Данавір 400 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДАНАВИР (DANAVIR)

действующее вещество: дарунавир (darunavir); 1 таблетка содержит 400 мг дарунавира; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силицированная, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II Orange 85 F 530007 (состав: спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (E 171), желтый закат FCF (Е 110)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, овальной формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с маркировкой «Н» с одной стороны и «189» – с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A Е10. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия. Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВИЧ-1 (К D 4,5 × 10 – 12 М). Он избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag - Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов. Противовирусная активность in vitro Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и лабораторных штаммов ВИЧ-2 в остро инфицированных линиях Т-клеток, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЕС 50 в пределах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мг). Дарунавир проявляет антивирусную активность in vitro против широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (A, B, C, D, E, F, G) и группы О с ЕС 50 в пределах от < 0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС 50 значительно ниже 50 % диапазона клеточных токсичных концентраций (от 87 мкМ до >100 мкМ). Резистентность In vitro селекция резистентных к дарунавиру вирусов из дикого типа ВИЧ-1 была длительной (> 3 лет). Отобранные вирусы были не способны к росту при наличии дарунавира в концентрации более 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и проявляли пониженную чувствительность к дарунавиру (диапазон: изменение в 23 – 50 раз), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Снижение чувствительности к дарунавиру новых вирусов в селекционном эксперименте нельзя объяснить появлением этих мутаций протеазы. Клинические испытания с участием пациентов, которым применялась антиретровирусная терапия, показали, что вирусологический ответ на лечение комбинацией дарунавир/низкая доза ритонавира снижался, если на начало лечения имелись 3 или более мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру ( DRV - RAMs ) ( V 11 I , V 32 I , L 33 F , I 47 V , I 50 V , I 54 L или M , T 74 P , L 76 V , I 84 V и L 89 V ), или если эти мутации развивались в ходе лечения. Повышенное исходное кратное изменение (КИ) ЕС 50 дарунавира связывалось со sniженным вирусологическим ответом. Были идентифицированы верхняя и нижняя клинические точки разделения 40 и 10. Изоляты с исходным КИ ≤ 10 являются чувствительными, изоляты с КИ > 10–40 имеют sniженную чувствительность, изоляты с КИ > 40 являются резистентными. Вирусы, выделенные у пациентов, принимавших дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раз в сутки и испытавших вирусологическую неудачу вследствие обратной виремии, которые в начале лечения были чувствительными к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавиру после лечения. Наименьшая частота развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и впервые леченных дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Низкая частота развития резистентности вирусов ВИЧ-1 наблюдалась у нелеченных пациентов, впервые получавших комбинацию дарунавир/кобицистат 1 раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, и у пациентов с опытом антиретровирусной терапии и отсутствием дарунавир-резистентных мутаций, получавших лечение дарунавиром/кобицистатом. Перекрестная резистентность КИ дарунавира была меньше 10 у 90 % из 3309 клинических изолятов, резистентных к амприназиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, сахинавиру и/или типранавиру, что показывает, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеаз, остаются чувствительными к дарунавиру. Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с кобицистатом или ритонавиром, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрация дарунавира в плазме крови была выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых добровольцев. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α 1 -кислого гликопротеина ( AAG ) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, вследствие чего большее количество дарунавира связывается с AAG плазмы крови, тем самым увеличивая концентрацию дарунавира в плазме крови. Дарунавир метаболизируется преимущественно ферментами CYP 3 A . Кобицистат и ритонавир подавляют ферменты CYP 3 A печени и, таким образом, существенно увеличивают концентрацию дарунавира в плазме крови. Информация о фармакокинетике кобицистата указана в его инструкции по медицинскому применению.

Абсорбция

После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме крови при низкой дозе ритонавира достигается через 2,5 – 4,0 часа. Абсолютная биодоступность однократной дозы дарунавира (600 мг) при пероральном применении составляет примерно 37 % и увеличивается до 82 % при наличии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме крови после однократного перорального приема 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза в сутки). При применении натощак относительная биодоступность дарунавира при наличии кобицистата или низкой дозы ритонавира была ниже, чем при применении во время приема пищи. Таким образом, таблетки Данавир следует принимать вместе с кобицистатом или ритонавиром во время приема пищи. Тип пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме крови.

Распределение

Примерно 95 % дарунавира связывается с белками плазмы крови, главным образом с α 1 -кислым гликопротеином. После внутривенного введения объём распределения дарунавира составлял 88,1 ± 59,01 (среднее значение ± стандартное отклонение (СО)) и увеличивался до 131 ± 49,91 (среднее значение ± СО) при применении 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Метаболизм В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома CYP, почти исключительно ферментом CYP ЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали I4 С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме крови после однократного применения 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизменённого дарунавира. У человека идентифицировано не менее трёх окисленных метаболитов дарунавира; активность всех метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ была не менее чем в 10 раз меньше активности самого дарунавира. Выведение. После однократного применения 400 мг I4 С-дарунавира и 100 мг ритонавира примерно 79,5 % и 13,9 % радиоактивности определялось в кале и моче соответственно. На долю неизменённого дарунавира приходилось примерно 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составлял примерно 15 часов при его применении в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составлял 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,9 л/ч при применении низкой дозы ритонавира. Особые группы пациентов Дети Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела не менее 20 кг, которым уже применялась антиретровирусная терапия, показала, что концентрация дарунавира/ритонавира в плазме крови при приёме в дозах, зависящих от массы тела, была схожа с концентрацией у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика даруновира в комбинации с ритонавиром 2 раза в сутки у пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и с массой тела от 15 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрация даруновира/ритонавира в плазме крови при приеме в дозах, зависящих от массы тела, была схожей с концентрацией у взрослых, принимавших комбинацию даруновир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика даруновира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела не менее 40 кг, которым ранее не применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрация даруновира/ритонавира в плазме крови при приеме 800/100 мг 1 раз в сутки была схожей с концентрацией у взрослых, принимавших комбинацию даруновир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки рекомендован и для детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела более 40 кг, которым ранее применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, вызывающих резистентность к даруновиру (DRV-RAMs) 1, и количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток × 10 6/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). 1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V. Фармакокинетика даруновира в комбинации с ритонавиром 1 раз в сутки у пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и с массой тела от 14 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрация даруновира/ритонавира в плазме крови при приеме в дозах, зависящих от массы тела, была схожей с концентрацией у взрослых, принимавших комбинацию даруновир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетическое моделирование распределения дарунавира у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет подтвердило сходство распределения дарунавира с тем, что наблюдалось в ходе клинических исследований, и позволило установить рекомендации по дозированию для детей с массой тела не менее 15 кг, которым ранее не назначали антиретровирусную терапию или которые уже получали антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВИЧ-1, вызывающих резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs) 1, и количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и CD4+ ≥100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Способ применения и дозы»). 1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V. Фармакокинетику дарунавира 800 мг вместе с кобицистатом 150 мг у детей изучали на подростках в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг. Средняя геометрическая экспозиция у подростков (AUC tau) была сходной для дарунавира и возросла на 19 % для кобицистата по сравнению с экспозицией, достигнутой у взрослых, получавших дарунавир в дозе 800 мг вместе с кобицистатом в дозе 150 мг. Различие, наблюдавшееся для кобицистата, не считалось клинически значимым. Пациенты пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 18 – 75 лет (с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако лишь ограниченное количество данных было доступно в отношении пациентов в возрасте от 65 лет. Пол Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокую (16,8 %) концентрацию дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Такое различие не является клинически значимым. Пациенты с нарушениями функции почек Результаты исследований с применением 14 C-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что примерно 7,7 % принятой дозы экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, однако популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетики дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n = 20) (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушениями функции печени. Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследованиях различных доз при одновременном применении дарунавира с ритонавиром (600/100 мг) 2 раз в сутки было установлено, что общая концентрация дарунавира в плазме крови у пациентов с легкой (класс А по Чайлд–Пью, n = 8) и умеренной (класс В по Чайлд–Пью, n = 8) печеночной недостаточностью была схожей с таковой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавира была примерно на 55 % (класс А) и 100 % (класс В) выше соответственно. Клиническая значимость повышения неизвестна, однако применять препарат Данавир следует с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавира не исследовали (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Беременность и послеродовой период. Общая экспозиция дарунавира и ритонавира после приема в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки и 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в качестве части антиретровирусного лечения в целом была ниже в период беременности по сравнению с послеродовым периодом, хотя фармакокинетические параметры несвязанного дарунавира снижались меньше в период беременности по сравнению с послеродовым периодом из-за повышения несвязанной фракции дарунавира в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. У женщин, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение II триместра беременности, средние внутрииндивидуальные значения C max , AUC 12 ч и C min общего дарунавира были соответственно на 28 %, 26 % и 26 % ниже, чем в послеродовой период; в течение III триместра беременности эти значения были соответственно на 18 %, 16 % ниже и на 2 % выше, чем в послеродовой период. У женщин, получавших дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 2 раза в сутки в течение II триместра беременности, средние внутрииндивидуальные значения C max , AUC 24 ч и C min общего дарунавира были соответственно на 33 %, 31 % и 30 % ниже, в течение III триместра – на 29 %, 32 % и 50 % ниже, чем в послеродовой период. Лечение дарунавиром/кобицистатом 800/150 мг 1 раз в сутки во время беременности приводит к низкому воздействию дарунавира. У женщин, получавших дарунавир/кобицистат в течение II триместра беременности, средние внутрииндивидуальные значения C max , AUC 24h и C min дарунавира были на 49 %, 56 % и 92 % соответственно ниже по сравнению с послеродовым периодом; в течение III триместра беременности общие значения C max , AUC 24h и C min для дарунавира были на 37 %, 50 % и 89 % соответственно ниже по сравнению с послеродовым периодом. Несвязанная фракция также была существенно снижена, включая примерно 90 % снижение уровня C min . Основной причиной этих низких экспозиций является заметное снижение экспозиции кобицистата вследствие связанной с беременностью индукции фермента. Воздействие кобицистата было ниже во время беременности, что потенциально приводило к субоптимальному усилению дарунавира. В течение II триместра беременности C max , AUC 24h и C min кобицистата были на 50 %, 63 % и 83 % соответственно ниже по сравнению с послеродовым периодом. В течение III триместра беременности C max , AUC 24h и C min кобицистата были на 27 %, 49 % и 83 % соответственно ниже по сравнению с послеродовым периодом. Клинические характеристики Показания Препарат Дарунавир в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Препарат Дарунавир в комбинации с кобицистатом и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Препарат Дарунавир 400 мг показан для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг: · которым ранее не применяли антиретровирусное лечение; · которым ранее уже применяли антиретровирусное лечение и у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру ( DRV - RAMs ), при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и с количеством CD 4+ ≥100 клеток × 10 6 /л. Следует руководствоваться результатами генотипического тестирования при решении вопроса о начале применения препарата Дарунавир этой группе пациентов. Противопоказания Гиперчувствительность к дарунавиру или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд–Пью). Одновременное применение с любым из лекарственных средств, приведенных ниже, из-за возможности снижения концентрации дарунавира, ритонавира и кобицистата и утраты терапевтического эффекта * , # . · Для дарунавира, усиленного ритонавиром или кобицистатом: ‒ комбинация лопинавир/ритонавир # ; ‒ мощные индукторы CYP 3А4 – рифампицин и растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя ( Hypericum perforatum ); ожидается, что одновременное применение будет снижать концентрацию дарунавира, ритонавира и кобицистата, что может привести к утрате терапевтического эффекта и развитию резистентности * , # . Для дарунавира, усиленного кобицистатом, помимо ритонавира: ‒ дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP3А в отличие от дарунавира, усиленного ритонавиром; одновременное применение с мощными индукторами CYP 3А противопоказано, поскольку это может снизить экспозицию кобицистата и дарунавира и привести к потере терапевтического эффекта; к мощным индукторам CYP3А относят, например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин * , # . Усиленный ритонавиром или кобицистатом дарунавир подавляет выведение из организма действующих веществ, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферментов CYP 3А, что приводит к увеличению экспозиции сопутствующего препарата. Поэтому одновременное применение с такими препаратами, повышение концентрации которых в плазме крови связано с развитием серьезных и/или угрожающих для жизни побочных реакций, противопоказано (для дарунавира, усиленного ритонавиром или кобицистатом). К таким препаратам относятся: − альфузозин; − амиодарон, бепридил, дронедарон, ивабрадин, хинидин, ранолазин; − астемизол, терфенадин; − колхицин при применении пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью # ; − препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилергоновин); − эльбасвир/гразопревир; − цисаприд; − дапоксетин; − домперидон; − налоксегол; − лурасидон, пимозид, кветиапин, сертиндол # ; − триазолам, пероральный мидазолам (предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); − силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил; − симвастатин, ловастатин и ломитапид # ; − тикагрелор # . Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Профиль взаимодействий дарунавира может отличаться в зависимости от применения ритонавира или кобицистата. Поэтому рекомендации по одновременному применению дарунавира с другими лекарственными средствами различаются в зависимости от того, чем усилен дарунавир – ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Также следует с осторожностью проводить лечение в период после замены фармакокинетического усилителя с ритонавира на кобицистат (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (ритонавир как фармакокинетический усилитель)

Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментами CYP3A. Ожидается, что лекарственные средства, которые индуцируют активность CYP3A, могут увеличивать клиренс дарунавира и ритонавира, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови, утрате терапевтического эффекта и развитию резистентности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). К противопоказанным индукторам CYP3A относятся рифампицин, растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя, и лопинавир. Одновременное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и приводить к повышению концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с индинавиром, азольными противогрибковыми средствами, такими как клотримазол) не рекомендуется (эти взаимодействия описаны в таблице ниже).

Лекарственные средства, влияющие на уровень дарунавира в плазме крови (кобицистат как фармакокинетический усилитель)

Дарунавир и кобицистат метаболизируются изоферментами CYP3A, поэтому одновременное применение с индукторами CYP3A может привести к субтерапевтическим концентрациям дарунавира в плазме крови. Дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP 3А по сравнению с дарунавиром, усиленным ритонавиром: одновременное применение дарунавира/кобицистата с мощными индукторами CYP 3 A (например, с растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя ( Hypericum perforatum ), рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение дарунавира/кобицистата со слабыми и умеренными индукторами CYP 3 A (например, с эфавиренцом, этравирином, невирапином, флутиказоном и бозентаном) не рекомендуется (см. таблицу ниже). Относительно одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 действуют те же рекомендации, независимо от того, чем усилен дарунавир – ритонавиром или кобицистатом (см. раздел выше). Лекарственные средства, на которые влияет дарунавир, усиленный ритонавиром Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами CYP 3 A 4, CYP2D6 и Р-гликопротеина ( P-gp ). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP 3 A 4 и/или CYP2D6 или транспортируются P-gp, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме крови, что, в свою очередь, может быть причиной их усиленного или более продолжительного терапевтического эффекта, а также побочного действия. Комбинацию дарунавира с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изофермthemами CYP 3 A 4, и увеличение концентрации которых в плазме крови может вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные реакции (узкий терапевтический диапазон) (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение усиленного дарунавира с препаратами, которые активно метаболизируются CYP3A, может привести к снижению концентрации этих активных метаболитов в плазме крови, что потенциально может привести к утрате их терапевтического эффекта (см. таблицу ниже). Общий фармакокинетический эффект ритонавира проявляется примерно в 14-кратном увеличении концентрации даруновира в плазме крови после однократного приема 600 мг даруновира в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Поэтому препарат Данавир следует применять только в комбинации с фармакокинетическим усилителем (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизируются цитохромами CYP 2С9, CYP 2С19 и CYP 2 D 6, показали повышение активности CYP 2С9 и CYP 2С19 и подавление активности CYP 2 D 6 при комбинации даруновир/ритонавир, что может быть характерным, если дозы ритонавира низкие. Одновременное применение даруновира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP 2 D 6 (такими как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может усилить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение даруновира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP 2С9 (например, с варфарином) и CYP 2С19 (например, с метадоном), может привести к снижению системного воздействия этих лекарственных средств, что может уменьшить или сократить терапевтический эффект. Хотя влияние на CYP 2С8 изучалось только in vitro, одновременное применение даруновира и ритонавира с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются CYP 2С8 (такими как паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, что может уменьшить или сократить их терапевтический эффект. Ритонавир подавляет белки-транспортеры P-gp, OATP 1 B 1 и OATP 1 B 3, поэтому одновременное применение с субстратами этих транспортеров может вызвать повышение концентрации этих веществ в плазме крови (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан; см. таблицу ниже). Лекарственные средства, на которые влияет дарунавир, усиленный кобицистатом. Рекомендации по влиянию дарунавира на другие лекарственные средства при применении с ритонавиром также могут быть применены к дарунавиру в комбинации с кобицистатом в отношении субстратов CYP 3 A 4, CYP 2 D 6, P-gp, OATP 1 B 1 и OATP 1 B 3 (см. противопоказания и рекомендации, приведенные выше). Кобицистат в дозе 150 мг при одновременном применении с 800 мг дарунавира 1 раз в сутки усиливает фармакокинетические параметры дарунавира подобно ритонавиру (см. раздел «Фармакокинетика»). В отличие от ритонавира, кобицистат не индуцирует CYP 1 A 2, CYP 2 B 6, CYP 2 C 8, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 или UGT 1 A 1. Относительно других свойств кобицистата см. инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства. Таблица взаимодействий. Исследования взаимодействий проводили только у взрослых. Некоторые исследования взаимодействия (отмеченные в таблице #) проводили с меньшей дозой дарунавира, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и показан клинический мониторинг безопасности. Профиль взаимодействий дарунавира зависит от фармакокинетического усилителя (кобицистат или ритонавир), применяемого одновременно, поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами. Исследования взаимодействий, приведенные в таблице, не проводили с дарунавиром, усиленным кобицистатом. Если не указано иное, могут быть применены те же самые рекомендации по дозированию. Для подробной информации следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицистата. Взаимодействия дарунавира/ритонавира с другими антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами указаны в таблице ниже (не определено – НО). Напрямок стрелки для каждого фармакокинетического параметра основан на 90 % доверительном интервале (ДИ) среднего геометрического значения: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125 %. Если рекомендации различаются для ритонавира и кобицистата, усилитель указывается. Если же рекомендации по одновременному применению одинаковые, используется термин «усиленный Дарунавир». Приведённый ниже перечень примеров взаимодействия между лекарственными средствами не является исчерпывающим, поэтому следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению каждого лекарственного средства, применяемого вместе с дарунавиром, чтобы получить информацию о метаболизме, пути взаимодействия, потенциальных рисках и необходимых определённых действиях при одновременном применении. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗИРОВАНИЮ Лекарственные средства Взаимодействие Изменение среднего геометрического значения (%) Рекомендации по одновременному применению АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Ингибиторы переноса цепи интегразы Долутегравир долутегравир AUC ↓ 22 % долутегравир С 24 ч 38 % долутегравир C max ↓ 11 % дарунавир ↔* * Согласно сравнительным данным перекрёстных исследований и историческим данным по фармакокинетике. Усиленный Дарунавир и долутегравир можно применять без коррекции доз. Ралтегравир Некоторые клинические исследования показали, что ралтегравир может привести к незначительному снижению концентрации дарунавира в плазме крови. Влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не является клинически значимым. При одновременном применении усиленного Дарунавира и ралтегравира коррекция доз не требуется. Нуклео(з/т)идные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Диданозин 400 мг 1 раз в сутки диданозин AUC ↓ 9 % диданозин C min НВ диданозин C max ↓ 16 % дарунавир AUC ↔ дарунавир C min ↔ дарунавир C max ↔ Усиленный Дарунавир и диданозин можно применять без коррекции доз. Диданозин следует применять натощак, поэтому его нужно принимать за 1 часа до или через 2 часа после приема усиленного Даруновира с пищей. Тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг 1 раз в сутки тенофовир AUC ↑ 22 % тенофовир C min ↑ 37 % тенофовир C max ↑ 24 % # даруновир AUC ↑ 21 % # даруновир C min ↑ 24 % # даруновир C max ↑ 16 % (↑ тенофовира от эффекта MDR -1 транспортировки в почечных канальцах) При одновременном применении усиленного Даруновира с тенофовиром рекомендуется контроль функции почек, особенно у пациентов с системным или почечным заболеванием и у пациентов, принимающих нефротоксичные средства. При одновременном применении с кобицистатом Даруновир снижает клиренс креатинина. См. раздел «Особенности применения» при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы тенофовира. Эмтрицитабин/ тенофовира алафенамид тенофовира алафенамид ↔ тенофовир ↑ Рекомендуемая доза эмтрицитабина/ тенофовира алафенамида составляет 200/10 мг 1 раз в сутки при применении с усиленным Даруновиром. Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин Не исследовалась. Поскольку пути элиминации различны у зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина, которые преимущественно выводятся почками, и абакавира, который не метаболизируется CYP 450, не ожидается взаимодействия этих лекарственных средств и усиленного Даруновира. Усиленный Даруновир можно применять с этими НИОТ без коррекции доз. При одновременном применении с кобицистатом Даруновир снижает клиренс креатинина. См. раздел «Особенности применения» при необходимости использования показателя клиренса креатинина для коррекции дозы эмтрицитабина или ламивудина. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки эфавиренц AUC ↑ 21 % эфавиренц C min ↑ 17 % эфавиренц C max ↑ 15 % # дарунавир AUC ↓ 13 % # дарунавир C min ↓ 31 % # дарунавир C max ↓ 15 % (↑ эфавиренца от ингибирования CYP 3 A ) (↓ дарунавира от индукции CYP 3 A ) При применении Дарунавира с низкой дозой ритонавира в комбинации с эфавиренцом следует контролировать токсическое воздействие на центральную нервную систему, связанное с увеличением концентрации эфавиренца. Эфавиренц в комбинации с Дарунавиром/ритонавиром 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к недостаточной C min дарунавира. