Бусульфан Мілі 6 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БУСУЛЬФАН МИЛИ (BUSULFAN MILI)

активное вещество: бусульфан ; 1 мл концентрата содержит: 6 мг бусульфана (60 мг/10 мл); п осле разведения : 1 мл раствора содержит 0,5 мг бусульфана ; вспомогательные вещества: диметилацетамид , полиэтиленгликоль 400.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Алкилирующие соединения. Алкилсульфонаты. Бусульфан. Код АТХ L01A B01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Бусульфан — сильный цитотоксический препарат и бифункциональный алкилирующий агент. В водной среде высвобождение метансульфонатных групп приводит к образованию карбонат-ионов, которые могут вызывать алкилирование ДНК, что считается важным биологическим механизмом цитотоксического действия этого препарата. Клиническая эффективность и безопасность Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения бусульфана в сочетании с применением циклофосфамида в течение 2 дней (схема БуЦи2) перед проведением стандартной аллогенной и/или аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) получены в двух клинических исследованиях (OMC-BUS-4 и OMC-BUS-3). Два проспективных одноцентровых открытых неконтролируемых исследования II фазы были проведены в группе пациентов с гематологическим заболеванием, в основном на поздней стадии. В исследования были включены пациенты с острым лейкозом после первой ремиссии, во время первого или последующего рецидива, во время первой ремиссии (высокий риск) или после неудачной индукции; с хроническим миелолейкозом в хронической или запущенной стадии; с первичной рефрактерной или рецидивирующей рефрактерной болезнью Ходжкина или неходжкинской лимфомой, а также с миелодиспластическим синдромом. Пациенты получали бусульфан 0,8 мг / кг массы тела в виде инфузии каждые 6 часов, всего 16 доз, а затем циклофосфамид в дозе 60 мг / кг массы тела один раз в сутки в течение двух дней (режим БуЦи2). Основными параметрами эффективности в этих исследованиях были угнетение костного мозга, приживление трансплантата, рецидив и выживаемость. В обоих исследованиях все пациенты получали бусульфан по схеме 16/16 доз. Ни один пациент не был исключен из исследования из-за побочных эффектов, связанных с применением бусульфана. У всех пациентов наблюдалось глубокое угнетение костного мозга. Время до повышения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) выше 0,5 × 10 9 /л составило 13 дней (диапазон 9–29 дней) у пациентов после аллогенных трансплантаций (OMC-BUS-4) и 10 дней (диапазон 8–19 дней) у пациентов после аутологичных трансплантаций (OMC-BUS-3). Все оцениваемые пациенты были направлены на трансплантацию. Первичного или вторичного отторжения трансплантата не наблюдалось. Общая летальность по любым причинам и безрецидивная летальность через более чем 100 дней после аллогенной трансплантации составили 13 % (8/61) и 10 % (6/61) соответственно. У реципиентов аутологичной трансплантации летальных исходов за тот же период не наблюдалось.

