUC 24ч ↑ 33 % (на основании популяционной фармакокинетической модели). Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение. При одновременном применении суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

СРЕДСТВА ПРОТИВ ПОДАГРЫ

Колхицин

Не исследовался. Одновременное применение колхицина и дарунавира с низкой дозой ритонавира может увеличить экспозицию колхицина (подавление CYP3A и/или P-гп). Пациентам с нормальной функцией печени или почек рекомендуется уменьшить дозу колхицина или сделать перерыв в лечении колхицином, если необходимо применение дарунавира с низкой дозой ритонавира. Противопоказано применять дарунавир с колхицином пациентам с нарушениями функции почек или печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/люмефантрин

80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

артеметер AUC ↓ 16 % артеметер C min ↔ артеметер C max ↓ 18 % дигидроартемизинин AUC ↓ 18 % дигидроартемизинин C min ↔ дигидроартемизинин C max ↓ 18 % люмефантрин AUC ↑ 175 % люмефантрин C min ↑ 126 % люмефантрин C max ↑ 65 % дарунавир AUC ↔ дарунавир C min ↓ 13 % дарунавир C max ↔

Применение дарунавира и артеметера/люмефантрина возможно без коррекции доз, однако в связи с увеличением экспозиции люмефантрина эту комбинацию препаратов следует применять с осторожностью.