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует использовать режим дозирования Дарунавира/ритонавира 600/100 мг 2 раза в сутки. Одновременное применение с Дарунавиром/кобицистатом не рекомендуется. Етравирин 100 мг 2 раза в сутки етравирин AUC ↓ 37 % етравирин C min ↓ 49 % етравирин C max ↓ 32 % дарунавир AUC ↑ 15 % дарунавир C min ↔ дарунавир C max ↔ Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять одновременно с етравирином в дозе 200 мг 2 раза в сутки без коррекции дозы. Одновременное применение с Дарунавиром/кобицистатом не рекомендуется. Невирапин 200 мг 2 раза в сутки невирапин AUC ↑ 27 % невирапин C min ↑ 47 % невирапин C max ↑ 18 % # дарунавир: концентрации совпадали с предыдущими данными (↑ невирапина от ингибирования CYP3A) Дарунавир с низкой дозой ритонавира можно применять с невирапином без коррекции доз. Одновременное применение с Дарунавиром/кобицистатом не рекомендуется. Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки рилпивирин AUC ↑ 130 % рилпивирин C min ↑ 178 % рилпивирин C max ↑ 79 % дарунавир AUC ↔ дарунавир C min ↓ 11 % дарунавир C max ↔ Усиленный Дарунавир можно применять одновременно с рилпивирином без коррекции дозы. Ингибиторы протеазы (ИП) – без дополнительного применения низкой дозы ритонавира † Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки атазанавир AUC ↔ атазанавир C min ↑ 52 % атазанавир C max ↓ 11 % # дарунавир AUC ↔ # дарунавир C min ↔ # дарунавир C max ↔ Атазанавир: сравнение атазанавир/ ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавир 300 мг 1 раз в сутки в комбинации с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавир/ ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки в комбинации с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки. Данавир с низкой дозой ритонавира можно применять с атазанавиром без коррекции доз. Комбинацию Данавир / кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP 3 A 4. Индинавир 800 мг 2 раза в сутки индинавир AUC ↑ 23 % индинавир C min ↑ 125 % индинавир C max ↔ # дарунавир AUC ↑ 24 % # дарунавир C min ↑ 44 % # дарунавир C max ↑ 11 % Индинавир: сравнение индинавир/ ритонавир 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавир/дарунавир/ритонавир 800/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавир/ ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавир/ритонавир 400/100 мг в комбинации с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки. При применении комбинации Данавир/ритонавир одновременно с индинавиром следует обеспечить снижение дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости. Комбинацию Данавир / кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP 3 A 4. Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки # дарунавир AUC ↓ 26 % # дарунавир C min ↓ 42 % # дарунавир C max ↓ 17 % саквинавир AUC ↓ 6 % саквинавир C min ↓ 18 % саквинавир C max ↓ 6 % Саквинавир: сравнение саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавир/дарунавир/ритонавир 1000/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавир/ритонавир 400/100 мг в комбинации с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки. Не рекомендуется применять Данавир с низкой дозой ритонавира одновременно с саквинавиром. Комбинацию Данавир / кобицистат нельзя применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, требующими фармакокинетического усиления путем одновременного применения с ингибитором CYP 3 A 4. Ингибиторы протеазы (ИП) – с одновременным применением низкой дозы ритонавира † Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки Лопинавир/ритонавир 533/133,3 мг 2 раза в сутки лопинавир AUC ↑ 9 % лопинавир C min ↑ 23 % лопинавир C max ↓ 2 % дарунавир AUC ↓ 38 % ‡ дарунавир C min ↓ 51 % ‡ дарунавир C max ↓ 21 % ‡ лопинавир AUC ↔ лопинавир C min ↑ 13 % лопинавир C max ↑ 11 % дарунавир AUC ↓ 41 % дарунавир C min ↓ 55 % дарунавир C max ↓ 21 % ‡ Данные основаны на нестандартизированной дозе. Вследствие снижения AUC дарунавира на 40 % соответствующие дозы комбинации не установлены. Поэтому одновременное применение усиленного Данавира и комбинации лопинавир/ритонавир противопоказано. АНТАГОНИСТЫ CCR5 Маравирок 150 мг 2 раза в сутки маравирок AUC ↑ 305 % маравирок C min НВ маравирок C max ↑ 129 % Концентрации дарунавира и ритонавира совпадали с предыдущими данными. Доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с усиленным Данавиром. АНТАГОНИСТЫ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Альфузозин На основе теоретических соображений ожидается, что Данавир будет повышать концентрацию альфузозина в плазме крови (ингибирование CYP3A). Одновременное применение усиленного Данавира и альфузозина противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»). АНЕСТЕТИКИ Альфентанил Не исследовался. Метаболизм альфентанила происходит с помощью ферментов CYP3A, поэтому может угнетаться в результате одновременного применения с усиленным Дарунавиром. Одновременное применение с усиленным Дарунавиром может потребовать снижения дозы альфентанила и контроля рисков развития продолжительного или отсроченного угнетения дыхания. АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системный) Мексилетин Пропафенон Амиодарон Бепридил Дронедарон Ивабрадин Хинидин Ранолазин Не исследовался. Усиленный Дарунавир может повышать концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме крови (угнетение CYP3A и/или CYP2 D 6). Рекомендуется с осторожностью применять усиленный Дарунавир с антиаритмическими препаратами и, в случае возможности, контролировать терапевтические концентрации этих препаратов. Одновременное применение усиленного Дарунавира с амиодароном, бепридилом, дронедароном, ивабрадином, хинидином или ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Дигоксин 0,4 мг однократно дигоксин AUC ↑ 61 % дигоксин C min НВ дигоксин C max ↑ 29 % (↑ дигоксина от возможного угнетения P-gp). Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому рекомендуется назначать наименьшую возможную дозу дигоксина в начале терапии в случае одновременного применения с усиленным Дарунавиром. Дозу дигоксина необходимо титровать, чтобы получить желаемый терапевтический эффект при оценке общего клинического состояния. АНТИБИОТИКИ Кларитромицин 500 мг 2 раз в сутки кларитромицин AUC ↑ 57 % кларитромицин C min ↑ 174 % кларитромицин C max ↑ 26 % # дарунавир AUC ↓ 13 % # дарунавир C min ↑ 1 % # дарунавир C max ↓ 17 % Концентрация метаболита 14-ОН-кларитромицина не выявлена при комбинировании с Дарунавиром/ ритонавиром (↑ кларитромицина от угнетения CYP3A и возможного угнетения P-gp). Рекомендуется с осторожностью применять кларитромицин одновременно с усиленным Дарунавиром. При применении кларитромицина пациентам с нарушениями функции почек см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства. АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ Апиксабан Ривароксабан Не исследовалась. Одновременное применение усиленного Дарунавира с этими антикоагулянтами может повышать их концентрацию (подавление CYP3A и/или P-gp). Применение усиленного дарунавира с прямым пероральным антикоагулянтом (DOAC), который метаболизируется CYP3A4 и переносится P-gp, не рекомендуется, поскольку это может привести к повышенному риску кровотечения. Дабигатрана этексилат Эдоксабан Дабигатрана этексилат (150 мг): дарунавир/ритонавир 800/100 мг разовая доза: дабигатран AUC ↑ 72 % дабигатран C max ↑ 64 % Дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки: дабигатран AUC ↑ 18 % дабигатран C max ↑ 22 % Дарунавир/кобицистат 800/150 мг разовая доза: дабигатран AUC ↑ 88 % дабигатран C max ↑ 99 % Дарунавир/ритонавир: следует рассмотреть возможность клинического мониторинга и/или снижения дозы DOAC при одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром, если DOAC переносится P-gp, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан. Дарунавир/кобицистат: необходимы клинический мониторинг и снижение дозы при одновременном применении с дарунавиром/кобицистатом, если DOAC переносится P-gp, но не метаболизируется CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан. Тикагрелор Исходя из теоретических соображений, одновременное применение усиленного дарунавира с тикагрелором может повышать концентрацию тикагрелора (подавление CYP3A и/или P-gp). Одновременное применение усиленного дарунавира с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Клопидогрель Не исследовалась. Ожидается, что одновременное применение клопидогреля с усиленным дарунавиром снизит концентрацию активного метаболита клопидогреля в плазме крови, что может снизить антиагрегантное действие клопидогреля. Одновременное применение клопидогреля с усиленным дарунавиром не рекомендуется. Следует применять другие антиагреганты, на которые не влияет подавление или усиление CYP (например, прасугрель). Варфарин Не исследовалась. Концентрация варфарина может изменяться вследствие одновременного применения дарунавира и ритонавира. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение при применении варфарина в комбинации с усиленным дарунавиром. ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ Фенобарбитал Фенитоин Не исследовалась. Ожидается, что фенобарбитал и фенитоин будут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови (индукция ферментов CYP450). Дарунавир с низкой дозой ритонавира не следует применять одновременно с этими препаратами. Одновременное применение этих лекарственных средств с Дарунавиром/кобицистатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Карбамазепин 200 мг 2 раз в сутки карбамазепин AUC ↑ 45 % карбамазепин C min ↑ 54 % карбамазепин C max ↑ 43 % дарунавир AUC ↔ дарунавир C min ↓ 15 % дарунавир C max ↔ Не рекомендуется изменять дозу Дарунавира/ритонавира. Если необходимо сочетать применение Дарунавира/ритонавира с карбамазепином, состояние пациентов следует контролировать на предмет возможных побочных реакций, зависимых от карбамазепина. Необходимо контролировать концентрацию карбамазепина и титровать дозу для адекватного эффекта. По результатам исследований доза карбамазепина может быть снижена на 25 – 50 % при наличии Дарунавира/ритонавира. Одновременное применение карбамазепина и Дарунавира/кобицистата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Клоназепам Не исследовалась. Одновременное применение усиленного дарунавира с клоназепамом может увеличить концентрацию клоназепама (подавление CYP3A). Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении усиленного дарунавира с клоназепамом. АНТИДЕПРЕССАНТЫ Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки Сертралин 50 мг 1 раз в сутки Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон пароксетин AUC ↓ 39 % пароксетин C min ↓ 37 % пароксетин C max ↓ 36 % # дарунавир AUC ↔ # дарунавир C min ↔ # дарунавир C max ↔ сертралин AUC ↓ 49 % сертралин C min ↓ 49 % сертралин C max ↓ 44 % # дарунавир AUC ↔ # дарунавир C min ↓ 6 % # дарунавир C max ↔ В отличие от этих данных при применении комбинации Дарунавир/ритонавир, применение Дарунавира с кобицистатом может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме крови (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A). Одновременное применение с усиленным Дарунавиром может повышать концентрацию этих антидепрессантов в плазме крови (ингибирование CYP2D6 и/или CYP3A). При одновременном применении усиленного Дарунавира с антидепрессантами рекомендуется титрование дозы антидепрессантов в соответствии с клиническим ответом. Следует контролировать клинический ответ на лечение у пациентов, получающих стабильные дозы антидепрессантов, и начинать лечение усиленным Дарунавиром. При одновременном применении усиленного Дарунавира и этих антидепрессантов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациентов, может потребоваться коррекция дозы антидепрессантов. ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ Метформин Не исследовали. Согласно теоретическим данным, ожидается, что Дарунавир в комбинации с кобицистатом будет повышать концентрацию метформина в плазме крови (ингибирование MATE 1). Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента и корректировка дозы метформина при одновременном применении Дарунавира/кобицистата (не относится, если Дарунавир применяется с ритонавиром). ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИЕМЕТИКИ) Домперидон Не исследовали. Одновременное применение домперидона с усиленным Дарунавиром противопоказано. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ Вориконазол Не исследовали. Ритонавир может уменьшать концентрацию вориконазола в плазме крови (индукция ритонавиром ферментов CYP450). Концентрация вориконазола может увеличиваться при одновременном применении с комбинацией Данавир/кобицистат (ингибирование ферментов CYP450). Вориконазол не следует применять с усиленным Данавиром, кроме случаев, когда оценка соотношения польза/риск оправдывает применение вориконазола. Флуконазол Изавуконазол Итраконазол Посаконазол Клотримазол Не изучали. Усиленный Данавир может увеличить концентрацию противогрибковых средств в плазме крови, а посаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повысить концентрацию дарунавира (ингибирование CYP3A и/или P-gp). Не изучали. Одновременное системное применение клотримазола и усиленного Данавира может привести к повышению концентрации дарунавира и/или клотримазола в плазме крови. Дарунавир AUC 24 ч ↑ 33 % (на основе популяционной фармакокинетической модели). Рекомендуется осторожность и клиническое наблюдение. При необходимости одновременного применения суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Колхицин Не изучался. Одновременное применение колхицина и усиленного Данавира может увеличить воздействие колхицина (ингибирование CYP3A и/или P-gp). Пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется снижение дозы колхицина или перерыв в лечении колхицином, если необходимо применение усиленного Данавира. Одновременное применение усиленного Данавира с колхицином пациентам с нарушениями функции почек и печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Противомалярийные средства Артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов артеметер AUC ↓ 16 % артеметер C min ↔ артеметер C max ↓ 18 % дигидроартемизинин AUC ↓ 18 % дигидроартемизинин C min ↔ дигидроартемизинин C max ↓ 18 % люмефантрин AUC ↑ 175 % люмефантрин C min ↑ 126 % люмефантрин C max ↑ 65 % дарунавир AUC ↔ дарунавир C min ↓ 13 % дарунавир C max ↔ Применение усиленного Дарунавира и артеметера/люмефантрина возможно без коррекции доз, однако в связи с увеличением воздействия люмефантрина комбинацию следует применять с осторожностью. Антимикобактериальные препараты Рифампицин Рифапентин Не исследовали. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами CYP3А и могут привести к существенному снижению концентрации других ингибиторов протеазы и, как следствие, – к вирусологической неудаче и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). При попытках преодолеть сниженные концентрации повышением дозы других ингибиторов протеазы с низкими дозами ритонавира very часто наблюдались реакции со стороны печени. Одновременное применение усиленного Дарунавира и рифапентина не рекомендуется. Одновременное применение усиленного Дарунавира с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифабутин 150 мг через день рифабутин AUC ** ↑ 55 % рифабутин C min ** ↑ НВ рифабутин C max ** ↔ дарунавир AUC ↑ 53 % дарунавир C min ↑ 68 % дарунавир C max ↑ 39 % ** Сумма активной фракции рифабутина (исходное лекарственное вещество + метаболит 25-О-дезацетил). Исследования взаимодействия показали сопоставимые системные концентрации рифабутина при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки отдельно и 150 мг рифабутина 1 раз в двое суток в комбинации с Дарунавиром/ритонавиром (600/100 мг 2 раза в сутки) с 10-кратным увеличением суточной концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. Кроме того, AUC суммы активных компонентов рифабутина (неизмененная активная субстанция + метаболит 25-О-дезацетил) увеличилась в 1,6 раза, тогда как С max оставалась сопоставимой. Данные сравнения со стандартной дозой 150 мг 1 раз в сутки отсутствуют (рифабутин является индуктором и субстратом ферментов цитохрома CYP3А). В исследованиях взаимодействия наблюдалось увеличение системной концентрации дарунавира при одновременном применении комбинации Данавир/ритонавир с рифабутином (150 мг 1 раз в двое суток). Снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг в сутки (до 150 мг рифабутина 1 раз в двое суток) и повышенный контроль побочных реакций, зависящих от рифабутина, необходимы для пациентов, применяющих комбинацию. В случае недостаточной безопасности следует проводить дальнейшее увеличение интервала дозирования рифабутина и/или мониторинг уровня рифабутина. Следует с осторожностью подходить к соответствующему лечению туберкулёза у ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании данных о безопасности Данавира/ритонавира увеличение системного распределения дарунавира при наличии рифабутина не требует коррекции дозы Данавира/ритонавира. На основании данных фармакокинетического моделирования снижение дозы на 75 % также следует применять у пациентов, получающих рифабутин в дозах, отличных от 300 мг в сутки. Одновременное применение Данавира/кобицистата с рифабутином не рекомендуется. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин Эверолимус Иринотекан Не исследовали. Усиленный Данавир может повышать концентрацию этих лекарственных средств в плазме крови (подавление CYP3A). Концентрация этих противоопухолевых лекарственных средств может повышаться при одновременном применении с усиленным Данавиром, в результате чего возможно увеличение частоты побочных реакций, связанных с приёмом этих препаратов. Следует с осторожностью назначать эти противоопухолевые средства одновременно с усиленным Данавиром. Одновременное применение эверолимуса или иринотекана с усиленным Данавиром не рекомендуется. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА/НЕЙРОЛЕПТИКИ Кветиапин Не исследовался. Ожидается, что усиленный Данавир будет повышать концентрацию кветиапина в плазме крови (подавление CYP3А). Одновременное применение усиленного Данавира с кветиапином противопоказано, поскольку может вызвать увеличение зависящей от кветиапина токсичности. Повышенная концентрация кветиапина может привести к коме (см. раздел «Противопоказания»). Перфеназин Рисперидон Тиоридазин Лурасидон Пимозид Сертиндол Не изучали. Усиленный Данавир может повышать плазменную концентрацию этих антипсихотических средств (ингибирование CYP3A, CYP2D6 и/или P-gp). Может возникнуть необходимость снижения дозы этих препаратов при одновременном применении с усиленным Данавиром. Одновременное применение усиленного Данавира с лурасидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). БЕТА-БЛОКАТОРЫ Карведилол Метопролол Тимолол Не изучали. Усиленный Данавир может повышать плазменные концентрации этих бета-блокаторов (ингибирование CYP2D6). Рекомендуется клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с усиленным Данавиром. Следует рассмотреть возможность снижения дозы бета-блокатора. БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Никардипин Нифедипин Верапамил Не изучали. Ожидается, что усиленный Данавир может увеличивать концентрацию антагонистов кальциевых каналов (ингибирование CYP3A и/или CYP 2 D 6). Рекомендуется клиническое наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями при одновременном применении этих лекарственных средств вместе с усиленным Данавиром. КОРТИКОСТЕРОИДЫ Кортикостероиды, преимущественно метаболизирующиеся с помощью CYP3A (включая беtametазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон) Флутиказон: в клинических исследованиях при одновременном применении 100 мг ритонавира в капсулах 2 раз в сутки и 50 мкг интраназального флутиказона пропионата (4 раз в сутки) в течение 7 дней здоровым добровольцам концентрация флутиказона пропионата в плазме крови значительно возрастала, тогда как внутренний уровень кортизола снижался до 86 % (90 % ДИ 82–89 %). Больший эффект может ожидаться при ингаляционном пути введения флутиказона. Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Иценко-Кушинга и супрессию надпочечников, отмечали у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат. Влияние высокой системной концентрации флутиказона на уровень ритонавира в плазме крови неизвестно. Другие кортикостероиды: взаимодействие не исследовалось. При одновременном применении этих лекарственных средств с усиленным Дарунавиром их концентрация в плазме крови может повышаться, что может привести к снижению уровня сывороточного кортизола. Одновременное применение усиленного Дарунавира и кортикостероидов, метаболизирующихся с помощью CYP3A (например, флутиказона пропионата или других ингаляционных кортикостероидов или для интраназального применения), может повышать риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников. Одновременное применение усиленного Дарунавира и кортикостероидов, метаболизирующихся CYP3A, не рекомендуется, если только ожидаемая польза от применения не будет превышать потенциальный риск; в таком случае рекомендуется контроль состояния пациентов на предмет системных кортикостероидных эффектов. Следует рассмотреть возможность применения других кортикостероидов, метаболизм которых в меньшей степени зависит от ферментов CYP3A, особенно для длительного применения, например беклометазона для интраназального применения или ингаляций. Дексаметазон (для системного применения) Не исследовали. Дексаметазон может снижать концентрацию дарунавира в плазме крови (индукция CYP3A). Следует с осторожностью применять усиленный Дарунавир с дексаметазоном для системного применения. АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Бозентан Не исследовали. Одновременное применение бозентана с усиленным дарунавиром может повышать уровень бозентана в плазме крови. Ожидается, что бозентан будет снижать концентрацию дарунавира и/или его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция CYP3A). При одновременном применении с Дарунавиром/ритонавиром следует наблюдать за переносимостью бозентана. Одновременное применение Дарунавира/кобицистата и бозентана не рекомендуется.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВГС))