Данные о безопасности применения и эффективности бусульфана в сочетании с применением циклофосфамида в течение 4 дней (режим БуЦи4) или мелфаланом (режим БуМел) перед проведением стандартной аллогенной и/или аутогенной ТГКП получены из клинического исследования F60002 IN 101 G0. Пациенты получали схему дозирования, описанную в разделе «Способ применения и дозы». У всех пациентов наблюдалось глубокое угнетение костного мозга. Время до повышения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) выше 0,5 × 10 9 /л составило 21 день (диапазон 12–47 дней) у пациентов после аллогенных трансплантаций и 11 дней (диапазон 10–15 дней) у пациентов после аутогенных трансплантаций. У всех детей трансплантаты были приняты. Первичного или вторичного отторжения трансплантата не наблюдалось. Полный химеризм наблюдался у 93 % пациентов после аллогенных трансплантаций. В течение первых 100 дней и до года после трансплантации летальных исходов, связанных с лечением, не выявлено. Бусульфан в сочетании с флударабином Взрослые. Данные о безопасности применения и эффективности бусульфана в комбинации с флударабином (ФБ) перед аллогенной ТГКП получены из опубликованных результатов 7 исследований с участием 731 пациентов с миелоидными и лимфоидными опухолями, в которых бусульфан вводили внутривенно один раз в сутки вместо четырех доз в сутки. Пациенты получали режим кондиционирования, предусматривавший введение флударабина с прямым последующим введением разовой дозы бусульфана 3,2 мг/кг в течение 2 или 3 дней подряд. Общая доза бусульфана для пациента варьировала от 6,4 мг/кг до 9,6 мг/кг. Комбинированное введение флударабина обеспечило достаточную абляцию костного мозга, интенсивность которой модулировалась режимом кондиционирования путем изменения количества дней инфузии бусульфана. В большинстве исследований быстрая и полная имплантация была достигнута у 80–100 % пациентов. В большинстве публикаций сообщалось о полном химеризме на +30 день у 90–100 % пациентов. Долгосрочные результаты подтвердили, что эффективность сохранялась без неожиданных эффектов. Данные недавно завершенного многоцентрового проспективного исследования II фазы с участием 80 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, у которых были диагностированы различные гематологические злокачественные новообразования и которые получали флударабин и трехдневный курс бусульфана перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ало-ТГКП), показали возможность снижения интенсивности режима кондиционирования. В этом исследовании все пациенты, кроме одного, получили трансплантат в среднем через 15 (10–23) дней после ало-ТГКП. Кумулятивная частота регенерации нейтрофилов на 28 день составила 98,8 % (95 % ДИ [доверительный интервал] 85,7–99,9). Имплантация тромбоцитов происходила в среднем через 9 (от 1 до 16) дней после ало-ТГКП. Общая двухлетняя выживаемость составила 61,9 % (95 % ДИ 51,1–72,7). Через 2 лет кумулятивная летальность без рецидивов составила 11,3 % (95 % ДИ 5,5–19,3), а частота рецидивов или прогрессирования после ало-ТГКП составила 43,8 % (9,5 ДИ 31,1–55,7). Показатель безрецидивной выживаемости по Каплану — Майеру через 2 лет составил 49,9 % (95 % ДИ 32,6–72,7). Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства бусульфана исследованы. Представленная информация о метаболизме и выведении основана на результатах исследований перорального применения бусульфана. Взрослые. Абсорбция. Фармакокинетика бусульфана при внутривенном введении была изучена у 124 пациентов после двухчасовой внутривенной инфузии — всего 16 доз в течение 4 дней. После внутривенной инфузии биодоступность дозы бусульфана является немедленной и полной. Концентрации бусульфана в плазме крови у взрослых пациентов, получавших препарат перорально (в дозе 1 мг/кг массы тела) и внутривенно (в дозе 0,8 мг/кг массы тела), были подобны. В популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном у 102 пациентов, после воздействия бусульфана наблюдалась небольшая межиндивидуальная (КВ [коэффициент вариабельности] = 21 %) и внутрииндивидуальная вариабельность реакции (КВ = 12 %). Распределение. Конечный объем распределения V Z колеблется от 0,62 до 0,85 л/кг. Концентрации бусульфана в спинномозговой жидкости сопоставимы с концентрациями в плазме крови, однако они, вероятно, не являются достаточными для обеспечения противоопухолевой активности. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы крови составляет приблизительно 7 %, тогда как необратимое связывание, в основном с альбумином, составляет приблизительно 32 %. Метаболизм. Бусульфан метаболизируется преимущественно путем конъюгации с глутатионом (спонтанно или при участии глутатион-S-трансферазы). Затем продукт конъюгации с глутатионом метаболизируется в печени путем окисления. Считается, что ни один из метаболитов существенно не влияет на эффективность или токсичность бусульфана. Выведение. Полный плазменный клиренс составляет 2,25–2,74 мл/мин/кг. Период полувыведения составляет от 2,8 до 3,9 часов. Приблизительно 30 % введенной дозы выводится с мочой в течение 48 часов, из которых 1 % остается неизмененным. Выведение с калом минимально. Неполное выведение препарата может быть обусловлено его необратимым связыванием с белками плазмы крови. Не исключена и роль метаболитов длительного действия. Линейность. После внутривенного введения бусульфана в дозах до 1 мг/кг массы тела продемонстрировано пропорциональное дозе увеличение экспозиции бусульфана. По сравнению со схемами приема четыре раза в сутки, при приеме один раз в сутки наблюдается более выраженный рост концентрации, отсутствие накопления препарата и фаза вымывания (когда бусульфан не циркулирует в плазме крови) между введениями. Сравнение данных фармакокинетических исследований, как в рамках одного исследования, так и данных из разных исследований, показало, что фармакокинетические параметры бусульфана остаются неизменными, независимо от дозы или схемы приема. Рекомендуемая доза бусульфана для внутривенного введения, которую вводили в виде однократной инфузии (3,2 мг/кг) или распределяли на 4 инфузии (0,8 мг/кг), вероятно, обеспечивала сопоставимый уровень концентрации в плазме крови с аналогичной межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельностью. Как следствие, AUC внутривенного бусульфана в пределах терапевтического окна не меняется, и целевая эффективность обоих режимов схожа. Фармакокинетико-фармакодинамические связи. По данным научных публикаций, терапевтическое окно бусульфана по AUC составляет 900–1500 ммоль/л·мин на одно введение (что соответствует суточной экспозиции в пределах 3600–6000 ммоль/л·мин). В клинических испытаниях с внутривенным введением бусульфана в дозе 0,80 мг/кг четыре раза в сутки у 90 % пациентов значения AUCS были ниже верхней границы (1500 ммоль/л·мин) и как минимум у 80 % пациентов — в пределах целевого терапевтического окна (900–1500 ммоль/л·мин). При внутривенном введении бусульфана в дозе 3,2 мг/кг массы тела один раз в сутки наблюдается аналогичный уровень суточной экспозиции (3600–6000 ммоль/л·мин). Особые группы пациентов. Нарушения функции печени или почек. Влияние нарушений функции почек или печени на фармакокинетику бусульфана при внутривенном введении не изучали. Однако в этой популяции может быть повышенный риск гепатотоксичности. Нет данных о влиянии возраста на клиренс внутривенно вводимого бусульфана у пациентов в возрасте от 60 лет. Дети. Установлена постоянная вариабельность клиренса в диапазоне 2,52–3,97 мл/мин/кг у детей в возрасте от < 6 месяцев до 17 лет. Конечный период полувыведения находился в пределах 2,24–2,5 часа. Межиндивидуальная вариабельность экспозиции в плазме крови составила менее 20 %, а внутрииндивидуальная — менее 10 %. Популяционный фармакокинетический анализ был проведен в когорте из 205 детей с равномерным распределением массы тела (от 3,5 до 62,5 кг), биологических характеристик и основных заболеваний (злокачественных и доброкачественных), что обеспечивает репрезентативность разнородной группы пациентов, проходящих ТГКП. В этом исследовании было установлено, что масса тела является основной ковариатой, влияющей на вариабельность фармакокинетики бусульфана у детей, тогда как площадь поверхности тела или возраст не имеют значимого влияния. Рекомендуемое дозирование для детей обеспечивало концентрацию в пределах терапевтического окна (900–1500 ммоль/л·мин) более чем у 70–90 % пациентов с массой тела ≥9 кг. Однако у детей с массой тела <9 кг наблюдалась значительная вариабельность, из-за чего концентрация в пределах терапевтического окна (900–1500 ммоль/л·мин) достигалась лишь примерно в 60 % случаев. У 40 % детей с массой тела <9 кг концентрация выходила за пределы целевого диапазона, причем значения AUC были равномерно распределены: у 20 % пациентов они составляли <900 ммоль/л·мин, а у 20 % — >1500 ммоль/л·мин после введения дозы 1 мг/кг. Таким образом, у детей с массой тела <9 кг мониторинг уровней бусульфана в плазме крови (терапевтический лекарственный мониторинг) и соответствующая коррекция дозы будут способствовать достижению целевых концентраций лекарственного средства, особенно у очень маленьких детей и новорожденных. Фармакокинетико-фармакодинамические связи. Успешная трансплантация у всех пациентов в исследованиях II фазы подтверждает достоверность принятых значений AUCS. Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой была продемонстрирована через связь между частотой стоматита и значениями AUCS у пациентов с аутологичной трансплантацией, а также между повышением уровня билирубина и AUCS у пациентов с аутологичной и аллогенной трансплантациями. При этом возникновение веноокклюзионной болезни не было связано с передозировкой. Клинические характеристики. Показания. Применение лекарственного средства Бусульфан Мили с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) показано в рамках кондиционирующей терапии перед классической трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) у взрослых пациентов, когда эта комбинация считается наилучшим доступным вариантом лечения. Применение лекарственного средства Бусульфан Мили показано после применения флударабина в рамках кондиционирующей терапии перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) у взрослых пациентов, являющихся кандидатами на режим кондиционирования низкой интенсивности (КНИ). Применение лекарственного средства Бусульфан Мили с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) или в комбинации с мелфаланом (БуМел) показано в рамках кондиционирующей терапии перед стандартной трансплантацией клеток-предшественников костного мозга (ТКПКМ) у детей. Противопоказания. Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Беременность. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Специальных клинических исследований для оценки лекарственного взаимодействия между бусульфаном для внутривенного введения и итраконазолом не проводили. Согласно опубликованным данным исследований у взрослых, применение итраконазола пациентам, получающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению клиренса бусульфана. Также сообщалось о случаях повышения уровня бусульфана в плазме крови после применения метронидазола. При применении итраконазола для противогрибковой профилактики в сочетании с внутривенным введением бусульфана пациенты должны находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности бусульфана. Опубликованные результаты исследований, проводившихся у взрослых, показывают, что кетобемидон (противоболевое средство) может повышать концентрацию бусульфана в плазме крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств. Сообщалось, что при лечении по схеме БуЦи2 у взрослых перерыв между последней пероральной дозой бусульфана и первой дозой циклофосфамида может привести к развитию токсичности. Наблюдалось ослабление веноокклюзионной болезни печени и других токсических эффектов, связанных с этой схемой лечения. У пациентов, у которых интервал между последней пероральной дозой бусульфана и первой дозой циклофосфамида был более 24 часов, наблюдалось уменьшение тяжести веноокклюзионной болезни печени и других токсических эффектов, связанных с этой схемой лечения. Бусульфан и флударабин не имеют общего метаболического пути. Исследования у взрослых с использованием режима ФБ не выявили взаимодействия между бусульфаном для внутривенного введения и флударабином. У детей при применении схемы БуМел было выявлено, что введение мелфалана менее чем через 24 часов после последней пероральной дозы бусульфана может вызывать токсичность. Парацетамол снижает уровни глутатиона в крови и тканях и, следовательно, может привести к снижению клиренса бусульфана при применении в комбинированной терапии (см. раздел «Особенности применения»). В клинических испытаниях бусульфана для внутривенного введения пациентам вводили фенитоин или бензодиазепины для предотвращения судорог (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Одновременное применение фенитоина пациентам, получавшим высокие дозы бусульфана перорально, увеличивало клиренс бусульфана вследствие индукции глутатион-S-трансферазы. Не было выявлено взаимодействий при применении бензодиазепинов, таких как диазепам, клоназепам и лоразепам, для профилактики судорог во время лечения высокими дозами бусульфана. Данные о бусульфане не содержат доказательств индуцирующего эффекта фенитоина. Клиническое исследование II фазы было проведено для оценки влияния профилактической противосудорожной терапии на фармакокинетику бусульфана при внутривенном введении. В этом исследовании 24 взрослых пациентов получали клоназепам (0,025–0,03 мг/кг массы тела/сутки путем непрерывной внутривенной инфузии) в качестве противосудорожной терапии. Фармакокинетические данные этих пациентов сравнивали с данными анамнеза, собранными у пациентов, получавших фенитоин. Популяционный фармакокинетический анализ данных не выявил различий в клиренсе бусульфана при внутривенном введении во время лечения фенитоином и клоназепамом, следовательно, независимо от типа применяемого