Дабіфор 110 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дабифор ® (Dabifor)

действующее вещество: дабигатрана этексилат; 1 капсула содержит: дабигатрана этексилата мезилат – 126,83 мг, что эквивалентно дабигатрана этексилату – 110 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия кроскармеллоза (Е 468), кросповидон, тальк (E 553b), гранулы кислоты винной, гидроксипропилцеллюлоза, маннитол (Е 421), магния стеарат (E 572); состав оболочки капсулы: гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172); надпись на капсуле чернилами чёрного цвета***; ***состав чернил: чёрный шеллак (Е 904), пропиленгликоль (Е 1520), аммиака раствор концентрированный (Е 527), калия гидроксид (Е 525), железа оксид чёрный (Е 172)).

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: капсула размером «0», крышечка и корпус капсулы розового/розового непрозрачного цвета с надписью «DA110», напечатанной чёрными чернилами.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина. Код ATX B01A E07.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приёма дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путём катализируемого эстеразой гидролиза в плазме крови и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови. Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свёртывания крови, его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Фармакодинамическое действие. Существует чёткая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно исследованиям фазы II. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свёртывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Количественный тест на калиброванное разведённое тромбиновое время (рТВ) даёт приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванное рТВ находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТВ, ВСК и АЧТВ). ВСК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина. Тест на АЧТВ является широко распространённым и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест на АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не используется для точного количественного определения антикоагулянтного влияния, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента. Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинического исследования RE-LY было продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутричерепного кровоизлияния, общего кровотечения или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутричерепного кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при данных дозировках была сопоставима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с таковой при применении варфарина практически не увеличивалась (отношение рисков (ОР) 1,29; р = 0,0929 и ОР 1,27; р = 0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга международного нормализованного отношения (МНО). Данные неинтервенционных исследований. В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время фазы II) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной НФП, применявших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55 % получали дозу 150 мг 2 раза в сутки, 43 % – 110 мг 2 раза в сутки, 2 % – 75 мг 2 раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения составил 18,3 месяца. Крупные кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случае на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение – в 0,17 случае на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения – в 0,60 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случае на 100 пациенто-лет. Кроме того, в ходе неинтервенционного исследования [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] у более чем 134000 пациентов пожилого возраста с НФП в США (эквивалент более чем 37500 пациенто-лет наблюдений в процессе терапии) дабигатрана этексилат (84 % пациентов, применявших 150 мг 2 раза в сутки, 16 % пациентов, применявших 75 мг 2 раза в сутки) был связан со сниженным риском ишемического инсульта (ОР 0,80; 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,96), внутричерепного кровоизлияния (ОР 0,34; ДИ 0,26–0,46) и смертности (ОР 0,86; ДИ 0,77–0,96), а также с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (ОР 1,28; ДИ 1,14–1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения различий не было (ОР 0,97; ДИ 0,88–1,07). Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию. Пациенты, перенёсшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием. Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскированием конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с применением дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза в сутки) плюс клопидогрел или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с коррекцией до МНО 2,0–3,0) плюс клопидогрел или тикагрелор и ацетилсалициловая кислота (АСК), было проведено с участием 2725 пациентов с НФП, перенёсших ЧКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в сутки, группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста вне США (в возрасте от 80 лет для всех стран и в возрасте от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первичной конечной точкой было комбинированное понятие крупных кровотечений по определению ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых мелких кровотечений. Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4 % (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9 % (264 пациентов) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,52; 95 % ДИ 0,42, 0,63; p < 0,0001 для не меньшей эффективности и p < 0,0001 для превосходства) и 20,2 % (154 пациентов) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7 % (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,58, 0,88; p < 0,0001 для не меньшей эффективности и p = 0,002 для превосходства). По результатам описательного анализа частота крупных кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 событий (1,4 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 событиями (3,8 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95 % ДИ 0,20, 0,68; p = 0,002) и 16 событий (2,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 событиями (3,9 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95 % ДИ 0,28, 0,93; p = 0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата была зафиксирована более низкая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 события (0,3 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 событиями (1,0 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95 % ДИ 0,08, 1,07; p = 0,06) и 1 событие (0,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 событиями (1,0 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,12; 95 % ДИ 0,02, 0,98; p = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических событий (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или незапланированной реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в совокупности не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7 % против 13,4 % соответственно; ОР 1,04; 95 % ДИ 0,84, 1,29; p = 0,0047 для не меньшей эффективности). Не было зафиксировано статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между какой-либо из групп двойной терапии с применением дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином. Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца. В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенёсших операцию по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и у пациентов, перенёсших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяцы назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (прежде всего инсультов и тромбозов искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомных) и зафиксировано больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического выпота в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например, на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

После перорального приёма дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Превращение пролекарства дабигатрана этексилата путём катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приёма дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6,5 %. После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (C max ) через 0,5–2 часа после применения. Всасывание. Оцененное в ходе исследования послеоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало ровный профиль площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) без высокой C max в плазме крови. C max в плазме крови достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с C max в плазме крови, достигаемой через 2 часа после применения препарата. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации (T max ) в плазме крови на 2 часа. C max и AUC были пропорциональны дозе. Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75 % после применения одной дозы и на 37 % при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность гидроксипропилметилцеллюлозы капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Наблюдалась низкая (34–35 %), не зависящая от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объём распределения дабигатрана 60–70 л превышал объём общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях. Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выведение с фекалиями составило 6 % введённой дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94 % произошло через 168 часов после приёма дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронид), каждый из которых составляет менее 10 % общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации. Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял приблизительно 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек. Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В фазе I исследований AUC дабигатрана после перорального применения была приблизительно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (CrCl 10–30 мл/мин) AUC дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у взрослых добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек (уровень клубочковой фильтрации (CrCl) – период полувыведения, часы (gCV %; интервал): ≥ 80 мл/мин – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 мл/мин – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 мл/мин – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 мл/мин – 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0). Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с ХПН с тяжёлыми нарушениями функции почек (CrCl 15 – 30 мл/мин), которые применяли дабигатрана этексилат в дозе 75 мг 2 раза в сутки. В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приёмом следующей дозы, составила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через 2 часа после приёма последней дозы, составила 202 нг/мл (гКВ 70,6 %). Клиренс дабигатрана при гемодиализе изучался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50 % и на 60 % соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается при снижении концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимосвязь фармакодинамика/фармакокинетика. Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и C max более чем на 25 % по сравнению с таковыми у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже концентрация у пациентов < 65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Печёночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд–Пью) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Масса тела. Концентрация дабигатрана была приблизительно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления чёткой разницы в концентрации дабигатрана (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Данные о категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены. Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений было на 40 – 50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30 % более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой межэтнической разницы у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения. Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортёром Р-gp) и диклофенак (CYP2С9). Клинические характеристики.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

· Известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»). · Тяжелые нарушения функции почек (CrCl < 30 мл мл/мин). · Активное клинически значимое кровотечение. · Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в том числе текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровоизлияние, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии. · Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с антикоагулянтной терапии или на нее (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытым центрального венозного или артериального катетера, либо когда НФГ применяют во время катетерной аблации при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Нарушение функции печени или заболевание печени, которые могут влиять на выживаемость. · Одновременное применение таких сильных ингибиторов Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика»)).