Ингибиторы NS3-4A Элбасвир/гразопревир Усиленный Дарунавир может повышать концентрацию гразопревира (ингибирование CYP3A и OATP 1 B). Одновременное применение усиленного Дарунавира и элбасвира/гразопревира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Глекапревир/пибрентасвир Из теоретических соображений усиленный дарунавир может увеличивать воздействие глекапревира и пибрентасвира (ингибирование P-gp, BCRP и/или OATP1B1/3). Не рекомендуется применять усиленный дарунавир одновременно с глекапревиром/пибрентасвиром.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) Не изучали. Ожидается, что экстракт зверобоя будет снижать концентрацию дарунавира и его фармакокинетического усилителя в плазме крови (индукция ферментов цитохрома CYP450). Усиленный Дарунавир не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя (Hypericum perforatum) (см. раздел «Противопоказания»). Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, его применение следует прекратить и, по возможности, проверять уровень вирусов. Концентрация дарунавира (а также распределение ритонавира) в плазме крови может повыситься при прекращении применения экстракта зверобоя. Эффект индукции может длиться не менее 2 недель после прекращения лечения экстрактом зверобоя.

ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ

Ловастатин Симвастатин Не изучали. Ловастатин и симвастатин могут иметь значительно большую концентрацию в плазме крови при одновременном применении с усиленным Дарунавиром (ингибирование CYP3A). Повышенный уровень концентрации ловастатина и симвастатина может вызвать миопатию, в т. ч. с рабдомиолизом. Поэтому одновременное применение усиленного Дарунавира с ловастатином и симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки аторвастатин AUC ↑ в 3–4 раза аторвастатин C min ↑ ≈ в 5,5–10 раз аторвастатин C max ↑ ≈ в 2 раза # дарунавир/ритонавир аторвастатин AUC ↑ 290 % Ω аторвастатин C max ↑ 319 % Ω аторвастатин C min ND Ω Ω с дарунавир/кобицистат 800/150 мг Если необходимо применение аторвастатина с усиленным Дарунавиром, рекомендуется начальная доза аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Постепенное увеличение дозы аторвастатина должно осуществляться в соответствии с клиническим ответом. Правастатин 40 мг разовая доза правастатин AUC ↑ 81 % ¶ правастатин C min НВ правастатин C max ↑ 63 % ¶ Пятикратное увеличение наблюдалось в ограниченной подгруппе пациентов. В случае необходимости одновременного применения правастатина и усиленного Дарунавира рекомендуется наименьшая возможная начальная доза правастатина и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения. Розувастатин 10 мг 1 раз в сутки розувастатин AUC ↑ 48 % ║ розувастатин C max ↑ 144 % ║ ║ Согласно опубликованным данным для дарунавира/ритонавира розувастатин AUC ↑ 93 % § розувастатин C max ↑ 277 % § розувастатин C min НД § § с дарунавиром/кобицистатом 800/150 мг В случае необходимости одновременного применения розувастатина и усиленного Дарунавира рекомендуется наименьшая возможная начальная доза розувастатина и ее постепенное повышение до достижения желаемого клинического эффекта с одновременным наблюдением за безопасностью применения. ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Ломитапид Не исследовался. Теоретически усиленный дарунавир может увеличить воздействие ломитапида при одновременном применении (подавление CYP3A). Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). АНТАГОНИСТЫ Н2-РЕЦЕПТОРОВ Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки # дарунавир AUC ↔ # дарунавир C min ↔ # дарунавир C max ↔ Усиленный дарунавир можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов без коррекции дозы. ИММУНОСУПРЕССАНТЫ Циклоспорин Сиролимус Такролимус Эверолимус Не изучали. Концентрация циклоспорина, такролимуса или сиролимуса будет увеличиваться при одновременном применении с усиленным дарунавиром (подавление CYP3A). Рекомендуется проводить наблюдение за терапевтическими эффектами иммуносупрессантов при одновременном применении препаратов. Одновременное применение эверолимуса и усиленного дарунавира не рекомендуется. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ Сальметерол Не изучали. Одновременное применение сальметерола с усиленным дарунавиром может увеличивать концентрацию сальметерола в плазме крови. Одновременное применение усиленного дарунавира с сальметеролом не рекомендуется, поскольку может привести к нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы, в т. ч. удлинению интервала QT, ощущению сердцебиения, синусовой тахикардии. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛЕЧЕНИЕ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ Метадон индивидуальная доза варьирует от 55 до 150 мг 1 раз в сутки R(–) метадон AUC ↓ 16 % R(–) метадон C min ↓ 15 % R(–) метадон C max ↓ 24 % Дарунавир/кобицистат, напротив, может увеличить концентрацию метадона в плазме крови (см. инструкцию по медицинскому применению кобицистата). Нет необходимости снижать дозу метадона в начале терапии при одновременном применении усиленного дарунавира. Однако увеличение дозы метадона может потребоваться при длительном одновременном применении. Поэтому рекомендуется клиническое наблюдение, поскольку поддерживающая терапия может потребовать коррекции доз для некоторых пациентов. Бупренорфин/налоксон 8/2 мг – 16/4 мг 1 раз в сутки бупренорфин AUC ↓ 11 % бупренорфин C min ↔ бупренорфин C max ↓ 8 % норбупренорфин AUC ↑ 46 % норбупренорфин C min ↑ 71 % норбупренорфин C max ↑ 36 % налоксон AUC ↔ налоксон C min НВ налоксон C max ↔ Клиническое значение увеличения фармакокинетических параметров норбупренорфина установлено не было. При одновременном применении с усиленным дарунавиром коррекцию дозы можно не проводить, однако рекомендовано вести клиническое наблюдение на предмет появления опиоидной интоксикации. Фентанил Оксикодон Трамадол Теоретически усиленный дарунавир может увеличить концентрацию в плазме крови этих анальгетиков (подавление CYP2D6 и/или CYP3A). Рекомендуется клинический мониторинг при одновременном применении усиленного дарунавира с этими анальгетиками. ЭСТРОГЕНСОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Дроспиренон Этинилэстрадиол (3 мг/0,02 мг 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол Норэтиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз в сутки дроспиренон AUC ↑ 58 % € дроспиренон C min НД € дроспиренон C max ↑ 15 % € этинилэстрадиол AUC ¯ 30 % € этинилэстрадиол C min НД € этинилэстрадиол C max ¯ 14 % € € с дарунавиром/кобицистатом этинилэстрадиол AUC ↓ 44 % β этинилэстрадиол C min ↓ 62 % β этинилэстрадиол C max ↓ 32 % β норэтиндрон AUC ↓ 14 % β норэтиндрон C min ↓ 30 % β норэтиндрон C max ↔ β β с дарунавиром/ритонавиром При одновременном применении дарунавира с препаратом, содержащим дроспиренон, рекомендуется клинический мониторинг ввиду риска гиперкалиемии. Альтернативные или дополнительные контрацептивные меры рекомендованы при эстрогенной контрацепции и одновременном применении с усиленным дарунавиром. Пациенты, получающие эстрогены в качестве заместительной гормональной терапии, должны находиться под клиническим наблюдением на предмет признаков эстрогенной недостаточности. АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Налоксегол Не исследовался. Одновременное применение налоксегола с усиленным дарунавиром противопоказано. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА Для лечения эректильной дисфункции Аванафил Силденафил Тадалафил Варденафил В исследованиях взаимодействия # сопоставимые концентрации силденафила наблюдались как при назначении 100 мг силденафила отдельно, так и при одновременном применении силденафила в дозе 25 мг с комбинацией дарунавир/ ритонавир. Применение усиленного Дарунавира и аванафила противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа с усиленным Дарунавиром следует проводить с осторожностью. Если показано одновременное применение усиленного Дарунавира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуемая разовая доза силденафила не превышает 25 мг на 48 часов, варденафила - 2,5 мг на 72 часа, тадалафила - 10 мг на 72 часа. Для лечения легочной артериальной гипертензии Силденафил Тадалафил Не исследовали. Одновременное применение силденафила или тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленным Дарунавиром может увеличивать уровень силденафила или тадалафила в плазме крови (ингибирование CYP3A). Безопасная и эффективная доза силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном применении усиленного Дарунавира не установлена. Существует повышенный риск возникновения зависимых от силденафила побочных реакций (в т. ч. расстройств зрения, артериальной гипотензии, длительной эрекции и синкопе). Поэтому одновременное применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленным Дарунавиром противопоказано. Одновременное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с усиленным Дарунавиром не рекомендуется. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ Омепразол 20 мг 1 раз в сутки # дарунавир AUC ↔ # дарунавир C min ↔ # дарунавир C max ↔ Усиленный Дарунавир можно одновременно применять с ингибиторами протонной помпы без корректировки доз. СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Буспирон Клоразепат Диазепам Эстазолам Флуразепам Мидазолам (парентеральный) Золпидем Мидазолам (пероральный) Триазолам Не исследовали. Седативные/снотворные препараты в значительной степени метаболизируются CYP3A. Одновременное применение с усиленным Дарунавиром может значительно повысить концентрацию этих препаратов. Одновременное применение парентерального мидазолама с усиленным Дарунавиром может спровоцировать значительное повышение концентрации этого бензодиазепина. Данные об одновременном применении парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном повышении концентрации мидазолама в плазме крови в 3–4 раза. При одновременном применении усиленного Дарунавира с этими препаратами рекомендуется клинический мониторинг, следует рассмотреть целесообразность применения более низких доз седативных/снотворных препаратов. Если усиленный Дарунавир применяется вместе с парентеральным мидазоламом, это должно происходить в отделении интенсивной терапии для обеспечения тщательного клинического наблюдения и оказания соответствующей медицинской помощи в случае угнетения дыхания и/или удлинения седации. Следует оценить возможность коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится более чем однократная доза. Применение усиленного Дарунавира с триазоламом или пероральным мидазоламом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ЭЯКУЛЯЦИИ Дапоксетин Не исследовался. Одновременное применение дапоксетина с усиленным дарунавиром противопоказано. УРОЛОГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Фезотеродин Солифенацин Не исследовался. Следует применять с осторожностью. Необходимо контролировать побочные реакции фезотеродина или солифенацина, может потребоваться снижение дозы фезотеродина или солифенацина. # Исследования проводились с дозами дарунавира, более низкими, чем рекомендуемые, или с другим режимом дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эффективность и безопасность применения дарунавира и 100 мг ритонавира с любыми другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например, с (фос)амприналивиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам установлены не были. Согласно современным рекомендациям по лечению, двойная терапия ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется. Особенности применения Рекомендовано проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность. Препарат Данавир нужно всегда применять только в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира как средствами, улучшающими его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (см. раздел «Фармакокинетика»). Перед началом терапии Данавиром необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицистата и ритонавира. Увеличение дозы ритонавира выше рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы» незначительно повышает концентрацию дарунавира. Не рекомендуется изменять дозу кобицистата или ритонавира. Дарунавир связывается преимущественно с α 1 -кислым гликопротеином. Это связывание с белком является индикатором насыщенности связи, зависящей от концентрации. Поэтому вытеснение лекарственными средствами, которые имеют более высокое сродство к связыванию с α 1 -кислым гликопротеином, не может быть исключено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, которым уже применялось антиретровирусное лечение, – режим дозирования 1 раз в сутки Лекарственный препарат Данавир в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира 1 раз в сутки нельзя применять пациентам с одной или более мутациями, вызывающими резистентность к дарунавиру ( DRV - RAMs ), или при количестве РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий/мл или с количеством CD 4+ < 100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом (ОФР), отличным от ≥ 2 НИОТ, у этой категории пациентов не изучались. Имеются ограниченные данные о пациентах с другими генетическими группами ВИЧ-1, в отличие от группы В (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Дети Данавир не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет или с массой тела менее 15 кг. Таблетки Данавир 400 мг не применять детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг. Беременность Лекарственный препарат Данавир можно применять в период беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза от применения превышает потенциальный риск. Следует быть осторожными при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными препаратами, которые могут уменьшить концентрацию дарунавира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Показано, что лечение дарунавиром/кобицистатом в дозе 800/150 мг 1 раз в сутки в течение II и III триместра беременности приводит к низкой экспозиции дарунавира со снижением уровня C min примерно на 90 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Уровень кобицистата снижается и может не обеспечить достаточного стимулирования. Значительное снижение экспозиции дарунавира может привести к вирусологической неудаче и повышенному риску передачи ВИЧ-инфекции от матери к ребенку. Поэтому терапию дарунавиром/кобицистатом не следует начинать во время беременности, а женщин, которые забеременели во время терапии дарунавиром/кобицистатом, следует перевести на альтернативный режим (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Дарунавир, вводимый с низкой дозой ритонавира, может рассматриваться как альтернатива. Пациенты пожилого возраста Информация о применении лекарственного препарата Данавир пациентам в возрасте от 65 лет довольно ограничена, поэтому следует с осторожностью применять его таким пациентам, поскольку у них чаще возникает дисфункция печени и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию (см. Тяжёлые кожные реакции

Во время клинических исследований дарунавира/ритонавира у 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжёлые кожные реакции, которые сопровождались лихорадкой и/или повышением уровня печёночных трансаминаз. Синдром DRESS и синдром Стивенса – Джонсона наблюдались редко (< 0,1 %), в постмаркетинговый период сообщали о случаях токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулёза (< 0,01 %). Если развиваются тяжёлые кожные реакции, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства Данавир. Они могут включать, но не ограничиваются: тяжёлые высыпания или высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, волдырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией. У пациентов, которым уже применялась антиретровирусная терапия, высыпания чаще наблюдались при режимах применения дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира/ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира (см. раздел «Побочные реакции»). Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Лекарственное средство Данавир следует с осторожностью применять пациентам с известной аллергией на сульфонамиды.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях медикаментозного гепатита (острого гепатита, цитолитического гепатита) при применении дарунавира. В ходе программы клинических исследований гепатит был зафиксирован у 0,5 % пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию дарунавир/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, в т. ч. с хроническими гепатитами В и С, имеют повышенный риск возникновения реакций со стороны печени, включая тяжёлые и побочные реакции со стороны печени с потенциально летальным исходом. При одновременной противовирусной терапии гепатитов В и С следует обратиться за соответствующей информацией к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Перед началом лечения Данавиром с кобицистатом или низкой дозой ритонавира нужно провести соответствующие анализы и проводить мониторинг состояния пациентов в течение терапии Данавиром. Следует контролировать уровень аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнем трансаминаз, который был повышен до начала лечения, особенно в первые месяцы терапии Данавиром с кобицистатом или низкой дозой ритонавира. При появлении новых или усилении имеющихся нарушений функции печени (включая клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов и/или симптомы, такие как утомление, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болезненность печени, гепатомегалия) у пациентов, применяющих лекарственное средство Данавир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира, следует решить вопрос о прерывании или прекращении терапии. Пациенты с сопутствующими заболеваниями Пациенты с заболеваниями печени Безопасность и эффективность дарунавира не установлены для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому лекарственное средство Данавир противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавира в плазме крови Данавир следует с осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Пациенты с заболеваниями почек Нет специальных предостережений или необходимости корректировать дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавиру и ритонавиру присуща высокая степень связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью (см. Кобицистат также не изучали у пациентов, находящихся на диализе, поэтому рекомендаций по дозированию дарунавира/кобицистата для этой категории пациентов нет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Кобицистат снижает клиренс креатинина путём подавления тубулярной секреции креатинина. Это следует учитывать при назначении дарунавира в комбинации с кобицистатом пациентам, значения клиренса креатинина которых используются для коррекции доз других лекарственных средств (см. раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению кобицистата). На данный момент недостаточно данных для определения того, связано ли одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и кобицистата с повышенным риском побочных реакций со стороны почек по сравнению с режимами лечения, включающими только тенофовира дизопроксила фумарат без кобицистата.

