Бусульфан Аккорд 6 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БУСУЛЬФАН АККОРД (BUSULFAN ACCORD)

действующее вещество: бусульфан; 1 мл концентрата содержит 6 мг бусульфана; вспомогательные вещества: диметилацетамид, макрогол 400.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор в прозрачном стеклянном флаконе. При наблюдении в надлежащих условиях освещения должен быть практически свободен от посторонних включений.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Алкилсульфонаты. Бусульфан. Код АТХ L01A B01.

Механизм действия

Бусульфан – сильный цитотоксический препарат и бифункциональный алкилирующий агент. В водной среде высвобождение метансульфонатных групп приводит к образованию карбоний-ионов, которые могут вызывать алкилирование ДНК, что считается важным биологическим механизмом цитотоксического действия данного препарата.

Клиническая эффективность и безопасность бусульфана в комбинации с циклофосфамидом

Взрослые

Данные о безопасности и эффективности применения бусульфана в комбинации с циклофосфамидом по схеме БуЦи2 перед проведением стандартной аллогенной и/или аутологичной ТГСК получены в двух клинических исследованиях (OMC-BUS-4 и OMC-BUS-3). Два проспективных временных открытых неконтролируемых исследования фазы II были проведены в группе пациентов с гематологическими заболеваниями, большинство из которых находились на поздней стадии заболевания. В исследования были включены пациенты с острым лейкозом после первой ремиссии, во время первого или последующего рецидива, во время первой ремиссии (высокий риск) или после неудачной индукции; с хроническим миелолейкозом в хронической или запущенной стадии; с первичной рефрактерной или рецидивирующей рефрактерной болезнью Ходжкина или неходжкинской лимфомой, а также с миелодиспластическим синдромом. Пациенты получали бусульфан 0,8 мг/кг массы тела в виде инфузии каждые 6 часов, всего 16 доз, а затем циклофосфамид в дозе 60 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение двух дней (режим БуЦи2). Основными параметрами эффективности в этих исследованиях были подавление костного мозга, приживление трансплантата, рецидив и выживаемость. В обоих исследованиях все пациенты получали бусульфан по схеме 16/16 доз. Ни один пациент не был исключен из исследования из-за побочных эффектов, связанных с применением бусульфана. У всех пациентов наблюдалось глубокое подавление костного мозга. Время увеличения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) выше 0,5 x 10 9 /л составило 13 дней (диапазон 9-29 дней) у пациентов после аллогенных трансплантаций (OMC-BUS-4) и 10 дней (диапазон 8-19 дней) у пациентов после аутологичных трансплантаций (OMC-BUS-3). Все пациенты, которых оценивали, были направлены на трансплантацию. Первичного или вторичного отторжения трансплантата не наблюдалось. Летальный исход от всех причин и безрецидивный летальный исход через более чем 100 дней после аллогенных трансплантаций составили 13 % (8/61) и 10 % (6/61) соответственно. У реципиентов аутологичных трансплантаций летальных исходов за тот же период не наблюдалось.

Дети и подростки

Данные о безопасности применения и эффективности бусульфана в комбинации с циклофосфамидом по режиму БуЦи4 или мелфаланом по режиму БуМел до стандартной аллогенной и/или аутологичной ТГСК получены из клинического исследования F60002 IN 101 G0. Пациенты получали схему дозирования, описанную в разделе «Способ применения и дозы». У всех пациентов наблюдалось глубокое подавление костного мозга. Время увеличения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) выше 0,5 х 10 9 /л составило 21 день (диапазон 12-47 дней) у пациентов после аллогенных трансплантаций и 11 дней (диапазон 10-15 дней) у пациентов после аутологичных трансплантаций. У всех детей трансплантаты приживились. Первичного или вторичного отторжения трансплантата не наблюдалось. Полный химеризм наблюдался у 93 % пациентов после аллогенных трансплантаций. За первые 100 дней и до года после трансплантации летальных исходов, связанных с лечением, не выявлено.

