Дакарбазин 500 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДАКАРБАЗИН (DACARBAZIN)

действующее вещество: дакарбазин; 1 флакон содержит 200 мг или 500 мг дакарбазина; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, маннитол (Е 421).

Л иофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная масса.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код АТХ L01A X04.

Дакарбазин – алкилирующий цитостатический препарат триазеновой структуры. Механизм действия заключается в угнетении роста клеток (не связанного с клеточным циклом) и в ингибировании синтеза ДНК. Дакарбазин также обладает алкилирующим эффектом и может включаться в другие цитостатические механизмы. Считается, что сам дакарбазин не обладает антинеопластическим эффектом, но в результате микросомального N-деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид и метильный катион, которые обусловливают алкилирующее действие дакарбазина.

Распределение. После внутривенного введения дакарбазин быстро проникает в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 5 %. Кинетика в плазме крови двухфазная, с начальным периодом полувыведения 20 минут и терминальным – примерно 0,5-3,5 часа. Биотрансформация. Дакарбазин неактивен, пока не метаболизируется в печени цитохромом P 450, что приводит к образованию активных N-деметилированных соединений НММТIС и МТIС. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1. МТIС далее метаболизируется до 5-амино-имидазола-4-карбоксамида (АIС). Выведение. Дакарбазин подвергается в печени как гидроксилированию, так и деметилированию. Примерно 20-50 % препарата выводится в неизмененном виде почками за счет канальцевой секреции. Доклинические данные о безопасности. Дакарбазин проявляет мутагенные, канцерогенные и тератогенные эффекты, выявленные в ходе экспериментальных исследований. Клинические характеристики.

Злокачественная метастазирующая меланома. В составе комбинированной химиотерапии: – болезнь Ходжкина; – прогрессирующая саркома мягких тканей (кроме мезотелиомы, саркомы Капоши) у взрослых.

– Гиперчувствительность к дакарбазину или к любому другому компоненту препарата; – период беременности или грудного вскармливания; – лейкопения и/или тромбоцитопения; – тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; – у пациентов с одновременной вакцинацией против желтой лихорадки или с одновременным применением фотемустина. Особые меры безопасности. Следует соблюдать стандартные меры предосторожности при работе с цитотоксическими лекарственными средствами, обладающими тератогенным, мутагенным и канцерогенным эффектом. Дакарбазин – противоопухолевый агент. Перед вскрытием флакона необходимо ознакомиться с правилами работы с цитостатиками. Дакарбазин разрешается вскрывать только опытным медицинским работникам. Так же, как и во всех случаях работы с цитостатиками, следует избегать воздействия препарата на персонал. В период беременности следует избегать любого контакта с цитостатиками. Приготовление раствора проводить в специально отведенном месте, работая над моющимся подносом или над адсорбирующей бумагой, под которую подстилать пластиковую подложку. Необходимо надевать соответствующие защитные очки, перчатки, маску для лица и фартук. Шприцы и средства для введения следует тщательно собирать, чтобы обеспечить их герметичность и избежать вытекания раствора препарата. При попадании раствора на любую поверхность ее следует незамедлительно тщательно вымыть, также вымыть руки и лицо. В случае вытекания раствора жидкость убирать с помощью адсорбирующего материала. Весь контаминированный материал подлежит утилизации (сжиганию).

При предшествующем или сопутствующем лечении препаратами, оказывающими неблагоприятное действие на костный мозг (цитостатики, лучевая терапия), возможно усиление миелотоксичности дакарбазина. Исследование метаболизма не проводилось, но известно, что гидроксилирование исходного вещества способствует усилению его противоопухолевого действия. Дакарбазин метаболизируется в печени с помощью P 450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1). Это необходимо учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, метаболизирующихся этими же ферментами. Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсорале на. Введение живых вакцин пациентам, иммунитет которых нарушен в результате лечения химиотерапевтическими средствами, такими как дакарбазин, может вызвать серьезные и потенциально летальные инфекции. Поэтому во время терапии дакарбазином следует избегать иммунизации живыми вакцинами. Как правило, рекомендуется использовать живые вирусные вакцины с осторожностью только после прекращения химиотерапии с учетом иммунного статуса пациента, заболевания и других методов лечения. Вакцинацию живыми вакцинами необходимо проводить не ранее чем через 3 месяца после окончания химиотерапии. При необходимости можно использовать инактивированные вакцины. Злокачественные опухоли повышают риск тромбозов, поэтому обычной практикой является одновременное назначение антикоагулянтов. Если пациент получает пероральные антикоагулянты, необходимо чаще контролировать международное нормализованное отношение (INR) в связи с различной индивидуальной чувствительностью и возможным взаимодействием антикоагулянтов и цитостатиков. Следует избегать одновременного применения с фенитоином, поскольку снижение абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте может повысить склонность к судорогам. Одновременное применение фотемустина может вызвать острую легочную токсичность (острый респираторный дистресс-синдром взрослых), что может привести к летальному исходу. Фотемустин и дакарбазин не следует применять одновременно. Одновременное применение циклоспорина (а в некоторых случаях такролимуса) требует тщательного наблюдения, поскольку может усиливать иммуносупрессию и лимфопролиферацию.

