Дакарбазин Медак 500 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДАКАРБАЗИН МЕДАК (DACARBAZINE MEDAC)

действующее вещество: dacarbazine ; 1 флакон содержит дакарбазина цитрат в пересчете на дакарбазин 100 мг или 200 мг, или 500 мг, или 1000 мг; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, маннит (Е 421).

Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий. Основные физико-химические свойства: белый или светло-желтого цвета порошок или спеченная масса.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код АТХ L01A X04.

Дакарбазин – алкилирующий цитостатический препарат триазеновой структуры. Механизм действия заключается в угнетении роста клеток (что не связано с клеточным циклом) и в ингибировании синтеза ДНК. Дакарбазин также имеет алкилирующий эффект и может включаться в другие цитостатические механизмы. Считается, что сам дакарбазин не имеет антинеопластического эффекта, но в результате микросомального N-деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид и метильный катион, что обуславливает алкилирующее действие дакарбазина.

Распределение. После внутривенного введения дакарбазин быстро проникает в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 5 %. Кинетика в плазме крови двухфазная, с начальным периодом полувыведения (распределение) 20 минут и терминальным – примерно 0,5-3,5 часа. Биотрансформация. Дакарбазин неактивен, пока не метаболизируется в печени цитохромом P 450, что приводит к образованию активных N-деметилированных соединений НММТИС и МТИС. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1. МТИС далее метаболизируется до 5-амино-имидазола-4-карбоксамида (АИК). Выведение. Дакарбазин метаболизируется главным образом в печени путем как гидроксилирования, так и деметилирования. Приблизительно 20-50 % лекарственного средства выводится в неизмененном виде почками за счет канальцевой секреции. Доклинические данные безопасности. Дакарбазин проявляет мутагенные, канцерогенные и тератогенные эффекты, которые выявляются в экспериментальных тест-системах. Клинические характеристики.

Злокачественная метастазирующая меланома. В составе комбинированной химиотерапии: – болезнь Ходжкина; – прогрессирующая саркома мягких тканей (кроме мезотелиомы, саркомы Капоши) у взрослых.

– Гиперчувствительность к дакарбазину или к любому другому компоненту препарата; – период беременности или кормления грудью; – лейкопения и/или тромбоцитопения; – тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность – у пациентов с сопутствующей вакцинацией против желтой лихорадки или с сопутствующим применением фотемустина. Особые меры безопасности. Следует соблюдать стандартные меры предосторожности при работе с цитотоксическими лекарственными средствами, обладающими тератогенным, мутагенным и канцерогенным эффектом. Дакарбазин – противоопухолевый агент. Перед открытием флакона необходимо ознакомиться с правилами работы с цитостатиками. Дакарбазин можно открывать только опытным медицинским работникам. Так же, как и во всех случаях работы с цитостатиками, следует избегать воздействия препарата на персонал. В период беременности следует избегать любого контакта с цитостатиками. Приготовление раствора проводить в специальном месте, работая над подносом, который можно мыть, или над адсорбирующей бумагой, под которую подстилать пластиковую подложку. Необходимо надевать соответствующие защитные очки, перчатки, маску на лицо и фартук. Шприцы и средства для введения следует тщательно собирать, чтобы обеспечить их герметичность и избежать вытекания раствора препарата. При попадании раствора на любую поверхность её следует немедленно тщательно вымыть, также вымыть руки и лицо. В случае вытекания раствора жидкость убирать с помощью адсорбирующего материала. Весь контаминированный материал подлежит утилизации (сжиганию).

