Даптоміцин-Віста 500 мг, ін’єкції

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Даптомицин-Виста (Daptomycin-Vista)

действующее вещество: даптомицин; 1 флакон содержит 350 мг или 500 мг даптомицина; вспомогательное вещество: натрия гидроксид.

Лиофилизированный порошок для раствора для инъекций или инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от светло-желтого до светло-коричневого цвета. Фармакотерапевтическая группа Антибактериальные средства для системного применения. Другие антибактериальные средства. Код АТХ J01X X09. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Даптомицин – это натуральный продукт класса циклических липопептидов, проявляющий активность только в отношении грамположительных бактерий. Даптомицин связывается (при наличии ионов кальция) с клеточными мембранами бактерий и вызывает быструю деполяризацию мембранного потенциала клеток как в фазе роста, так и в стационарной фазе. Эта потеря мембранного потенциала вызывает ингибирование синтеза белка, ДНК и РНК, в результате чего погибает бактериальная клетка с ее незначительным лизисом. Связь фармакокинетики и фармакодинамики Даптомицин продемонстрировал быструю, зависящую от концентрации бактерицидную активность против грамположительных микроорганизмов in vitro и в in vivo моделях на животных. В моделях на животных AUC / минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и C max /МИК коррелируют с эффективностью и предсказанным уничтожением бактериальных клеток в условиях in vivo при разовых дозах, эквивалентных дозам 4 и 6 мг/кг 1 раз в сутки у человека. Механизмы резистентности Появление штаммов со сниженной чувствительностью к даптомицину отмечалось, в частности, у пациентов с трудными для лечения инфекциями и/или после применения лекарственного средства в течение длительного времени. В частности, сообщалось о случаях неэффективности лечения пациентов с инфекциями Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis или Enterococcus faecium , в том числе пациентов с бактериемией, что сопровождалось селекцией микроорганизмов со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину в период лечения. Механизм(-ы) резистентности к даптомицину еще не определен(-ы). Пограничные значения Пограничные значения МИК, установленные Европейским комитетом по определению антимикробной чувствительности (EUCAST) для бактерий рода Staphylococcus и Streptococcus (кроме S. pneumoniae ), следующие: чувствительные при ≤ 1 мг/л и резистентные при > 1 мг/л. Чувствительность Распространенность резистентных видов может быть различной в зависимости от географических зон и во времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за советом к эксперту, если местная распространенность резистентных видов такова, что целесообразность применения лекарственного средства сомнительна, по крайней мере, для лечения некоторых типов инфекций. Обычно чувствительные виды: Staphylococcus aureus *; Staphylococcus haemolyticus. Коагулазоотрицательные стафилококки: Streptococcus agalactiae *; Streptococcus dysgalactiae , подвид equisimilis *; Streptococcus pyogenes *. Стрептококки группы G: Clostridium perfringens ; Peptostreptococcus spp. Микроорганизмы, которым присуща резистентность: Грамотрицательные микроорганизмы. *Виды, активность в отношении которых была надлежащим образом доказана в процессе клинических исследований. Клиническая эффективность для взрослых Известно, что в процессе двух клинических исследований с участием взрослых пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей 36 % пациентов, получавших даптомицин, соответствовали критериям синдрома системной воспалительной реакции (SIRS). Наиболее частым типом инфекции была раневая инфекция (38 % пациентов), а у 21 % пациентов наблюдались большие абсцессы. Такую ограниченность популяции пациентов, проходивших лечение, следует принимать во внимание при принятии решения о применении даптомицина. Существуют данные рандомизированного контролируемого открытого исследования с участием 235 пациентов с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (то есть при получении по крайней мере одной положительной культуры Staphylococcus aureus крови до введения первой дозы). Известно, что 19 из 120 пациентов, применявших даптомицин, соответствовали критериям диагностики правостороннего инфекционного эндокардита (RIE). Из этих 19 пациентов 11 были инфицированы метициллиночувствительными и 8 – метициллинорезистентными штаммами Staphylococcus aureus . Частота успешных результатов у пациентов с RIE приведена в таблице 1. Таблица 1 Группы пациентов Даптомицин Препарат сравнения Различия в результатах n/N (%) n/N (%) Rates (95 % ДИ) Популяция с назначенным лечением Правосторонний инфекционный эндокардит 8/19 (42,1 %) 7/16 (43,8 %) – 1,6 % ( – 34,6; 31,3) Лечение согласно протоколу Правосторонний инфекционный эндокардит 6/12 (50 %) 4/8 (50,0 %) 0,0 % ( – 44,7; 44,7) Сообщалось, что неэффективность лечения, обусловленная стойкой или рецидивирующей инфекцией Staphylococcus aureus , наблюдалась у 19 из 120 (15,8 %) пациентов группы приема даптомицина, у 9 из 53 (16,7 %) пациентов группы приема ванкомицина и у 2 из 62 (3,2 %) пациентов, получавших полусинтетический пенициллин с антистафилококковой активностью. Среди пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения, 6 пациентов из группы приема даптомицина и 1 из группы приема ванкомицина были инфицированы Staphylococcus aureus , что вызвало повышение МИК даптомицина во время или после лечения. Большинство пациентов, у которых отмечалась неэффективность лечения в связи со стойкой или рецидивирующей инфекцией, вызванной Staphylococcus aureus , имели глубоко локализованные очаги инфекции и не получили необходимого хирургического вмешательства. Клиническая эффективность у детей Существуют данные исследования DAP-PEDS-07-03, оценивавшего безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте от 1 до 17 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ), вызванными грамположительными патогенами. Пациентов зачисляли по поэтапному подходу в четко определенные возрастные группы, и они получали зависящие от возраста дозы 1 раз в сутки в течение 14 дней: • возрастная группа 1 (n = 113) – в возрасте от 12 до 17 лет: получали даптомицин в дозе 5 мг/кг или стандартный препарат сравнения; • возрастная группа 2 (n = 113) – в возрасте от 7 до 11 лет: получали даптомицин в дозе 7 мг/кг или стандартный препарат сравнения; • возрастная группа 3 (n = 125) – в возрасте от 2 до 6 лет: получали даптомицин в дозе 9 мг/кг или стандартный препарат сравнения; • возрастная группа 4 (n = 45) – в возрасте от 1 до < 2 лет: получали даптомицин в дозе 10 мг/кг или стандартный препарат сравнения. Первичной целью исследования была оценка безопасности лечения. Вторичной целью была оценка эффективности внутривенного введения доз даптомицина, в зависимости от возраста, по сравнению со стандартной терапией. В исследование было включено всего 389 пациентов, в том числе 256 пациентов, получавших даптомицин, и 133 пациентов, получавших стандартное лечение. Во всех популяциях показатели клинической эффективности были сопоставимы в группе лечения даптомицином и группе стандартной терапии, что подтверждало первичный анализ эффективности в группе «все рандомизированные пациенты, получавшие