Взаимодействия транспортера Дабигатрана этексилата является субстратом для эффлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp, как ожидается, приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендовано тщательное клиническое наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Ингибиторы Р-gp. Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана в 2,38 раза и в 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и в 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Дронедарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата общие значения AUC 0-∞ и C max дабигатрана повышались приблизительно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и приблизительно в 2,1 раза и в 1,9 раза соответственно после применения однократной дозы 400 мг. Итраконазол и циклоспорин. С учетом результатов in vitro может ожидаться эффект, подобный такому при применении кетоконазола. Глекапревир/пибрентасвир. Одновременное применение дабигатрана этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения. Одновременное применение не рекомендуется. Такролимус. Установлено in vitro, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата с такролимусом клинически не исследовалось. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование Р-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp. Необходима осторожность при одновременном применении (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Наибольшее повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применявшейся за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение C max приблизительно в 2,8 раза и AUC приблизительно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение C max приблизительно в 1,9 раза и AUC – приблизительно в 1,7 раза) или при введении многократных доз верапамила (увеличение C max приблизительно в 1,6 раза и AUC приблизительно в 1,5 раза). Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение C max приблизительно в 1,1 раза и AUC приблизительно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа. Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не изменялись. AUC и C max увеличились приблизительно в 1,6 раза и в 1,5 раза соответственно. С учетом длительного периода полувыведения амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Хинидин. Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и в 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC приблизительно в 1,19 раза и C max приблизительно в 1,15 раза. Тикагрелор. При одновременном применении однократной дозы дабигатрана этексилата 75 мг с наивысшей начальной дозой тикагрелора 180 мг AUC и C max дабигатрана повышались в 1,73 раза и в 1,95 раза соответственно. После применения многократных доз тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и в 1,46 раза для AUC и C max соответственно. Сопутствующее применение наивысшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и C max дабигатрана в 1,49 раза и в 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Когда наивысшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется в начале применения тикагрелора в наивысшей начальной дозе. Сопутствующее применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивает AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана в 1,26 раза и в 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана. Посаконазол. Посаконазол также в определенной степени ингибирует P-gp, но не был клинически исследован, поэтому следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении дабигатрана этексилата с посаконазолом. Индукторы Р-gp. Следует избегать одновременного применения рифампицина, экстракта зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепина или фенитоина. При одновременном применении возможно снижение концентрации дабигатрана. Передозировка рифампицина дозой 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C max дабигатрана и общее распределение на 65,5 % и 67 % соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкому к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось после последующих 7 дней. Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется. Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы влияют на Р-gp (как ингибиторы и как индукторы). Они не исследовались, поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрана этексилатом. Субстрат Р-gp. Дигоксин. В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении дабигатрана этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана. Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»). Согласно ограниченным данным исследования RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана этексилатом и с варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений приблизительно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное применение антиагрегантов, ацетилсалициловой кислоты (АСК) или клопидогрела примерно вдвое увеличивает частоту основных кровотечений как с дабигатрана этексилатом, так и с варфарином (см. раздел «Особенности применения»). НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытым центрального венозного или артериального катетера или во время катетерной аблации при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином в ходе исследования RE-LY повышался риск кровотечения приблизительно на 50 %. Клопидогрел. У молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов остаются неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогрела AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались приблизительно на 30–40 % (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота. Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение АСК с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12 % до 18 % или до 24 % (при дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина распределение дабигатрана было немного ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза составляет 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только дабигатрана этексилатом. Это происходит вследствие остаточного эффекта лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана. Другие взаимодействия. Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН). СИОЗС и СИОЗН повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения. Вещества, влияющие на желудочный pH. Пантопразол. При одновременном применении дабигатрана этексилата в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана приблизительно на 30 %. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали сопутствующе с дабигатрана этексилатом. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности дабигатрана этексилата. Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и дабигатрана этексилата не оказывало клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана. Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по неустановленным причинам и/или гематокрита или при снижении артериального давления нужно исследовать наличие кровотечений. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический реверсивный агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»). В ходе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении препарата 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и АСК, или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса. Факторы, которые могут повысить риск кровотечения. Фармакодинамические и кинетические факторы: возраст ≥ 75 лет. Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови. Значимые: умеренная почечная недостаточность (КлКр 30–50 мл мл/мин); сильные ингибиторы P-gp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); одновременное применение от легких до умеренных ингибиторов Р-gp, таких как амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные: низкая масса тела (< 50 кг). Данные о категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»). Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрель; НПВП; ИОЗСС или ИОЗСН; другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз. Заболевания/процедуры с риском кровотечений: врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови; тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов; недавняя биопсия или массивная травма; бактериальный эндокардит; эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс. Профилактические меры и управление рисками кровотечений. Относительно предотвращения развития геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка». Оценка пользы и риска. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегантными препаратами, ИОЗСС и ИОЗСН, см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), которые значительно повышают риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатрана этексилат следует применять только в случае, когда ожидаемая польза превосходит потенциальный риск кровотечений. Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет появления признаков кровотечения или анемии в течение лечения, особенно при сочетании факторов риска. Следует проявлять осторожность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-gp) и при появлении кровотечения, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет появления признаков кровотечения при одновременном лечении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение применения дабигатрана этексилата. Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»). При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического реверсивного агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе. Применение ИПП. Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП. Лабораторные параметры коагуляции. Хотя данный лекарственный препарат в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного влияния, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого накопления дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Значения рТВ, ВКК и АЧТВ могут быть очень полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»). Тест международного нормализованного отношения (МНО) недостоверен у пациентов, применяющих дабигатрана этексилат, поскольку наблюдалось ложноположительное повышение МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить. В таблице 1 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблица 1 Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений. Тест Показание первичная профилактика ВТЭ в ортопедической хирургии профилактика ИНФП, ТГВ/ТЭЛА рТВ [нг/мл] > 67 > 200 ВКК [х-кратная верхняя граница нормы] данные отсутствуют > 3 АЧТВ [х-кратная верхняя граница нормы] > 1,3 > 2 МНО не нужно проводить не нужно проводить. Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВКК или АЧТВ не превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в соответствии с местными референтными значениями. Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие дабигатрана этексилат и проходящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения дабигатрана этексилата. Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии. Данные о применении дабигатрана этексилата 110 мг 2 раза в сутки пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может продолжаться дольше (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза. Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент идаруцизумаб. Дабигатран выводится при гемодиализе. Обратное действие к терапии дабигатраном создает тромботический риск у пациентов. Применение дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часов после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и был достигнут адекватный гемостаз. Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство нужно отложить как минимум на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Перед применением необходимо взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства. Плановая операция. Если возможно, применение дабигатрана этексилата нужно прекратить не менее чем за 24 часов до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьезной операции, когда может потребоваться гемостаз, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения дабигатрана этексилата за 2 – 4 дня до операции. Таблица 2 Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами. Функция почек (КлКр, мл/мин) Предполагаемый период полувыведения (часы) Применение дабигатрана этексилата следует прекратить до плановой хирургической операции. Высокий риск кровотечения или значительного оперативного вмешательства. Стандартный риск ≥ 80 ~ 13 за 2 дня за 24 часа ≥ 50 – < 80 ~ 15 за 2–3 дня за 1–2 дня ≥ 30 – < 50 ~ 18 за 4 дня за 2–3 дня (> 48 часов). Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут требовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматичной или повторной пункции и продолжительного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После удаления катетера следует подождать как минимум 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения на предмет неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы. Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует возобновить/начать после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза. Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно со сниженной функцией почек, терапию следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания»). Пациенты с высоким риском смертности при оперативном вмешательстве и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью. Хирургическое вмешательство по поводу перелома костей тазобедренного сустава. Нет данных о применении дабигатрана этексилата пациентам, перенесшим обширную ортопедическую операцию по поводу перелома костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется. Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, превышающим ВГН в 2 раза, были исключены из основных исследований. Из-за отсутствия опыта применения прием дабигатрана этексилата не рекомендован для этой группы пациентов. Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени, которые могут влиять на выживание, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с индукторами Р-gp. Одновременное применение индукторов Р-gp, как ожидается, приведет к снижению уровня дабигатрана в плазме крови, поэтому следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Прямые пероральные антикоагулянты, включая дабигатрана этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (ИНФП, см. раздел «Фармакодинамика») (дабигатрана этексилат – 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг – 2 раза в сутки и варфарин) наибольший абсолютный риск инфаркта миокарда наблюдался в таких подгруппах с аналогичным относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарных артерий, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно применявших АСК с клопидогрелем или только клопидогрель. Согласно данным исследований ТГВ/ТЭЛА, более высокий показатель частоты случаев инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, чем у тех, кто применял варфарин: 0,4 % и 0,2 % соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8 % и 0,1 % в долгосрочных исследованиях. Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, показатель частоты случаев инфаркта миокарда составил 0,1 % у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, и 0,2 % у пациентов, получавших плацебо. Больные раком (ТГВ/ТЭЛА). Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для этой группы пациентов не исследовались. Особые указания по применению. Извлекая капсулу Дабифор® из блистера, следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от другого блистера по перфорированной линии; доставать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в период применения лекарственного средства Дабифор ®. Беременность. Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства Дабифор ® беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять дабигатрана этексилат, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных детей, которых кормят грудью. В качестве меры предосторожности следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Дабигатрана этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Первичная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в ортопедической хирургии

Рекомендуемые дозы дабигатрана этексилата и продолжительность лечения для первичной профилактики ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в таблице 3. Таблица 3 Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичной профилактики ВТЭ в ортопедической хирургии Группы пациентов Начало лечения в день операции, 1 – 4 часа после завершения операции Поддерживающая доза, начиная с первого дня после операции Продолжительность применения поддерживающей дозы Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава по 1 капсулы (по 110 мг) дабигатрана этексилата 220 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 110 мг 10 дней Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава 28 – 35 дней Рекомендуемое уменьшение дозы Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (CrCL 30 – 50 мл/мин) по 1 капсулы по 75 мг дабигатрана этексилата 150 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 75 мг 10 дней (операции по замене коленного сустава) или 28 – 35 дней (операции по замене тазобедренного сустава) Пациенты, одновременно применяющие верапамил*, амиодарон, хинидин Пациенты в возрасте от 75 лет *Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, одновременно применяющих верапамил (см. «Особые группы пациентов»). Для обеих хирургических операций: если не произошел гемостаз в области поверхности раны, то начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки. Оценка функции почек до и во время лечения дабигатрана этексилатом Для всех пациентов, особенно для больных пожилого возраста (> 75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать в этой возрастной группе: До начала терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на нарушение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами). Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL, мл/мин), – это метод Кокрофта – Голта. Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы дабигатрана этексилата в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Прекращение приема дабигатрана этексилата. Лечение дабигатрана этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»). Переход с приема дабигатрана этексилата на прием парентерального антикоагулянта. Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием дабигатрана этексилата. Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 часа до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если необходимо продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (CrCL < 30 мл/мин) применение дабигатрана этексилата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (CrCL 30–50 мл/мин) рекомендуется уменьшение дозы (см. таблицу 3 выше и разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу дабигатрана этексилата необходимо уменьшить, как указано в таблице 3 (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В этом случае дабигатрана этексилат и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим верапамил, следует уменьшить дозу дабигатрана этексилата до 75 мг в сутки (см. разделы «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) дозу рекомендуется уменьшить (см. таблицу 3 и разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Масса тела. Клинический опыт применения лекарственного средства пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендованном режиме дозирования ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендован тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»). Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП). Лечение ТГВ и ЛЭ и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых. Таблица 4 Рекомендуемые дозы при ИНФП, ТГВ и ЛЭ Рекомендуемая доза Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП) Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки Лечение ТГВ и ЛЭ и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки после пятидневной терапии парентеральным антикоагулянтом Рекомендуемое уменьшение дозы Пациенты в возрасте от 80 лет Суточная доза дабигатрана этексилата составляет 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки Пациенты, одновременно применяющие верапамил Рассмотреть уменьшение дозы Пациенты в возрасте 75–80 лет Суточную дозу дабигатрана этексилата 300 мг или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (CrCL 30-50 мл/мин) Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом Другие пациенты с повышенным риском кровотечения При ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг дабигатрана этексилата: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях. См. информацию, приведенную ниже, и разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». В случае непереносимости дабигатрана этексилата пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом по переходу на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения ТГВ/ЛЭ. Оценка функции почек до и во время лечения дабигатрана этексилатом У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), поскольку почечная недостаточность может часто возникать у пациентов этой возрастной группы: · До начала терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). · Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на нарушение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами). Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет: · Во время терапии дабигатрана этексилатом следует оценивать функцию почек не менее 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, совместном применении с определенными лекарственными средствами). Метод, использовавшийся для оценки функции почек (CrCL, мл/мин), – это метод Кокрофта – Голта. Продолжительность лечения при ИНФП, ТГВ и ЛЭ При ИНФП применение препарата должно быть долгосрочным. При ТГВ и ЛЭ продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а долгосрочное лечение должно основываться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ. Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы осталось менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Прекращение приема дабигатрана этексилата. Лечение дабигатрана этексилатом нельзя прекращать без медицинской консультации. Пациентов нужно предупредить, что в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия, они должны связаться с врачом (см. раздел «Побочные реакции»). Переход с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт. Перед переходом с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на прием дабигатрана этексилата. После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 часа до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом при непрерывном лечении (например, внутривенный НФГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с применения дабигатрана этексилата на антагонисты витамина К. Условия перехода на применение антагонистов витамина К на основе CrCl: - CrCl ≥ 50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К – за 3 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата; - CrCl ≥ 30 – <50 мл/мин, начало применения антагонистов витамина К – за 2 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата. Поскольку дабигатрана этексилат может повысить МНО, то МНО будет лучше отражать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения дабигатрана этексилата. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с осторожностью. Переход с применения антагонистов витамина К на дабигатрана этексилат. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно применять, как только МНО будет составлять < 2,0. Кардиоверсия. Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии. Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (профилактика ИНФП). Данные о применении дабигатрана этексилата 110 мг 2 раза в сутки пациентам с катетерной абляцией отсутствуют. Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (ИНФП). Пациентов с НФП, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить дабигатрана этексилатом в комбинации с антитромбоцитарными средствами после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 4. Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения») следует тщательно контролировать клинически (на предмет признаков кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 4). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного избыточной экспозицией дабигатрана. Если выявлена избыточная экспозиция дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется сниженная доза 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить. Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью можно рассмотреть уменьшение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 4 и раздел «Особенности применения»). Нарушения функции почек. Лечение пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CrCl < 30 мл/мин) дабигатрана этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с легкими нарушениями функции почек (CrCl 50–≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (CrCl 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг – по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы дабигатрана этексилата до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендовано тщательное клиническое наблюдение. Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Пациентам, одновременно применяющим верапамил, следует уменьшить дозу (см. таблицу 4 и разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В этом случае дабигатрана этексилат и верапамил следует применять в одно и то же время. Масса тела. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но пациентам с массой тела < 50 кг рекомендован тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»). Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Лекарственное средство Дабифор®, капсулы, можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов нужно предупредить, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нет обоснования применения лекарственного средства Дабифор ® детям по показаниям: - профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава; - профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий; - лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения. В случае подозрения на передозировку с помощью теста на коагуляцию можно определить риск кровотечения (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Калиброванный количественный рТЧ тест или повторное измерение рТЧ позволяет предсказать, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. раздел «Фармакологические свойства»), а также в качестве дополнительной меры можно начать диализ. Чрезмерное противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения дабигатрана этексилатом. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез. Поскольку связывание с белками плазмы крови низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»). Управление геморрагическими осложнениями При геморрагических осложнениях следует прекратить лечение и выяснить источник кровотечения. Необходимо рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови, в зависимости от назначения врача. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое действие дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»). Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также о возможном риске возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предлагаемых концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача. Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае значительного кровотечения (при наличии данного эксперта).