При предварительном или сопутствующем лечении препаратами, оказывающими неблагоприятное действие на костный мозг (цитостатики, лучевая терапия), возможно усиление миелотоксичности дакарбазина. Изучение метаболизма не проводилось, но известно, что гидроксилирование исходного вещества способствует усилению его противоопухолевого действия. Дакарбазин метаболизируется в печени с помощью P 450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1). Это необходимо учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, метаболизирующихся этими же ферментами. Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсорале на. Введение живых вакцин пациентам, иммунитет которых нарушен в результате лечения химиотерапевтическими средствами, такими как дакарбазин, может вызвать серьезные и потенциально летальные инфекции. Поэтому во время терапии дакарбазином следует избегать иммунизации живыми вакцинами. Как правило, рекомендуется использовать живые вирусные вакцины с осторожностью только после прекращения химиотерапии и с учетом иммунного статуса пациента в зависимости от заболевания и других методов лечения. Вакцинацию живыми вакцинами необходимо проводить не ранее чем через 3 месяца после окончания химиотерапии. При необходимости можно использовать инактивированные вакцины. Злокачественные опухоли повышают риск тромбозов, поэтому обычной практикой является одновременное назначение антикоагулянтов. Если пациент получает пероральные антикоагулянты, необходимо чаще контролировать международное нормализованное отношение (INR) в связи с различной индивидуальной чувствительностью и возможным взаимодействием антикоагулянтов и цитостатиков. Следует избегать одновременного применения с фенитоином, поскольку уменьшение абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте может повысить склонность к судорогам. Одновременное применение фотемустина может вызвать острую легочную токсичность (острый респираторный дистресс-синдром взрослых), что может привести к летальному исходу. Фотемустин и дакарбазин не следует применять одновременно. Дакарбазин можно применять только через неделю после введения фотемустина. Одновременное применение циклоспорина (и в некоторых случаях такролимуса) требует тщательного наблюдения, поскольку может усиливать иммуносупрессию и лимфопролиферацию.

Терапию должен проводить опытный врач-онколог-гематолог в медицинских учреждениях, где есть возможность проверить клинические, биохимические и гематологические показатели в течение и после терапии. Если появились реакции гиперчувствительности или функциональная почечная или печеночная недостаточность, необходимо немедленно прекратить лечение дакарбазином. Если наблюдаются окклюзионные заболевания печеночных вен, дальнейшее лечение этим препаратом противопоказано. Примечание. Врач должен знать о тяжелом осложнении терапии (которое редко возникает и является следствием некроза печени), обусловленном закупоркой внутрипеченочных вен. Поэтому необходимо проводить периодический контроль размера печени, её функции и анализ крови (особенно уровень эозинофилов). В некоторых случаях при подозрении на обструкцию вен эффективна ранняя терапия высокими дозами кортикостероидов (например гидрокортизон 300 мг в сутки) с или без гепарина либо тканевых активаторов плазминогена. Длительная терапия может вызвать кумулятивное токсическое действие на костный мозг. Учитывая возможное угнетение функции костного мозга, необходимо периодически проводить проверку уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови. Угнетение гемопоэза может быть основанием для временного или окончательного прекращения терапии этим препаратом. Экстравазация препарата при внутривенном введении приводит к повреждению тканей и сильной боли. В течение терапии дакарбазином необходимо воздерживаться от приема алкоголя и гепатотоксичных препаратов. Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Из-за генотоксического потенциала дакарбазина женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Дакарбазин Медак и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и не зачинать ребенка во время приема лекарственного средства Дакарбазин Медак и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Пациентки, планирующие забеременеть, должны обратиться к генетической консультации после периода применения контрацептивов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Было показано, что дакарбазин оказывает мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие на животных. Следует предполагать, что у людей существует повышенный риск тератогенных эффектов. Поэтому Дакарбазин Медак противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин. Из-за генотоксического потенциала дакарбазина женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Дакарбазин Медак и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и не зачинать ребенка во время приема лекарственного средства Дакарбазин Медак и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Период кормления грудью. Дакарбазин Медак противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность. В связи с генотоксическим потенциалом дакарбазина пациентам рекомендуется проконсультироваться о методах сохранения фертильности перед началом лечения дакарбазином. После лечения дакарбазином пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется обратиться к генетической консультации.

Дакарбазин может влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами из-за побочных реакций со стороны центральной нервной системы, тошноты и рвоты.

