Дабіфор 75 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дабифор ® ( Dabifor )

действующее вещество: дабигатрана этексилат; 1 капсула содержит: дабигатрана этексилата мезилата – 86,48 мг, что эквивалентно дабигатрана этексилату – 75 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия кроскармеллоза (Е 468), кросповидон, тальк (E 553b), гранулы кислоты винной, гидроксипропилцеллюлоза, маннит (Е 421), магния стеарат (E 572); состав оболочки капсулы: гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172); надпись на капсуле чернилами черного цвета***; *** состав чернил: черные чернила (шеллак (Е 904), пропиленгликоль (Е 1520), аммиака раствор концентрированный (Е 527), калия гидроксид (Е 525), железа оксид черный (Е 172)).

Капсулы твердые. Основные физико-химические свойства: капсула размером «2», крышечка и корпус капсулы розового/розового непрозрачного цвета с надписью «DA75», напечатанной черными чернилами.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина. Код ATХ B01A E07.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается в плазме крови и печени, превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови. Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Фармакодинамическое воздействие. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно II фазе исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТВ) дает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванное рТВ находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТВ, ВСК и АЧТВ). ВСК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов. Тест на АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест на АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не используется для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента. Клиническая эффективность и безопасность. В процессе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операцию по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (прежде всего инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и зафиксировано больше случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического выпота в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например, на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Превращение пролекарства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата составила приблизительно 6,5 %. После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (C max ) через 0,5–2 часа после применения. Всасывание. Оцененное в ходе исследования послеоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало равный профиль площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) без высокой C max в плазме крови. C max в плазме крови достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, C max в плазме крови достигается через 2 часа после применения препарата. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации (T max ) в плазме крови на 2 часа. C max и AUC были пропорциональны дозе. Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75 % после применения однократной дозы и на 37 % при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность гидроксипропилметилцеллюлозы капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Наблюдалось низкое (34-35 %), не зависящее от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях. Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиомеченного дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выведение с фекалиями составило 6 % введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94 % происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронид), каждый из которых составляет менее 10 % общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно было выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации. Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается бииэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял приблизительно 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек. Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В фазе I исследований AUC дабигатрана после перорального применения была примерно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl 10–30 мл/мин) AUC дабигатрана была примерно в 6 раз выше, а период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек (уровень клубочковой фильтрации (CrCl) – период полувыведения, часы (gCV %; интервал): ≥ 80 мл/мин – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 мл/мин – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 мл/мин – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 мл/мин – 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0). Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с тяжелыми нарушениями функции почек (CrCl 15 – 30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат в дозе 75 мг 2 раза в сутки. В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через 2 часа после приема последней дозы, составила 202 нг/мл (гКВ 70,6 %). Клиренс дабигатрана при гемодиализе изучался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350 – 390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50 % и на 60 % соответственно. Количество вещества, выводимое с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается по мере снижения концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимосвязь фармакодинамика/фармакокинетика. Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с таковыми у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в исследовании RE-LY: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже концентрация у пациентов < 65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд–Пью) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство добровольцев (80,8 %) были в категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены. Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений было на 40–50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой межэтнической разницы у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения. Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали подавления или индукции главных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортером Р-gp) и диклофенак (CYP2С9). Клинические характеристики.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»). · Тяжелые нарушения функции почек (CrCl < 30 мл/мин). · Активное клинически значимое кровотечение. · Повреждение или состояние, рассматриваемое как существенный фактор риска значительных кровотечений, в том числе текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение вен, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии. · Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытым центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Нарушения функции печени или заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость. · Одновременное применение таких сильных ингибиторов Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация гleкапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика»)).

Взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для эффлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp, как ожидается, приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Ингибиторы Р-gp. Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана в 2,38 раза и в 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и в 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Дронедарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC 0-∞ и C max дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1,9 раза соответственно после однократной дозы 400 мг. Итраконазол, циклоспорин. Учитывая результаты in vitro, может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола. Глекапревир/пибрентасвир. Одновременное применение дабигатрана этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения. Сопутствующее применение не рекомендуется. Такролимус. Установлено in vitro, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата с такролимусом клинически не исследовалось. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp. Предостережения используются при одновременном применении (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Наибольшее повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применявшейся за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение C max примерно в 2,8 раза и AUC примерно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение C max примерно в 1,9 раза и AUC примерно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение C max примерно в 1,6 раза и AUC примерно в 1,5 раза). Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение C max примерно в 1,1 раза и AUC примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа. Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не менялись. AUC и Cmax дабигатрана в плазме крови увеличились примерно в 1,6 раза и в 1,5 раза соответственно. Ввиду длительного периода полувыведения амиодарона возможность лекарственного взаимодействия существует несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Хинидин. Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часов до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раз в сутки в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и в 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC примерно в 1,19 раза и Cmax примерно в 1,15 раза. Тикагрелор. При одновременном применении однократной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с наибольшей начальной дозой тикагрелора (180 мг) AUC и C max дабигатрана повышались в 1,73 раза и в 1,95 раза соответственно. После применения многократной дозы тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и в 1,46 раза для AUC и C max соответственно. Сопутствующее применение наибольшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и C max дабигатрана в 1,49 раза и в 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Когда наибольшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется в начале применения тикагрелора в наибольшей начальной дозе. Сопутствующее применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивает AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана в 1,26 раза и в 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана. Посаконазол. Посаконазол также ингибирует P-gp в определенной степени, но не был клинически исследован, поэтому следует быть осторожными при сопутствующем применении дабигатрана этексилата с посаконазолом. Индукторы Р-gp. Следует избегать одновременного применения. Рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин. Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентрации дабигатрана. Передозировка рифампицина дозой 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C max дабигатрана и общее распределение на 65,5 % и 67 % соответственно. Индуцирующее воздействие снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкому к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось после последующих 7 дней. Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется. Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы воздействуют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрана этексилатом. Субстрат Р-gp. Дигоксин. В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении дабигатрана этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана. Антикоагулянты и лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, препятствующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»). НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытым центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, препятствующими агрегации тромбоцитов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. В ходе фазы III клинического исследования по сравнению дабигатрана с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (RE-LY) при длительном применении НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином риск кровотечения повышался примерно на 50 %. Клопидогрел. В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогреля не вызвало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. Кроме того, показатели AUC τ,ss и C max ,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов оставались неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогреля AUC τ,ss и C max ,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30–40 % (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота. Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение АСК с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12 % до 18 % или до 24 % (при дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была немного ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза составляет 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Это происходит вследствие предварительного лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана. Другие взаимодействия. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН). СИОЗС и СИОЗН повышали риск кровотечения в ходе фазы III клинических исследований (RE-LY) во всех группах лечения при сравнении дабигатрана с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вещества, влияющие на желудочный рН. Пантопразол. При одновременном применении дабигатрана этексилата в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана примерно на 30 %. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали одновременно с дабигатрана этексилатом. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности дабигатрана этексилата. Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и дабигатрана этексилата не оказывало клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана. Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или при применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по неустановленным причинам и/или гематокрита или при снижении артериального давления необходимо исследовать наличие кровотечений. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический реверсивный агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»). Применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел и АСК, или НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса повышают риск желудочно-кишечных кровотечений. Факторы, которые могут повысить риск кровотечения. Фармакодинамические и кинетические факторы: возраст ≥ 75 лет. Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови. Значительные: умеренная почечная недостаточность (CrCl 30–50 мл/мин); сильные ингибиторы P‑gp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); одновременное применение от слабых до умеренных ингибиторов Р-gp, таких как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные: низкая масса тела (< 50 кг). Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»). Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел; НПВП; СИОЗС или СИОЗН; другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз. Заболевания/процедуры с риском кровотечений: врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови; тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов; недавняя биопсия или массивная травма; бактериальный эндокардит; эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс. Меры предосторожности и управление рисками кровотечений. Относительно предупреждения развития геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка». Оценка пользы и риска. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИОЗН, см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), значительно повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатрана этексилат следует применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск кровотечений. Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет появления признаков кровотечения или анемии в течение курса лечения, особенно при сочетании факторов риска. Следует проявлять осторожность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов со сниженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тщательное наблюдение на предмет признаков кровотечений рекомендовано пациентам, одновременно получающим НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение применения дабигатрана этексилата. Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»). При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического реверсивного агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе. Применение ИПП. Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП. Лабораторные параметры коагуляции. Хотя данный лекарственный препарат в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного воздействия, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Значения рТВ, ВСК и АЧТВ могут быть очень полезны, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»). Тест международного нормализованного отношения (МНО) недостоверен у пациентов, применяющих дабигатрана этексилат; наблюдалось ложноположительное повышение МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить. В таблице 1 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблица 1. Тест / Пороговые нижние значения коагуляционного теста: рТВ [нг/мл] > 67; ВСК [х-кратная верхняя граница нормы] – данные отсутствуют; АЧТВ [х-кратная верхняя граница нормы] > 1,3; МНО – не требуется проводить. Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ЭСТ или АЧТВ не превышают ВГН в соответствии с местными референтными значениями. Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие дабигатрана этексилат и проходящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения дабигатрана этексилата. Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может продолжаться дольше (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза. Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент идаруцизумаб. Дабигатран выводится при гемодиализе. Обратное действие терапии дабигатраном приводит к тромботическому риску основного заболевания у пациентов. Применение дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часов после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и достигнут адекватный гемостаз. Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение дабигатрана этексилата необходимо временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить по меньшей мере на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть повышен. Необходимо взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением. Плановая операция. Если возможно, применение дабигатрана этексилата необходимо прекратить не менее чем за 24 часов до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения дабигатрана этексилата за 2–4 дня до операции. Таблица 2. Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами: Функция почек (CrCl, мл/мин) / Предполагаемый период полувыведения (часы) / Применение дабигатрана этексилата следует прекратить до плановой операции: высокий риск кровотечения или значительное оперативное вмешательство / стандартный риск: ≥ 80 / ~ 13 / за 2 дня / за 24 часа; ≥ 50–< 80 / ~ 15 / за 2–3 дня / за 1–2 дня; ≥ 30–< 50 / ~ 18 / за 4 дня / за 2–3 дня (> 48 часов). Спинномозговая анестезия / эпидуральная анестезия / люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься при травматичной или повторной пункции и продолжительном послеоперационном применении эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать по меньшей мере 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы. Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует возобновить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гомеостаза. Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно со сниженной функцией почек, терапию следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Пациенты с высоким риском смертности при оперативном вмешательстве и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью. Хирургическое вмешательство по поводу перелома костей тазобедренного сустава. Нет данных о применении дабигатрана этексилата пациентам, перенесшим обширную ортопедическую операцию по поводу перелома костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется. Нарушения функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, более чем в 2 раза превышающим ВГН, были исключены из основных испытаний. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендуется для этой группы пациентов. Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за возможного снижения концентрации дабигатрана (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Прямые пероральные антикоагулянты, включая дабигатрана этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Особые предостережения по применению. Извлекая капсулу лекарственного средства Дабифор ® из блистера, следует соблюдать следующие правила: отделить один индивидуальный блистер от другого блистера по перфорированной линии; доставать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в период применения лекарственного средства Дабифор ® . Беременность. Нет соответствующих данных о применении лекарственного средства Дабифор ® беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять дабигатрана этексилат, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.