не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства» (ITT). Таблица 2 Краткое описание клинических результатов, определенных спонсором Показатель общей клинической эффективности a у детей с ИКМТ даптомицин n/N (%) стандартный препарат сравнения n/N (%) % разница Намерение лечить 227/257 (88,3 %) 114/132 (86,4 %) 2 Измененное намерение лечить 186/210 (88,6 %) 92/105 (87,6 %) 0,9 Клинически оцениваемые 204/207 (98,6 %) 99/99 (100 %) – 1,5 Микробиологически оцениваемые 164/167 (98,2 %) 78/78 (100 %) – 1,8 Общий коэффициент терапевтического ответа даптомицина и стандартной терапии был аналогичным для лечения инфекций, вызванных MRSA, MSSA и Streptococcus pyogenes (см. таблицу 3; популяция, пригодная для микробиологической оценки); частота реакций составляла > 94 % для обеих групп лечения среди этих распространенных возбудителей. Таблица 3 Итог терапевтического ответа по типу возбудителя исходной линии (популяция ME) Возбудитель Показатель общей клинической эффективности a у детей с ИКМТ Даптомицин Препарат сравнения Метициллиночувствительный Staphylococcus aureus (MSSA) 68/69 (99 %) 28/29 (97 %) Метициллинорезистентный Staphylococcus aureus (MRSA) 63/66 (96 %) 34/34 (100 %) Streptococcus pyogenes 17/18 (94 %) 5/5 (100 %) a Количество пациентов, достигших клинического успеха (клинический ответ «Излечение» или «Улучшение») и микробиологического успеха (патогенный ответ уровня «Эрадикация» или «Вероятная эрадикация»), определялось как показатель общей клинической эффективности. Существуют данные исследования DAP-PEDBAC-11-02, в котором оценивали безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте от 1 до 17 лет с бактериемией, вызванной золотистым стафилококком. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в следующие возрастные группы и получали зависящие от возраста дозы 1 раз в сутки в течение 42 дней: • возрастная группа 1 (n = 21) – в возрасте от 12 до 17 лет: получали даптомицин в дозе 7 мг/кг или стандартный препарат сравнения; • возрастная группа 2 (n = 28) – в возрасте от 7 до 11 лет: получали даптомицин в дозе 9 мг/кг или стандартный препарат сравнения; • возрастная группа 3 (n = 32) – в возрасте от 1 до 6 лет: получали даптомицин в дозе 12 мг/кг или стандартный препарат сравнения. Первичной целью исследования была оценка безопасности внутривенного введения даптомицина по сравнению со стандартным лечением антибиотиками. Вторичными задачами были: клинический результат на основе оценки клинического ответа экспертом, проводящим оценку в слепом исследовании; улучшение во время проведения теста; микробиологический ответ на основе определения исходного уровня заражения возбудителем при оценке излечения. Во всех популяциях показатели клинической эффективности были сопоставимы в группе даптомицина и группе стандартного лечения. Всего в исследовании участвовал 81 субъект, включая 55 субъектов, получавших даптомицин, и 26 субъектов, получавших стандартное лечение. Пациенты в возрасте от 1 до 2 лет в исследование не включались. Во всех популяциях показатели клинического успеха были сопоставимы в группе даптомицина и группе лечения стандартным препаратом сравнения. Таблица 4 Итоги определения клинической эффективности по оценке излечения экспертом, проводящим оценку в слепом исследовании Клиническая эффективность у детей с ИКМТ Даптомицин n/N (%) Препарат сравнения n/N (%) Разница процентных значений Пациенты с модифицированным лечением 46/52 (88,5 %) 19/24 (79,2 %) 9,3 % Пациенты с модифицированным лечением по данным микробиологического исследования 45/51 (88,2 %) 17/22 (77,3 %) 11.0 % Пригодные к клинической оценке 36/40 (90,0 %) 9/12 (75,0 %) 15,0 % Микробиологическая эффективность по оценке излечения для пациентов, применявших даптомицин и стандартную терапию, при инфекциях, вызванных MRSA и MSSA, представлена в таблице 5 (микробиологически модифицированная популяция ITT). Таблица 5 Возбудитель Микробиологический уровень эффективности у детей с ИКМТ n/N (%) Даптомицин Препарат сравнения Метициллиночувствительный Staphylococcus aureus (MSSA) 43/44 (97,7 %) 19/19 (100 %) Метициллинорезистентный Staphylococcus aureus (MRSA) 6/7 (85,7 %) 3/3 (100 %) Фармакокинетика Фармакокинетика даптомицина в целом линейна и не зависит от дозы в диапазоне от 4 до 12 мг/кг при введении 1 раз в сутки в виде 30-минутной внутривенной инфузии продолжительностью до 14 дней у здоровых добровольцев. Стабильная терапевтическая концентрация достигается на третий день. Даптомицин, вводимый в виде 2-минутной внутривенной инъекции, также демонстрирует пропорциональную дозе фармакокинетику в утвержденном диапазоне терапевтических доз от 4 до 6 мг/кг. Подобная экспозиция ( AUC и C max ) была продемонстрирована у здоровых взрослых после введения даптомицина в виде 30-минутной внутривенной инфузии или в виде 2-минутной внутривенной инъекции. Исследования на животных показали, что даптомицин не всасывается в значительной степени после перорального приема. Распределение Равновесный объем распределения даптомицина составлял примерно 0,1 л/кг у здоровых взрослых добровольцев и не зависел от дозы. В исследованиях распределения в тканях крыс показано, что даптомицин незначительно проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры при однократном и многократном применении. Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы крови, независимо от концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов, получавших даптомицин, связывание с белками крови в среднем составляло примерно 90 %, в том числе у пациентов с нарушениями функции почек. Биотрансформация В процессе исследования in vitro продемонстрировано, что даптомицин не метаболизируется микросомами печени человека. В исследованиях in vitro установлено, что даптомицин не индуцирует и не ингибирует активность таких изоформ CYP человека: 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4. Маловероятно, что даптомицин будет угнетать или индуцировать метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся системой Р 450 . После инфузии 14 C-меченого даптомицина здоровым добровольцам уровень радиоактивности плазмы крови равнялся уровню концентрации, определенной методом микробиологического анализа. Неактивные метаболиты были определены в моче по разнице между общей концентрацией радиоактивных соединений и концентрацией микробиологически активных соединений. В процессе отдельного исследования не было обнаружено метаболитов в плазме крови, небольшое количество трех окисленных метаболитов, а также одно неопределенное соединение были обнаружены в моче. Локализация метаболизма не определена. Выведение Даптомицин выводится преимущественно почками. Сопутствующее применение пробенецида и даптомицина не влияло на фармакокинетику даптомицина у людей, что указывает на минимально активную канальцевую секрецию даптомицина или ее отсутствие. После внутривенного введения плазменный клиренс даптомицина составляет примерно от 7 до 9 мл/ч/кг, а почечный клиренс – от 4 до 7 мл/ч/кг. При использовании радиоактивной метки 78 % примененной дозы выделялось с мочой, при этом примерно 50 % действующего вещества выделялось в неизмененном виде. Примерно 5 % примененной дозы выводилось с калом. Особые популяции Пациенты пожилого возраста После введения однократной внутривенной дозы даптомицина 4 мг/кг в течение 30 минут средний общий клиренс даптомицина составлял примерно 35 % от среднего, а значения AUC 0-∞ примерно на 58 % выше, чем у людей пожилого возраста (≥75 лет) по сравнению с показателями у здоровых молодых пациентов (в возрасте от 18 до 30 лет). Различий в C max не было. Указанные различия, вероятнее всего, обусловлены нормальным снижением функции почек, наблюдаемым в гериатрической популяции. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста. Однако следует оценивать функцию почек и уменьшать дозу, если есть данные о тяжелом нарушении функции почек. Дети (в возрасте от 1 до 17 лет). Известно, что фармакокинетику даптомицина у детей оценивали в трех фармакокинетических исследованиях. Подтверждено, что после однократной дозы даптомицина 4 мг/кг общий клиренс, нормализованный по массе тела, и период полувыведения даптомицина у подростков (в возрасте 12–17 лет) с грамположительной инфекцией были сходными с взрослыми. После однократной дозы даптомицина 4 мг/кг общий клиренс даптомицина у детей в возрасте от 7 до 11 лет с грамположительной инфекцией был выше, чем у подростков, тогда как период полувыведения был короче. После введения однократной дозы даптомицина 4, 8 или 10 мг/кг общий клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 2–6 лет были сходными при разных дозах; общий клиренс был выше, а период полувыведения короче, чем у подростков. После введения однократной дозы 6 мг/кг даптомицина клиренс и период полувыведения даптомицина у детей в возрасте 13 – 24 месяцев были сходными с таковыми у детей в возрасте 2 – 6 лет, получавших разовую дозу 4 – 10 мг/кг. Согласно результатам этих исследований известно, что AUC у детей при применении любых терапевтических доз обычно ниже, чем у взрослых при сравнимых дозах. Дети с ИКМТ Существуют данные исследования Фазы 4 (DAP-PEDS-07-03), которое было проведено с целью оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики применения даптомицина у детей (в возрасте от 1 до 17 лет включительно) с ИКМТ, вызванными грамположительными патогенами. Фармакокинетика даптомицина у пациентов по данным исследования обобщена в таблице 6. После введения нескольких доз воздействие даптомицина было сходным в разных возрастных группах после коррекции дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрации в плазме крови, достигаемые введением таких доз, соответствовали тем, которые были достигнуты в исследовании с участием взрослых с ИКМТ (после введения 4 мг/кг 1 раз в сутки). Таблица 6 Средние значения (стандартные отклонения) параметров фармакокинетики даптомицина у детей с ИКМТ (в возрасте от 1 до 17 лет) по данным исследования DAP-PEDS-07-03 Возраст 12 – 17 лет (N = 6) 7 – 11 лет (N = 2) a 2 – 6 лет (N = 7) 1 до < 2 лет (N = 30) b Доза/время введения 5 мг/кг 30 минут 7 мг/кг 30 минут 9 мг/кг 60 минут 10 мг/кг 60 минут AUC 0-∞ (мкг•ч/мл) 387 (81) 438 439 (102) 466 C max (мкг/мл) 62,4 (10,4) 64,9; 74,4 81,9 (21,6) 79,2 Кажущийся период полувыведения (ч) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04 Клиренс/масса (C l /wt) (мл/ч/кг) 13,3 (2,9) 16 21,4 (5) 21,5 Примечание: фармакокинетические параметры определяли по некомпартментному анализу. a Индивидуальные значения, о которых сообщалось по данным только двух пациентов в этой возрастной категории, относительно которых получены фармакокинетические образцы для возможности проведения фармакокинетического анализа; AUC, t 1/2 и C l /wt могли быть определены только для одного из двух пациентов. b Фармакокинетический анализ проведен с использованием объединенного фармакокинетического профиля со средними концентрациями среди пациентов в каждой временной точке. Дети с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus По данным исследования Фазы 4 (DAP-PEDBAC-11-02), проведенного с целью оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики даптомицина у детей (в возрасте от 1 до 17 лет включительно) с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , была обобщена фармакокинетика даптомицина (см. таблицу 7). После введения нескольких доз воздействие даптомицина было сходным в разных возрастных группах после коррекции дозы в зависимости от массы тела и возраста. Концентрации в плазме крови, достигаемые введением этих доз, соответствовали тем, которые достигались в исследовании с участием взрослых с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus (после введения 6 мг/кг 1 раз в сутки). Таблица 7 Возрастной диапазон 12 – 17 лет (N = 13) 7 – 11 лет (N = 19) 1 – 6 лет (N = 19)* Доза/время введения 7 мг/кг 30 минут 9 мг/кг 30 минут 12 мг/кг 60 минут AUC 0-24ч (мкг•ч/мл) 656 (334) 579 (116) 620 (109) C max (мкг/мл) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8) Кажущийся период полувыведения (ч) 7,5 (2,3) 6,0 (0,8) 5,1 (0,6) Клиренс/масса (C l /wt) (мл/ч/кг) 12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4) * Средние значения (стандартные отклонения) рассчитаны для пациентов в возрасте 2–6 лет, поскольку в исследование не включали пациентов в возрасте от 1 до <2 лет. С помощью симуляции с использованием популяционной фармакокинетической модели продемонстрировано, что AUC ss (площадь под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии) даптомицина у педиатрических пациентов в возрасте от 1 до <2 лет, которым его вводили в дозе 12 мг/кг 1 раз в сутки, сопоставима с таковой у взрослых пациентов, которым вводили 6 мг/кг в сутки. Пациенты с избыточной массой тела По сравнению с пациентами без ожирения системная экспозиция даптомицина увеличивалась на 28 % у пациентов с умеренной избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) 25 – 40 кг/м 2 ) и на 42 % у пациентов с экстремальной избыточной массой тела (ИМТ более 40 кг/м 2 ). Однако коррекция дозы с учетом избыточной массы тела пациента не требуется. Пол Никаких существенных различий в фармакокинетике даптомицина в зависимости от пола пациента не наблюдалось. Почечная недостаточность После однократного введения даптомицина в дозе 4 или 6 мг/кг в течение 30 минут взрослым пациентам с различной степенью нарушения функции почек общий клиренс даптомицина снижался, а AUC увеличивалась, функция почек (клиренс креатинина) снижалась. Исходя из данных фармакокинетики и моделирования, показатель AUC даптомицина на первые сутки после применения дозы 6 мг/кг у пациентов, находящихся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, получивших ту же дозу. На вторые сутки после введения 6 мг/кг пациентам, находящимся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, показатель AUC даптомицина был примерно в 1,3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек после второй дозы 6 мг/кг. Учитывая это, рекомендуется, чтобы пациенты, находящиеся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, получали даптомицин 1 раз в 48 часов в дозе, рекомендованной для лечения соответствующего вида инфекции (см. раздел «Способ применения и дозы»). Режим дозирования даптомицина для педиатрических пациентов с нарушениями функции почек не установлен. Печеночная недостаточность Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени (класс В по шкале Чайлда – Пью) не требуется коррекция дозы даптомицина. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда – Пью). Поэтому следует с осторожностью применять даптомицин таким пациентам. Клинические характеристики Показания Лекарственное средство Даптомицин-Виста показано для лечения следующих инфекций (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»): - у взрослых и детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ); - у взрослых пациентов с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus , при принятии решения о применении даптомицина рекомендуется учитывать чувствительность микроорганизмов к антибактериальным средствам, решение должно основываться на рекомендациях экспертов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»); - у взрослых и детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus : у взрослых применение при бактериемии должно быть связано с правосторонним ИЭ или с осложненными ИКМТ, тогда как у детей – только с осложненными ИКМТ. Даптомицин активен только в отношении грамположительных бактерий (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае смешанных инфекций при подозрении на грамотрицательные и/или определенные типы анаэробных бактерий лекарственное средство Даптомицин-Виста следует применять вместе с соответствующими антибактериальными препаратами. Нужно учитывать инструкции по медицинскому применению антибактериальных лекарственных средств. Противопоказания Повышенная чувствительность к даптомицину или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Даптомицин практически не подвергается метаболизму, опосредованному цитохромом P 450 (CYP 450). Маловероятно, что даптомицин будет ингибировать или стимулировать метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся системой Р 450 . Изучены лекарственные взаимодействия даптомицина с азтреонамом, тобрамицином, варфарином и пробенецидом. Даптомицин не влияет на фармакокинетику варфарина или пробенецида, и эти лекарственные средства также не изменяли фармакокинетику даптомицина. Фармакокинетика даптомицина не претерпевала значительного изменения под действием азтреонама. Хотя небольшие изменения фармакокинетики даптомицина и тобрамицина наблюдались при одновременном применении в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут с даптомицином в дозе 2 мг/кг, изменения не были статистически значимыми. Взаимодействие между даптомицином и тобрамицином при утвержденной дозе даптомицина неизвестно. Следует уделять внимание в случае, если даптомицин применять вместе с тобрамицином. Опыт сопутствующего применения даптомицина и варфарина ограничен. Исследования применения даптомицина с другими антикоагулянтами, кроме варфарина, не проводили. В первые несколько дней после начала терапии даптомицином у пациентов, получающих даптомицин и варфарин, следует проводить мониторинг антикоагулянтной активности. Опыт одновременного применения даптомицина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию (например, с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы), ограничен. Однако иногда отмечалось повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) и случаи рабдомиолиза у пациентов, принимавших один из этих лекарственных средств на фоне терапии даптомицином. Рекомендовано, если это возможно, временно прекратить применение других лекарственных средств, способных вызвать миопатию, в период лечения даптомицином, кроме случаев, когда польза от сопутствующего применения превышает риск. Если одновременного применения избежать невозможно, следует проверять уровень КФК чаще, чем 1 раз в неделю, и пациенты должны внимательно следить за любыми признаками или симптомами, которые могут свидетельствовать о миопатии. Даптомицин выводится преимущественно путем почечной фильтрации, поэтому его уровень в плазме может быть повышен при сопутствующем применении лекарственных средств, уменьшающих почечную фильтрацию (например, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов циклооксигеназы-2). Кроме того, при одновременном применении может быть фармакодинамическое взаимодействие через аддитивные эффекты на почки. Поэтому рекомендуется осторожность при применении даптомицина с любым другим лекарственным средством, способным уменьшать почечную фильтрацию. В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы случаи взаимодействия даптомицина и определенных реагентов, применяемых при некоторых методах определения протромбинового времени/международного нормализованного отношения (ПВ/МНО). Такое взаимодействие приводило к ложным результатам – увеличению ПВ и повышению МНО. Если у пациентов, принимающих даптомицин, наблюдаются необъяснимые отклонения от нормы ПВ/МНО, следует учитывать возможность взаимодействия in vitro при проведении лабораторных анализов. Вероятность ложных результатов можно минимизировать, если брать образцы для определения ПВ или МНО примерно в время наименьшей концентрации даптомицина в плазме крови. Особенности применения Общие Если после начала терапии даптомицином определена иная локализация инфекции в организме, кроме осложненной инфекции кожи и подкожных тканей или правостороннего инфекционного эндокардита, следует рассмотреть применение альтернативной антибактериальной терапии, эффективной для лечения такого типа инфекции. Анафилаксия/реакции гиперчувствительности При применении даптомицина сообщалось об анафилактических реакциях/реакциях гиперчувствительности. В случае возникновения аллергической реакции на даптомицин его применение следует прекратить и назначать надлежащую терапию. Пневмония. Клинические исследования показали, что даптомицин не является эффективным для лечения пневмоний. Следовательно, даптомицин не показан для лечения пневмонии. Правосторонний инфекционный эндокардит (ИЭ), вызванный Staphylococcus aureus Клинические данные о применении даптомицина для лечения правостороннего инфекционного эндокардита (ИЭ), вызванного Staphylococcus aureus , ограничены лишь 19 взрослыми пациентами. Безопасность и эффективность применения даптомицина у детей в возрасте до 18 лет с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus , не установлены. Эффективность даптомицина у пациентов с инфекциями протезного клапана или с левосторонним инфекционным эндокардитом, вызванным Staphylococcus aureus , не выявлена. Глубоко локализованные инфекции Пациентам с глубоко локализованной инфекцией как можно быстрее необходимо оказать требуемую хирургическую помощь (хирургическая обработка раны, удаление протезов, хирургическая замена клапана). Инфекции, вызванные энтерококками Нет достаточных доказательств возможной клинической эффективности даптомицина против инфекций, вызванных энтерококками, в том числе Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium . Кроме того, не были определены режимы дозирования даптомицина, которые могут быть целесообразными для лечения энтерококковых инфекций с бактериемией или без нее. Были зафиксированы случаи неэффективного лечения даптомицином энтерококковых инфекций, которые преимущественно сопровождались бактериемией. Иногда неэффективность лечения была связана с выделением микроорганизмов со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к даптомицину. Нечувствительные микроорганизмы Применение антибиотиков может вызвать развитие резистентных к даптомицину микроорганизмов. Если суперинфекция возникает в ходе терапии, необходимо принять соответствующие меры. Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile На фоне применения даптомицина сообщалось о диарее, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD) (см. раздел «Побочные реакции»). Если диарея, ассоциированная с Clostridium difficile , подозревается или подтверждена, применение даптомицина, возможно, придется прекратить и начать соответствующее лечение по клиническим показаниям. Влияние лекарственного средства на данные лабораторных исследований Ложное удлинение ПВ и повышение МНО были выявлены при применении для анализа определенных рекомбинантных тромбопластиновых реагентов. Креатинфосфокиназа и миопатия Сообщалось об увеличении в плазме крови уровня КФК (MM-изофермент), ассоциированном с мышечными болями и/или слабостью, а также о случаях миозита, миоглобинемии и рабдомиолиза. Заметный рост уровня КФК в плазме крови, превышавший верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз и более, без симптомов со стороны мышц, чаще отмечался в процессе клинических исследований у пациентов, которым назначали даптомицин (1,9 %), чем у получавших препараты сравнения (0,5 %). Рекомендовано: • уровень КФК в плазме измерять перед началом лечения и регулярно через одинаковые промежутки времени (по крайней мере 1 раз в неделю) в ходе терапии у всех пациентов; • КФК измерять чаще (например, каждые 2 – 3 дня по крайней мере в течение первых двух недель лечения) у пациентов, которым грозит повышенный риск развития миопатии. Например, пациенты с любой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 80 мл/мин), в том числе находящиеся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, и пациенты, принимающие другие лекарственные средства, которые, как известно, способны вызвать миопатию (например, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты и циклоспорин). Нельзя исключать, что у пациентов с уровнем КФК, более чем в 5 раз превышающим ВГН, перед началом лечения может быть повышен риск дальнейшего увеличения уровня КФК во время применения даптомицина. Это следует иметь в виду, начиная терапию даптомицином; если даптомицин применяется, мониторинг уровня КФК у этих пациентов следует проводить чаще, чем 1 раз в неделю. Даптомицин не следует применять пациентам, принимающим другие лекарственные средства, способные вызвать миопатию, кроме случаев, когда считается, что ожидаемая польза для пациента превышает возможный риск. Пациентов нужно регулярно обследовать в период лечения на предмет любых признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии. Уровень КФК следует проверять каждые 2 дня у всех пациентов, у которых развились мышечные боли, болезненность, слабость или судороги неизвестной этиологии. При наличии необъяснимых мышечных симптомов нужно прекратить применение даптомицина, если уровень КФК более чем в 5 раз превышает ВГН. Периферическая нейропатия Пациентов необходимо тщательно контролировать в ходе лечения на наличие симптомов нейропатии, а также следует определить необходимость отмены даптомицина. Дети Детям в возрасте до 1 лет не следует вводить даптомицин из-за риска потенциального воздействия на мышечную, нервно-мышечную и/или нервную системы (периферическую и/или центральную), которое наблюдалось у новорожденных собак. Эозинофильная пневмония Сообщалось о случаях эозинофильной пневмонии у пациентов, получавших даптомицин. В большинстве случаев, связанных с применением даптомицина, у пациентов развивались лихорадка, одышка с гипоксической дыхательной недостаточностью и диффузные инфильтраты в легких. Большинство случаев наблюдали после более чем 2 недель лечения даптомицином с положительной динамикой после отмены даптомицина и назначения стероидной терапии. Сообщалось о рецидивах эозинофильной пневмонии при повторном назначении лекарственного средства. Пациенты с такими симптомами во время приема даптомицина нуждаются в незамедлительном медицинском обследовании, в том числе, при необходимости, бронхоальвеолярном лаваже, для исключения других причин (например, бактериальной инфекции, грибковой инфекции, паразитов, других лекарственных средств). Следует немедленно отменить даптомицин и при необходимости начать лечение системными стероидами. Тяжелые кожные побочные реакции Тяжелые кожные побочные реакции, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и везикулобуллезную сыпь с поражением слизистой оболочки или без него (синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз), которые могут быть опасными для жизни или иметь летальный исход, зафиксированы в сообщениях при применении даптомицина (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении даптомицина пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно контролировать их состояние. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, применение даптомицина следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если во время применения даптомицина у пациента возникла тяжелая кожная побочная реакция, лечение даптомицином необходимо прекратить и повторно не назначать даптомицин этому пациенту. Тубулоинтерстициальный нефрит В постмаркетинговом опыте применения даптомицина сообщалось о тубулоинтерстициальном нефрите (ТИН). Пациенты, у которых во время приема даптомицина развиваются лихорадка, сыпь, эозинофилия и/или возникает почечная недостаточность или ухудшается имеющаяся почечная недостаточность, должны пройти медицинское обследование. При подозрении на ТИН следует немедленно прекратить прием даптомицина, применить соответствующую терапию и/или принять соответствующие меры. Почечная недостаточность Во время лечения даптомицином сообщалось о случаях нарушения функции почек. Тяжелое нарушение функции почек само по себе может также вызвать повышение уровня даптомицина, что может увеличить риск развития миопатии (см. выше). Пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин необходимо корректировать интервал доз даптомицина. Безопасность и эффективность коррекции интервала доз не оценивались в ходе контролируемых клинических исследований, и рекомендации основаны преимущественно на данных фармакокинетического моделирования. Таким пациентам даптомицин следует применять только тогда, когда ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск. Рекомендуется осторожность при применении даптомицина, если клиренс креатинина < 80 мл/мин до начала лечения. Рекомендуется регулярный мониторинг функции почек. Регулярный мониторинг функции почек также рекомендуется в ходе сопутствующего применения потенциально нефротоксичных лекарственных средств независимо от предшествующего состояния функции почек пациента. Ожирение У пациентов с ожирением и ИМТ > 40 кг/м, но клиренсом креатинина > 70 мл/мин показатель AUC 0-∞ даптомицина был значительно увеличен (в среднем на 42 % выше), чем у соответствующих пациентов с нормальной массой тела. Информация о безопасности и эффективности даптомицина для пациентов с выраженным ожирением ограничена, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Однако на данный момент нет доказательств необходимости уменьшения дозы. Важная информация о вспомогательных веществах Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Беременность. Клинических данных о влиянии даптомицина на течение беременности нет. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, течение родов или постнатальное развитие. Даптомицин не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости, то есть только если потенциальная польза превышает возможный риск. Кормление грудью. В процессе исследования даптомицин в дозе 500 мг/сутки вводили ежедневно в течение 28 дней женщине, кормящей грудью, и на 27-й день собирали образцы молока в течение 24 часов. Наибольшая измеренная концентрация даптомицина в грудном молоке была небольшой и составила 0,045 мкг/мл. Таким образом, пока не получено больше данных, грудное вскармливание следует прекратить при применении даптомицина женщинам, кормящим грудью. Фертильность. Клинические данные о фертильности для даптомицина отсутствуют. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Исследований о способности управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Учитывая зафиксированные побочные реакции на даптомицин, маловероятно, что он будет влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Способ применения и дозы В клинических исследованиях пациентам применяли инфузию даптомицина в течение 30 минут. Нет клинического опыта применения даптомицина пациентам в виде инъекций в течение более чем 2 минут. Этот способ введения изучали только для здоровых добровольцев. Однако по сравнению с внутривенным введением той же дозы в течение 30 минут не было клинически значимых различий в фармакокинетике и профиле безопасности даптомицина. Дозирование Взрослым и детям с осложненными ИКМТ даптомицин вводить по 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней или до устранения инфекции. Взрослым и детям с осложненными ИКМТ с сопутствующей бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , даптомицин следует вводить по 6 мг/кг каждые 24 часов. Ниже приведены схемы коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Продолжительность терапии может составлять более 14 дней в соответствии с ожидаемым риском осложнений у каждого отдельного пациента. Взрослым с правосторонним инфекционным эндокардитом (ИЭ), вызванным Staphylococcus aureus , даптомицин вводить по 6 мг/кг 1 раз в сутки. Ниже приведены схемы коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Продолжительность терапии должна соответствовать имеющимся официальным рекомендациям. Даптомицин следует вводить внутривенно в 0,9 % растворе натрия хлорида. Даптомицин не применять чаще, чем 1 раз в сутки. Уровень КФК необходимо измерять перед началом терапии и через равные промежутки (по крайней мере еженедельно) во время лечения. Пациенты с почечной недостаточностью Даптомицин выводится преимущественно почками. Ввиду ограниченного клинического опыта (см. таблицу 8) даптомицин можно применять только взрослым пациентам с любой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина (CrCl) < 80 мл/мин), если считается, что ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск. Эффективность лечения, функции почек и уровень КФК следует тщательно контролировать у всех пациентов с любой степенью нарушения функции почек. Режим дозирования даптомицина для детей, имеющих нарушения функции почек, не был установлен. Таблица 8 Коррекция дозы у взрослых пациентов с нарушениями функции почек в зависимости от показаний и клиренса креатинина Показание Клиренс креатинина Рекомендуемая доза Осложненные инфекции кожи и мягких тканей ≥ 30 мл/мин 4 мг/кг 1 раз в сутки ≤ 30 мл/мин 4 мг/кг каждые 48 часов* Правосторонний ИЭ, вызванный Staphylococcus aureus ≥ 30 мл/мин 6 мг/кг 1 раз в сутки ≤ 30 мл/мин 6 мг/кг каждые 48 часов* * Безопасность и эффективность рекомендуемой дозы не оценивались в контролируемых клинических исследованиях, и рекомендация основана на фармакокинетических исследованиях и моделировании. Подобная коррекция доз, опирающаяся на данные фармакокинетики у добровольцев, в том числе на результаты фармакокинетического моделирования, рекомендована для пациентов, находящихся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе. По возможности даптомицин следует вводить после завершения диализа в дни его проведения. Печеночная недостаточность Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени (класс В по шкале Чайлда – Пью) не требуется коррекция дозы лекарственного средства Даптомицин-Виста. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда – Пью). Поэтому следует с осторожностью применять даптомицин таким пациентам. Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста следует применять рекомендуемые дозы, за исключением лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Дети (в возрасте от 1 до 17 лет) Таблица 9 Рекомендуемые схемы дозирования для детей в зависимости от возраста и заболевания Возраст Показание Осложненные инфекции кожи и мягких тканей без бактериемии Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, ассоциированные с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus Дозовый режим Продолжительность лечения Дозовый режим Продолжительность лечения От 12 до 17 лет 5 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 30 минут до 14 дней 7 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 30 минут ** От 7 до 11 лет 7 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 30 минут до 14 дней 9 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 30 минут ** От 2 до 6 лет 9 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 60 минут до 14 дней 12 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 60 минут ** От 1 до < 2 10 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 60 минут до 14 дней 12 мг/кг каждые 24 часа, вводить в течение 60 минут ** ** Минимальная продолжительность применения даптомицина для детей с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , должна соответствовать предполагаемому риску осложнений для отдельного пациента. Продолжительность применения даптомицина может составлять более 14 дней с учетом возможных рисков осложнений у отдельного пациента. В исследовании детям с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , средняя продолжительность внутривенного введения даптомицина составляла 12 дней, с диапазоном от 1 до 44 дней. Продолжительность терапии должна соответствовать имеющимся официальным рекомендациям. Даптомицин следует вводить внутривенно в виде 0,9 % раствора натрия хлорида. Даптомицин не применять чаще, чем 1 раз в сутки. Уровень КФК необходимо измерять перед началом терапии и через равные промежутки времени (по крайней мере еженедельно) во время лечения. Детям в возрасте до 1 лет не следует вводить даптомицин из-за риска потенциального воздействия на мышечную, нервно-мышечную и/или нервную системы (периферическую и/или центральную). Способ введения Взрослым даптомицин вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут или путем внутривенной инъекции в течение 2 минут. Пациентам в возрасте от 7 до 17 лет лекарственное средство вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 минут, детям в возрасте от 1 до 6 лет – путем внутривенной инфузии в течение 60 минут. Взрослым даптомицин можно вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут или в виде инъекции в течение 2 минут. Даптомицин не следует вводить в виде двухминутной инъекции детям. Детям в возрасте от 7 лет, получающим дозу 9 – 12 мг/кг, даптомицин необходимо вводить в течение 60 минут. Даптомицин применять в виде внутривенной инфузии и вводить в течение 30 минут. Приготовление раствора для инфузий требует дополнительного разведения, как описано ниже. Даптомицин, вводимый в виде 30- или 60-минутной внутривенной инфузии Концентрацию 50 мг/мл раствора даптомицина из флакона 350 мг получают путем