Далтракс 600 мг/50 мг/300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДАЛТРАКС (DALTRAX)

Действующие вещества: абакавир, долутегравир и ламивудин; 1 таблетка содержит 600 мг абакавира (в форме абакавира сульфата), 50 мг долутегравира (в форме долутегравира натрия) и 300 мг ламивудина; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннит, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, Opadry II Beige 85F570009 [поливиниловый спирт (Е 1203), макрогол (Е 1521), титана диоксид (Е 171), тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бежевого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с надписью «H» с одной стороны и «А60» — с другой.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код ATX J05A R13.

Механизм действия. Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до соответствующих 5’-трифосфатов (TP), которые являются действующими веществами с расширенным внутриклеточным периодом полувыведения, при условии применения 1 раз в сутки (см. «Фармакокинетика»). Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ). Однако их главная антивирусная активность осуществляется через включение монофосфатной формы в цепь ДНК вируса, что приводит к обрыву цепи. Трифосфаты абакавира и ламивудина демонстрируют значительно меньшую аффинность к полимеразам ДНК клеток хозяина. Антивирусное действие in vitro. Долутегравир, абакавир и ламивудин продемонстрировали подавление репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в ряде типов клеток, включая трансформированные линии Т-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови и моноцитов/макрофагов. Концентрация лекарственного средства, необходимая для подавления вирусной репликации на 50 % (IC50 — полумаксимальная подавляющая концентрация), изменяется в соответствии с типом вируса и типом ткани-хозяина. IC50 для долутегравира у различных лабораторных штаммов с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составляла 0,5 нМ, а с использованием клеток MT-4 её диапазон составлял 0,7–2 нМ. Подобные IC50 были отмечены для клинических изолятов без какой-либо большой разницы между субтипами; в наборе 24 изолятов ВИЧ-1 групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC 50 составило 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение IC50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61). Среднее значение IC50 для абакавира по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкМ. Медиана средних значений IC50 для ламивудина по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкМ. Среднее значение IC50 по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкМ для абакавира и от 0,16 до 0,51 мкМ — для ламивудина. Значения IC50 абакавира по сравнению с подтипами группы M ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне от 0,002 до 1,179 мкМ по сравнению с группой O — от 0,022 до 1,21 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 — от 0,024 до 0,49 мкМ. Для ламивудина значения IC50 по сравнению с подтипами ВИЧ-1 (A–G) колебались в диапазоне 0,001–0,170 мкМ по сравнению с группой O — 0,030–0,160 мкМ и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 — от 0,002 до 0,120 мкМ у мононуклеарных клеток периферической крови. Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12 и подтип C или CRF_AC, n = 13) от 37 нелеченых пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавира (IC50 кратность измерения < 2,5) и ламивудина (IC50 кратность измерения < 3,0), кроме двух изолятов CRF02_AG с кратностью измерения 2,9 и 3,4 для абакавира. Изоляты группы O от пациентов, не получавших лечения антивирусными препаратами, были проверены на действие ламивудина и показали высокую чувствительность. Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала антивирусную активность в клеточных культурах против изолятов не подтипа B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной антивирусной активностью для изолятов подтипа B. Антивирусное действие в комбинации с другими антивирусными препаратами. Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении долутегравира или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, эфавиренц, невирапин, лопинавир, амprenавир, энфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме того, рибавирин значимо не повлиял на действие долутегравира. Антивирусное действие абакавира в культуре клеток не было антагонизировано при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), а именно такими средствами, как диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин или зидовудин, и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), а именно такими средствами, как невирапин, или ингибитором протеазы (ИП) амprenавиром. Никакого антагонистического эффекта in vitro не было отмечено при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин). Влияние сыворотки человека. В 100 % человеческой сыворотки среднее смещение кратности действия долутегравира составило 75 раз, что привело к корректировке IC90 протеина до количества 0,064 мкг/мл. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с белками плазмы (менее чем 36 %). Резистентность. Резистентность in vitro (долутегравир). Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентности in vitro. В случае применения лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 суток выбранные мутации появляются медленно, с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не были отмечены у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность изменения 3) и G193E (кратность изменения 3). Эти мутации были отмечены у пациентов с предсуществующей резистентностью к ралтегравиру, получивших долутегравир (приведено в перечне как вторичные мутации для долутегравира). В дальнейших экспериментах с выбором с использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены во всех пяти изолятах (через 20 недель и позже). У изолятов подтипа C (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одном изолляте и G118R — в двух изолятах. Наличие R263K было выявлено у двух отдельных пациентов с подтипом B и подтипом C, получавших антиретровирусные средства и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность долутегравира in vitro. G118R снижает чувствительность к долутегравиру к сайт-специфическим мутациям (кратность изменения 10), но не была выявлена у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III. Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность долутегравира in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные, которые связаны с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавляются к первичным мутациям (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность долутегравира остается на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов мутации Q148 увеличение кратности измерения долутегравира рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148 (H/R/K) также согласовывалось с экспериментами пассажа in vitro с сайт-специфическими мутантами. В серийном пассаже с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший выбор резистентности не наблюдался (кратность изменения без изменений на уровне 1). В противоположность этому, начальный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве вторичных мутаций, ассоциированных с ралтегравиром, привели к накоплению со значительным увеличением кратности измерения до значения > 10. Клинически значимое пороговое значение фенотипа (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была признана как лучший прогностический фактор для получения результатов. 705 изолятов, резистентных к ралтегравиру, от пациентов, получивших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет кратность измерения < 10 по сравнению с 94 % из 705 клинических изолятов. Резистентность in vivo (долутегравир). У пациентов, ранее не получавших лечения и получивших долутегравир + 2 нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось никакого развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n = 876, период последующего наблюдения 48–96 недель). У нереспондентов на предыдущее лечение, которые тем не менее не получали класс интегразы (исследование SAILING), замещения ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов (период последующего наблюдения 48 недель), получавших долутегравир, предоставленный в комбинации с выбранным исследователем фоновым терапевтическим режимом (ФР). Из этих четырех два пациента показали уникальную замену интегразы R263K, с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0,92 и один пациент имел предсуществующие мутации интеграз; считается, что последний испытал действие интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интегразе, через передачу этого вируса. Мутация R263K была также выбрана in vitro (см. выше). Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин). Резистентные к абакавиру изоляты ВИЧ-1 in vitro и in vivo связаны со специфическими генотипическими изменениями в области кодона ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе селекции абакавира in vitro мутация M184V произошла впервые и привела к приблизительно 2-кратному увеличению IC50 ниже клинического порога абакавира при кратности изменения 4,5. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к выбору для двойных мутантов ОТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ОТ 74V/115Y/184V. Две мутации отвечали за 7–8-кратное увеличение чувствительности абакавира, и возникала необходимость в комбинации трёх мутаций, которые отвечали за более чем 8-кратное изменение чувствительности. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертазы вируса. Этот вариант возникает как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших лечение антиретровирусной терапией, включавшей ламивудин. Мутанты M184V демонстрируют довольно сниженную чувствительность к ламивудину и сниженную репликативную способность вируса in vitro. M184V связывается с 2-кратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру. Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать сниженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавир/ламивудин продемонстрировала сниженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I и к вирусам с L74V плюс замена M184V/I. Перекрёстная резистентность между долутегравиром или абакавиром, или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятна. Влияние на электрокардиограмму. При применении дозы долутегравира, превышавшей терапевтическую дозу примерно в 3 раз, никаких влияний на корригированный интервал QT не наблюдалось. Подобные исследования с абакавиром или ламивудином не проводились.