Дабигатрана этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Первичная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в ортопедической хирургии. Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата и длительность терапии для первичной профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию, указаны в таблице 3. Таблица 3. Рекомендуемые дозы и длительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию. Группы пациентов / Начало лечения в день операции, 1–4 часов после завершения операции / Поддерживающая доза, начиная с первого дня после операции / Длительность применения поддерживающей дозы. Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава / по 1 капсулы (по 110 мг) дабигатрана этексилата / 220 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 110 мг / 10 дней. Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава / 28–35 дней. Рекомендуемое уменьшение дозы. Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (CrCl 30 – 50 мл/мин) / по 1 капсулы по 75 мг дабигатрана этексилата / 150 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 75 мг / 10 дней (операции по замене коленного сустава) или 28–35 дней (операции по замене тазобедренного сустава). Пациенты, одновременно применяющие верапамил*, амиодарон, хинидин / Пациенты в возрасте от 75 лет. *Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, одновременно применяющих верапамил (см. «Особые группы пациентов»). Для обеих хирургических операций: если не произошел гемостаз в области поверхности раны, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки. Оценка функции почек до и во время терапии дабигатрана этексилатом. Для всех пациентов, особенно для пожилых (> 75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать в этой возрастной группе: перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на нарушение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и сопутствующем применении определенных лекарственных средств). Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL, мл/мин), – это метод Кокрофта–Голта. Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы дабигатрана этексилата в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Прекращение приема дабигатрана этексилата. Лечение дабигатраном этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связаться с врачом в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»). Переход с приема дабигатрана этексилата на прием парентерального антикоагулянта. Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием дабигатрана этексилата. Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 часа до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые группы пациентов. Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (CrCL < 30 мл/мин) применение дабигатрана этексилата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (CrCL 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 3 выше и разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-gp от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу дабигатрана этексилата необходимо уменьшить, как указано в таблице 3 (см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В этом случае дабигатрана этексилат и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, одновременно применяющим верапамил, следует уменьшить дозу дабигатрана этексилата до 75 мг в сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 3 и разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Масса тела. Клинический опыт применения лекарственного средства пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендованном режиме дозирования ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»). Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Лекарственное средство Дабифор ® , капсулы, можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения прохождения в желудок. Пациентов нужно предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нет обоснования применения лекарственного средства Дабифор ® детям по показанию первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения. В случае подозрения на передозировку с помощью теста на коагуляцию можно определить риск кровотечения (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Калиброванный количественный рТВ-тест или повторное измерение рТВ позволяет предсказать, когда определенные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. раздел «Фармакологические свойства»); также в качестве дополнительной меры можно начать диализ. Чрезмерное противосвертывание может потребовать прекращения лечения дабигатрана этексилатом. Поскольку дабигатран выводится в основном почками, следует поддерживать адекватный диурез. Поскольку связывание с белками плазмы крови низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»). Управление геморрагическими осложнениями. В случае геморрагических осложнений лечение дабигатрана этексилатом следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Необходимо рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови, по назначению врача. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое воздействие дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»). Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также о возможном риске возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предлагаемых реверсивных агентов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям. Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае значительного кровотечения (при наличии такого эксперта).