Терапию должен проводить опытный врач-онкогематолог в медицинских учреждениях, где есть возможность проверить клинические, биохимические и гематологические показатели в ходе и после терапии. Если появились реакции гиперчувствительности или функциональная почечная или печеночная недостаточность, следует немедленно прекратить лечение дакарбазином. Если наблюдаются окклюзионные заболевания печеночных вен, дальнейшее лечение этим препаратом противопоказано. Примечание. Врач должен знать о тяжелом осложнении терапии (которое возникает редко и является следствием некроза печени), обусловленном закупоркой внутрипеченочных вен. Поэтому необходимо проводить периодический контроль размера печени, ее функции и анализ крови (особенно уровень эозинофилов). В некоторых случаях при подозрении на обструкцию вен эффективна ранняя терапия высокими дозами кортикостероидов (например гидрокортизон 300 мг в сутки) с или без гепарина либо тканевых активаторов плазминогена. Длительная терапия может вызвать кумулятивное токсическое действие на костный мозг. Учитывая возможное угнетение функции костного мозга, необходимо периодически проверять уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови. Угнетение гемопоэза может быть основанием для временного или окончательного прекращения терапии этим препаратом. Экстравазация препарата при внутривенном введении приводит к повреждению тканей и сильной боли. В ходе терапии дакарбазином необходимо воздерживаться от приема алкоголя и гепатотоксичных препаратов. Мужчинам рекомендуется пользоваться надежными средствами контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

В опытах на животных дакарбазин проявил мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие. У человека также существует риск тератогенного действия. Дакарбазин противопоказан в период беременности или грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения дакарбазином и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и не планировать рождение ребенка во время лечения дакарбазином и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Ввиду генотоксического потенциала дакарбазина пациентам рекомендуется обратиться за консультацией о возможностях сохранения репродуктивного потенциала до начала лечения дакарбазином. После окончания лечения дакарбазином пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется обратиться к врачу-генетику.

Дакарбазин может влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами из-за побочных реакций со стороны центральной нервной системы, тошноты и рвоты.

Применять внутривенно. Терапию должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии. Дакарбазин чувствителен к действию солнечного света. Все растворы дакарбазина необходимо защищать от действия света, а также во время введения (светостойкий инфузионный набор). Введение следует проводить очень осторожно, избегая попадания раствора дакарбазина в ткани, так как это может вызывать повреждение тканей и боль в месте введения. Если экстравазация произошла, введение следует немедленно прекратить, а остаток дозы ввести в другую вену. Злокачественная меланома. При монотерапии дакарбазин назначать, как правило, в дозе 200-250 мг/м 2 площади поверхности тела в виде внутривенной инъекции 1 раз в сутки в течение 5 суток, повторные курсы – каждые 3 недель. В качестве альтернативы внутривенной болюсной инъекции раствор дакарбазина можно вводить способом кратковременной инфузии (в течение 15-30 минут). Также возможно назначать дакарбазин как внутривенную инфузию в дозе 850 мг/м 2 1 раз в сутки и затем 1 раз каждые 3 недель. Болезнь Ходжкина. Дакарбазин назначают в дозе 375 мг/м 2 площади поверхности тела в сутки (внутривенно) каждые 15 суток. В этом случае дакарбазин применяют в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (режим дозирования ABVD). Саркома мягких тканей у взрослых. Для лечения саркомы мягких тканей у взрослых дакарбазин назначать в дозе 250 мг/м 2 в сутки внутривенно (1-5 дней) в комбинации с доксорубицином каждые 3 недель (ADIC). Во время терапии дакарбазином необходимо периодически проверять показатели крови, функциональное состояние почек и печени. Поскольку часто наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется проводить поддерживающую терапию и применять противорвотные средства. Поскольку могут возникнуть желудочно-кишечные и гематологические нарушения, перед каждым курсом терапии дакарбазином необходим тщательный анализ соотношения риск-польза. Продолжительность лечения. Продолжительность лечения врач определяет индивидуально для каждого случая, учитывая множество факторов (тип и стадия заболевания, комбинированная терапия, побочные эффекты и лечебный эффект, вызываемый дакарбазином, и т. д.). В случае болезни Ходжкина обычно рекомендуется провести 6 циклов ABVD комбинированной терапии. В случае саркомы мягких тканей и злокачественной меланомы продолжительность лечения определяется эффективностью дакарбазина и переносимостью его пациентом. Скорость введения. Дозы менее 200 мг/м 2 можно медленно вводить путем внутривенной инъекции. Большие дозы дакарбазина (от 200 до 850 мг/м 2) следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 15-30 минут. Рекомендуется сначала проверить проходимость сосуда путем введения 5-10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или 5 % раствора глюкозы. Эти же растворы используют для промывания флакона после инъекций от остаточных количеств препарата. При растворении в воде без дальнейшего разведения 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором глюкозы полученный раствор препарата (100 или 200 мг дакарбазина) является гипоосмолярным (100 мОсмоль/кг), поэтому его следует вводить медленно, более 1 минуты, вместо быстрого болюсного внутривенного введения за несколько секунд. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Если у пациента лишь незначительное нарушение функции почек или печени, коррекция дозы не обязательна. У больных с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью увеличивается время выведения дакарбазина. Однако до сих пор нет никаких утвержденных рекомендаций по снижению дозы для таких больных. Пожилые люди. Нет никаких рекомендаций по применению дакарбазина пожилым людям, поскольку отсутствует достаточный опыт применения этого препарата данной категории пациентов. Приготовление раствора для внутривенного введения. Раствор готовить непосредственно перед введением, использовать немедленно. Дакарбазин чувствителен к солнечному свету, поэтому все средства для приготовления и введения раствора необходимо защищать от света, например системы для вливания из поливинилхлорида, устойчивые к свету. При использовании обычных систем для вливания их следует обертывать УФ-устойчивой фольгой. а) Приготовление раствора дакарбазина (дозировки 100 мг и 200 мг) Асептически вводить необходимое количество воды для инъекций (дакарбазин 200 мг – в 20 мл) во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор вводить как медленную инъекцию. Для внутривенной инфузии полученный свежеприготовленный раствор разводить в 200-300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Этот раствор вводить как кратковременную внутривенную инфузию в течение 15-30 минут. б) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 500 мг) Асептически вводить 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Полученный раствор разводить в 200-300 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы. Этот раствор вводить как внутривенную инфузию в течение 20-30 минут. Порошок дакарбазина можно использовать только однократно. Перед введением раствор визуально проверять, использовать только прозрачный, практически свободный от нерастворенных частиц раствор. Любую часть содержимого флакона, остающуюся после приготовления раствора, следует уничтожать, так же как и растворы, не прошедшие визуальной проверки. Все материалы, использовавшиеся при изготовлении и введении раствора, необходимо утилизировать (сжигать).