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Рифампицин Рифапентин

Не исследовался. Рифампицин и рифапентин являются мощными индукторами CYP3A, они могут привести к существенному снижению концентрации других ингибиторов протеазы и, как следствие, – к вирусологической неудаче и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). При попытках преодолеть снижение экспозиции повышением дозы других ингибиторов протеазы с низкими дозами ритонавира при применении рифампицина очень часто наблюдались реакции со стороны печени. Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и рифапентина не рекомендуется. Одновременное применение рифампицина с дарунавиром с низкой дозой ритонавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифабутин 150 мг через день рифабутин AUC** ↑ 55 % рифабутин C min ** ↑ НВ рифабутин C max ** ↔ дарунавир AUC ↑ 53 % дарунавир C min ↑ 68 % дарунавир C max ↑ 39 % ** сумма активной фракции рифабутина (исходное лекарственное вещество + метаболит 25-О-дезацетил) Исследования взаимодействия показали сравнимые системные экспозиции рифабутина при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки отдельно и 150 мг 1 раз в 2 дня в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (600/100 мг 2 раза в сутки) с 10-кратным увеличением суточной экспозиции активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. Кроме того, AUC суммы действующих веществ рифабутина (неизменная исходная субстанция + метаболит 25-О-дезацетил) увеличилась в 1,6 раза, тогда как С max оставалась сравнимой. Данные сравнения со стандартной дозой 150 мг 1 раз в сутки отсутствуют. (рифабутин является индуктором и субстратом ферментов цитохрома CYP3А). В исследованиях взаимодействия наблюдалось увеличение системной экспозиции дарунавира при одновременном применении комбинации дарунавира и 100 мг ритонавира с рифабутином (150 мг 1 раз в 2 дня). Снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг в сутки (до 150 мг рифабутина 1 раз в 2 дня) и повышенный контроль связанных с рифабутином побочных реакций необходимы для пациентов, применяющих комбинацию дарунавира с ритонавиром. В случае возникновения проблем безопасности следует проводить дальнейшее увеличение интервала дозирования рифабутина и/или мониторинг уровня рифабутина. Следует учитывать официальные руководства по соответствующему лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании данных по безопасности дарунавира/ритонавира увеличение экспозиции дарунавира при наличии рифабутина не требует коррекции дозы дарунавира/ритонавира. На основании данных фармакокинетического моделирования снижать дозу на 75 % также следует пациентам, получающим рифабутин в дозах, отличных от 300 мг в сутки. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин Эверолимус Иринотекан Не исследовалась. Ожидается, что дарунавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых средств в плазме крови (ингибирование CYP3A). Концентрация этих лекарственных средств может повышаться при одновременном применении с дарунавиром и с низкой дозой ритонавира, в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приёмом этих препаратов. Следует с осторожностью назначать эти противоопухолевые средства одновременно с дарунавиром с низкой дозой ритонавира. Одновременное применение эверолимуса или иринотекана с дарунавиром с низкой дозой ритонавира не рекомендуется. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА/НЕЙРОЛЕПТИКИ Кветиапин Не исследовалась. Ожидается, что усиленный дарунавир будет повышать концентрацию этих антипсихотических средств в плазме крови (ингибирование CYP3A). Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и кветиапином противопоказано, поскольку может вызвать увеличение кветиапинозависимой токсичности. Повышенная концентрация кветиапина может привести к коме. Перфеназин Рисперидон Тиоридазин Лурасидон Пимозид Сертиндол Не исследовалась. Ожидается, что дарунавир будет повышать концентрацию этих антипсихотических средств в плазме крови (ингибирование CYP3A, CYP2D6 и/или P-гп). Может возникнуть необходимость снижения дозы этих препаратов при одновременном применении с дарунавиром и с низкой дозой ритонавира. Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и пимозидом или сертиндолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Карведилол Метопролол Тимолол Не исследовалась. Ожидается, что дарунавир будет повышать концентрацию этих бета-адреноблокаторов в плазме крови (ингибирование CYP2D6). Рекомендуется клиническое наблюдение при одновременном применении дарунавира с бета-адреноблокаторами. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил Не исследовалось. Ожидается, что дарунавир с низкой дозой ритонавира может повышать концентрацию блокаторов кальциевых каналов в плазме крови (ингибирование CYP3A и/или CYP2D6). Рекомендуется клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными эффектами при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с дарунавиром с низкой дозой ритонавира. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Кортикостероиды, преимущественно метаболизирующиеся с помощью CYP3A (включая беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон) Флутиказон: в клинических исследованиях при одновременном применении 100 мг ритонавира в капсулах 2 раз в сутки и 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (4 раз в сутки) в течение 7 дней здоровыми добровольцами концентрация флутиказона пропионата в плазме крови значительно увеличивалась, тогда как внутренний уровень кортизола снижался примерно до 86 % (90 % ДИ 82–89 %). Больший эффект может ожидаться при ингаляционном пути введения флутиказона. Воздействие системного приема кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, зафиксировано у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказон. Влияние высокой системной экспозиции флутиказона на уровень ритонавира в плазме крови неизвестно. Другие кортикостероиды: взаимодействие не исследовалось. Концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может увеличиваться при одновременном приеме с дарунавиром с низкой дозой ритонавира, что приводит к снижению концентрации кортизола в сыворотке крови. Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и кортикостероидов (любого пути введения), метаболизирующихся с помощью CYP3A, может увеличить риск развития системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников. Одновременное применение совместно с кортикостероидами, метаболизирующимися с помощью CYP3A, не рекомендуется, за исключением случаев потенциальной пользы лечения над риском, когда состояние пациентов нужно контролировать на предмет появления системных кортикостероидных эффектов. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных кортикостероидов, менее зависимых от метаболизма CYP3A, например беклометазона, особенно для длительного применения. Дексаметазон (для системного применения) Не исследовался. Дексаметазон может уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови (индукция CYP3A). Следует с осторожностью применять системный дексаметазон для системного применения с усиленным дарунавиром. АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Бозентан Не исследовался. Одновременное системное применение бозентана и дарунавира с низкой дозой ритонавира может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови. При одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира следует наблюдать за переносимостью бозентана пациентом. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВГС)) Ингибиторы NS3-4A Элбасвир/газопревир Дарунавир с низкой дозой ритонавира может повышать экспозицию газопревира (подавление CYP3A и OATP1B). Одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и элбасвира/газопревира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Глекапревир/пибрентасвир С теоретических соображений усиленный дарунавир может увеличивать воздействие глекапревира и пибрентасвира (подавление P-гп, BCRP и/или OATP1B1/3). Не рекомендуется применять усиленный дарунавир одновременно с глекапревиром/пибрентасвиром. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Экстракт зверобоя ( Hypericum perforatum ) Не исследовался. Ожидается, что экстракт зверобоя будет уменьшать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме крови (индукция CYP450). Дарунавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя (см. раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, его применение нужно прекратить и по возможности проверить уровень вирусов. Экспозиция дарунавира (а также экспозиция ритонавира) может повыситься после прекращения применения экстракта зверобоя. Эффект индукции может длиться не менее 2 недель после прекращения лечения экстрактом зверобоя. ИНГИБИТОРЫ HMG COA-РЕДУКТАЗЫ Ловастатин Симвастатин Не исследовалась. Ожидается, что ловастатин и симвастатин могут иметь заметно большую концентрацию в плазме крови при одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира (подавление CYP3A). Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина может вызвать миопатию, в т. ч. рабдомиолиз. Поэтому одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и ловастатином и симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки аторвастатин AUC ↑ в 3–4 раза аторвастатин C min ↑ ≈ 5,5–10 раз аторвастатин C max ↑ ≈ 2 раза #дарунавир/ритонавир Если рекомендовано применение аторвастатина и дарунавира с низкой дозой ритонавира, начальная доза аторвастатина должна составлять 10 мг 1 раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина осуществлять в соответствии с клиническим ответом. Правастатин 40 мг, разовая доза правастатин AUC ↑ 81 % ¶ правастатин C min НВ правастатин C max ↑ 63 % ¶ в ограниченной подгруппе пациентов наблюдалось увеличение в 5 раз Если необходимо применение правастатина и дарунавира с низкой дозой ритонавира, рекомендуется применять наименьшую возможную начальную дозу правастатина и титровать её до достижения желаемого клинического эффекта, одновременно учитывая безопасность применения. Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки розувастатин AUC ↑ 48 %║ розувастатин C max ↑ 144 %║ ║ согласно опубликованным данным относительно дарунавира/ритонавира Если необходимо применение розувастатина и дарунавира с низкой дозой ритонавира, рекомендуется применять наименьшую возможную начальную дозу розувастатина и титровать её до достижения желаемого клинического эффекта, одновременно учитывая безопасность применения.

ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Ломитапид Не исследовался. Теоретически усиленный дарунавир может увеличить воздействие ломитапида при одновременном применении (подавление CYP3A). Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

АНТАГОНИСТЫ Н 2 -РЕЦЕПТОРОВ

Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки #дарунавир AUC ↔ #дарунавир C min ↔ #дарунавир C max ↔

Дарунавир с низкой дозой ритонавира может применяться одновременно с антагонистами Н 2 -рецепторов без коррекции дозы.

ИММУНОСУПРЕССАНТЫ

Циклоспорин Сиролимус Такролимус Эверолимус

Не исследовался. Экспозиция этих иммуносупрессантов будет увеличиваться при одновременном применении с дарунавиром с низкой дозой ритонавира (подавление CYP3A). Рекомендовано проводить наблюдение за терапевтическими эффектами иммуносупрессантов при одновременном применении препаратов. Одновременное применение эверолимуса с дарунавиром с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ

Салметерол Не исследовался. Одновременное применение салметерола и дарунавира с низкой дозой ритонавира может привести к повышению концентрации салметерола в плазме крови. Одновременное применение салметерола и дарунавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется. Эта комбинация может привести к повышенному риску побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в т. ч. к удлинению интервала QT, ощущению сердцебиения, синусовой тахикардии при применении салметерола. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛЕЧЕНИЕ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ Метадон индивидуальная доза от 55 до 150 мг 1 раз в сутки R(-) метадон AUC ↓ 16 % R(-) метадон C min ↓ 15 % R(-) метадон C max ↓ 24 % Нет необходимости снижать дозу метадона в начале терапии при одновременном применении дарунавира/ритонавира. Однако увеличение дозы метадона может быть необходимо при длительном одновременном применении из-за индукции метаболизма ритонавиром. Поэтому рекомендовано клиническое наблюдение, поскольку поддерживающая терапия может требовать коррекции доз для некоторых пациентов. Бупренорфин/налоксон 8 мг/2 мг – 16 мг/4 мг 1 раз в сутки бупренорфин AUC ↓ 11 % бупренорфин C min ↔ бупренорфин C max ↓ 8 % норбупренорфин AUC ↑ 46 % норбупренорфин C min ↑ 71 % норбупренорфин C max ↑ 36 % налоксон AUC ↔ налоксон C min НВ налоксон C max ↔ Клиническое значение увеличения фармакокинетических параметров норбупренорфина не было установлено. При одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром коррекцию дозы бупренорфина можно не проводить, однако рекомендовано вести тщательное клиническое наблюдение на предмет симптомов опиоидной интоксикации. Фентанил Оксикодон Трамадол Теоретически усиленный дарунавир может увеличивать концентрацию в плазме крови этих анальгетиков (подавление CYP2D6 и/или CYP3A). Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении усиленного дарунавира с этими анальгетиками. ЭСТРОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Дроспиренон Этинилэстрадиол (3 мг/0,02 мг 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол Норэтиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки Не исследовалась с дарунавиром/ритонавиром. этинилэстрадиол AUC ↓ 44 % β этинилэстрадиол C min ↓ 62 % β этинилэстрадиол C max ↓ 32 % β норэтиндрон AUC ↓ 14 % β норэтиндрон C min ↓ 30 % β норэтиндрон C max ↔ β β с дарунавиром/ритонавиром При одновременном применении дарунавира с препаратом, содержащим дроспиренон, рекомендуется клинический мониторинг из-за риска гиперкалиемии. Альтернативные или дополнительные контрацептивные меры рекомендованы, когда эстрогенсодержащие контрацептивы применяются одновременно с дарунавиром с низкой дозой ритонавира. Пациентки, получающие эстрогены в качестве гормональной заместительной терапии, должны находиться под клиническим наблюдением на предмет признаков эстрогенной недостаточности.

АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Налоксегол Не исследовался. Одновременное применение налоксегола с усиленным дарунавиром противопоказано.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА (ФДЭ-5) Для лечения эректильной дисфункции Аванафил Силденафил Тадалафил Варденафил В исследовании взаимодействия # сопоставимая системная экспозиция силденафила наблюдалась как при разовом приёме 100 мг силденафила отдельно, так и при одновременном применении разовой дозы силденафила 25 мг в комбинации с дарунавиром и низкой дозой ритонавира. Одновременное применение аванафила с дарунавиром с низкой дозой ритонавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение других ингибиторов ФДЭ-5 с дарунавиром с низкой дозой ритонавира при лечении эректильной дисфункции следует проводить с осторожностью. Если показано одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендованная разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг на 48 часов, варденафила – 2,5 мг на 72 часа, тадалафила – 10 мг на 72 часа.