Применять внутривенно. Терапию должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии. Злокачественная меланома. При монотерапии дакарбазин назначать, как правило, в дозе 200-250 мг/м 2 поверхности тела в виде внутривенной инъекции 1 раз в сутки в течение 5 суток, повторные курсы – каждые 3 недель. В качестве альтернативы внутривенной болюсной инъекции раствор дакарбазина можно вводить способом кратковременной инфузии (в течение 15-30 минут). Также возможно назначать дакарбазин как внутривенную инфузию в дозе 850 мг/м 2 1 раз в сутки и затем 1 раз каждые 3 недель. Болезнь Ходжкина. Дакарбазин назначают в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела (внутривенно) каждые 15 суток. В этом случае дакарбазин применять в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (режим ABVD). Саркома мягких тканей у взрослых. Для лечения саркомы мягких тканей у взрослых дакарбазин назначать в дозе 250 мг/м 2 в сутки внутривенно (1-5 дней) в комбинации с доксорубицином каждые 3 недель (режим ADIC). Во время терапии дакарбазином необходима периодическая проверка показателей крови, функционального состояния почек и печени. Поскольку часто наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется проводить поддерживающую терапию и применять противорвотные средства. Так как могут возникнуть желудочно-кишечные и гематологические нарушения, перед каждым курсом терапии дакарбазином необходим тщательный анализ показателя risk-benefit. Продолжительность лечения. Продолжительность лечения врач определяет индивидуально для каждого случая, учитывая множество факторов (тип и стадия заболевания, комбинированная терапия, побочные эффекты и лечебный эффект, вызываемый дакарбазином, и т. д.). В случае болезни Ходжкина обычно рекомендуется провести 6 циклов комбинированной терапии ABVD. В случае саркомы мягких тканей и злокачественной меланомы продолжительность лечения определяется эффективностью дакарбазина и толерантностью к нему пациента. Почечная и печеночная недостаточность. Если у пациента лишь незначительное нарушение функции почек или печени, коррекция дозы необязательна. У больных с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью увеличивается время выведения дакарбазина. Однако до сих пор нет никаких утвержденных рекомендаций по уменьшению дозы для таких больных. Пожилые люди. Нет никаких рекомендаций по применению дакарбазина пожилым людям, поскольку отсутствует достаточный опыт применения этого препарата данной категории пациентов. Способ применения. Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед применением и во время введения лекарственного средства: Дакарбазин чувствителен к действию солнечного света. Все растворы дакарбазина необходимо защищать от воздействия света, в т. ч. и во время введения (светостойкий инфузионный набор). Введение следует проводить очень осторожно, избегая попадания раствора дакарбазина в ткани, так как это может вызывать поражение тканей и боль в месте введения. Если экстравазация произошла, введение следует немедленно прекратить, а остаток дозы ввести в другую вену. Инструкции по растворению лекарственного средства перед введением см. ниже. Скорость введения. Дозы менее 200 мг/м 2 можно медленно вводить путем внутривенной инъекции. Большие дозы дакарбазина (от 200 до 850 мг/м 2) следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 15-30 минут. Рекомендуется сначала проверить проходимость сосуда введением 5-10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или 5 % раствора глюкозы. Эти же растворы используют для промывания флакона после инъекций от остаточных количеств препарата. При растворении в воде без дальнейшего разведения 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором глюкозы полученные растворы 100 и 200 мг дакарбазин делают гипоосмолярными (100 мОсмоль/кг), поэтому их следует вводить медленно, более 1 минуты, вместо быстрого болюсного внутривенного введения за несколько секунд. Приготовление раствора для внутривенного введения. Раствор готовить непосредственно перед введением, использовать немедленно. Дакарбазин чувствителен к солнечному свету, поэтому все средства для приготовления и введения раствора необходимо защищать от света, например системы для вливания из поливинилхлорида, стойкие к свету. При использовании обычных систем для вливания их следует обертывать УФ-стойкой фольгой. а) Приготовление раствора Дакарбазин Медак, 100 мг. Асептически вводить 10 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1,007 г/мл), вводить медленно внутривенно. Для внутривенной инфузии полученный свежеприготовленный раствор разводить в 200-300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Этот раствор вводить как кратковременную внутривенную инфузию в течение 15-30 минут. б) Приготовление раствора Дакарбазин Медак, 200 мг. Асептически вводить 20 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1,007 г/мл), вводить медленно внутривенно. Для внутривенной инфузии полученный раствор разводить в 200-300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Этот раствор вводить как кратковременную внутривенную инфузию в течение 15 - 30 минут. в) Приготовление раствора Дакарбазин Медак, 500 мг. Асептически вводить 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 10 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1.007 г/мл), разбавить в 200-300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий, содержащий 1,4-2,0 мг/мл дакарбазина, вводить путем внутривенной инфузии в течение 20-30 минут. г) Приготовление раствора Дакарбазин Медак, 1000 мг. Асептически вводить 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор, содержащий 20 мг/мл дакарбазина (осмолярность раствора r = 1,015 г/мл), разбавить в 200-300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Полученный раствор для инфузий, содержащий 2,8-4,0 мг/мл дакарбазина, вводить путем внутривенной инфузии в течение 20-30 минут. Дакарбазин Медак используется только однократно. Перед введением раствор визуально проверять, использовать только прозрачный, практически свободный от нерастворенных частиц раствор. Не использовать раствор с механическими включениями. Растворы, не прошедшие визуальной проверки, необходимо уничтожить. Все материалы, использованные при приготовлении и введении раствора, необходимо утилизировать (сжигать) в соответствии с действующим законодательством.