Пациенты, страдающие гемофилией

Имеются данные об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечений у больных гемофилией, однако механизм этой связи установлен не был. Больных гемофилией следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и метаболические показатели

В ходе антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов в крови, а также глюкозы. Отчасти такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установлена связь повышения уровня липидов с лечением, в то же время не собрано достаточно доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Следует руководствоваться рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушения обмена липидов нужно лечить согласно клинической практике. Остеонекроз Этиология обоснована многими факторами (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела); случаи остеонекроза отмечались особенно у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ и/или длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они ощущают боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений. Синдром восстановления иммунитета воспалительный У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии ( КАРТ ) может проявляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения КАРТ . В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci (ранее известной как Pneumocystis carinii ). Необходимо определить тяжесть течения любых воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавира/низкой дозы ритонавира наблюдалась реактивация простого герпеса и опоясывающего лишая. Развитие аутоиммунных нарушений (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита) также наблюдалось в связи с иммунной реактивацией, однако период появления таких нарушений более вариабелен и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии. Взаимодействие с лекарственными средствами Было проведено несколько исследований взаимодействия с дарунавиром в дозах, ниже рекомендованных. Поскольку влияние на одновременно применяемые лекарственные средства может быть недооценено, поэтому может быть показан клинический мониторинг по безопасности. Полную информацию о взаимодействии с лекарственными средствами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Фармакокинетический усилитель и одновременно применяемые лекарственные средства Дарунавир имеет различные профили взаимодействия с лекарственными средствами в зависимости от того, применяют ли в качестве фармакокинетического усилителя кобицистат или ритонавир. · Дарунавир, усиленный кобицистатом, более чувствителен к индукции ферментов CYP 3 A: одновременное применение дарунавира/кобицистата и индукторов CYP 3 A противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), а одновременное применение со слабыми/умеренными индукторами CYP 3 A не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение дарунавира/ритонавира и дарунавира/кобицистата с лопинавиром/ритонавиром, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного, противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · В отличие от ритонавира, кобицистат не обладает свойствами индуктора ферментов и белков-транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При смене фармакокинетического усилителя с ритонавира на кобицистат следует быть осторожными в течение первых двух недель лечения дарунавиром/кобицистатом, особенно если при применении ритонавира корректировались дозы любого одновременно применяемого лекарственного средства. В таком случае может потребоваться снижение дозы этого лекарственного средства. Эфавиренц в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к недостаточной C min дарунавира. Если эфавиренц необходимо применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, следует назначать дозирование дарунавира/ритонавира по 600/100 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Сообщалось о последствиях взаимодействия, угрожавших жизни, у пациентов, которые получали колхицин и мощные ингибиторы CYP 3 A и Р-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблетки Данавир 400 мг содержат краситель желтый закат FCF (Е 110), который может вызвать аллергическую реакцию. Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность При принятии решения о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и снижении риска передачи ВИЧ новорожденному следует учитывать данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных. Полноценных исследований исхода беременности при применении дарунавира беременным женщинам не проводили. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие. Комбинацию Данавира с низкой дозой ритонавира можно назначать беременным женщинам только тогда, когда ожидаемая польза от её применения для будущей матери превышает потенциальный риск для плода. Лечение дарунавиром/кобицистатом 800/150 мг во время беременности приводит к низкому воздействию дарунавира (см. раздел «Фармакокинетика»), что может быть связано с повышенным риском неэффективности лечения и повышенным риском передачи ВИЧ ребёнку. Терапию дарунавиром/кобицистатом не следует начинать во время беременности, а женщин, которые забеременели во время терапии дарунавиром/кобицистатом, необходимо перевести на альтернативный режим (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Проспективных данных о беременности, полученных из Регистра беременных, получающих антиретровирусную терапию, недостаточно для адекватной оценки риска врождённых пороков или выкидыша. Имеющиеся ограниченные данные не показывают статистически значимой разницы в общем риске серьёзных врождённых пороков при применении дарунавира по сравнению с фоновым показателем основных врождённых пороков развития. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что препарат проникал в молоко и в высоких дозах (1000 мг/кг/сутки) приводил к токсичности у потомства. Учитывая возможность возникновения побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщин следует предупредить о том, чтобы они не кормили грудью, если они получают лекарственное средство Данавир. Чтобы избежать передачи ВИЧ ребёнку, женщинам, живущим с ВИЧ, не рекомендуется кормить ребёнка грудью. Фертильность Нет данных о влиянии дарунавира на способность к деторождению у людей. В исследованиях на крысах влияния на спаривание или способность к деторождению не наблюдалось. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Терапия комбинацией Данавира с кобицистатом или низкой дозой ритонавира не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Однако при применении схем лечения, содержащих дарунавир с низкой дозой ритонавира, сообщалось о головокружении у некоторых пациентов, поэтому это следует учитывать при оценке способности пациента управлять автомобилем и работать со сложной техникой (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы Лечение проводит врач, квалифицированный в терапии ВИЧ-инфекции. После начала терапии препаратом Данавир пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу или прекращать лечение без консультации врача. Профиль взаимодействий дарунавира зависит от фармакокинетического усилителя (кобицистат или ритонавир), применяемого одновременно, поэтому дарунавир может иметь различные противопоказания и рекомендации по применению с другими лекарственными средствами (см. Раздел «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Препарат Данавир следует всегда применять с кобицистатом или низкой дозой ритонавира в качестве средств, улучшающих его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перед началом терапии с применением Данавира необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению кобицистата или ритонавира. Кобицистат не рекомендуется для режимов лечения с применением 2 раз в сутки и для лечения детей в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг. Взрослые пациенты, которым ранее не применялось антиретровирусное лечение: рекомендуемая доза Данавира - 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 150 мг кобицистата или 100 мг ритонавира; комбинацию принимать во время приёма пищи. Таблетки Данавир 400 мг можно применять для обеспечения соответствующего режима дозирования. Взрослые пациенты, которым ранее уже применялось антиретровирусное лечение: · Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру (DRV-RAMs) 1, при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови <100000 копий/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клеток × 10 6/л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 150 мг кобицистата или 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время приёма пищи. · Всем остальным пациентам или при отсутствии возможности проведения генотипического тестирования рекомендуемый режим дозирования составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 2 раза в сутки во время приёма пищи. 1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V. Дети, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг) Рекомендуемая доза Даруновира - 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира; комбинацию принимать во время еды; или 800 мг 1 раз в сутки с кобицистатом 150 мг 1 раз в сутки с едой (у пациентов-подростков в возрасте от 12 лет). Таблетки Даруновир 400 мг можно применять для обеспечения соответствующего режима дозирования. Доза кобицистата для применения с Даруновиром детям (в возрасте до 12 лет) не установлена. Дети, ранее уже получавшие антиретровирусную терапию (в возрасте от 12 до 17 лет и с массой тела не менее 40 кг) Доза кобицистата для применения с Даруновиром детям (в возрасте до 12 лет) не установлена. · Пациентам, у которых отсутствуют мутации ВИЧ-1, вызывающие резистентность к дарунавиру ( DRV - RAMs ) 1 , при количестве РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 100000 копий/мл и с количеством CD 4+ ≥ 100 клеток × 10 6 /л (см. раздел «Показания»), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с 100 мг ритонавира 1 раз в сутки во время еды; или 800 мг 1 раз в сутки с кобицистатом 150 мг 1 раз в сутки с едой (у пациентов-подростков в возрасте от 12 лет). Таблетки Даруновир 400 мг можно применять для обеспечения соответствующего режима дозирования. Доза кобицистата для применения с Даруновиром детям (в возрасте до 12 лет) не установлена. · Всем остальным пациентам или при отсутствии возможности проведения генотипического тестирования рекомендуемый режим дозирования см. в инструкциях по медицинскому применению таблеток Даруновир 600 мг. 1 ( DRV - RAMs ): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V. Рекомендации по пропущенной дозе Если пропущен прием однократной суточной дозы Даруновира и/или кобицистата или ритонавира в пределах 12 часов от обычного применения, необходимо принять назначенную дозу Даруновира и кобицистата или ритонавира с едой как можно скорее. Если прошло более 12 часов с обычного времени приёма, пропущенную дозу не следует принимать, необходимо продолжать обычную схему приёма. Эти указания основаны на продолжительности периода полувыведения дарунавира при наличии кобицистата или ритонавира и рекомендованном интервале применения примерно 24 часа. Если у пациента наблюдается рвота в течение 4 часов после приёма препарата, следует как можно скорее принять следующую дозу лекарственного средства Данавир с ритонавиром во время приёма пищи. Если пациент рвёт более чем через 4 часа после приёма лекарственного средства, ему не нужно принимать следующую дозу лекарственного средства Данавир с ритонавиром до следующего запланированного времени. Пациенты пожилого возраста Относительно этой группы пациентов доступна ограниченная информация, поэтому лекарственное средство Данавир следует с осторожностью применять пациентам данной возрастной группы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты с нарушениями функции печени Дарунавир метаболизируется в печени. Нет необходимости уменьшать дозу пациентам с легкой (класс А по Чайлд – Пью) или умеренной (класс В по Чайлд – Пью) печёночной недостаточностью, однако лекарственное средство Данавир таким пациентам следует применять с осторожностью. Нет фармакокинетических данных о пациентах с тяжёлой печёночной недостаточностью. Тяжёлая печёночная недостаточность может привести к увеличению экспозиции дарунавира и ухудшению его профиля безопасности. Поэтому Данавир не следует применять пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по Чайлд – Пью) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациенты с нарушениями функции почек Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозирование дарунавира/ритонавира не нужно. Применение кобицистата пациентам на диализе не изучалось, поэтому нет рекомендаций по дозированию дарунавира/кобицистата для этой категории пациентов. Кобицистат подавляет тубулярную секрецию креатинина и может вызывать незначительное повышение уровня сывороточного креатинина и незначительные отклонения клиренса креатинина. Поэтому определение уровня клиренса креатинина как показателя функции почек может быть неинформативным. Не следует