противосудорожного профилактического лечения, концентрации бусульфана в плазме крови были подобны. Не возникало никакого взаимодействия при применении бусульфана в комбинации с противорвотными средствами, действующими на 5-HT3, такими как ондансетрон и гранисетрон. При одновременном применении бусульфана и деферасирокса наблюдалось повышенное воздействие бусульфана. Механизм, лежащий в основе этого взаимодействия, полностью не выяснен. У пациентов, получающих или недавно получавших деферасирокс, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию бусульфана в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу бусульфана. Особенности применения. Лечение бусульфаном в рекомендуемой дозе и по рекомендуемой схеме приводит к выраженной миелосупрессии у всех пациентов. Могут появляться тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия. На протяжении всего лечения и до момента выздоровления следует часто выполнять общий анализ крови с определением количества лейкоцитов и тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность профилактического или эмпирического применения противоинфекционных препаратов (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) для профилактики и лечения инфекций, связанных с нейтропенией. В зависимости от медицинских показаний можно применять препараты тромбоцитов и эритроцитов, а также факторы роста, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). У взрослых пациентов общее количество нейтрофилов в среднем через 4 дней после трансплантации составляло < 0,5 × 10 9 /л у 100 % и нормализовалось в среднем через 10 и 13 дней соответственно после аутологичной и аллогенной трансплантации (средняя продолжительность нейтропении составила соответственно 6 и 9 дней). Тромбоцитопения (< 25 × 10 9 /л или требующая переливания тромбоцитов) возникала в среднем через 5–6 дней у 98 % пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г/дл) возникала у 69 % пациентов. У детей абсолютное количество нейтрофилов в среднем через 3 дня после трансплантации составляло < 0,5 × 10 9 /л у 100 % пациентов и нормализовалось в среднем через 5 и 18,5 дня после аутологичной и аллогенной трансплантации соответственно. У детей тромбоцитопения (< 25 × 10 9 /л или требующая переливания тромбоцитов) возникала у 100 % пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г/дл) возникала у 100 % пациентов. В отдельных случаях может потребоваться терапевтический лекарственный мониторинг у детей с массой тела <9 кг, особенно у очень маленьких детей и новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»). Клетки анемии Фанкони гиперчувствительны к сшивающим агентам. Клинический опыт применения бусульфана в качестве кондиционирующей терапии перед трансплантацией костного мозга у детей с анемией Фанкони ограничен. Поэтому лекарственное средство Бусульфан Мили следует применять с осторожностью в этой группе пациентов. Дисфункция печени. Применение бусульфана у пациентов с нарушением функции печени не изучали. Поскольку бусульфан в основном метаболизируется в печени, следует осторожно назначать его пациентам с уже имеющимся нарушением функции печени, особенно при тяжелом нарушении функции печени. Для раннего диагностирования гепатотоксичности необходимо регулярно измерять активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови в течение 28 дней после трансплантации. Окклюзионное заболевание печеночной вены — серьезное осложнение, которое может возникнуть во время применения лекарственного средства Бусульфан Мили. Пациенты, ранее получившие лучевую терапию, три и более курса химиотерапии или прошедшие трансплантацию клеток-предшественников, имеют повышенный риск этого заболевания (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью применять парацетамол в течение 72 часов до или во время применения лекарственного средства Бусульфан Мили, поскольку метаболизм бусульфана может замедляться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В клинических исследованиях не наблюдалось тампонады сердца или другой специфической кардиотоксичности, связанной с бусульфаном. Однако у пациентов, получающих бусульфан, необходимо регулярно контролировать сердечную функцию (см. раздел «Побочные реакции»). В исследованиях с бусульфаном был зарегистрирован один летальный случай острого респираторного дистресс-синдрома с последующей дыхательной недостаточностью, связанной с интерстициальным фиброзом легких, однако этиология в данном случае не выяснена. Кроме того, бусульфан может вызывать легочную токсичность, что может усиливать действие других цитотоксических агентов. Поэтому следует обращать внимание на любые респираторные симптомы у пациентов, ранее получавших лучевую