Безопасность и эффективность применения дакарбазина у детей/подростков в возрасте до 15 лет на сегодняшний день не изучены. Нельзя дать особых рекомендаций по применению дакарбазина в педиатрии, пока не будут получены дополнительные данные.

Первыми ожидаемыми осложнениями при передозировке дакарбазина являются угнетение функции костного мозга, в конечном итоге аплазия костного мозга, которая возникает через 2 недель. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться на 4-й неделе. Даже если передозировка лишь подозревается, необходимо проводить длительный мониторинг показателей крови пациента. Не допускать передозировки дакарбазином. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: нечасто – инфекции. Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто – анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко – панцитопения, агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции. Со стороны нервной системы: редко – головная боль, ухудшение зрения, спутанность сознания, судороги, парестезия лица. Со стороны сосудов: редко – приливы. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – анорексия, тошнота, рвота; редко – диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – обструкция печеночной вены – до некроза печени, синдром Бадда – Киари (с потенциально летальным исходом). Со стороны мочевыделительной системы: редко – почечная недостаточность. Со стороны кожи и кожных придатков: нечасто – алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация; редко – эритема, макулопапулезная экзантема, крапивница. Общие и местные нарушения: нечасто – гриппоподобный синдром; редко – воспаление в месте введения. Лабораторные показатели: редко – повышение уровня печеночных ферментов (например щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ), повышение уровня лактатдегидрогеназы (LDH), креатинина и мочевины. Часто наблюдались изменения в анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), которые были дозозависимыми и отсроченными, с наименьшей частотой после 3-4-й недели лечения. После применения дакарбазина наблюдался гриппоподобный синдром с утомляемостью, ознобом, лихорадкой и мышечной болью. Эти симптомы могут повторяться и после последующих введений. Во время монотерапии дакарбазином или в комбинированной терапии редко наблюдался некроз печени вследствие закупорки внутрипеченочных вен (веноокклюзионная болезнь печени), который возникал во время второго цикла лечения. Симптомами были лихорадка, эозинофилия, боль в животе, увеличение печени, желтуха и шок, которые быстро прогрессировали в течение нескольких часов или дней. Поскольку описан летальный исход, следует уделять повышенное внимание появлению таких симптомов. Раздражение в месте введения и некоторые системные побочные реакции считаются результатом образования продуктов фотодеградации. После инъекции могут наблюдаться парестезия и покраснение лица. Очень редко могут наблюдаться аллергические реакции на коже, такие как эритема, макулопапулезная эритема или крапивница. Паравенозная инъекция может привести к местной боли и некрозу. Сообщения о нежелательных лекарственных реакциях. Сообщения о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых лекарственных реакций следует сообщить врачу.

3 лет. Срок годности восстановленного раствора Дакарбазин Медак 100 мг (200 мг, 500 мг, 1000 мг): Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 48 часов при температуре 2 - 8 °С в защищенном от света месте. С микробиологической точки зрения раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часов при температуре 2 - 8 °С, если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Срок годности восстановленного и в дальнейшем разведенного раствора Дакарбазин Медак 100 мг (200 мг, 500 мг, 1000 мг): Химическая и физическая стабильность сохранялась в течение 2 часов при температуре 25 °С в полиэтиленовых контейнерах, и в течение 24 часов при температуре 2 - 8 °С в защищенном от света месте в полиэтиленовых контейнерах и в стеклянных флаконах. С микробиологической точки зрения восстановленный и разведенный раствор следует использовать немедленно.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света. Несовместимость. Дакарбазин по химической структуре несовместим с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и натрия гидрокарбонатом.

По 10 стеклянных флаконов по 100 мг или по 200 мг дакарбазина в картонных упаковках; по 1 стеклянному флакону по 500 мг или по 1000 мг дакарбазина в картонных упаковках.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.