Всасывание. Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность долутегравира не была установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет около 83 % и 80–85 % соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке (t max ) составляет 2–3 часа (после приёма препарата в виде таблеток), 1,5 часа и 1 час для долутегравира, абакавира и ламивудина соответственно. Воздействие долутегравира было обычно схожим у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе фармакокинетического анализа популяции составили: AUC (0–24) — 53,6 (27) мкг·ч/мл, C max — 3,67 (20) мкг/мл и C min — 1,11 (46) мкг/мл. После разовой дозы 600 мг абакавира среднее (CV) C max составляет 4,26 мкг/мл (28 %) и среднее (CV) AUC ¥ составляет 11,95 мкг·ч/мл (21 %). После перорального применения ламивудина в дозе 300 мг раз в сутки в течение 7 суток среднее (CV) равновесное C max составляет 2,04 мкг/мл (26 %) и среднее (CV) AUC 24 составляет 8,87 мкг·ч/мл (21 %). Значения C max и AUC долутегравира в плазме крови после применения таблеток с фиксированной комбинацией абакавира/долутегравира/ламивудина с пищей с высоким содержанием жиров были соответственно на 37 % и 48 % выше, чем после применения таких таблеток натощак. Для абакавира наблюдалось снижение C max на 23 %, а значения AUC оставались без изменений. Воздействие ламивудина было схожим как при применении с пищей, так и при приёме натощак. Эти результаты указывают на то, что Далтракс можно применять независимо от приёма пищи. Распределение. Видимый объём распределения долутегравира (после перорального применения в виде суспензии, Vd/F) составляет 12,5 л. Исследования с внутривенным введением абакавира и ламивудина продемонстрировали средний видимый объём распределения 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Долутегравир имеет высокую степень связывания (> 99 %) с белками плазмы человеческой крови, по данным in vitro . Связывание долутегравира с белками плазмы не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низких уровнях альбумина в сыворотке (< 35 г/л), который наблюдается у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. Исследования связывания с белками плазмы in vitro указывают, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~ 49 %) с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с белками плазмы in vitro (< 36 %). Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение, и которым применяли в стабильном режиме долутегравир в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме, и выше IC50). Исследования с абакавиром демонстрируют, что соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30–44 %. Отмеченные значения пиковых концентраций были в 9 раз выше, чем IC50 абакавира 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ при применении абакавира в дозировании 600 мг два раза в сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудина в спинномозговой жидкости и в сыворотке через 2–4 часа после перорального применения составляло примерно 12 %. Уровень проникновения ламивудина в центральную нервную систему и его связь с клинической эффективностью неизвестны. Долутегравир присутствует в половой системе мужчин и женщин. Значения AUC во влагалищной жидкости, ткани шейки матки и влагалищной ткани составляли 6–10 % от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значения AUC составляли 7 % в сперме и 17 % на слизистой прямой кишки от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Биотрансформация. Долутегравир преимущественно метаболизируется через UGT1A1, в меньшей степени через CYP3A (9,7 % всей применённой дозы в исследовании баланса массы человека). Долутегравир является преобладающим циркулирующим компонентом в плазме; выведение почками неизменённой действующей вещества является низким (< 1 % дозы). 53 % общей пероральной дозы выводится в виде неизменённого вещества с калом. Неизвестно, частично или полностью это происходит через действующее вещество, не всосавшееся, или через выведение желчными путями конъюгата глюкуронида, который может далее распадаться для формирования исходной смеси в просвете кишечника. 23 % общей пероральной дозы выводится с мочой в виде либо глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), либо N-дезалкилирующего метаболита (3,6 % общей дозы), либо метаболита, образованного окислением на бензилкарбинole (3,0 % общей дозы). Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, приблизительно 2 % полученной дозы выводится почками в виде неизменённого компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечены алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизацией, вследствие чего образуются 5’-карбоксиловая кислота и 5’-глюкуронид, составляющие около 66 % полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой. Большая часть ламивудина выводится неизменённой, и лишь незначительная часть подвергается метаболизму. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Вероятность метаболических взаимодействий других субстанций с ламивудином низка из-за невысокой скорости метаболизма в печени (5–10 %). Взаимодействие с лекарственными средствами. In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1 или UGT2B7 либо переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека. Выведение. Период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов. Общий клиренс (CL/F) составляет приблизительно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основании фармакокинетического анализа популяции. Средний период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Средний геометрический конечный период полувыведения внутриклеточного действующего вещества карбовиртрифосфата в равновесной концентрации составляет 20,6 часа. После многократного применения пероральных доз абакавира (300 мг два раза в сутки) статистически значимого накопления абакавира не отмечено. Элиминация абакавира происходит путём метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизменённый абакавир в моче составляют около 83 % полученной дозы абакавира. Остальное выводится с калом. Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Для пациентов, получающих ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудина-TP составлял от 16 до 19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно за счёт почечного клиренса (> 70 %) благодаря системе транспорта органических катионов. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью демонстрируют, что при почечных нарушениях снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин требуется снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Связь фармакокинетики/фармакодинамики. В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших долутегравир в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое антивирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log 10 на 11-й день для дозы 50 мг. Антивирусный ответ поддерживался от 3 до 4 суток после последней дозы в группе применения 50 мг. Внутриклеточная фармакокинетика. Среднее геометрическое конечного периода внутриклеточного полувыведения карбовир-TP в равновесном состоянии составляет 20,6 часа, по сравнению со средним геометрическим периода полувыведения абакавира в плазме 2,6 часа. Конечный период внутриклеточного полувыведения ламивудина-TP был продлён до 16–19 суток, по сравнению с периодом полувыведения ламивудина в плазме 5–7 часов, что свидетельствует об обоснованности дозирования 1 раз в сутки для абакавира и ламивудина. Особые группы пациентов. Печёночная недостаточность. Данные фармакокинетики были получены в отношении долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно. Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится через печень. Одна доза 50 мг долутегравира была применена 8 пациентам с умеренной печёночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд—Пью) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. В то время как общая концентрация в плазме была схожей, наблюдалось 1,5–2-кратное увеличение экспозиции долутегравира у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Никакая коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печёночной недостаточностью от лёгкой до умеренной степени. Влияние тяжёлой печёночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось. Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлд—Пью), получавших однократную дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавира в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периода полувыведения абакавира в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с лёгкой печёночной недостаточностью невозможно из-за значительной вариабельности воздействия различных концентраций абакавира. Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью, демонстрируют, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не зависит от нарушения функции печени. На основании данных, полученных при применении абакавира, Далтракс не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью. Почечная недостаточность. Данные фармакокинетики были получены в отношении долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно. Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравира метаболизируется почками. Исследование фармакокинетики долутегравира было проведено у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr) < 30 мл/мин). Никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и соответствующими здоровыми добровольцами отмечено не было. Долутегравир не изучался у пациентов, находящихся на диализе, поскольку разница в воздействии не ожидалась. Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, примерно 2 % абакавира выводится неизменённым с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина демонстрируют, что концентрации в плазме крови (AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек из-за сниженного клиренса. На основании данных по ламивудину Далтракс не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравира. Фармакокинетические данные долутегравира, абакавира и ламивудина в отношении пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Дети. Продемонстрировано, что фармакокинетика 50 мг долутегравира у 10 ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), ранее леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставима по уровню экспозиции с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Данные по подросткам, получавшим суточную дозу 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина, пока ограничены. Фармакокинетические показатели сопоставимы с параметрами, регистрировавшимися у взрослых пациентов. Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство. Не существует доказательств клинически значимого влияния полиморфизма ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, на фармакокинетику долутегравира. В метаанализе с использованием фармакогеномных моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n = 7), наблюдалось 32 % снижение клиренса долутегравира и 46 % увеличение AUC по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1 (n = 41). Пол. Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравира. Не существует доказательств необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния пола на фармакокинетические параметры. Расовая принадлежность. Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных из исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика однократной дозы долутегравира у японцев сопоставима с фармакокинетикой у граждан США. Не существует доказательств в пользу необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основании влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры. Коинфекция вируса гепатита B или C. Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не имеет клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные в отношении пациентов с коинфекцией вируса гепатита B ограничены (см. раздел «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Далтракс следует применять для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Перед началом терапии препаратами, содержащими абакавир, необходимо провести проверку всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие аллеля HLA-B*5701 независимо от расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, которые являются носителями аллеля HLA-B*5701.

Гиперчувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Одновременное применение с дофетилидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Далтракс содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые отдельные взаимодействия для этих компонентов относятся также к Далтраксу. Никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается. Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравира, абакавира и ламивудина. Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP. Одновременное применение Далтракса с другими средствами, ингибирующими UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 или Pgp, может увеличить концентрацию долутегравира в плазме крови. Лекарственные средства, которые активируют эти ферменты или переносчики, могут уменьшить концентрацию долутегравира в плазме крови и снизить терапевтический эффект долутегравира (см. таблицу 1). Всасывание долутегравира снижается под действием некоторых антацидных средств (см. таблицу 1). Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазой (UGT) и алкогольдегидрогеназой; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или компонентов, выводимых через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавира. Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через переносчик органических катионов (OCT2) и переносчики, элиминирующие лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако в ходе перекрестного исследования концентрации ламивудина были подобны при сопутствующем применении долутегравира или без него, что указывало на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудина in vivo. Абакавир и ламивудин значимо не метаболизируются ферментами CYP. В исследованиях in vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Поэтому не ожидается, что лекарственные средства, модулирующие указанные выше переносчики, могут влиять на уровень абакавира в плазме крови. Несмотря на то, что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и Pgp в исследованиях in vitro, клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторы BCRP и Pgp), и маловероятно, что ингибиторы этих переносчиков способны изменять фармакокинетику ламивудина, учитывая его высокую биодоступность. В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора вышеуказанных переносчиков препаратов) было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому коррекция дозы ламивудина не рекомендуется. Ламивудин является субстратом печеночного переносчика поглощения OCT1. Ввиду незначительной роли печени в выведении ламивудина, лекарственное взаимодействие через ингибицию OCT1 вряд ли является клинически значимым. Влияние долутегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других веществ. In vivo долутегравир не влияет на действие мидазолама, являющегося тестером CYP3A4. На основе данных in vitro и/или in vivo не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого главного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. «Фармакокинетика»). In vitro долутегравир ингибировал почечные переносчики OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось 10–14 % снижение клиренса креатинина (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE1). In vivo долутегравир способен увеличивать концентрации в плазме лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE1 (например, дофетилида, метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»). In vitro долутегравир ингибировал накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Из-за отсутствия влияния на фармакокинетику in vivo субстрата транспортных органических анионов тенофовира ингибирование OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир способен увеличивать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3. Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибирования или слабое ингибирование OATP1B3, BCRP, Pgp и MATE2-K. Данные in vitro указывают на то, что ингибирование Pgp и BCRP абакавиром нельзя исключать на уровне кишечника. Ламивудин демонстрирует отсутствие ингибирования или слабое ингибирование переносчиков лекарственных средств MATE1 или OCT3, а абакавир демонстрирует минимальное ингибирование OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами этих ферментов или переносчиков. In vitro ламивудин ингибирует OCT1 и OCT2. Несмотря на то, что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro, они имеют низкий потенциал влияния на концентрацию субстратов этих переносчиков в плазме крови при терапевтических уровнях концентраций (абакавир — до 600 мг, ламивудин — 300 мг). Имеющиеся и ожидаемые взаимодействия с выбранными антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами содержатся в таблице 1 (повышение обозначено как «↑», снижение — как «↓», без изменений — как «↔», площадь под кривой «концентрация — время» — как «AUC», пик концентрации — как «C max »). Таблица не может считаться исчерпывающей, но является репрезентативной в отношении изучаемых классов. Таблица 1 Взаимодействие с другими лекарственными средствами Лекарственные средства, классифицированные по терапевтическим направлениям Среднее геометрическое изменения при взаимодействии (%) Рекомендации по одновременному применению Антиретровирусные лекарственные средства Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы / долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % C max ↓ 52 % C t ↓ 88 % Этравирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме. Поскольку рекомендованной дозой долутегравира для пациентов, принимающих этравирин без бустированных ингибиторов протеазы, является 50 мг два раза в сутки, Далтракс не рекомендуется для применения пациентам, принимающим этравирин, без одновременного применения с атазанавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром или лопинавиром/ритонавиром (см. в таблице ниже). Лопинавир + ритонавир + этравирин/долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 7 % C t ↑ 28 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ Этравирин ↔ Коррекция дозы не требуется. Дарунавир + ритонавир + этравирин/долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↓ 25 % C max ↓ 12 % C t ↓ 36 % Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ Этравирин ↔ Коррекция дозы не требуется. Эфавиренз/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % C max ↓ 39 % C t ↓ 75 % Эфавиренз ↔ (исторический контроль) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Поскольку дозирование долутегравира при одновременном применении с эфавирензом составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение с Далтраксом не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Невирапин/долутегравир Долутегравир ↓ (Не изучали. Ожидается схожее снижение экспозиции, как это наблюдалось с эфавирензом, вызванное индукцией) Одновременное применение с невирапином, которое может снизить концентрацию долутегравира в плазме благодаря индукции ферментов, не изучали. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, сходно с влиянием эфавиренза или меньше него. Поскольку дозирование долутегравира при одновременном применении с невирапином составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение невирапина с Далтраксом не рекомендуется. Рилпивирин Долутегравир ↔ AUC ↓ 12 % C max ↓ 13 % Cτ ↓ 22 % Рилпивирин ↔ Коррекция дозы не требуется. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Тенофовир Долутегравир ↔ AUC ↓ 1 % C max ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовир ↔ Коррекция дозы не требуется при совместном применении Далтракса с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Эмтрицитабин, диданозин, ставудин, зидовудин Взаимодействие не изучено. Далтракс не рекомендуется для применения в сочетании с препаратами, содержащими эмтрицитабин, поскольку как ламивудин (в Далтраксе), так и эмтрицитабин являются аналогами цитидина, то есть существует риск внутриклеточных взаимодействий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы протеазы Атазанавир/долутегравир Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % C max ↑ 50 % C t ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторический контроль) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Атазанавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % C max ↑ 34 % C t ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ Коррекция дозы не требуется. Типранавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % C max ↓ 47 % C t ↓ 76 % Типранавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Поскольку рекомендуемое дозирование долутегравира при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение этих средств с Далтраксом не рекомендуется. Фосампренавир + ритонавир/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % C max ↓ 24 % C t ↓ 49 % Фосампренавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Фосампренавир/ритонавир снижает концентрацию долутегравира, но, согласно некоторым данным, это не приводило к снижению эффективности в исследованиях фазы III. Коррекция дозы не обязательна. Нелфинавир/долутегравир Долутегравир ↔ (взаимодействие не изучалось) Коррекция дозы не требуется. Лопинавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % C max ↔ 0 % C 24 ↓ 6 % Лопинавир ↔ Ритонавир ↔ Коррекция дозы не требуется. Дарунавир + ритонавир/ долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % C max ↓ 11 % C t ↓ 38 % Дарунавир ↔ Ритонавир ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Другие противовирусные препараты Телапревир Долутегравир ↑ AUC ↑ 25 % C max ↑ 19 % Cτ ↑ 37 % Телапревир ↔ (исторический контроль) (ингибирование фермента CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Боцепревир Долутегравир ↔ AUC ↑ 7 % C max ↑ 5 % Cτ ↑ 8 % Боцепревир ↔ (исторический контроль) Коррекция дозы не требуется. Даклатасвир/долутегравир Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % C max ↑ 29 % C t ↑ 45 % Даклатасвир ↔ Даклатасвир существенно не изменяет концентрацию долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрацию даклатасвира в плазме крови. Необходимости в коррекции дозы нет. Антиинфекционные средства Триметоприм/ сульфаметоксазол (котримоксазол)/абакавир Взаимодействие не изучали Коррекция дозы Далтракса не требуется, кроме как для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Триметоприм/ сульфаметоксазол (котримоксазол)/ ламивудин (160 мг / 800 мг 1 раз в сутки в течение 5 суток / 300 мг, однократная доза) Ламивудин AUC ↑ 43 % C max ↑ 7 % Триметоприм AUC ↔ Сульфаметоксазол AUC ↔ (ингибирование транспорта органических катионов) Антимикобактериальные средства Рифампицин/долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 43 % C t ↓ 72 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Поскольку дозирование долутегравира при одновременном применении с рифампицином составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение рифампицина с Далтраксом не рекомендуется. Рифабутин Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % C max ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Коррекция дозы не требуется. Противоэпилептические средства Карбамазепин/ долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % C max ↓ 33 % C t ↓ 73 % Поскольку рекомендованной дозой долутегравира является 50 мг два раза в сутки при совместном применении вместе с карбамазепином, не рекомендуется применение Далтракса пациентам, находящимся на лечении карбамазепином. Фенобарбитал/ долутегравир Фенитоин/долутегравир Окскарбазепин/ долутегравир Долутегравир ↓ (взаимодействие не изучено, снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, сходное с тем, что наблюдали при применении с карбамазепином) Поскольку рекомендованной дозой долутегравира является 50 мг два раза в сутки при совместном применении с этими метаболическими индукторами, не рекомендуется применение Далтракса пациентам, находящимся на лечении этими метаболическими индукторами. Антигистаминные средства (блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов) Ранитидин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Коррекция дозы не требуется. Циметидин Взаимодействие не изучено. Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Коррекция дозы не требуется. Цитотоксические средства Кладрибин/ламивудин Взаимодействие не изучено. In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что вызывает риск потери эффективности кладрибина в случае комбинации в клинических условиях. Некоторые клинические результаты также свидетельствуют о возможном взаимодействии между ламивудином и кладрибином. Одновременное применение Далтракса с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Опиоидные средства Метадон/абакавир (40–90 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток / 600 мг однократная доза, затем 600 мг два раза в сутки в течение 14 суток) Абакавир AUC ↔ C max ↓ 35 % Метадон CL/F ↑ 22 % Коррекция дозы метадона, вероятно, не требуется для большинства пациентов; в отдельных случаях может потребоваться повторное титрование метадона. Ретиноидные средства Ретиноидные смеси (например, изотретиноин) Взаимодействие не изучено. Возможно взаимодействие в связи с общим путем выведения через алкогольдегидрогеназу (абакавирсодержащий компонент). Рекомендация коррекции дозы невозможна из-за недостаточности доказательной базы. Прочее Этанол Этанол/долутегравир Этанол/ламивудин Взаимодействие не изучено (ингибирование алкогольдегидрогеназы). Коррекция дозы не требуется. Этанол/абакавир (0,7 г/кг, однократная доза / 600 мг, однократная доза) Абакавир AUC ↑ 41 % Этанол AUC ↔ Раствор сорбита Раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) Разовая доза ламивудина 300 мг Ламивудин: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % C max ↓ 28 %; 52 %; 55 % Следует избегать длительного применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит, или проводить более частый мониторинг вирусной нагрузки при гепатите