Бусульфан в комбинации с флударабином (ФБ)

Взрослые

Данные о безопасности применения и эффективности бусульфана в комбинации с ФБ перед аллогенной ТГСК получены из обзора литературы семи опубликованных исследований с участием 731 пациентов с миелоидными и лимфоидными опухолями, в которых сообщается, что бусульфан вводили внутривенно один раз в сутки вместо четырёх доз в сутки. Пациенты получали режим кондиционирования, основанный на введении флударабина с последующим непосредственным введением однократной дозы бусульфана, составляющей 3,2 мг/кг, в течение 2 или 3 дней подряд. Общая доза бусульфана для пациента варьировала от 6,4 мг/кг до 9,6 мг/кг. Комбинированное введение ФБ позволило провести достаточную абляцию костного мозга, модулируемую интенсивностью режима кондиционирования путём изменения количества дней инфузии бусульфана. В большинстве исследований быстрая и полная имплантация была достигнута у 80-100 % пациентов. В большинстве публикаций сообщалось о полном химеризме на +30 день у 90-100 % пациентов. Долгосрочные результаты подтвердили, что эффективность сохранялась без неожиданных эффектов. Данные недавно завершённого многоцентрового проспективного исследования фазы II с участием 80 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, у которых были диагностированы различные гематологические злокачественные новообразования и которые перенесли ФБ алло-ТГСК (3 дня приёма бусульфана), показали возможность снижения интенсивности режима кондиционирующего лечения. В этом исследовании все пациенты, кроме одного, получили трансплантат в среднем через 15 (10-23) дней после алло-ТГСК. Кумулятивная частота регенерации нейтрофилов на 28 день составила 98,8 % (95 % ДИ, 85,7-99,9 %). Имплантация тромбоцитов происходила в среднем через 9 (от 1 до 16) дней после алло-ТГСК. Общая двухлетняя выживаемость (ОВ) составила 61,9 % (95 % ДИ, 51,1-72,7 %). Через 2 лет кумулятивная частота NRM (летальность без рецидивов) составила 11,3 % (95 % ДИ 5,5-19,3 %), а частота рецидивов или прогрессирования после алло-ТГСК составила 43,8 % (95 % ДИ, 31,1-55,7 %). Оценка Каплана-Мейера для DFS через 2 лет составила 49,9 % (95 % ДИ, 32,6-72,7).