восстановления содержимого флакона в 7 мл растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. Концентрацию 50 мг/мл раствора даптомицина из флакона 500 мг получают путем восстановления содержимого флакона в 10 мл растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. Для растворения лиофилизированного продукта требуется примерно 15 минут. Полностью готовый продукт должен быть прозрачным и может иметь несколько маленьких пузырьков или пены по краю флакона. Приготовление раствора для инъекции и инфузии из порошка даптомицина (флакон 350 мг) Восстанавливать лиофилизированный даптомицин необходимо в асептических условиях. Для приготовления раствора даптомицина 350/500 мг для внутривенной инфузии необходимо выполнять следующие инструкции: 1. Удалить полипропиленовый колпачок так, чтобы центральная часть резиновой пробки была свободной. Отобрать 7 мл (для даптомицина 350 мг) или 10 мл (для даптомицина 500 мг) раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций в шприц и медленно ввести содержимое через центр резиновой пробки во флакон, направив иглу на стенку флакона. 2. Флакон следует осторожно поворачивать, чтобы обеспечить полное смачивание лекарственного средства, а затем дать постоять 10 минут. 3. Затем флакон следует осторожно поворачивать/переворачивать в течение нескольких минут до получения прозрачного восстановленного раствора. Энергичного встряхивания/взбалтывания необходимо избегать, чтобы предотвратить вспенивание лекарственного средства. 4. Восстановленный раствор следует тщательно осмотреть, чтобы убедиться, что лекарственное средство перешло в раствор, и визуально проверить на отсутствие твердых частиц перед применением. Диапазон цвета восстановленного раствора даптомицина может быть от бледно-желтого до светло-коричневого. 5. Восстановленный раствор нужно разбавить раствором натрия хлорида 0,9 % (стандартный объем 50 мл). 6. Перевернуть флакон, чтобы дать раствору перетечь к пробке. Используя новый шприц, вставить иглу в перевернутый флакон. При наборе раствора в шприц, держа флакон перевернутым, кончик иглы разместить во флаконе в самой нижней части раствора. Перед удалением иглы из флакона потянуть поршень назад до конца шприца, чтобы выбрать весь раствор из перевернутого флакона. 7. Заменить иглу на новую для внутривенной инфузии. 8. Удалить воздух, крупные пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить требуемую дозу. 9. Восстановленный и разведенный раствор нужно ввести путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Раствор для инфузии, содержащий даптомицин, совместим с такими лекарственными средствами, как азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, гентамицин, флуконазол, левофлоксацин, допамин, гепарин и лидокаин. Флаконы Даптомицин-Виста предназначены только для однократного применения. С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять сразу после восстановления. Любое неиспользованное лекарственное средство и все отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Даптомицин, вводимый в виде двухминутной внутривенной инъекции (только взрослым пациентам) Не следует использовать для восстановления даптомицина воду для внутривенной инъекции. Даптомицин следует растворять только натрия хлоридом 9 мг/мл (0,9 %). Концентрацию 50 мг/мл порошка даптомицина 350 мг для инъекций получают путем восстановления лиофилизированного продукта 7 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. Концентрацию 50 мг/мл даптомицина 500 мг порошка для инъекций получают путем восстановления лиофилизированного продукта с 10 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций. Для растворения лиофилизированного продукта требуется примерно 15 минут. Полностью готовый продукт окажется прозрачным и может иметь несколько маленьких пузырьков или пены по краю флакона. Для приготовления даптомицина 350/500 мг для двухминутной внутривенной инъекции необходимо выполнять следующие инструкции: 1. Удалить полипропиленовый колпачок так, чтобы центральная часть резиновой пробки была свободной. Отобрать 7 мл (для даптомицина 350 мг) или 10 мл (для даптомицина 500 мг) раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций в шприц и медленно ввести содержимое через центр резиновой пробки во флакон, направив иглу на стенку флакона. 2. Флакон следует осторожно поворачивать, чтобы обеспечить полное смачивание лекарственного средства, а затем дать постоять 10 минут. 3. Затем флакон следует осторожно поворачивать/переворачивать в течение нескольких минут до получения прозрачного восстановленного раствора. Энергичного встряхивания/взбалтывания необходимо избегать, чтобы предотвратить вспенивание лекарственного средства. 4. Восстановленный раствор следует тщательно осмотреть, чтобы убедиться, что лекарственное средство перешло в раствор, и визуально проверить на отсутствие твердых частиц перед применением. Диапазон цвета восстановленного раствора даптомицина может быть от бледно-желтого до светло-коричневого. 5. Восстановленный раствор нужно разбавить натрия хлоридом 9 мг/мл (0,9 %) (стандартный объем 50 мл). 6. Перевернуть флакон, чтобы дать раствору перетечь к пробке. Используя новый шприц, вставить иглу в перевернутый флакон. При наборе раствора в шприц, держа флакон перевернутым, кончик иглы разместить во флаконе в самой нижней части раствора. Перед удалением иглы из флакона потянуть поршень назад до конца шприца, чтобы выбрать весь раствор из перевернутого флакона. 7. Заменить иглу на новую для внутривенной инъекции. 8. Удалить воздух, крупные пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить требуемую дозу. 9. Восстановленный и разведенный раствор нужно ввести путем внутривенной инъекции в течение 2 минут. Флаконы Даптомицин-Виста предназначены для однократного использования. С микробиологической точки зрения продукт следует использовать сразу после восстановления. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Дети Даптомицин показан детям в возрасте от 1 до 17 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (ИКМТ), а также детям в возрасте от 1 до 17 лет с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus , ассоциированной с осложненными ИКМТ. Дозирование и способ применения основаны на возрастных диапазонах. Безопасность и эффективность даптомицина у детей в возрасте до 18 лет для других показаний не установлены. Передозировка В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия. Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (примерно 15 % применяемой дозы выводится более 4 часов) или путем перитонеального диализа (примерно 11 % применяемой дозы выводится более 48 часов). Побочные реакции Обобщенные данные профиля безопасности В клинических исследованиях 2011 пациентов получали даптомицин. В течение этих исследований 1221 участник получал суточную дозу 4 мг/кг, среди которых 1108 были пациентами и 113 были здоровыми добровольцами; 460 пациентов получали суточную дозу 6 мг/кг, среди которых 304 были пациентами, а 156 были здоровыми добровольцами. В педиатрических исследованиях 372 пациентов получали даптомицин, среди которых 61 получали однократную дозу, а 311 получали лекарственное средство в терапевтическом режиме при осложненных ИКМТ и бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus (суточные дозы находились в диапазоне от 4 до 12 мг/кг). Побочные реакции (то есть те, которые считались исследователем вероятно, возможно или однозначно связанными с лекарственным средством) зафиксированы с похожей частотой при применении даптомицина и препарата сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями (частые (≥ 1/100 и < 1/10)) являются: грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, кандидозные инфекции, анемия, тревожность, бессонница, головокружение, головная боль, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, гастроинтестинальная и абдоминальная боль, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие и ощущение растяжения в животе, отклонения результатов печеночных проб от нормы (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или щелочной фосфатазы (ЩФ)), сыпь, зуд, боль в конечностях, повышенный уровень креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, реакции в месте введения, пирексия, астения. Менее частые, но более серьезные побочные реакции включают реакции гиперчувствительности, эозинофильную пневмонию, медикаментозные сыпи с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ангионевротический отек и рабдомиолиз. В таблице 10 приведены побочные реакции, зафиксированные в период лечения и последующего наблюдения, и их частота: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 и < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100); редкие (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редкие (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке убывания проявлений. Таблица 10 Побочные реакции из клинических исследований и послерегистрационного опыта Классы систем органов Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии частые грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные грибами рода Candida нечастые фунгемия частота неизвестна * Clostridium difficile- ассоциированная диарея** Со стороны крови и лимфатической системы частые анемия нечастые тромбоцитемия, эозинофилия, повышение МНО, лейкоцитоз редкие удлинение ПВ частота неизвестна * тромбоцитопения Со стороны иммунной системы частота неизвестна * гиперчувствительность**, определенная в единичных спонтанных сообщениях, включая, но не ограничиваясь: ангионевротический отек, медикаментозные сыпи с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), легочная эозинофилия, везикулобуллезная сыпь с поражением слизистой оболочки и ощущение опухания во рту и горле; анафилаксия**; реакции на инфузию, в т. ч. такие симптомы: тахикардия, одышка (свистящее дыхание), лихорадка, озноб, системная гиперемия, головокружение, обморок и металлический привкус во рту Со стороны обмена веществ и питания нечастые сниженный аппетит, гипергликемия, электролитный дисбаланс Психические нарушения частые тревожность, бессонница Со стороны нервной системы частые головокружение, головная боль нечастые парестезия, нарушение вкусовых ощущений, тремор, раздражение глаз частота неизвестна * периферическая нейропатия** Со стороны органов слуха и равновесия нечастые головокружение Со стороны сердца нечастые наджелудочковая тахикардия, экстрасистолы Со стороны сосудов частые артериальная гипертензия, артериальная гипотензия нечастые приливы Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения частота неизвестна * эозинофильная пневмония 1 ** , кашель Со стороны ЖКТ частые гастроинтестинальная и абдоминальная боль, тошнота, рвота, запор, диарея, метеоризм, вздутие и ощущение растяжения живота нечастые диспепсия, глоссит Со стороны печени и желчевыводящих путей частые отклонения результатов печеночных проб от нормы 2 (повышение уровня АЛТ, АСТ или ЩФ) редкие желтуха Со стороны кожи и подкожной клетчатки частые сыпь, зуд нечастые крапивница частота неизвестна * острый генерализованный экзантематозный пустулез; лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) **, везикулобуллезная сыпь с поражением слизистой оболочки или без него ** Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани частые боль в конечностях, повышенный уровень КФК 2 в сыворотке крови нечастые миозит, повышенный уровень миоглобина, мышечная слабость, мышечная боль, артралгия, повышенный уровень ЛДГ в сыворотке крови, мышечные спазмы частота неизвестна * рабдомиолиз 3** Со стороны почек и мочевыводящих путей нечастые почечная недостаточность, в т. ч. почечная дисфункция и почечная декомпенсация, повышение уровня креатинина в сыворотке крови частота неизвестна * тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) ** Со стороны репродуктивной системы и молочных желез нечастые вагинит Общие расстройства и реакции в месте введения частые реакции в месте введения, пирексия, астения нечастые утомляемость, боль * По данным постмаркетинговых сообщений. Поскольку сообщения об этих реакциях являются спонтанными в популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить их частоту, поэтому их отнесено к категории неизвестной частоты. ** См. раздел «Особенности применения». 1 Поскольку частота возникновения эозинофильной пневмонии, связанной с даптомицином, неизвестна, на данный момент уровень спонтанных сообщений очень низкий (< 1/10000). 2 В некоторых случаях миопатии с повышением КФК и мышечными симптомами у пациентов также отмечалось повышение уровня трансаминаз. Такое повышение трансаминаз, вероятно, было связано с воздействием на скелетную мускулатуру. Повышение трансаминаз преимущественно соответствовало 1–3 степени токсичности и проходило после прекращения лечения. 3 По полученным клиническим данным примерно 50 % случаев отмечено у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью или у получающих сопутствующие лекарственные средства, способные вызвать рабдомиолиз. Данные о безопасности введения даптомицина путем двухминутной внутривенной инъекции получены из двух фармакокинетических исследований у здоровых взрослых добровольцев. На основании этих результатов оба способа введения даптомицина, двухминутная внутривенная инъекция и 30-минутная внутривенная инфузия, имели аналогичный профиль безопасности и переносимости. Не было выявлено соответствующей разницы в местной переносимости или в характере и частоте побочных реакций. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Срок годности 24 месяцев. После восстановления: в течение применения химическая и физическая стабильность восстановленного раствора во флаконе сохраняется в течение 12 часов при температуре 25 °C и до 48 часов при 2–8 °C. Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионных пакетах сохраняется в течение 12 часов при температуре 25 °C или 24 часа при 2–8 °C. Для 30-минутной внутривенной инфузии совокупный срок хранения (восстановленный раствор во флаконе и разведенный раствор в инфузионном пакете) при 25 °C не должен превышать 12 часов (или 24 часа при 2–8 °C). Для двухминутной внутривенной инъекции срок хранения восстановленного раствора во флаконе при 25 °C не должен превышать 12 часов (или 48 часов при 2–8 °C). Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 ºС. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость Лекарственное средство Даптомицин-Виста несовместимо с растворителями, содержащими глюкозу. Упаковка По 1 флакону в пачке. Категория отпуска По рецепту. Производитель Медичем, С.А. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Нарсис Монтуриол, 41 А, Сант Джоан Деспи, Барселона, 08970, Испания.