В, когда одновременного длительного применения невозможно избежать. Средства против аритмии Дофетилид/долутегравир Дофетилид ↑ (не изучали, потенциальное увеличение вследствие ингибирования транспорта OCT2) Одновременное применение Далтракса и дофетилида противопоказано ввиду потенциально угрожающей для жизни токсичности, вызванной высокими концентрациями дофетилида (см. раздел «Противопоказания»). Антацидные средства и пищевые добавки Магний/алюминийсодержащие антацидные средства / долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % C max ↓ 72 % (связывание с поливалентными ионами) Приём магний/алюминийсодержащих антацидных средств должен быть разделён во времени с применением Далтракса (минимум 2 часа после или 6 часов до приёма). Добавки кальция / долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % C max ↓ 37 % C 24 ↓ 39 % (связывание с поливалентными ионами) Приём добавок кальция, железа или мультивитаминов должен быть разделён во времени с применением Далтракса (минимум 2 часа после или 6 часов до приёма). Добавки железа / долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % C max ↓ 57 % C 24 ↓ 56 % (связывание с поливалентными ионами) Мультивитамины/ долутегравир Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % C max ↓ 35 % C 24 ↓ 32 % Кортикостероиды Преднизон Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % C max ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % Коррекция дозы не требуется. Сахароснижающие средства Метформин/долутегравир Метформин ↑ Долутегравир ↔ При совместном применении с 50 мг долутегравира в сутки: метформин AUC ↑ 79 % C max ↑ 66 % При совместном применении с 50 мг долутегравира 2 раза в сутки: метформин AUC ↑ 145 % C max ↑ 111 % Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственные средства из растительного сырья Зверобой/долутегравир Долутегравир ↓ (не изучали. Снижение ожидается вследствие индукции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, сходное с тем, что наблюдали при применении с карбамазепином) Поскольку рекомендованной дозой долутегравира является 50 мг два раза в сутки при совместном применении с зверобоем, лечение Далтраксом не рекомендуется. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол (EE) и норэлгестромин (NGMN) / долутегравир Влияние долутегравира: EE ↔ AUC ↑ 3 % C max ↓ 1 % Влияние долутегравира: NGMN ↔ AUC ↓ 2 % C max ↓ 11 % Долутегравир не оказывал влияния на фармакодинамику лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и прогестерона. При одновременном применении с пероральными контрацептивами коррекция дозы Далтракса не требуется.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Передача ВИЧ. Несмотря на то, что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно снизило риск полового пути передачи вирусов, полностью исключить риски нельзя. Меры по предотвращению передачи вируса следует принимать в соответствии с регуляторным законодательством. Реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Применение абакавира и долутегравира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка и/или сыпь, с другими симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. Клинически невозможно определить, вызывают ли абакавир и долутегравир в составе Далтракса реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались в результате применения абакавира, некоторые из них были угрожающими для жизни пациента и иногда имели летальный исход, если пациентам не оказывалась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов, у которых результаты исследования на наличие аллеля HLA-B*5701 положительные. У пациентов, не являющихся носителями этого аллеля, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой. Таким образом, необходимо соблюдать следующие правила: · Статус HLA-B*5701 необходимо всегда документировать до начала терапии. · Терапию Далтраксом не следует назначать пациентам с положительным статусом HLA-B*5701 или отрицательным статусом HLA-B*5701 при подозрении на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавира. · Лечение Далтраксом необходимо прекратить немедленно, даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701, в случае подозрения на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Далтраксом после начала реакции гиперчувствительности может привести к прогрессированию реакции и угрозе жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического статуса, включая аминотрансферазы печени и билирубин. · После прекращения лечения Далтраксом по причинам подозреваемой реакции гиперчувствительности лечение Далтраксом или любым другим лекарственным средством, содержащим абакавир или долутегравир, никогда нельзя возобновлять. · Повторная терапия средствами, содержащими абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к возобновлению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы обычно более тяжелые, чем при предыдущем лечении, и могут включать приступы угрожающей для жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. · Чтобы избежать повторного лечения абакавиром и долутегравиром, пациенты, у которых подозревались реакции гиперчувствительности, должны получить инструкции по утилизации остатков таблеток Далтракса. · Пациентов нужно проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и «Карточкой предупреждения», которую следует достать из упаковки препарата и постоянно носить при себе. Клиническая картина реакций гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности наблюдались у < 1 % пациентов, получавших лечение долутегравиром в клинических исследованиях, и эти реакции характеризовались высыпаниями, системными отклонениями и иногда дисфункцией органов, включая тяжелые гепатобилиарные реакции. Реакции гиперчувствительности вследствие применения абакавира получили соответствующую оценку в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного наблюдения. Симптомы, которые обычно появляются в первые шесть недель (медиана времени до возникновения 11 суток) от начала лечения абакавиром, также могут возникать в любое время в ходе лечения. Почти все реакции гиперчувствительности, возникающие вследствие применения абакавира, включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, наблюдавшиеся как составляющая реакции гиперчувствительности вследствие применения абакавира, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомы могут привести к ошибочной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявления респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита. Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубляться при продолжении лечения и могут угрожать жизни пациента. Эти симптомы, как правило, исчезают после прекращения применения абакавира. В редких случаях пациенты, прекратившие принимать абакавир по причинам, отличным от симптомов гиперчувствительности, также испытывали угрожающие для жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления лечения абакавиром (см. раздел «Побочные реакции»). Возобновление приема абакавира у таких пациентов должно происходить при условии возможности оказания неотложной медицинской помощи. Лактоацидоз. При применении аналогов нуклеозидов наблюдался лактоацидоз, который обычно ассоциировался с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гипер­лактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая моторную слабость). Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Лактоацидоз, как правило, возникает после нескольких месяцев лечения. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при симптоматической гиперлактатемии и метаболическом ацидозе/лактоацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или быстро повышающихся уровнях аминотрансфераз. Аналоги нуклеозидов необходимо с осторожностью назначать любому пациенту (в том числе женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатоза печени (включая некоторые лекарственные средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита C, которые получали лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определенный риск. Пациенты группы повышенного риска нуждаются в тщательном наблюдении. Масса тела и параметры метаболизма. Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии. На указанные уровни также могут влиять контроль заболевания и изменение образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, в некоторых случаях есть подтверждение влияния лечения, в то время как в отношении увеличения массы тела такого подтверждения нет. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений уровней липидов следует проводить по клиническим показаниям. Заболевания печени. Безопасность и эффективность таблеток с фиксированной комбинацией абакавира/долутегравира/ламивудина не оценивались у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Далтракс не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с нарушениями функции печени, наблюдавшимися еще до начала лечения, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени при применении комбинированной антиретровирусной терапии и подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. При прогрессировании заболеваний печени следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения. Пациенты с хроническим гепатитом B или C. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. При назначении сопутствующей антивирусной терапии против гепатита B или C следует соблюдать соответствующие инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Далтракс содержит ламивудин, который является компонентом лечения гепатита B. Абакавир и долутегравир такого действия не оказывают. Монотерапия ламивудином обычно не считается достаточным средством лечения гепатита B, поскольку риск развития резистентности при гепатите B высок. При применении Далтракса пациентам, коинфицированным гепатитом B, следует назначить дополнительную антивирусную терапию. Следует пользоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению. В случае прекращения применения Далтракса пациентам, коинфицированным вирусом гепатита B, рекомендуется периодический контроль как печеночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита B, поскольку отказ от применения ламивудина может привести к обострению гепатита. Синдром восстановления иммунного ответа. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент введения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, которая может вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев с начала назначения комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (известная под названием PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако ожидаемое время до начала заболевания имело большую вариабельность, и поэтому эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения. Повышение уровней печеночных проб согласуется с синдромом восстановления иммунного ответа, наблюдавшимся у некоторых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C до начала лечения долутегравиром. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, рекомендуется осуществлять контроль уровней печеночных проб (см. «Пациенты с хроническим гепатитом B или C» и раздел «Побочные реакции»). Нарушения функций митохондрий. Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушения функций митохондрий различной степени, которые особенно выражены при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных ингибиторов в внутриутробный и/или постнатальный период, в основном это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Главные побочные реакции, о которых были сообщения, — это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипазemia). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, на данный момент неизвестно. Возможность этих нарушений следует учитывать в каждом случае, когда ребенок подвергался воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов в внутриутробный период и имеет тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов беременным для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ. Сердечно-сосудистые события. Хотя имеющиеся данные клинических и обсервационных исследований абакавира показывают противоречивые результаты, некоторые исследования свидетельствуют о повышенном риске сердечно-сосудистых событий (в том числе инфаркта миокарда) у пациентов, получавших абакавир. Поэтому при назначении Далтракса следует принять меры для минимизации всех модифицируемых факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Кроме того, при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском следует рассмотреть варианты лечения, альтернативные схеме, содержащей абакавир. Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов нужно предупредить, что при появлении у них боли в суставах, ригидности суставов или затруднений при движении им следует обратиться за консультацией к врачу. Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами. Пациенты должны понимать, что Далтракс или другие антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, связанных с ВИЧ. Резистентность к препарату. Поскольку рекомендуемая для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки, применение лекарственного средства Далтракс не рекомендуется пациентам с резистентностью к ингибитору интегразы. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение Далтракса с этравирином (без бустированных ингибиторов протеазы), эфавиренцом, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Далтракс не следует назначать вместе с поливалентными катионсодержащими антацидными средствами. Далтракс рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Далтракс рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного с долутегравиром лечения для поддержания гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств повышает риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл мл/мин) — рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть необходимость снижения дозы метформина. Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Далтракс не рекомендуется применять с любыми лекарственными средствами, содержащими долутегравир, абакавир, ламивудин или эмтрицитабин. Данное лекарственное средство содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Беременность. Как правило, при выборе антиретровирусных средств для лечения ВИЧ у беременных женщин и дальнейшего снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному необходимо учитывать данные, полученные в исследованиях на животных, и клинический опыт применения беременным женщинам. В настоящее время отсутствуют данные о применении таблеток с фиксированной комбинацией абакавира/долутегравира/ламивудина беременным. Данные о применении долутегравира беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Влияние долутегравира на беременность неизвестно. Согласно информации о беременных женщинах, самостоятельно принимавших комбинацию абакавира и ламивудина, мальформационная токсичность не выявлена (более чем 400 результатов после применения в первом триместре). Большое количество данных о применении ламивудина (более чем 3000 результатов после применения в первом триместре) не указывает на мальформационную токсичность. Имеющиеся данные о применении абакавира (более чем 600 результатов после применения в первом триместре) также не свидетельствуют о мальформационной токсичности абакавира. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных долутегравир проникал через плаценту. Опыты на животных не указывают на прямое или непрямое вредное влияние на репродуктивную функцию. Абакавир и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна. Далтракс можно применять во время беременности, только если ожидаемая польза превышает потенциальные риски для плода. У пациенток, коинфицированных гепатитом B, которые получали лечение ламивудинсодержащим препаратом, таким как Далтракс, и впоследствии забеременели, следует учитывать возможность рецидива гепатита в случае прекращения приема ламивудина. Дисфункция митохондрий. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов продемонстрировали in vitro и in vivo различные уровни поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий у ВИЧ-негативных новорожденных, получавших аналоги нуклеозидов in utero и/или после рождения (см. раздел «Особенности применения»). Кормление грудью. Неизвестно, выводится ли долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся данные токсикологических исследований на животных указывают на экскрецию долутегравира в молоко. При применении долутегравира животным в период лактации в дозе 50 мг/кг/сутки в течение 10 суток после родов долутегравир определяли в молоке в концентрациях, которые были выше концентраций долутегравира в крови. Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека. В ходе исследований более чем 200 пар матерей и новорожденных, проходивших лечение по поводу ВИЧ, концентрации абакавира в сыворотке крови новорожденных, которых кормили грудью, были очень низкими (< 4 % от уровней концентраций в сыворотке крови матерей) и прогрессивно снижались до неопределяемых уровней, когда ребенок достигал 24 недель от рождения. Нет данных о безопасности применения абакавира и ламивудина детям в возрасте до 3 месяцев. ВИЧ-инфицированным беременным женщинам не рекомендуется кормить грудью новорожденных ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ. Репродуктивная функция. Нет данных о влиянии долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию самцов и самок.