Для лечения легочной артериальной гипертензии Силденафил Тадалафил Не исследовался. Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с дарунавиром с низкой дозой ритонавира может увеличивать концентрацию силденафила или тадалафила в плазме крови (подавление CYP3A). Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном применении дарунавира с низкой дозой ритонавира не установлена. Существует повышенный риск возникновения связанных с силденафилом побочных реакций (в т. ч. ивших зрительных расстройств, артериальной гипотензии, длительной эрекции и синкопе). Поэтому одновременное применение дарунавира с низкой дозой ритонавира и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с дарунавиром и с низкой дозой ритонавира не рекомендуется. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ Омепразол 20 мг 1 раз в сутки #дарунавир AUC ↔ #дарунавир C min ↔ #дарунавир C max ↔ Дарунавир с низкой дозой ритонавира может применяться одновременно с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы. СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Буспирон Клоразепат Диазепам Эстазолам Флуразепам Мидазолам (парентеральный) Золпидем Мидазолам (пероральный) Триазолам Не исследовалась. Седативные/снотворные препараты в значительной степени метаболизируются CYP3A. Одновременное применение с дарунавиром/ритонавиром может значительно повысить концентрацию этих препаратов. Одновременное применение парентерального мидазолама с дарунавиром с низкой дозой ритонавира может значительно повысить концентрацию этого бензодиазепина. Данные об одновременном применении парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном повышении концентрации мидазолама в плазме крови в 3–4 раза. При одновременном применении дарунавира с этими седативными/снотворными препаратами рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может потребоваться коррекция дозы седативных/снотворных препаратов. Если парентеральный мидазолам применяют вместе с дарунавиром с низкой дозой ритонавира, это должно происходить в отделении интенсивной терапии или подобных ему условиях для обеспечения тщательного клинического наблюдения и оказания соответствующей медицинской помощи в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации. Следует оценить возможность коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится более одноразовой дозы. Применение дарунавира с низкой дозой ритонавира с триазоламом или перорального мидазолама противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ЭЯКУЛЯЦИИ Дапоксетин Не исследовался. Одновременное применение дапоксетина с усиленным дарунавиром противопоказано. УРОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Фезотеродин Солифенацин Не исследовался. Следует применять с осторожностью. Нужно мониторировать побочные реакции фезотеродина или солифенацина, может понадобиться снижение дозы фезотеродина или солифенацина. # Исследования проводились с дозами дарунавира, ниже рекомендованных, или с другим режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). † Эффективность и безопасность применения дарунавира и 100 мг ритонавира с любыми другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например, с (фос)амprenавиром или типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам установлены не были. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется. ‡ Исследование проводилось с тенофовира дизопроксилом фумаратом 300 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуется проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При снижении или утрате вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность. Дарунавир следует всегда применять перорально с низкими дозами ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами (см. раздел «Фармакодинамика»). Поэтому перед началом терапии следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ритонавира. Увеличение дозы ритонавира выше рекомендуемой незначительно повысило концентрацию дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу ритонавира. Дарунавир связывается преимущественно с AAG. Это связывание с белком является индикатором насыщенности связи, зависящей от концентрации. Поэтому вытеснение белка лекарственными средствами, которые имеют более высокое сродство к связыванию с AAG, не исключено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, которым уже применялось антиретровирусное лечение (режим дозирования – 1 раз в сутки). Дарунавир в комбинации с кобицистатом или с низкой дозой ритонавира, или с другим фармакокинетическим усилителем 1 раз в сутки нельзя применять пациентам, которым уже применялось антиретровирусное лечение, с одной или более мутациями, вызывающими резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs), или при количестве РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий/мл, или с количеством CD4+ < 100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), отличным от ≥ 2 НИОТ, у данной категории пациентов не изучались. Имеются ограниченные данные о пациентах с генетическими группами ВИЧ-1, отличными от группы B (см. раздел «Фармакодинамика»). Дети. Дарунавир не рекомендуется применять детям в возрасте до 12 лет с массой тела < 40 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Беременность. Дарунавир/ритонавир можно применять в период беременности только в случаях, когда ожидаемая польза от применения превышает потенциальный риск. Следует быть осторожными при применении препарата беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию дарунавира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Поскольку информация о применении дарунавира пациентам в возрасте от 65 лет ограничена, следует с осторожностью назначать дарунавир таким пациентам, так как у них чаще наблюдаются нарушения функции печени и сопутствующие заболевания или они получают сопутствующую терапию (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тяжелые кожные реакции. В ходе программы клинических исследований дарунавира/ритонавира (N = 3063) у 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые кожные реакции, сопровождавшиеся лихорадкой и/или повышением уровня печеночных трансаминаз. Синдром DRESS (медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) и синдром Стивенса–Джонсона наблюдались редко (< 0,1 %), в пострегистрационный период зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При появлении признаков или симптомов тяжелых кожных реакций следует немедленно прекратить применение дарунавира/ритонавира. Они могут включать (но не ограничиваться) тяжелую сыпь или сыпь, сопровождающуюся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах или суставах, волдырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией. У пациентов, которым уже применялось антиретровирусное лечение, сыпь чаще наблюдалась при режимах применения дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира/ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира (см. раздел «Побочные реакции»). Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Пациентам с известной аллергией на сульфонамиды следует применять дарунавир с осторожностью. Гепатотоксичность. Зафиксированы случаи медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении дарунавира. В ходе клинических исследований дарунавира/ритонавира (N = 3063) гепатит был зафиксирован у 0,5 % пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию (КАРТ) дарунавиром/ритонавиром. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническим гепатитом B или C в активной фазе, имеют повышенный риск возникновения нарушений со стороны печени, включая тяжелые побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. При сопутствующей противовирусной терапии гепатитов B и C необходимо обратиться за соответствующей информацией к инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств. Перед началом лечения дарунавиром/ритонавиром следует провести соответствующие анализы и контролировать состояние пациентов в течение лечения. Необходим мониторинг уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнем трансаминаз, повышенным до начала лечения, особенно в течение первых месяцев терапии дарунавиром/ритонавиром. При появлении новых или усилении существующих нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, применяющих дарунавир/ритонавир, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении терапии. Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Пациенты с нарушениями функции печени. Безопасность и эффективность дарунавира не установлены для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью следует с осторожностью применять дарунавир. Пациенты с нарушениями функции почек. Нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы дарунавира/ритонавира для пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку дарунавиру и ритонавиру свойственна высокая степень связывания с белками плазмы крови, гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительной роли в выведении этих препаратов из организма. Поэтому для таких пациентов нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы. Пациенты, больные гемофилией. Есть данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа A и B при лечении ингибиторами протеазы. Некоторым из этих пациентов дополнительно вводили фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки. Было высказано предположение о причинной взаимосвязи, однако механизм этой связи не установлен. Поэтому больных гемофилией следует предупреждать о возможности усиления кровотечений. Масса тела и параметры метаболизма. В ходе антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов в крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена связь повышения уровня липидов с лечением, однако связь увеличения массы тела с лечением изучена недостаточно. Следует руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушения обмена липидов необходимо лечить в соответствии с клинической практикой. Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза обоснована многими факторами (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекроза отмечались чаще у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и/или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они ощущают боль в суставах, скованность суставов или затруднение движений. Воспалительный синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале КАРТ может проявляться воспалительная реакция организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ, например цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть течения любых воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира и низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая. Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита) также наблюдалось в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений более вариабелен и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Взаимодействие с лекарственными средствами. Некоторые исследования взаимодействия проводили, применяя меньшую дозу дарунавира, чем рекомендовано, поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены. Показан клинический мониторинг безопасности применения. Эфавиренц в комбинации с усиленным дарунавиром 1 раз в сутки может привести к недостаточному значению C min дарунавира. Если эфавиренц необходимо применять в комбинации с дарунавиром, следует назначать дарунавир/ритонавир в дозировке 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о летальных исходах взаимодействия и состояниях, угрожавших жизни, у пациентов, получавших колхицин и мощные ингибиторы CYP3A и Р-гп (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции беременным женщинам с целью снижения риска передачи ВИЧ новорождённому следует учитывать данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных. Полноценных и хорошо контролируемых исследований применения дарунавира беременным не проводилось. Исследования на животных не показали прямого вредного влияния на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовой период. Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от её применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дарунавир попадает в молоко в больших количествах (1000 мг/кг/сутки) и приводит к токсичности у потомства. Учитывая риск развития побочных реакций у детей, женщины во время применения препарата Дарунавир КРКА должны быть проинструктированы о необходимости воздержаться от грудного вскармливания. Для предотвращения передачи ВИЧ младенцам рекомендовано, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии дарунавира на способность к деторождению у людей. В исследованиях на животных влияния на спаривание или способность к деторождению не наблюдалось.