Резюме профиля безопасности. Безопасность дабигатрана этексилата оценивалась в ходе клинических испытаний примерно у 64000 пациентов, из них примерно 35000 пациентов получали лечение дабигатрана этексилатом. В активных контролируемых исследованиях предотвращения ВТЭ у 6684 пациентов, принимавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг или 220 мг ежедневно, наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся примерно у 14 % пациентов; частота массивных кровотечений (включая кровотечение из раны) – менее 2 %. Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, приводить к утрате трудоспособности, угрозе для жизни или летальному исходу. Побочные реакции приведены по системам органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100–<1/10), нечасто (≥ 1/1000–< 1/100), редко (≥ 1/10000– < 1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто: снижение уровня гемоглобина; нечасто: анемия, снижение гематокрита; редко: тромбоцитопения; частота неизвестна: нейтропения; агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: нечасто: гиперчувствительность; редко: анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, сыпь, зуд; частота неизвестна: бронхоспазм. Со стороны нервной системы: редко: внутричерепное кровоизлияние. Со стороны сосудистой системы: нечасто: гематома, кровотечение из раны; редко: кровоизлияние. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто: носовое кровотечение; редко: откашливание кровью. Со стороны пищеварительной системы: нечасто: желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, диарея, тошнота, рвота; редко: желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, абдоминальная боль, диспепсия, дисфагия. Гепатобилиарные нарушения: часто: нарушения функции печени/отклонения от нормы теста функции печени; нечасто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто: кровоизлияние на коже; частота неизвестна: алопеция. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто: гемартроз. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто: половое кровотечение, включая гематурию. Общие нарушения и реакции в месте введения: редко: кровоизлияние в месте инъекции, кровоизлияние в месте введения катетера, кровянистые выделения. Повреждения и осложнения при проведении процедур: нечасто: травматическое кровоизлияние, постпроцедурная гематома, постпроцедурное кровотечение, постпроцедурные выделения, выделения из раны; редко: кровотечение в месте разреза, послеоперационная анемия. Хирургические и медицинские процедуры: редко: дренаж раны, постпроцедурный дренаж раны. Описание отдельных побочных реакций. Кровотечения. Ввиду фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации, степени или распространенности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, половые) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с лечением антагонистами витамина К. Таким образом, помимо достаточного клинического наблюдения, лабораторная проверка показателей гемоглобина/гематокрита важна для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения» («Риск кровотечения»)). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясной причины, одышка и шок неясной причины. Сообщалось, что известные осложнения кровотечения, такие как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов с благоприятными факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»). В таблице 4 приведены данные о количестве (%) пациентов, у которых наблюдалось кровотечение в качестве побочной реакции в течение лечения по показанию первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после ортопедической операции по замене тазобедренного или коленного сустава в двух базовых клинических исследованиях с указанием испытуемых доз. Таблица 4. Показатель / Дабигатрана этексилат 150 мг N (%) / Дабигатрана этексилат 220 мг N (%) / Эноксапарин N (%). Количество пациентов: 1866 (100,0) / 1825 (100,0) / 1848 (100,0). Массивное кровотечение: 24 (1,3) / 33 (1,8) / 27 (1,5). Любое кровотечение: 258 (13,8) / 251 (13,8) / 247 (13,4). Агранулоцитоз и нейтропения. Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в ходе постмаркетингового исследования популяции неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 случаев на 1 миллион пациенто-лет по агранулоцитозу и как 5 случаев на 1 миллион пациенто-лет по нейтропении. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистерах. По 6 блистеров в пачке.

По рецепту.

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства: Това Фармасьютикал Юроп С.Л., Испания. Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain. Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства: Фармадокс Хелскеа Лимитед, Мальта. Pharmadox Healthcare Limited, Malta. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Калле Де Сант Марти 75-97, Полигоно Индустриал Мартореллес, Мартореллес, 08107, Испания. Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain. K W 20 A Кордин Индастриал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта. K W 20 A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta. Заявитель: АО «Фармак». Местонахождение заявителя: Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.