Безопасность и эффективность применения дакарбазина детям/подросткам в возрасте < 15 лет в настоящее время не изучены. Отсутствует достаточное количество данных о применении дакарбазина детям.

Первыми ожидаемыми осложнениями при передозировке дакарбазина являются угнетение функции костного мозга, в конечном итоге аплазия костного мозга, которая возникает через 2 недель. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться на 4-й неделе. Даже если передозировка лишь подозревается, необходимо проводить длительный мониторинг показателей крови пациента. Не допускать передозировки дакарбазина. Специфический антидот неизвестен.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень часто ( > 1/10), часто ( > 1/100, < 1/10), нечасто ( > 1/1000, < 1/100), редко ( > 1/10000, < 1/1000), очень редко ( < 1/10000), неизвестно (не может быть определено по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: редко – инфекции. Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто – анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко – панцитопения, агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции. Со стороны нервной системы: редко – головная боль, ухудшение зрения, спутанность сознания, судороги, парестезия лица. Со стороны сосудов: редко – приливы. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – анорексия, тошнота, рвота; редко – диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – обструкция печеночной вены – до некроза печени, повышение активности печеночных ферментов, синдром Бадда – Киари (с потенциально летальным исходом). Со стороны мочевыделительной системы: редко – почечная недостаточность. Со стороны кожи и кожных придатков: нечасто – алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация; редко – эритема, макулопапулезная экзантема, крапивница. Общие и местные нарушения: нечасто – гриппоподобный синдром; редко – воспаление в месте введения. Лабораторные показатели: редко – повышение уровня печеночных энзимов (например, щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ), повышение уровня лактатдегидрогеназы (LDH), креатинина и мочевины. Нарушения функции пищеварительного тракта, такие как анорексия, тошнота, рвота – общие и тяжелые. Редко наблюдалась диарея. Часто наблюдались изменения в анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), которые были дозозависимыми и отсроченными, с наименьшей частотой после 3-4-й недели лечения. Были описаны редкие случаи панцитопении и агранулоцитоза. После применения дакарбазина наблюдался гриппоподобный синдром с утомляемостью, ознобом, лихорадкой и мышечной болью. Эти симптомы могут повторяться и после последующих введений. При монотерапии дакарбазином или в комбинированной терапии редко наблюдался некроз печени вследствие закупорки внутрипеченочных вен (вено-окклюзионная болезнь печени), который возникал во время второго цикла лечения. Симптомами были лихорадка, эозинофилия, боль в животе, увеличение печени, желтуха и шок, которые быстро прогрессировали в течение нескольких часов или дней. Поскольку был описан летальный исход, следует уделять повышенное внимание появлению таких симптомов. Раздражение в месте введения и некоторые системные побочные реакции считаются результатом образования продуктов фотодеградации. После инъекции могут наблюдаться парестезия и покраснение лица. Очень редко могут наблюдаться аллергические реакции на коже, такие как эритема, макулопапулезная эритема или крапивница. Сообщения о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2 – 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Дакарбазин по химической структуре несовместим с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и натрия гидрогенкарбонатом.

Лиофилизат во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЕРИР Фейз-I (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.