Даруновир в сочетании с ритонавиром не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако при применении схем лечения, содержащих дарунавир с низкой дозой ритонавира, сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, поэтому это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение должен назначать врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии дарунавиром пациентов следует предупредить, что нельзя менять дозу, лекарственную форму или прекращать терапию без консультации врача. Дозирование Лекарственный препарат Дарунавир КРКА всегда следует принимать перорально с низкой дозой ритонавира как фармакокинетического усилителя, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Таким образом, в зависимости от обстоятельств, перед началом терапии дарунавиром может потребоваться ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ритонавира. Этот препарат доступен только в форме таблеток, поэтому его не применяют пациентам, которые не способны глотать целые таблетки, например маленьким детям. Для лечения этих пациентов следует проверять наличие более приемлемых лекарственных форм, содержащих дарунавир. Невозможно подобрать все режимы дозирования этого препарата детям. Необходимо проверить наличие других дозировок таблеток и лекарственных форм дарунавира. Взрослые пациенты, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение Рекомендованная доза дарунавира составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время приёма пищи. Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 600 мг следует применять для режима дозирования по 600 мг 2 раза в сутки. Взрослые пациенты, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение Рекомендованный режим дозирования для пациентов, которым ранее не применяли антиретровирусную терапию, см. в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Дарунавир КРКА, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг и 800 мг. Дети, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥ 40 кг) Дозирование дарунавира и ритонавира в зависимости от массы тела для детей приведено в таблице 2. Таблица 2 Доза таблеток дарунавира и ритонавира, рекомендованная для детей, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет) Масса тела (кг) Доза (1 раз в сутки во время приёма пищи) ≥ 40 кг 800 мг дарунавира/100 мг ритонавира 1 раз в сутки Дети, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела ≥ 40 кг) Обычная доза дарунавира – приём 2 раза в сутки с ритонавиром во время приёма пищи. Режим дозирования дарунавира с ритонавиром 1 раз в сутки во время приёма пищи можно применять для лечения пациентов, которые ранее уже принимали антиретровирусные препараты и у которых отсутствуют мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs)* при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клеток × 10 6/ л. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V. Доза дарунавира и ритонавира для детей, рассчитанная на массу тела, приведена в таблице 3. Рекомендованный режим дозирования дарунавира с низкой дозой ритонавира не должен превышать рекомендованную дозу препарата для взрослых (600 мг/100 мг 2 раза в сутки или 800 мг/100 мг 1 раз в сутки). Таблица 3 Доза таблеток дарунавира и ритонавира, рекомендованная для детей, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение (в возрасте от 12 до 17 лет) Масса тела (кг) Доза (1 раз в сутки во время приёма пищи) Доза (2 раза в сутки во время приёма пищи) ≥ 40 кг 800 мг дарунавира/100 мг ритонавира 1 раз в сутки 600 мг дарунавира/100 мг ритонавира 2 раза в сутки Детям, которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение, рекомендовано проведение генотипического тестирования ВИЧ. Однако при отсутствии возможности такого тестирования пациентам, которым ранее не применяли лечение ингибиторами протеазы, рекомендованный режим дозирования дарунавира/ритонавира – 1 раз в сутки; пациентам, которым ранее уже применяли лечение ингибиторами протеазы – 2 раза в сутки. Рекомендации по пропущенной дозе Если пропущен приём дозы дарунавира и/или ритонавира в пределах 6 часов от обычного применения, пациенты должны быть проинструктированы о необходимости приёма назначенной дозы дарунавира и ритонавира с пищей как можно скорее. Если прошло более 6 часов от обычного времени приёма препарата, пропущенную дозу не следует принимать, а пациент должен возобновить обычный режим дозирования. Эти указания основаны на периоде полувыведения дарунавира при применении ритонавира 15 часов и рекомендованном интервале применения примерно 12 часов. Если у пациента наблюдается рвота в течение 4 часов после приёма препарата, следует как можно скорее принять следующую дозу лекарственного препарата Дарунавир КРКА с ритонавиром во время приёма пищи. Если пациент рвёт более чем через 4 часа после приёма лекарственного препарата, ему не нужно принимать следующую дозу лекарственного препарата Дарунавир КРКА с ритонавиром до следующего запланированного времени. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста В отношении этой группы пациентов доступна ограниченная информация, поэтому дарунавир следует применять с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты с нарушениями функции печени Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с легкой (класс А по классификации Чайлда-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью, однако таким пациентам следует применять дарунавир с осторожностью. Нет фармакокинетических данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению концентрации дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. Поэтому дарунавир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациенты с нарушениями функции почек Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозирование дарунавира/ритонавира не нужно (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Беременность и послеродовый период Для применения дарунавира/ритонавира во время беременности и послеродового периода коррекция дозы не требуется. Дарунавир/ритонавир не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Способ применения Принимать лекарственный препарат Дарунавир КРКА с низкой дозой ритонавира не позднее чем через 30 минут после еды. Вид пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дети Детям с массой тела <40 кг не следует применять дарунавир/ритонавир, поскольку дозирование для этой категории не установлено на достаточном количестве пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Дарунавир/ритонавир не следует применять детям в возрасте до 12 лет по соображениям безопасности (см. раздел «Особенности применения»). Доза лекарственного препарата Дарунавир КРКА и ритонавира, рассчитанная на массу тела, приведена в таблице 3.