Пациенты должны быть проинформированы о случаях головокружения в ходе применения долутегравира. Следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных реакций Далтракса при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Терапию должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Дозирование. Взрослые и дети (с массой тела от 40 кг). Рекомендуемая доза Далтракса для взрослых и детей составляет 1 таблетку один раз в сутки. Далтракс не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, поскольку таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, которая не может быть уменьшена. Далтракс является препаратом в виде таблетки с фиксированной дозой, который не рекомендуется назначать пациентам, которым требуется коррекция дозы. В случае необходимости прекращения приема или коррекции дозы одного из назначенных действующих веществ специалист может применить отдельные препараты долутегравира, абакавира или ламивудина. В таком случае врач должен руководствоваться инструкциями по медицинскому применению каждого из этих лекарственных средств. Пропущенные дозы. Пропущенную дозу Далтракса можно принять за 4 часа до установленного времени приема следующей дозы. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует — нужно продолжить обычный режим приема. Пациенты пожилого возраста. Данные о применении долутегравира, абакавира и ламивудина у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Отсутствуют данные о том, что пациентам пожилого возраста требуется дозирование, отличное от дозирования, назначаемого взрослым пациентам младшего возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данной возрастной группе рекомендуется особый уход ввиду возрастных изменений, таких как снижение функции почек и изменение гематологических параметров. Нарушение функции почек. Далтракс не рекомендован для применения пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нарушение функции печени. Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Нет клинических данных о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применение Далтракса не рекомендуется, за исключением случаев особой необходимости. Тщательное наблюдение требуется пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью), включая мониторинг уровней абакавира в плазме крови пациентов при необходимости. (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Способ применения. Пероральное применение. Далтракс можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особых симптомов или признаков острой передозировки долутегравира, абакавира или ламивудина, помимо тех, которые содержатся в перечне побочных реакций, не установлено. Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным токсикологическим центром, где это возможно. Специфического антидота для лечения передозировки Даолтракса не существует. В случае передозировки пациенты должны получить соответствующее лечение, если это необходимо, с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться путем диализа, для лечения передозировки можно использовать продолжительный гемодиализ, хотя последнее не изучено. Неизвестно, может ли абакавир выводиться путем перитонеального диализа или гемодиализа. Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться во время диализа.

Клинические данные о безопасности таблеток с фиксированной комбинацией абакавира/долутегравира/ламивудина на данный момент ограничены. Наиболее часто сообщавшимися побочными реакциями, которые возможно или вероятно были связаны с долутегравиром и абакавиром/ламивудином (по данным клинических исследований IIb–IIIb фаз, были собраны данные о 679 пациентах, получавших комбинации долутегравира, абакавира и ламивудина и не получавших антиретровирусных препаратов до этого), были тошнота (12 %), бессонница (7 %), головокружение (6 %) и головная боль (6 %). Многие побочные реакции (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, заторможенность, высыпания), приведенные в таблице 2, часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любыми из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на предмет гиперчувствительности к абакавиру (см. раздел «Особенности применения»). Известны очень редкие случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда реакции гиперчувствительности к абакавиру не удавалось исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, должно быть навсегда прекращено. Самой тяжелой побочной реакцией, которая вероятно была связана с применением долутегравира и абакавира/ламивудина и наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включавшая высыпания и тяжелые поражения печени (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций» в этом разделе). Побочные реакции, считающиеся как минимум связанными с лечением компонентами таблеток с фиксированной комбинацией абакавира/долутегравира/ламивудина по данным клинических исследований и послерегистрационного применения, указаны в таблице 2 и классифицированы по системам органов и по частоте их возникновения. Частота возникновения определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации долутегравир + абакавир/ламивудин, при анализе сводных данных из клинических исследований фаз IIb–IIIb в целом соответствовали профилям побочных реакций отдельных компонентов: долутегравира, абакавира и ламивудина. Различий в тяжести любых побочных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов не было. Таблица 2 Побочные реакции, связанные с комбинацией долутегравир + абакавир/ламивудин, наблюдавшиеся во время клинических испытаний фаз IIb–IIIb или послерегистрационного применения, и побочные реакции на долутегравир, абакавир и ламивудин, наблюдавшиеся во время клинических исследований и при послерегистрационном применении с другими антиретровирусными средствами Частота Побочная реакция Со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто Нейтропения 1, анемия 1, тромбоцитопения 1 Очень редко Истинная эритроцитарная аплазия 1 Со стороны иммунной системы Часто Гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения») Нечасто Синдром восстановления иммунного ответа (см. раздел «Особенности применения») Со стороны метаболизма и питания Часто Анорексия 1 Нечасто Гипертриглицеридемия, гипергликемия Очень редко Лактоацидоз 1 Со стороны психики Очень часто Бессонница Часто Необычные сновидения, депрессия, тревога 1, ночные кошмары, нарушения сна Нечасто Суицидальные мысли или попытки (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе), панический приступ Со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Часто Головокружение, сонливость, заторможенность 1 Очень редко Периферическая невропатия 1, парестезия 1 Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто Кашель 1, назальные симптомы 1 Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота, диарея Часто Рвота, метеоризм, боль в животе, боль в верхней части живота, вздутие живота, ощущение дискомфорта в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия Редко Панкреатит 1 Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Гепатит Редко Острая печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Высыпания, зуд, алопеция 1 Очень редко Мультиформная эритема 1, синдром Стивенса — Джонсона 1, токсический