Резюме профиля безопасности

Безопасность дабигатрана этексилата оценивалась в ходе клинических исследований примерно у 64000 пациентов, из них примерно 35000 пациентов получали лечение дабигатрана этексилатом. Всего у 9 % пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), у 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, которые получали лечение для профилактики инсульта и системной эмболии (długосрочное лечение более 3 лет), у 14 % пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ТЭЛА, и у 15 % пациентов, получавших лечение для профилактики ТГВ и ТЭЛА, наблюдались побочные реакции. Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся примерно у 14 % пациентов с краткосрочным лечением по поводу замены тазобедренного или коленного сустава, у 16,6 % пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно получавших лечение для профилактики инсульта и системной эмболии, и у 14,4 % пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ТЭЛА. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, а случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 6–10. Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, приводить к утрате трудоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальному исходу. В таблице 5 приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследований и постмаркетинговых данных по показаниям первичной профилактики венозной тромбоэмболии после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системе органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Таблица 5 Побочные реакции Класс систем органов / Побочная реакция Показание / Частота Первичная профилактика ВТЭ после обширной ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий Лечение и профилактика тромбоза глубоких вен/легочной эмболии Со стороны системы крови и лимфатической системы анемия нечасто часто нечасто снижение уровня гемоглобина часто нечасто частота неизвестна тромбоцитопения редко нечасто редко снижение гематокрита нечасто редко частота неизвестна нейтропения частота неизвестна частота неизвестна частота неизвестна агранулоцитоз частота неизвестна частота неизвестна частота неизвестна Со стороны иммунной системы гиперчувствительность нечасто нечасто нечасто сыпь редко нечасто нечасто зуд редко нечасто нечасто анафилактические реакции редко редко редко ангионевротический отек редко редко редко крапивница редко редко редко бронхоспазм частота неизвестна частота неизвестна частота неизвестна Со стороны нервной системы внутричерепное кровоизлияние редко нечасто редко Со стороны сосудистой системы гематома нечасто нечасто нечасто кровоизлияние редко нечасто нечасто кровотечение из раны нечасто - - Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения носовое кровотечение нечасто часто часто откашливание кровью редко нечасто нечасто Со стороны пищеварительной системы желудочно-кишечное кровотечение нечасто часто часто боль в животе редко часто нечасто диарея нечасто часто нечасто диспепсия редко часто часто тошнота нечасто часто нечасто ректальное кровотечение нечасто нечасто часто геморроидальное кровотечение нечасто нечасто нечасто желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода редко нечасто нечасто гастроэзофагит редко нечасто нечасто гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь редко нечасто нечасто рвота нечасто нечасто нечасто дисфагия редко нечасто редко Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей нарушения функции печени/отклонения от нормы теста функции печени часто нечасто нечасто повышение уровня аланинаминотрансферазы нечасто нечасто нечасто повышение уровня аспартатаминотрансферазы нечасто нечасто нечасто повышение уровня печеночных ферментов нечасто редко нечасто гипербилирубинемия нечасто редко частота неизвестна Со стороны кожи и подкожной клетчатки кровоизлияние на коже нечасто часто часто алопеция частота неизвестна частота неизвестна частота неизвестна Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани гемартроз нечасто редко нечасто Со стороны мочевыделительной системы урогенитальное кровотечение, включая гематурию нечасто часто часто Общие расстройства и нарушения в месте введения кровоизлияние в месте инъекции редко редко редко кровоизлияние в месте введения катетера редко редко редко кровянистые выделения редко - Повреждения и осложнения при проведении процедур травматическое кровоизлияние нечасто редко нечасто кровоизлияние в месте разреза редко редко редко послепроцедурная гематома нечасто - - послепроцедурное кровотечение нечасто - послеоперационная анемия редко - - послепроцедурные выделения нечасто - - выделения из раны нечасто - - Хирургические и медицинские процедуры дренаж раны редко - - послепроцедурный дренаж раны редко - - Описание отдельных побочных реакций Кровотечения Учитывая фармакологический механизм действия, применение дабигатрана этексилата может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации и степени или распространенности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, урогенитальные) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с лечением антагонистами витамина К. Таким образом, помимо достаточного клинического наблюдения, лабораторная проверка показателей гемоглобина/гематокрита важна для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или с сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения» («Риск кровотечения»)). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясной причины, одышка и шок неясной причины. Сообщалось, что известные осложнения кровотечения, такие как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов с благоприятными факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»). Первичная профилактика ВТЭ в ортопедической хирургии В таблице 6 приведены данные о количестве (%) пациентов, участвовавших в двух основных исследованиях профилактики венозного тромбоэмболизма. Таблица 6 Показатель Дабигатрана этексилат 150 мг 1 раз в сутки N (%) Дабигатрана этексилат 220 мг 1 раз в сутки N (%) Эноксапарин N (%) Количество пациентов 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Массивное кровотечение 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Любое кровотечение 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска. В таблице 7 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых, которые наблюдались в ходе основных исследований профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Таблица 7 Показатель Дабигатрана этексилат 110 мг 2 раза в сутки Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Количество рандомизированных пациентов 6015 6076 6022 Массивное кровотечение 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %) внутричерепное кровотечение 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %) желудочно-кишечное кровотечение 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %) летальное кровотечение 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %) Незначительное кровотечение 1566 (13,16 %) 1787 (14,85 %) 1931 (16,37 %) Любое кровотечение 1759 (14,78 %) 1997 (16,60 %) 2169 (18,39 %) Клинические преимущества дабигатрана этексилата в отношении профилактики инсульта и системной эмболии и сниженный риск внутричерепного кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в отдельных подгруппах, например по почечной недостаточности, возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы P-gp. Определенная подгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, поэтому избыточный риск кровотечения для дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, типичного в течение 3–6 месяцев после начала терапии дабигатрана этексилатом. Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых (лечение ТГВ/ТЭЛА) В таблице 8 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований лечения ТГВ/ТЭЛА. В объединенных исследованиях первичные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5 %. Таблица 8 Показатель Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение рисков по сравнению с применением варфарина (95 % ДИ) Количество пациентов, включенных в анализ безопасности 2456 2462 Массивные кровотечения 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99) внутричерепное кровотечение 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74) массивное желудочно-кишечное кровотечение 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93) кровотечение, угрожающее жизни 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36) Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71) Любое кровотечение 3 5 4 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77) Любое желудочно-кишечное кровотечение 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82) Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения дабигатрана этексилата или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Включает все случаи кровотечений, которые наблюдались в течение применения дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин. В таблице 9 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе объединенных основных исследований профилактики ТГВ/ТЭЛА. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5 %. Таблица 9 Показатель Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки Варфарин Отношение риска по сравнению с применением варфарина (95 % ДИ) Количество пациентов, включенных в анализ безопасности 1430 1426 Массивные кровотечения 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16) внутричерепное кровотечение 2 (0,1 %) 4 (0.3 %) Не рассчитано* массивное желудочно-кишечное кровотечение 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Не рассчитано* кровотечение, угрожающее жизни 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Не рассчитано* Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72) Любое кровотечение 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83) Любое желудочно-кишечное кровотечение 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20) * Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов. В таблице 10 приведены данные о случаях кровотечений, которые наблюдались в ходе основного исследования профилактики ТГВ/ТЭЛА. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений при номинальном уровне альфа 5 % были значимо ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с таковыми у пациентов, применявших дабигатрана этексилат. Таблица 10 Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, направленном на предупреждение ТГВ и ТЭЛА Показатель Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки Плацебо Отношение риска по сравнению с применением плацебо (95 % ДИ) Количество пациентов, включенных в анализ безопасности 684 659 Массивные кровотечения 2 (0,3 %) 0 Не рассчитано* внутричерепное кровотечение 0 0 Не рассчитано* массивное желудочно-кишечное кровотечение 2 (0,3 %) 0 Не рассчитано* кровотечение, угрожающее жизни 0 0 Не рассчитано* Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07) Любое кровотечение 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61) Любое желудочно-кишечное кровотечение 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27) *Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов. Агранулоцитоз и нейтропения Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в ходе постмаркетингового исследования популяции неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет в отношении агранулоцитоза и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет в отношении нейтропении. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистерах. По 6 блистеров в пачке.

По рецепту

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства Това Фармасьютикал Юроп С.Л., Испания. Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain. Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства Фармадокс Хелскеа Лимитед, Мальта. Pharmadox Healthcare Limited, Malta. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Калле Де Сант Марти 75-97, Полигоно Индустриал Мартореллес, Мартореллес, 08107, Испания. Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain. K W 20 A Кордин Индастриал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта. K W 20 A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta. Заявитель. АО «Фармак». Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.