терапию средостения или легких (см. раздел «Побочные реакции»). Во время применения лекарственного средства Бусульфан Мили следует рассмотреть возможность периодического мониторинга функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о случаях судорог во время применения высоких доз бусульфана. При назначении рекомендуемых доз лекарственного средства Бусульфан Мили пациентам с судорогами в анамнезе следует проявлять особую осторожность. Необходимо назначить соответствующую противосудорожную профилактику. Все данные исследований по профилактике судорог при лечении бусульфаном у взрослых и детей касаются фенитоина или бензодиазепина. Влияние этих противосудорожных средств на фармакокинетику бусульфана оценивалось в исследованиях II фазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития вторичного неопластического заболевания. Международное агентство по изучению рака (IARC), основываясь на данных исследований, полученных у людей, классифицировало бусульфан как канцероген для человека. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала причинную связь между воздействием бусульфана и раком. У пациентов с лейкемией, получавших бусульфан, наблюдалось множество различных цитологических отклонений, а у некоторых развился рак. Бусульфан считается лейкемогенным. Фертильность. Бусульфан может снизить фертильность. Мужчинам, применяющим лекарственное средство Бусульфан Мили, рекомендуется не планировать отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после его завершения. Также следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом терапии из-за риска необратимого бесплодия вследствие лечения бусульфаном. У женщин пременопаузального возраста, получавших бусульфан, часто возникали угнетение функции яичников, аменорея и менопауза. У девочек препубертатного возраста лечение бусульфаном замедляло созревание из-за недостаточности функции яичников. Также сообщалось о мужской импотенции, бесплодии, потере спермы и атрофии яичек. Растворитель диметилацетамид также может ухудшить фертильность. Известно, что диметилацетамид снижает фертильность у самцов и самок грызунов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. ТГКП противопоказана беременным женщинам; поэтому применение лекарственного средства Бусульфан Мили в период беременности противопоказано. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (гибель эмбриона и плода и возникновение пороков развития) (см. раздел «Фармакокинетика»). Данных о применении бусульфана и диметилацетамида беременным женщинам нет или они ограничены. Известно о нескольких случаях врожденных аномалий при пероральном применении низких доз бусульфана, однако связь с активным веществом установлена не была. Также был сделан вывод, что воздействие в III триместре беременности может вызвать нарушение внутриутробного развития плода. Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции как во время лечения, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Кормление грудью. Неизвестно, проникают ли бусульфан и диметилацетамид в грудное молоко. Учитывая канцерогенный потенциал бусульфана, подтвержденный исследованиями на животных и данными клинических исследований у людей, во время лечения бусульфаном следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность. Бусульфан и диметилацетамид могут ухудшить мужскую и женскую фертильность. По этой причине мужчинам рекомендуется использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения, а также рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения из-за возможности необратимого бесплодия (см. раздел «Особенности применения»). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не применять. Способ применения и дозы. Лекарственное средство Бусульфан Мили применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения кондиционирующей терапии перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников. Лекарственное средство Бусульфан Мили назначать перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП). Дозирование. Бусульфан Мили в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом. Взрослые. Рекомендуемая доза и схема применения: - 0,8 мг/кг массы тела бусульфана в виде двухчасовой инфузии каждые 6 часов в течение 4 дней подряд, всего 16 доз; - затем циклофосфамид в дозе 60 мг/кг массы тела/сутки в течение 2 дней, начиная не ранее чем через 24 часа после 16-й дозы лекарственного средства Бусульфан Мили (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дети (от 0 до 17 лет). Рекомендуемая доза лекарственного средства Бусульфан Мили: Фактическая масса тела (кг) — Бусульфан Мили, доза в мг/кг: < 9 — 1,0; от 9 до < 16 — 1,2; от 16 до 23 — 1,1; от > 23 до 34 — 