Сведения об опыте острой передозировки дарунавира при применении с низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора для приема внутрь и до 1600 мг дарунавира в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом побочных симптоматических эффектов не наблюдалось. Специфический антидот при передозировке дарунавира неизвестен. При передозировке дарунавиром следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Поскольку дарунавир быстро связывается с белками, диализ не будет эффективным при выведении значительного количества активного вещества.

Наиболее частые побочные реакции – диарея, тошнота, высыпания, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжёлыми реакциями являются острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного восстановления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия. Тошнота умеренной интенсивности чаще наблюдалась у нелеченых пациентов.

Перечень побочных реакций (см. таблицу 4) Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. Внутри каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке убывания серьёзности. Частота представлена ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Таблица 4 Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с дарунавиром/ритонавиром и в пострегистрационный период

Система органов/ частота | Побочная реакция Инфекции и инвазии нечасто | герпес Со стороны крови и лимфатической системы нечасто | тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения редко | повышение количества эозинофилов Со стороны иммунной системы нечасто | воспалительный синдром иммунного восстановления, гиперчувствительность (к лекарственному средству) Со стороны эндокринной системы нечасто | гипотиреоз, повышение уровня тиреотропина в крови Нарушения обмена веществ и расстройства питания часто | сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия нечасто | подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Со стороны психики часто | бессонница нечасто | депрессия, дезориентация, тревога, расстройства сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо редко | спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, беспокойное состояние Со стороны нервной системы часто | головная боль, периферическая нейропатия, головокружение нечасто | летargия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость редко | синкопе, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна Со стороны органов зрения нечасто | гиперемия конъюнктивы, сухость глаз редко | нарушения зрения Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата нечасто | головокружение системное (вертиго) Со стороны сердца нечасто | инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия редко | острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения Со стороны сосудов нечасто | артериальная гипертензия, приливы крови Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто | одышка, кашель, носовое кровотечение, раздражение глотки редко | ринорея Со стороны пищеварительной системы очень часто | диарея часто | рвота, тошнота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм нечасто | панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость во рту, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липазы, отрыжка, оральная дизестезия редко | стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык Со стороны печени и желчевыводящих путей часто | повышение уровня АЛТ нечасто | гепатит, цитолитический гепатит, печёночный стеатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня АСТ, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Со стороны кожи и подкожных тканей часто | высыпания (включая макулёзные, макулопапулёзные, папулёзные, эритематозные и зудящие высыпания), зуд нечасто | ангиоотёк, генерализованные высыпания, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей редко | синдром DRESS, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражение кожи, ксеродермия частота неизвестна | токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани нечасто | миалгия, остеонекроз, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови редко | мышечно-скелетная скованность, артрит, скованность суставов редко | кристаллическая нефропатия § Со стороны мочевыделительной системы нечасто | острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, полакиурия редко | снижение почечного клиренса креатинина Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз нечасто | эректильная дисфункция, гинекомастия Общие реакции и нарушения в месте введения часто | астения, утомляемость нечасто | пирексия, боль в груди, периферический отёк, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль редко | озноб, аномальные ощущения, ксероз §

§ Побочная реакция, выявленная в пострегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Высыпания Высыпания возникали от лёгкой до умеренной степени тяжести (чаще в первые четыре недели лечения) и исчезали при продолжении лечения. В случае появления тяжёлых кожных реакций см. предупреждения в разделе «Особенности применения».

Показатели метаболизма Антиретровирусная терапия может быть связана с увеличением массы тела, а также повышением уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозита, редко – о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. В частности, случаи остеонекроза были зарегистрированы у пациентов с общепризнанными факторами риска, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии КАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале проведения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Зафиксированы также аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако период их развития более вариабелен и возможен через длительное время после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения у пациентов с гемофилией Отмечались случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети В целом профиль безопасности у детей был таким же, как и у взрослых.

Другие особые категории пациентов Пациенты с хроническим гепатитом В и С У таких пациентов чаще повышался уровень трансаминаз печени в начале и во время лечения, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет. После первого вскрытия флакона препарат можно применять в течение 3 месяцев.

Хранить флакон плотно закрытым для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся полипропиленовой крышкой, защищённой от открывания детьми; по 2 флакона в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.