применять кобицистат в качестве фармакокинетического усилителя дарунавира пациентам с клиренсом креатинина менее 70 мл/мин, если одновременно применяемый лекарственный препарат (например, эмтрицитабин, ламивудин, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил) требует коррекции дозы в зависимости от клиренса креатинина. Информацию о кобицистате см. в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Беременность и послеродовой период Коррекция доз дарунавира/ритонавира при применении во время беременности и в послеродовом периоде не требуется. Лекарственный препарат Данавир можно применять во время беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Лечение дарунавиром/кобицистатом 800/150 мг во время беременности приводит к низкой экспозиции дарунавира (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Поэтому терапию дарунавиром/кобицистатом не следует начинать во время беременности, а женщин, забеременевших во время терапии дарунавиром/кобицистатом, следует перевести на альтернативный режим (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Дарунавир/ритонавир можно рассматривать как альтернативу. Способ применения Данавир с кобицистатом или низкой дозой ритонавира необходимо принимать в течение 30 минут после приема пищи. Вид пищи не влияет на экспозицию дарунавира. Дети Применяется детям в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг. Передозировка Сведения об остром передозировании при применении дарунавира в комбинации с кобицистатом или низкой дозой ритонавира ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг даруновира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток даруновира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных симптоматических эффектов не наблюдалось. Специфический антидот при передозировке Дарунавиром неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологических показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Поскольку даруновир в значительной мере связывается с белками, диализ вряд ли принесет пользу для значительного выведения действующего вещества. Побочные реакции Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях и спонтанных сообщениях, были диарея, тошнота, высыпания, головная боль и рвота. Наиболее частыми тяжелыми реакциями являются острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия. В исследовании было установлено, что профиль безопасности комбинации даруновир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки у необработанных добровольцев был схожим с профилем безопасности комбинации в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки у добровольцев, ранее получавших антиретровирусную терапию, за исключением частоты развития тошноты умеренной интенсивности, которая чаще наблюдалась у необработанных добровольцев. Дополнительных данных о профиле безопасности комбинации даруновир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки у необработанных добровольцев в исследовании выявлено не было. В ходе исследования с применением даруновира/кобицистата наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были диарея, тошнота, высыпания. Тяжелые побочные реакции включали сахарный диабет, гиперчувствительность (к лекарственному средству), воспалительный синдром иммунной реактивации, высыпания и рвоту. Нижеуказанные побочные реакции сгруппированы по системам органов и по частоте. В пределах каждого класса частоты побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным). Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении дарунавира/ритонавира в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период Система органов/ частота Побочные реакции Инфекции и инвазии нечасто герпес Со стороны крови и лимфатической системы нечасто тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения редко повышение количества эозинофилов Со стороны иммунной системы нечасто синдром иммунного восстановления, гиперчувствительность (к лекарственному средству) Со стороны эндокринной системы нечасто гипотиреоз, повышение уровня тиреотропина в крови Со стороны метаболизма часто сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия нечасто подагра, анорексия, снижение аппетита, снижение массы тела, увеличение массы тела, гипергликемия, резистентность к инсулину, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, увеличение аппетита, полидипсия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови Психические расстройства часто бессонница нечасто депрессия, дезориентация, тревожность, расстройства сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо редко спутанность сознания, эмоциональная нестабильность, беспокойное состояние Со стороны нервной системы часто головная боль, периферическая нейропатия, головокружение нечасто летаргия, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, ухудшение памяти, сонливость редко синкопе, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна Со стороны органов зрения нечасто гиперемия конъюнктивы, сухость глаз редко нарушения зрения Со стороны органов слуха нечасто головокружение (вертиго) Со стороны сердца нечасто инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT, тахикардия редко острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения Со стороны сосудов нечасто артериальная гипертензия, приливы Со стороны дыхательной системы нечасто диспноэ, кашель, носовое кровотечение, раздражение глотки редко ринорея Со стороны пищеварительного тракта очень часто диарея часто рвота, тошнота, боль в животе, повышение уровня амилазы крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм нечасто панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость во рту, абдоминальный дискомфорт, запор, повышение уровня липазы, отрыжка, оральная дизестезия редко стоматит, рвота кровью, хейлит, сухость губ, обложенный язык Гепатобилиарные расстройства часто повышение уровня аланинаминотрансферазы нечасто гепатит, цитолитический гепатит, печеночный стеатоз, гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Со стороны кожи и подкожных тканей часто сыпь (включая макулезные, макулопапулезные, папулезные, эритематозные и зудящие высыпания), зуд нечасто ангиоотек, генерализованные высыпания, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей редко сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поражение кожи, ксеродермия неизвестно токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез Со стороны мышечной и соединительной ткани нечасто миалгия, остеонекроз, спазмы мышц, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение уровня креатинфосфокиназы крови редко мышечно-скелетная скованность, артрит, скованность суставов Со стороны мочевыделительной системы нечасто острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, нефролитиаз, повышение уровня креатинина крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, никтурия, полакиурия редко снижение почечного клиренса креатинина, кристаллическая нефропатия § Со стороны репродуктивной системы нечасто эректильная дисфункция, гинекомастия Общие расстройства часто астения, утомляемость нечасто пирексия, боль в груди, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль редко озноб, аномальные ощущения, ксероз § Побочная реакция, выявленная в постмаркетинговом периоде. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших дарунавир/кобицистат Система органов/ частота Побочные реакции Со стороны иммунной системы часто гиперчувствительность (к лекарственному средству) нечасто воспалительный синдром восстановления иммунитета Со стороны метаболизма часто анорексия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия Психические расстройства часто аномальные сны Со стороны нервной системы очень часто головная боль Со стороны пищеварительного тракта очень часто диарея, тошнота часто рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, повышение панкреатических ферментов нечасто острый панкреатит Гепатобилиарные расстройства часто повышение уровня печеночных ферментов нечасто гепатит*, цитолитический гепатит* Со стороны кожи и подкожных тканей очень часто сыпь (включая макулёзную, макулопапулёзную, папулёзную, эритематозную, зудящую сыпь, генерализованную сыпь и аллергический дерматит) часто ангиоедема, зуд, крапивница редко DRESS-синдром*, синдром Стивенса - Джонсона* неизвестно токсический эпидермальный некролиз*, острый генерализованный экзантематозный пустулёз* Со стороны мышечной и соединительной ткани часто миалгия нечасто остеонекроз* Со стороны мочевыделительной системы редко кристаллическая нефропатия* § Со стороны репродуктивной системы нечасто гинекомастия* Общие расстройства часто утомляемость нечасто астения Лабораторные показатели часто повышение уровня креатинина крови * Эти побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований дарунавира/кобицистата, однако о них сообщали в исследованиях дарунавира/ритонавира; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении дарунавира/кобицистата. § Побочная реакция, выявленная в постмаркетинговом периоде. Описание некоторых побочных реакций Сыпь Во время клинических исследований наблюдавшаяся сыпь была от легкой до умеренной степени тяжести, чаще возникала в течение первых четырех недель лечения и исчезала при прекращении лечения. Относительно тяжелых реакций со стороны кожи см. раздел «Особенности применения». В исследовании применения дарунавира в дозе 800 мг в комбинации с кобицистатом 150 мг 1 раз в сутки и другими антиретровирусными средствами 2,2 % пациентов прекратили лечение из-за высыпаний. В ходе программы клинической разработки ралтегравира у пациентов с опытом лечения высыпания, независимо от причины, чаще наблюдались при применении схем дарунавир/ритонавир + ралтегравир по сравнению с применением дарунавира/ритонавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира/ритонавира. Высыпания, связанные с препаратом, возникали с такой же частотой. Частота возникновения высыпаний, скорректированная относительно концентрации (все причины), составила 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет (ПЛ) соответственно; для высыпаний, связанных с препаратом, она составила 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПЛ соответственно. Высыпания, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, были от слабовыраженных до умеренных и не приводили к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»). Метаболические показатели В ходе антиретровирусной терапии может повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны мышечной и соединительной ткани Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозитах и редко – рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей болезнью ВИЧ или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Синдром воспаления восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Сообщалось также об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время развития таких нарушений является более вариабельным и возможно через длительное время после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Кровотечения у пациентов с гемофилией Зафиксированы случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших антиретровирусные ингибиторы протеазы (см. раздел «Особенности применения»). Дети В целом профиль безопасности у детей был таким же, как и у взрослых. Оценка безопасности дарунавира с кобицистатом у педиатрических пациентов была оценена у подростков в возрасте от 12 до менее 18 лет с массой тела не менее 40 кг. Анализ безопасности этого исследования у подростков не выявил новых проблем безопасности по сравнению с известным профилем безопасности дарунавира и кобицистата у взрослых. Другие категории пациентов Пациенты с хроническими гепатитами B и C Среди пациентов, получавших лечение дарунавиром с ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 раз в сутки, часть пациентов была сопутствующе инфицирована гепатитом B и C. У пациентов с хроническим гепатитом чаще повышался уровень трансаминаз печени, чем у пациентов без хронического вирусного гепатита (см. раздел «Особенности применения»). Пострегистрационный опыт Следующие побочные реакции были выявлены при пострегистрационном применении дарунавира. Поскольку о этих реакциях сообщают добровольно и количество пациентов не определено, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственных средств. Сообщалось о перераспределении жира в организме. Редко сообщалось о рабдомиолизе (связанном с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и дарунавира/ритонавира). Кроме того, редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза, острого генерализованного экзантематозного пустулеза и индуцированной лекарственными средствами эозинофилии с системными симптомами. Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в месте, недоступном для детей.

По 60 таблеток в контейнере; по 1 контейнера в коробке.

По рецепту. Производитель Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Юнит III, Формьюлейшн Плот № № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.