0,95; > 34 — 0,8. Далее: - циклофосфамид в 4 циклах в дозе 50 мг/кг массы тела или - разовая доза мелфалана 140 мг/м 2 площади тела, начиная не ранее чем через 24 часа после 16-й дозы лекарственного средства Бусульфан Мили (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Бусульфан Мили вводить в течение 2 часов каждые 6 часов в течение 4 дней подряд — всего 16 доз — перед введением циклофосфамида или мелфалана и трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП). Пожилые пациенты. У пациентов в возрасте от 50 лет (n = 23) терапия лекарственным средством Бусульфан Мили была успешной без коррекции дозы. Однако в отношении пациентов в возрасте от 60 лет имеется лишь ограниченная информация о безопасности применения лекарственного средства Бусульфан Мили. Пациентам в возрасте от 50 лет следует применять такие же дозы, как и пациентам в возрасте до < 50 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Бусульфан Мили в сочетании с флударабином. Взрослые. Рекомендуемая доза и схема приема: - флударабин вводить в виде разовой однечасовой инфузии в дозе 30 мг/м 2 в течение 5 дней подряд или в дозе 40 мг/м 2 площади тела в течение 4 дней подряд; - Бусульфан Мили применять в дозе 3,2 мг/кг массы тела в виде разовой трехчасовой инфузии сразу после флударабина в течение 2 или 3 дней подряд. Дети (от 0 до 17 лет). Безопасность и эффективность использования схемы ФБ у детей не установлены. Пожилые пациенты. Применение схемы ФБ у пациентов пожилого возраста не изучали. Однако, согласно опубликованным данным, у более чем 500 пациентов в возрасте ≥ 55 лет, получавших кондиционирующую терапию с ФБ, результаты эффективности были аналогичны результатам у более молодых пациентов. Коррекция дозы не требовалась. Пациенты с ожирением. Взрослые. Для пациентов с ожирением следует рассмотреть возможность дозирования на основе скорректированного индекса массы тела (СИМТ). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывается так: ИМТ для мужчин [кг] = 50 + 0,91 × (рост [см] – 152); ИМТ для женщин [кг] = 45 + 0,91 × (рост [см] – 152). Скорректированный индекс массы тела (СИМТ) рассчитывается так: СИМТ = ИМТ + 0,25 × (фактическая масса тела [кг] – ИМТ). Дети. Данный препарат не рекомендуется применять детям, имеющим ожирение, с индексом массы тела > 30 кг/м 2 [вес (кг)/площадь тела (м 2)], пока не будут доступны дополнительные данные. Пациенты с нарушением функции почек. Исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводили. Поскольку бусульфан выводится с мочой в умеренном количестве, коррекция дозы для этих пациентов не требуется. Однако во время применения рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Побочные реакции» и раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции печени. Применение бусульфана у пациентов с нарушением функции печени не изучали. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в отношении пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Способ применения. Концентрат для раствора для инфузий Бусульфан Мили следует разводить перед введением. Конечная концентрация бусульфана должна составлять приблизительно 0,5 мг/мл. Лекарственное средство Бусульфан Мили следует вводить внутривенно через центральный катетер. Меры безопасности при обращении с лекарственным средством. Следует соблюдать процедуру надлежащего приготовления и утилизации противоопухолевых лекарственных средств. Все этапы приготовления должны проходить при строгом соблюдении правил асептики, предпочтительно с использованием вытяжного шкафа с вертикальным ламинарным потоком. Как и в случае с другими цитотоксическими соединениями, следует соблюдать осторожность при приготовлении и применении бусульфана: - рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду; - при попадании концентрата или разведенного раствора бусульфана на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть всю область водой. Расчет количества лекарственного средства Бусульфан Мили для разведения и количества растворителя. Перед введением лекарственное средство Бусульфан Мили необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида (9 мг/мл) для инъекций или 5 % раствором глюкозы для инъекций. Объем растворителя должен в 10 раз превышать объем лекарственного средства Бусульфан Мили, чтобы достичь конечной концентрации бусульфана приблизительно 0,5 мг/мл. Пример расчета количества лекарственного средства Бусульфан Мили и растворителя: • Количество лекарственного средства Бусульфан Мили (А): Y (кг) × D (мг/кг) = А (мл) 6 (мг/мл), где Y — масса тела пациента, D — доза бусульфана. • Количество растворителя (В): А (мл) × 10 = В (мл). Чтобы приготовить окончательный раствор для инфузий, следует