эпидермальный некролиз 1 Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Часто Артралгия 1, поражения мышц 1 (включая миалгию 1) Редко Рабдомиолиз 1 Общие нарушения Очень часто Общая слабость Часто Астения, лихорадка 1, недомогание 1 Лабораторные данные Часто Повышение уровней креатинфосфокиназы (КФК), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) Редко Повышение уровней амилазы 1 1 Эта побочная реакция не была выявлена в клинических исследованиях фазы III для комбинации (долутегравир + абакавир/ламивудин) или долутегравира, но наблюдалась в клинических исследованиях или в послерегистрационный период для долутегравира, абакавира или ламивудина при применении с другими антиретровирусными средствами или в послерегистрационный период после применения фиксированной комбинации. Описание отдельных побочных реакций Реакции гиперчувствительности. Абакавир и долутегравир связаны с риском развития реакций гиперчувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавира. Реакции гиперчувствительности для каждого из этих препаратов (описанные ниже) имеют некоторые общие черты, такие как лихорадка и/или высыпания с другими симптомами, свидетельствующими о вовлечении многих органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно составляло 10–14 суток, хотя реакции вследствие применения абакавира могут развиться в любой момент в ходе лечения. Лечение Далтраксом следует немедленно прекратить, если реакции гиперчувствительности нельзя исключить на основании клинических данных. Терапию Далтраксом или другими препаратами, содержащими абакавир и долутегравир, нельзя возобновлять позднее. Подробно о ведении пациентов при возникновении подозрения на реакцию гиперчувствительности к Далтраксу см. в разделе «Особенности применения». Гиперчувствительность к долутегравиру. Симптомы включали высыпания, системные изменения, иногда дисфункцию органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Гиперчувствительность к абакавиру. Признаки и симптомы этой реакции гиперчувствительности перечислены ниже. Они были выявлены в клинических исследованиях или в ходе послерегистрационного применения. Если симптомы гиперчувствительности наблюдались не менее чем у 10 % пациентов, эти проявления выделены жирным шрифтом. Почти у всех пациентов, у которых развиваются реакции гиперчувствительности, была лихорадка и/или высыпания (обычно макулопапулезные или в виде крапивницы) как часть этого синдрома, однако реакции возникали и без высыпаний или лихорадки. Другие ключевые симптомы включают желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание (таблица 3). Таблица 3 Со стороны кожи Высыпания (обычно макулопапулезные или в виде крапивницы) Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, язвы слизистой оболочки полости рта Со стороны дыхательной системы Одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность Прочие Лихорадка, заторможенность, недомогание, отек, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилактическая реакция Со стороны психики / нервной системы Головная боль, парестезия Со стороны системы крови и лимфатической системы Лимфопения Со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровней печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Миалгия, редко — миолиз, артралгия, повышенные уровни креатинфосфокиназы Со стороны системы почек и мочевыводящих путей Повышенный уровень креатинина, почечная недостаточность Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут усугубиться с продолжением лечения, угрожать жизни пациента и в редких случаях быть летальными. Возобновление приема абакавира после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности обычно более тяжелые, чем в начале лечения, и могут включать приступы угрожающей жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают нечасто после повторного применения абакавира у пациентов, которые имели только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше) до прекращения применения абакавира; и очень редко наблюдались у пациентов без предшествующих симптомов гиперчувствительности, которые вновь начали лечение (то есть пациенты ранее демонстрировали надлежащую переносимость абакавира). Лактоацидоз. Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, как правило связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов (см. раздел «Особенности применения»). Параметры метаболизма. Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы крови могут повышаться в ходе антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, ВИЧ-заболеванием на поздней стадии или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»). Синдром восстановления иммунного ответа. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались в условиях восстановления иммунного ответа; однако время до начала заболевания было вариабельным и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»). Изменения в лабораторных показателях. Увеличение количества креатинина в сыворотке крови выявляли в течение первой недели применения долутегравира, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от исходного уровня на 12,6 мкмоль/л наблюдалось через 96 недель после лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации. Также сообщалось о бессимптомном повышении уровней креатининфосфокиназы (КФК), преимущественно связанном с физическими нагрузками при применении долутегравира. Коинфекция вирусом гепатита B или C. В исследованиях фазы III включали пациентов с гепатитом B и/или C, получавших долутегравир, при условии, что исходные значения печеночных проб превышали верхнюю границу нормы не более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, был подобен тому, который наблюдался у пациентов без коинфекции вирусом гепатита B или C, несмотря на то что уровни АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита B и/или C во всех группах лечения. Дети. Данные клинических исследований о применении Далтракса детям отсутствуют. С участием детей в возрасте от 12 до 17 лет исследовали отдельные компоненты средства. Ввиду ограниченного количества имеющихся данных о применении только долутегравира в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет не было выявлено дополнительных типов побочных реакций, кроме тех, которые наблюдали у взрослых пациентов. Монопрепараты абакавира и ламивудина исследовали отдельно и в нуклеозидной комбинации, в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, которые ранее не получали антиретровирусную терапию и которые получали это лечение (данные на основе применения абакавира и ламивудина младенцам в возрасте до 3 месяцев ограничены). Не сообщалось о дополнительных типах побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых пациентов. Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеров вместе с «Предупреждающей картой» в картонной коробке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в сообщении есть только фраза «За рецептом», без самого текста для перевода.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД / HETERO LABS LIMITED.

Юнит-V, Блок V и V-А, ТСIIC - Формьюлейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виллидж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия. Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.