Дабіфор 150 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Дабифор ® ( Dabifor )

действующее вещество: дабигатрана этексилат; 1 капсула содержит: дабигатрана этексилата мезилата – 172,95 мг, что эквивалентно дабигатрана этексилату – 150 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия кроскармеллоза (Е 468), кроповидон, тальк (E 553b), гранулы кислоты винной, гидроксипропилцеллюлоза, маннитол (Е 421), магния стеарат (E 572); состав оболочки капсулы: гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172); надпись на капсуле чернилами черного цвета***; ***состав чернил: черные чернила (шеллак (Е 904), пропиленгликоль (Е 1520), аммиака раствор концентрированный (Е 527), калия гидроксид (Е 525), железа оксид черный (Е 172)).

Капсулы твердые. Основные физико-химические свойства: капсула размером «0el», крышечка и корпус капсулы розового/розового непрозрачного цвета с надписью «DA150», напечатанной черными чернилами.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина. Код ATХ B01A E07.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза в плазме крови и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и главным активным веществом в плазме крови. Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран также подавляет свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Фармакодинамическое воздействие. Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта на основании исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме крови, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на границе количественного определения или ниже, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТВ, ВСК и АЧТВ). С помощью теста ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов. Тест на АЧТВ является широко распространенным и показывает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест на АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не используется для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента. Клиническая эффективность и безопасность Этническое происхождение. Никаких клинически важных этнических различий среди пациентов, являющихся представителями европеоидов, афроамериканцев, латиноамериканцев, японцев или китайцев, не наблюдалось. В ходе клинического исследования RE-LY продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) при сниженном риске внутричерепного кровоизлияния, общего кровотечения или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутричерепного кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при данных дозировках была сопоставима с варфарином. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином практически не увеличивалась (отношение рисков (ОР) 1,29; р = 0,0929 и ОР 1,27; р = 0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга международного нормализованного отношения (МНО). Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование со слепой централизованно определенной конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки с непрерывной МНО-корригированной терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, принявших участие в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 – во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты прошли трансэзофагеальную эхокардиографию до катетерной абляции. Первичной конечной точки достигли (установленное массивное кровотечение по критериям ISTH) 5 (1,6 %) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9 %) пациентов в группе варфарина (разница рисков -5,3 %; 95 % доверительный интервал (ДИ) -8,4; -2,2; р = 0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/транзиторной ишемической атаки (ТИА), тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и до 8 недель после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением уровня массивных кровотечений по сравнению с МНО-корригированной терапией варфарином при абляции. Данные неинтервенционных исследований. В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (в фазе II) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55 % получали дозу 150 мг 2 раза в сутки, 43 % – 110 мг 2 раза в сутки, 2 % – 75 мг 2 раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS 2 и HAS-BLED составляли 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения составлял 18,3 месяца. Крупные кровотечения наблюдались у 0,97 случая на 100 пациенто-лет. Угрожающие для жизни кровотечения были зарегистрированы у 0,46 случая на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение – у 0,17 случая на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения – у 0,60 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался у 0,65 случая на 100 пациенто-лет. Кроме того, в ходе неинтервенционного исследования [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у более чем 134000 пациентов пожилого возраста с НФП в США (эквивалент более чем 37500 пациенто-лет наблюдений в процессе терапии) дабигатрана этексилат (84 % пациентов, применявших 150 мг 2 раза в сутки, 16 % пациентов, применявших 75 мг 2 раза в сутки) был связан со сниженным риском ишемического инсульта (ОР 0,80, 95 % ДИ 0,67 – 0,96), внутричерепного кровоизлияния (ОР 0,34; ДИ 0,26 – 0,46) и смертности (ОР 0,86; ДИ 0,77 – 0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (ОР 1,28; ДИ 1,14 – 1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения различий не было (ОР 0,97; ДИ 0,88 – 1,07). Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию. Пациенты, перенесшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием. Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскированием конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с применением дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза в сутки) плюс клопидогрел или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с коррекцией до МНО 2,0-3,0) плюс клопидогрел или тикагрелор и ацетилсалициловая кислота (АСК), было проведено с участием 2725 пациентов с НФП, перенесших ЧКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в сутки, группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки или тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста вне США (возрастом от 80 лет для всех стран и возрастом от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или терапии варфарином. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка крупных кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых мелких кровотечений. Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4 % (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9 % (264 пациентов) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,52; 95 % ДИ 0,42, 0,63; р < 0,0001 для не меньшей эффективности и р < 0,0001 для превосходства) и 20,2 % (154 пациентов) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7 % (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,58, 0,88; р < 0,0001 для не меньшей эффективности и р = 0,002 для превосходства). По результатам описательного анализа частота крупных кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 явлений (1,4 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 явлениями (3,8 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95 % ДИ 0,20, 0,68; р = 0,002) и 16 явлений (2,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 явлениями (3,9 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95 % ДИ 0,28, 0,93; р = 0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата было зафиксировано более низкое количество внутричерепных кровоизлияний, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 явления (0,3 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 явлениями (1,0 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95 % ДИ 0,08, 1,07; р = 0,06) и 1 явление (0,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 явлениями (1,0 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,12; 95 % ДИ 0,02, 0,98; р = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболическим явлениям (инфаркту миокарда, инсульту и системной эмболии) или незапланированной реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в совокупности не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7 % против 13,4 % соответственно; ОР 1,04; 95 % ДИ 0,84, 1,29; р = 0,0047 для не меньшей эффективности). Не было зафиксировано статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между какой-либо из групп двойной терапии с применением дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином. Клинические исследования по предотвращению тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца. В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операцию по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и у пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и большее количество случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например, на 3-й день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Превращение пролекарственного средства дабигатрана этексилата путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема дабигатрана этексилата составляла приблизительно 6, 5 %. После перорального приема дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (Cmax) через 0, 5 – 2 часа после применения. Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1 – 3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало равный профиль площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) без высокой Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период в связи с сопутствующими факторами, такими как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. В дополнительном исследовании было показано, что медленное и пролонгированное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, а Cmax в плазме крови достигается через 2 часа после применения препарата. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) на 2 часа. Cmax и AUC были пропорциональны дозе. Пероральная биодоступность может увеличиться на 75 % после применения однократной дозы и на 37 % при стабильном состоянии по сравнению с препаратом в виде капсул с оболочкой без гидроксипропилметилцеллюлозы, содержавших пеллеты. Поэтому следует всегда сохранять целостность гидроксипропилметилцеллюлозной оболочки капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например, высыпать в пищу или в напитки) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Наблюдалось низкое (34–35 %), не зависящее от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышал объем общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях. Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым мужчинам. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выведение с фекалиями составляло 6 % введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94 % происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера (1-O-, 2-O-, 3-O-, 4-O-ацилглюкуронид), каждый из которых составляет менее 10 % общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации. Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается бiэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз конечный период полувыведения составлял приблизительно 12 – 14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек. Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В фазе I исследований AUC дабигатрана после перорального применения была приблизительно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 30–50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl 10–30 мл/мин) AUC дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у взрослых добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек (уровень клубочковой фильтрации (CrCl) – период полувыведения, часы (gCV %; интервал): ≥ 80 мл/мин – 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6); ≥ 50–< 80 мл/мин – 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1); ≥ 30–< 50 мл/мин – 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0); < 30 мл/мин – 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0). Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с НФП с тяжелыми нарушениями функции почек (CrCl 15-30 мл/мин), применявших дабигатрана этексилат в дозе 75 мг 2 раза в сутки. В результате такого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через 2 часа после приема последней дозы, составила 202 нг/мл (гКВ 70,6 %). Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 часа проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350 – 390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50 – 60 % соответственно. Количество вещества, выводимое посредством диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагуляционная активность дабигатрана снижается при снижении концентрации в плазме крови и не влияла на взаимосвязь фармакодинамика/фармакокинетика. Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40–60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд–Пью) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления четкой разницы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены. Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30 % более высокие концентрации во время и после применения. Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения. Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции главных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий при лечении дабигатрана этексилатом и следующими действующими веществами: аторвастатин (CYP 3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортером Р-gp) и диклофенак (CYP 2С9). Клинические характеристики.

Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская Ассоциация Кардиологов (НЙАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

- Известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»). - Тяжелые нарушения функции почек (CrCl < 30 мл/мин). - Активное клинически значимое кровотечение. - Повреждение или состояние, рассматриваемое как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение вен, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии. - Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин), производные гепарина (фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с антикоагулянтной терапии или на нее (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Нарушения функции печени или заболевание печени, которые могут влиять на выживаемость. - Одновременное применение таких сильных ингибиторов Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Искусственный клапан сердца, требующий терапии антикоагулянтами (см. раздел «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика»)).

Взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для эфлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp, как ожидается, приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Ингибиторы Р-gp. Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Кетоконазол. Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 раза и в 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг, и в 2,53 раза и в 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Дронедарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона 2 раза в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1,9 раза соответственно после применения однократной дозы 400 мг. Итраконазол, циклоспорин. С учетом результатов in vitro может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола. Глекапревир/пибрентасвир. Одновременное применение дабигатрана этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения. Сопутствующее применение не рекомендуется. Такролимус. Установлено in vitro, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата с такролимусом клинически не исследовалось. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование такролимусом P-gp слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp. Меры предосторожности при одновременном применении (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Наибольшее повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применявшейся за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и AUC примерно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и AUC – примерно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и AUC примерно в 1,5 раза). Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и AUC примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа. Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтиламиноэтанола (DEA) существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились примерно в 1,6 раза и в 1,5 раза соответственно. С учетом длительного периода полувыведения амиодарона возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Хинидин. Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в сутки в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUC τ,ss и Cmax,ss дабигатрана в целом увеличились в 1,53 раза и в 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с дабигатрана этексилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC примерно в 1,19 раза и Cmax примерно в 1,15 раза. Тикагрелор. При одновременном применении однократной дозы дабигатрана этексилата 75 мг с наивысшей начальной дозой тикагрелора 180 мг AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 раза и в 1,95 раза соответственно. После применения многократных доз тикагрелора (90 мг 2 раза в сутки) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и в 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно. Сопутствующее применение наивысшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 раза и в 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Когда наивысшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется в начале применения тикагрелора в наивысшей начальной дозе. Сопутствующее применение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивает AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 раза и в 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана. Посаконазол. Посаконазол также ингибирует P-gp в определенной степени, но не был клинически исследован, поэтому следует быть осторожными при сопутствующем применении дабигатрана этексилата с посаконазолом. Индукторы Р-gp. Следует избегать одновременного применения. Рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин. Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентраций дабигатрана. Передозировка рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 % и 67 % соответственно. Индуцирующий эффект снизился, что привело к распределению дабигатрана, близкому к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось после последующих 7 дней. Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется. Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы влияют на Р-gp (как ингибиторы и как индукторы). Они не исследовались, поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрана этексилатом. Субстрат Р-gp. Дигоксин. В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении дабигатрана этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений в отношении дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана. Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»). Согласно ограниченным данным исследования RE-LY, у пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана этексилатом и с варфарином повышает количество случаев значительных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное применение антиагрегантов, ацетилсалициловой кислоты (АСК) или клопидогрела примерно вдвое увеличивает частоту основных кровотечений как с дабигатрана этексилатом, так и с варфарином (см. раздел «Особенности применения»). НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении НПВП с дабигатрана этексилатом и варфарином в ходе исследования RE-LY риск кровотечения повышался примерно на 50 %. Клопидогрел. В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызвало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, показатели AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на подавление агрегации тромбоцитов оставались неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При дозировании 300 мг или 600 мг клопидогрела AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30 – 40 % (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота (АСК). Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение 81 мг и 325 мг АСК с дабигатрана этексилатом в дозах 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12 % до 18 % или до 24 % соответственно (см. раздел «Особенности применения»). Низкомолекулярные гепарины. Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилата не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза составляет 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Это происходит вследствие предшествующего лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагуляционные тесты дабигатрана. Прочие взаимодействия. Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН). СИОЗС и СИОЗН повышали риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения. Вещества, влияющие на желудочный рН. Пантопразол. При одновременном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30 %. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) одновременно применялись с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности дабигатрана этексилата. Ранитидин. Одновременное применение ранитидина и дабигатрана этексилата не оказывало клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана. Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при высоком риске кровотечения или одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неустановленным причинам или снижении артериального давления следует исследовать наличие кровотечений. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический реверсивный агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»). В ходе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высоким уровнем массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и АСК, или с НПВП, а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса. Факторы, которые могут повысить риск кровотечения. Фармакодинамические и кинетические факторы: возраст ≥ 75 лет. Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови. Значимые: умеренная почечная недостаточность (CrCl 30–50 мл/мин); сильные ингибиторы P-gp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); одновременное применение от слабых до умеренных ингибиторов Р-gp, таких как амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные: низкая масса тела (< 50 кг). Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»). Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): АСК и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел; НПВП; СИОЗС или СИОЗН; другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз. Заболевания/процедуры с риском кровотечений: врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови; тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов; недавняя биопсия или массивная травма; бактериальный эндокардит; эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс. Меры предосторожности и управление рисками кровотечений. Относительно лечения геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка». Оценка пользы и риска. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегационные препараты, СИОЗС и СИОЗН, см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), повышающие риск значительных кровотечений, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатрана этексилат следует применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск кровотечений. Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет возникновения признаков кровотечения или анемии в течение периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5). Следует проявлять осторожность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тщательное наблюдение на предмет признаков кровотечения рекомендовано пациентам, одновременно получающим НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение применения дабигатрана этексилата. Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»). При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения, а также рассмотреть возможность применения специфического реверсивного агента (идаруцизумаба). Дабигатран выводится при гемодиализе. Применение ИПП. Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ИПП. Лабораторные параметры свертывания. Хотя данное лекарственное средство в целом не требует антикоагуляционного мониторинга, определение антикоагуляционного воздействия, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Значения рТВ, ВСК и АЧТВ могут быть очень полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»). Тест международного нормализованного отношения (МНО) недостоверен у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, поскольку наблюдалось ложноположительное повышение МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить. В таблице 1 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблица 1. Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений. Тест Показание ИНФП, ТГВ/ЛЭ рТВ [нг/мл] > 200; ВСК [х-кратная верхняя граница нормы] > 3; АЧТВ [х-кратная верхняя граница нормы] > 2; МНО не требуется проводить. Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ЭСТ или АЧТВ не превышают ВМН. Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие дабигатрана этексилат и проходящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения дабигатрана этексилата. Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии. Лечение дабигатрана этексилатом (150 мг 2 раза в сутки) не нужно прерывать у пациентов с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может продолжаться дольше (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза. Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение дабигатрана этексилата следует временно прекратить. Когда требуется быстрое устранение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе. Обратное действие на терапию дабигатраном вызывает тромботический риск у пациентов. Применение дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часов после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и достигнут адекватный гемостаз. Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение дабигатрана этексилата следует временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить как минимум на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Следует взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением препарата. Плановая операция. Если возможно, применение дабигатрана этексилата следует прекратить как минимум за 24 часов до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться гемостаз, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения дабигатрана этексилата за 2 – 4 дней до операции. Таблица 2. Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами. Функция почек (CrCl, мл/мин) Предполагаемый период полувыведения (часы). Применение дабигатрана этексилата следует прекратить до планового хирургического вмешательства: высокий риск кровотечения или значительного оперативного вмешательства; стандартный риск. ≥ 80: ~ 13 за 2 суток; за 24 часа. ≥ 50–< 80: ~ 15 за 2–3 суток; за 1–2 суток. ≥ 30–< 50: ~ 18 за 4 суток; за 2–3 суток (> 48 часов). Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут требовать полностью функционирующей системы гемостаза. Риск спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься при травматичной или повторной пункции и продолжительном послеоперационном применении эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать как минимум 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы. Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует возобновить/начать после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза. Пациентов с риском кровотечения или пациентов с риском избыточного воздействия, особенно с пониженной функцией почек, следует лечить с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания»). Пациенты с высоким риском смертности вследствие оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные по эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью. Нарушения функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени более чем в 2 раза выше ВГН были исключены из основных исследований. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендован для этой группы пациентов. Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеваниями печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за возможного снижения концентраций дабигатрана (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Прямые оральные антикоагулянты, включая дабигатрана этексилат, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение прямыми оральными антикоагулянтами может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Инфаркт миокарда. Согласно данным клинического исследования RE-LY (НФП, см. раздел «Фармакодинамика») (дабигатрана этексилат – 110 мг 2 раза в сутки, дабигатрана этексилат 150 мг – 2 раза в сутки и варфарин) наибольший абсолютный риск инфаркта миокарда наблюдался в следующих подгруппах со схожим относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно применявших АСК с клопидогрелом или только клопидогрел. Согласно данным исследований ТГВ/ЛЭ, более высокий уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, по сравнению с теми, кто применял варфарин: 0,4 % и 0,2 % соответственно в краткосрочных исследованиях и 0,8 % и 0,1 % в долгосрочных исследованиях. Согласно данным другого исследования, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда составил 0,1 % у пациентов, применявших дабигатрана этексилат, и 0,2 % у пациентов, получавших плацебо. Больные раком (ТГВ/ЛЭ). Эффективность и безопасность применения лекарственного средства для этой группы пациентов не исследовались. Особые предостережения при применении. Извлекая капсулу Дабифор ® из блистера, следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от другого блистера по перфорированной линии; доставать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности в течение периода применения лекарственного средства Дабифор ®. Беременность. Нет соответствующих данных по применению лекарственного средства Дабифор ® беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять дабигатрана этексилат, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных детей. В качестве меры предосторожности следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Дабигатрана этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Дозирование. Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (предотвращение ИНФП). Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых. Таблица 3. Рекомендованные дозы дабигатрана этексилата при ИНФП, ТГВ и ЛЭ. Рекомендуемая доза. Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более фактором риска (предотвращение ИНФП): рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующему ТГВ и ЛЭ у взрослых: рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки после пятидневной терапии парентеральным антикоагулянтом. Рекомендуемое уменьшение дозы. Пациенты в возрасте от 80 лет: суточная доза дабигатрана этексилата составляет 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Пациенты, одновременно применяющие верапамил: рассмотреть уменьшение дозы. Пациенты в возрасте 75 – 80 лет: суточную дозу дабигатрана этексилата 300 мг или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения. Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (CrCL 30 - 50 мл/мин). Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом. Другие пациенты с повышенным риском кровотечения. В случае ТГВ/ЛЭ рекомендовано применять 220 мг дабигатрана этексилата: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза основана на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях. См. информацию, приведенную ниже, и разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». В случае непереносимости дабигатрана этексилата пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом по поводу перехода на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанных с фибрилляцией предсердий, и для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии. Оценка функции почек до и во время лечения дабигатрана этексилатом. У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), поскольку почечная недостаточность может часто возникать у пациентов этой возрастной группы: перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на нарушение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и сопутствующем применении определенных лекарственных средств). Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет: во время терапии дабигатрана этексилатом следует оценивать функцию почек не менее чем 1 раз в год или чаще по необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, сопутствующем применении определенных лекарственных средств). Метод, используемый для оценки функции почек (CrCl, мл/мин), – это метод Кокрофта–Голта. Продолжительность лечения при ИНФП, ТГВ и ЛЭ. При ИНФП применение препарата должно быть длительным. При ТГВ и ЛЭ продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а долгосрочное лечение должно основываться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ. Пропущенная доза. Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы осталось менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Прекращение приема дабигатрана этексилата. Лечение дабигатрана этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»). Переход с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт. Перед переходом с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на дабигатрана этексилат. После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 часов до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом во время непрерывного лечения (например, внутривенный НФГ, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с применения дабигатрана этексилата на антагонисты витамина К. Условия перехода на применение антагонистов витамина К на основе CrCl: при CrCl ≥ 50 мл/мин начало применения антагонистов витамина К – за 3 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата; при CrCl ≥ 30 – <50 мл/мин начало применения антагонистов витамина К – за 2 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата. Поскольку дабигатрана этексилат может повысить МНО, то МНО будет лучше отражать эффект антагонистов витамина К только через 2 дня после прекращения применения дабигатрана этексилата. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с осторожностью. Переход с применения антагонистов витамина К на дабигатрана этексилат. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно применять, как только МНО станет < 2,0. Кардиоверсия. Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии. Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (предотвращение ИНФП). Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение дабигатрана этексилатом не нужно прерывать (см. раздел «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика»)). Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (ИНФП). Пациентов с НФП, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить дабигатрана этексилатом в комбинации с антитромбоцитарными средствами после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»). Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 3 выше. Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения») следует тщательно контролировать клинически (на предмет признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 3). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерным воздействием дабигатрана. Если выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется уменьшенная доза (220 мг): по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить. Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено уменьшение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 3 выше и раздел «Особенности применения»). Нарушения функции почек. Лечение пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CrCl < 30 мл/мин) дабигатрана этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с легкими нарушениями функции почек (CrCl 50 – ≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (CrCl 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг – по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы дабигатрана этексилата до 220 мг – по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Для пациентов с нарушениями функции почек рекомендовано тщательное клиническое наблюдение. Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-gp от слабых до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Пациентам, одновременно применяющим верапамил, следует уменьшить дозу (см. таблицу 3 и разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В этом случае дабигатрана этексилат и верапамил следует применять в одно и то же время. Масса тела. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но для пациентов с массой тела < 50 кг рекомендован тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»). Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Лекарственное средство Дабифор ®, капсулы, можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения прохождения в желудок. Пациентов нужно предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, так как это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нет обоснования применения лекарственного средства Дабифор ® детям по показаниям: предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения. В случае подозрения на передозировку с помощью теста на коагуляцию можно определить риск кровотечения (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Калиброванный количественный тест или повторное измерение рТВ позволяет предсказать время, когда заданные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. раздел «Фармакологические свойства»), а также в качестве дополнительной меры можно начать диализ. Чрезмерное противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения дабигатрана этексилатом. Поскольку дабигатран выводится в основном почками, следует поддерживать адекватный диурез. Поскольку связывание с белками плазмы крови низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»). Управление геморрагическими осложнениями. В случае геморрагических осложнений следует прекратить лечение и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восполнения объема циркулирующей крови, в зависимости от назначения врача. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое действие дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»). Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также о возможном риске возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут быть недостоверными после применения предлагаемых концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача. Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае значительного кровотечения (при наличии такого эксперта).

Резюме профиля безопасности. Безопасность дабигатрана этексилата была оценена в ходе клинических испытаний приблизительно у 64000 пациентов, из них приблизительно 35000 пациентов получали лечение дабигатрана этексилатом. В целом у 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для предотвращения инсульта и системной эмболии (долгосрочное применение более 3 лет), у 14 % пациентов, которых лечили от тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, и у 15 % пациентов, получавших препарат для предотвращения ТГВ и ЛЭ, наблюдались побочные реакции. Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся примерно у 16,6 % пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно получавших лечение для предотвращения инсульта и системной эмболии, и у 14,4 % пациентов, получавших лечение ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не сопоставимы, а случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 5-8. Хотя в клинических исследованиях частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и, в зависимости от локализации, вызывать утрату трудоспособности, угрожающее для жизни состояние или иметь летальный исход. В таблице 4 приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследований и постмаркетинговых данных по показаниям предотвращения инсульта и системной эмболии, а также лечения и предотвращения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системам органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥1/10000 – < 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Таблица 4. Побочные реакции. Частота / Класс систем органов / побочная реакция. Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий / Лечение и предотвращение тромбоза глубоких вен/легочной эмболии. Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия – часто / нечасто; снижение уровня гемоглобина – нечасто / частота неизвестна; тромбоцитопения – нечасто / редко; снижение гематокрита – редко / частота неизвестна; нейтропения – частота неизвестна / частота неизвестна; агранулоцитоз – частота неизвестна / частота неизвестна. Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность – нечасто / нечасто; высыпание – нечасто / нечасто; зуд – нечасто / нечасто; анафилактические реакции – редко / редко; ангионевротический отек – редко / редко; крапивница – редко / редко; бронхоспазм – частота неизвестна / частота неизвестна. Со стороны нервной системы: внутричерепное кровоизлияние – нечасто / редко. Со стороны сосудистой системы: гематома – нечасто / нечасто; кровоизлияние – нечасто / нечасто. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение – часто / часто; кровохарканье – нечасто / нечасто. Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение – часто / часто; боль в животе – часто / нечасто; диарея – часто / нечасто; диспепсия – часто / часто; тошнота – часто / нечасто; ректальное кровотечение – нечасто / часто; геморроидальное кровотечение – нечасто / нечасто; желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода – нечасто / нечасто; гастроэзофагит – нечасто / нечасто; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – нечасто / нечасто; рвота – нечасто / нечасто; дисфагия – нечасто / редко. Гепатобилиарные нарушения: нарушение функции печени / отклонение от нормы теста функции печени – нечасто / нечасто; повышение уровня аланинаминотрансферазы – нечасто / нечасто; повышение уровня аспартатаминотрансферазы – нечасто / нечасто; повышение уровня печеночных ферментов – редко / нечасто; гипербилирубинемия – редко / частота неизвестна. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кровоизлияние на коже – часто / часто; алопеция – частота неизвестна / частота неизвестна. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: гемартроз – редко / нечасто. Со стороны мочевыделительной системы: кровотечение из мочеполовой системы, включая гематурию – часто / часто. Общие расстройства и состояния в месте введения: кровоизлияние в месте инъекции – редко / редко; кровоизлияние в месте введения катетера – редко / редко. Повреждения и осложнения при проведении процедур: травматическое кровоизлияние – редко / нечасто; кровоизлияние в месте разреза – редко / редко. Описание отдельных побочных реакций. Кровотечения. Ввиду фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации, степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более продолжительном лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с лечением антагонистами витамина К. Таким образом, помимо достаточного клинического наблюдения, лабораторная проверка показателей гемоглобина/гематокрита важна для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечения может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или с сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения» («Риск кровотечения»)). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или необъяснимые отеки, одышка и шок неясного происхождения. Сообщалось об осложнениях вследствие кровотечений, таких как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов с благоприятными факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»). Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска. В таблице 5 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях предотвращения инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Таблица 5. Дабигатрана этексилат 110 мг 2 раза в сутки; Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки; Варфарин. Количество рандомизированных пациентов: 6015; 6076; 6022. Массивное кровотечение: 347 (2,92 %); 409 (3,40 %); 426 (3,61 %). Внутричерепное кровотечение: 27 (0,23 %); 39 (0,32 %); 91 (0,77 %). Желудочно-кишечное кровотечение: 134 (1, 13 %); 192 (1,60 %); 128 (1,09 %). Летальное кровотечение: 26 (0, 22 %); 30 (0,25 %); 42 (0,36 %). Незначительное кровотечение: 1566 (13,16 %); 1787 (14,85 %); 1931 (16,37 %). Любое кровотечение: 1759 (14,78 %); 1997 (16,60 %); 2169 (18,39 %). Клинические преимущества дабигатрана этексилата в предотвращении инсульта и системной эмболии и снижении риска внутричерепного кровоизлияния по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в отдельных подгруппах, например по почечной недостаточности, возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы Р-gp. Определенная подгруппа пациентов имеет повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, поэтому избыточный риск кровотечения в связи с применением дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 месяцев после начала терапии дабигатрана этексилатом. Лечение ТГВ и ЛЭ и предотвращение рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (лечение ТГВ/ЛЭ). В таблице 6 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе объединенных основных исследований по лечению ТГВ/ЛЭ. В объединенных исследованиях первичные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5 %. Таблица 6. Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки; Варфарин; Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95 % ДИ). Количество пациентов, включенных в анализ безопасности: 2456; 2462. Массивные кровотечения: 24 (1,0 %); 40 (1,6 %); 0,60 (0,36; 0,99). Внутричерепное кровотечение: 2 (0,1 %); 4 (0,2 %); 0,50 (0,09; 2,74). Массивное желудочно-кишечное кровотечение: 10 (0,4 %); 12 (0,5 %); 0,83 (0,36; 1,93). Кровотечение, угрожающее для жизни: 4 (0,2 %); 6 (0,2 %); 0,66 (0,19; 2,36). Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение: 109 (4,4 %); 189 (7,7 %); 0,56 (0,45; 0,71). Любое кровотечение: 354 (14,4 %); 503 (20,4 %); 0,67 (0,59; 0,77). Любое желудочно-кишечное кровотечение: 70 (2,9 %); 55 (2,2 %); 1,27 (0,90; 1,82). Кровотечения для обоих методов лечения были оценены после первого применения дабигатрана этексилата или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, наблюдавшиеся в течение применения дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в переходный период с парентеральной терапии на варфарин. В таблице 7 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе объединенных основных исследований предотвращения ТГВ/ЛЭ. Некоторые кровотечения были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5 %. Таблица 7. Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки; Варфарин; Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95 % ДИ). Количество пациентов, включенных в анализ безопасности: 1430; 1426. Массивные кровотечения: 13 (0,9 %); 25 (1,8 %); 0,54 (0,25; 1,16). Внутричерепное кровотечение: 2 (0,1 %); 4 (0.3 %); Не рассчитано*. Массивное желудочно-кишечное кровотечение: 4 (0,3 %); 8 (0,5 %); Не рассчитано*. Кровотечение, угрожающее для жизни: 1 (0,1 %); 3 (0,2 %); Не рассчитано*. Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение: 80 (5,6 %); 145 (10,2 %); 0,55 (0,41; 0,72). Любое кровотечение: 278 (19,4 %); 373 (26,2 %); 0,71 (0,61; 0,83). Любое желудочно-кишечное кровотечение: 45 (3,1 %); 32 (2,2 %); 1,39 (0,87; 2,20). *Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов. В таблице 8 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования предотвращения ТГВ/ЛЭ. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений при номинальном уровне альфа 5 % были значимо ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. Таблица 8. Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в сутки; Плацебо; Отношение риска дабигатрана по сравнению с варфарином (95 % ДИ). Количество пациентов, включенных в анализ безопасности: 684; 659. Массивные кровотечения: 2 (0,3 %); 0; Не рассчитано*. Внутричерепное кровотечение: 0; 0; Не рассчитано*. Массивное желудочно-кишечное кровотечение: 2 (0,3 %); 0; Не рассчитано*. Кровотечение, угрожающее для жизни: 0; 0; Не рассчитано*. Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение: 36 (5,3 %); 13 (2,0 %); 2,69 (1,43; 5,07). Любое кровотечение: 72 (10,5 %); 40 (6,1 %); 1,77 (1,20; 2,61). Любое желудочно-кишечное кровотечение: 5 (0,7 %); 2 (0,3 %); 2,38 (0,46; 12,27). *Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов. Агранулоцитоз и нейтропения. Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось при постмаркетинговом исследовании популяции с неизвестным количеством, достоверно определить их частоту невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет при агранулоцитозе и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет при нейтропении. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

2 лет. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистерах. По 6 блистеров в пачке.

По рецепту.

Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства: Това Фармасьютикал Юроп С.Л., Испания. Towa Pharmaceutical Europe S.L., Spain. Контроль серии, выпуск серии лекарственного средства: Фармадокс Хелскеа Лимитед, Мальта. Pharmadox Healthcare Limited, Malta. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Калле Де Сант Марти 75-97, Полигоно Индастриал Мартореллес, Мартореллес, 08107, Испания. Calle De Sant Marti 75-97, Poligono Industrial Martorelles, Martorelles, 08107, Spain. K W 20 A Кордин Индастриал Парк, Паола, PLA 3000, Мальта. K W 20 A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta. Заявитель: АО «Фармак». Местонахождение заявителя: Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.