добавить (A) мл лекарственного средства Бусульфан Мили к (B) мл растворителя (раствор натрия хлорида для инъекций 0,9 % [9 мг/мл] или раствор глюкозы для инъекций 5 %). Приготовление раствора для инфузий. Приготовление лекарственного средства Бусульфан Мили должны осуществлять медицинские работники с использованием стерильного оборудования. Для приготовления раствора для инфузий использовать шприц не из поликарбоната с иглой: - шприцом набрать из флакона рассчитанный объем лекарственного средства Бусульфан Мили; - ввести содержимое шприца в инфузионный мешок (или шприц), который уже содержит рассчитанный объем растворителя. Всегда следует добавлять лекарственное средство Бусульфан Мили к растворителю, а не наоборот. Лекарственное средство Бусульфан Мили нельзя вводить в инфузионный мешок, который не содержит 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы для инъекций. Разведенный раствор нужно тщательно перемешать, переворачивая инфузионный мешок несколько раз. После разведения в 1 мл раствора для инфузий содержится 0,5 мг бусульфана. После разведения лекарственное средство Бусульфан Мили должно быть прозрачным бесцветным раствором. Инструкции по использованию. Следует промывать постоянный венозный катетер примерно 5 мл 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором глюкозы для инъекций до и после каждой инфузии. Оставшийся в трубке препарат нельзя смывать, поскольку быстрая инфузия бусульфана не изучена и не рекомендуется. Всю указанную дозу лекарственного средства Бусульфан Мили следует вводить в течение двух или трех часов в зависимости от схемы кондиционирующей терапии. Небольшие объемы препарата можно вводить в течение 2 часов с помощью электрического шприца. В этом случае следует использовать инфузионные наборы с минимальной емкостью для заполнения (например, 0,3–0,6 мл), предварительно заполненные раствором лекарственного средства до начала фактической инфузии, а затем промыть 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствором глюкозы для инъекций. Бусульфан Мили нельзя вводить одновременно с другими внутривенными растворами. Шприцы из поликарбоната нельзя использовать для введения лекарственного средства Бусульфан Мили. Лекарственное средство Бусульфан Мили предназначено только для однократного использования. Использовать только прозрачный раствор, без помутнения. Разведенный раствор. Химическая и физическая стабильность лекарственного средства после разведения 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) подтверждена на период: - в течение 4 часов (включая время инфузии) после разведения — при хранении при температуре 20–25 °C; - в течение 15 часов после разведения — при хранении при температуре 2–8 °C, а далее — в течение 3 часов при температуре 20–25 °C (включая время инфузии). С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если его не применили сразу, ответственность за время и условия хранения перед использованием несет пользователь. Неиспользованное лекарственное средство и его отходы необходимо утилизировать в соответствии с действующими нормативными требованиями в отношении цитотоксических препаратов. Лекарственное средство Бусульфан Мили не следует применять путем болюсного внутривенного введения или инъекции в периферические вены. Каждый пациент должен получить премедикацию противосудорожным лекарственным средством для предотвращения судорог, которые могут возникать при приеме высоких доз бусульфана. Противосудорожные препараты следует вводить перед первой дозой лекарственного средства Бусульфан Мили и продолжать их применение по стандартной схеме в соответствии с действующими рекомендациями в течение всего периода лечения. Рекомендуется начинать вводить противосудорожные препараты за 12 часов до начала лечения, продолжать вводить во время лечения и еще в течение периода до 24 часов после последней дозы лекарственного средства Бусульфан Мили. Во время исследований взрослые пациенты, а также дети для профилактики судорог получали фенитоин или бензодиазепины (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

2 лет. Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С в месте, недоступном для детей. Несовместимость: Поскольку исследований совместимости не проводили, бусульфан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Не использовать поликарбонатные шприцы для введения лекарственного средства Бусульфан Мили.

По 10 мл во флаконе, по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited

Юнит 4, Фармасьютикал Формьюлейшнс СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India. Заявитель Милли Хелскэр Лимитед. Местонахождение заявителя: 2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.