Фармакокинетика бусульфана изучена. Представленная информация о метаболизме и выведении основана на исследованиях при пероральном применении бусульфана. Фармакокинетика у взрослых Абсорбция Фармакокинетика бусульфана при внутривенном введении была изучена у 124 пациентов после двухчасовой внутривенной инфузии, всего 16 доз в течение 4 дней. После внутривенной инфузии биодоступность дозы бусульфана является немедленной и полной. Схожие параметры крови наблюдались при сравнении концентраций в плазме крови у взрослых пациентов, получавших бусульфан в дозе 1 мг/кг массы тела перорально и внутривенно в дозе 0,8 мг/кг массы тела. В популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном у 102 пациентов, после воздействия бусульфана наблюдалась небольшая межличностная (CV = 21 %) и внутриличностная вариабельность реакции (CV = 12 %). Распределение Конечный объем распределения V Z колеблется от 0,62 до 0,85 л/кг. Концентрации бусульфана в спинномозговой жидкости можно сравнить с концентрациями в плазме крови, хотя они, вероятно, не являются достаточными для индукции противоопухолевой активности. Обратимое связывание бусульфана с белками плазмы крови составляет примерно 7 %, тогда как необратимое связывание, в основном с альбумином, составляет примерно 32 %. Метаболизм Бусульфан метаболизируется в основном путем конъюгации с глутатионом (спонтанно или через глутатион-S-трансферазу). Затем продукт конъюгации с глутатионом метаболизируется в печени путем окисления. Считается, что ни один из метаболитов существенно не влияет на эффективность или токсичность бусульфана. Выведение Полный плазменный клиренс составляет 2,25-2,74 мл/мин/кг. Период полувыведения составляет от 2,8 до 3,9 часов. Примерно 30 % введенной дозы выводится с мочой в течение 48 часов, из которых 1 % остается неизмененными. Выведение с калом минимально. Необратимое связывание с белками плазмы крови может объяснить неполное выведение. Не исключена и роль метаболитов длительного действия. Линейность После внутривенного введения бусульфана в дозах до 1 мг/кг массы тела продемонстрировано пропорциональное дозе увеличение экспозиции бусульфана. По сравнению со схемами приема четыре раза в сутки, дозирование один раз в сутки характеризуется более высоким ростом концентрации, отсутствием накопления препарата и периодом вымывания (без концентрации циркулирующего бусульфана) между введениями. Обзор литературы позволил сравнить ряд фармакокинетических исследований, проведенных как в рамках одного исследования, так и между исследованиями, и показал неизменные, независимые от дозы фармакокинетические параметры, независимо от дозы или схемы приема. Рекомендуемая доза бусульфана для внутривенного введения, вводимая в виде однократной инфузии (3,2 мг/кг) или распределенная на 4 инфузии (0,8 мг/кг), по-видимому, обеспечивала эквивалентное ежедневное воздействие на плазму крови с аналогичной межличностной и внутриличностной вариабельностью. В результате контроль AUC внутривенного бусульфана в терапевтическом окне не изменяется, и целевая эффективность обоих режимов схожа. Фармакокинетико-фармакодинамические связи Литературные данные указывают на то, что терапевтическое окно бусульфана для AUC находится между 900 ммоль/л.мин и 1500 ммоль/л.мин на одно введение (что соответствует ежедневному воздействию от 3600 ммоль/л.мин до 6000 ммоль/л.мин). В клинических исследованиях с внутривенным введением бусульфана в дозе 0,80 мг/кг четыре раза в сутки, у 90 % пациентов AUC S были ниже верхней границы AUC (1500 ммоль/л.мин) и не менее чем у 80 % находились в пределах целевого терапевтического окна (900-1500 ммоль/л.мин). Аналогичные показатели получаются при суточном воздействии 3600-6000 ммоль/л.мин после внутривенного введения бусульфана в дозе 3,2 мг/кг массы тела один раз в сутки. Особые группы пациентов Нарушения функции печени или почек Влияние нарушений функции почек на судьбу внутривенного бусульфана не изучали. Влияние нарушений функции печени на судьбу бусульфана при внутривенном введении не изучали. Однако в этой популяции может быть повышен риск гепатотоксичности. Нет данных о влиянии возраста на клиренс внутривенно вводимого бусульфана у пациентов в возрасте от 60 лет. Дети и подростки Установлена постоянная вариабельность клиренса в диапазоне 2,52-3,97 мл/мин/кг у детей в возрасте от < 6 месяцев до 17 лет. Конечный период полураспада был в пределах 2,24-2,5 часа. Межличностная и внутриличностная вариабельность воздействия на плазму крови была ниже 20 % и 10 % соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ был проведен в когорте из 205 детей с равномерным распределением по массе тела (от 3,5 до 62,5 кг), биологическим характеристикам и основным заболеваниям (злокачественным и доброкачественным), то есть репрезентативной для значительной разнородности детей, проходящих ТГСК. В этом исследовании было показано, что масса тела является основной ковариатой, ответственной за вариабельность фармакокинетики бусульфана у детей, в зависимости от площади поверхности тела или возраста. Рекомендуемое дозирование для детей позволяло получить значения концентрации в пределах терапевтического окна (900-1500 ммоль/л.мин) у более чем 70-90 % детей с массой тела ≥ 9 кг. Однако большая вариабельность наблюдалась у детей с массой тела < 9 кг, что приводило к концентрациям в пределах терапевтического окна (900-1500 ммоль/л.мин) почти у 60 % детей. У 40 % детей с массой тела < 9 кг с концентрациями за пределами целевого диапазона значения AUC были равномерно распределены ниже или выше границ целевого диапазона, то есть 20 % имели значения <900 ммоль/л.мин и >1500 ммоль/л.мин после дозы 1 мг/кг. Таким образом, у детей с массой тела <9 кг мониторинг уровней бусульфана в плазме крови (терапевтический лекарственный мониторинг) для соответствующей коррекции дозы может улучшить достижение целевых концентраций лекарственного средства, особенно у очень маленьких детей и новорожденных. Фармакокинетико-фармакодинамические связи Успешная трансплантация у всех пациентов в исследованиях фазы II указывает на достоверность принятых значений AUCS. Возникновение VOD не было связано с передозировкой. Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой была продемонстрирована для связи между частотой стоматита и AUCS у пациентов с аутологичной трансплантацией, а также между повышением билирубина и AUCS в объединенном анализе пациентов с аутологичной и аллогенной трансплантациями. Клинические характеристики.

Бусульфан с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) показан в рамках кондиционирующей терапии перед классической трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) у взрослых пациентов, когда комбинация считается наилучшим доступным вариантом лечения. Бусульфан показан после применения ФБ в рамках кондиционирующей терапии перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП) у взрослых пациентов, которые являются кандидатами на режим кондиционирования низкой интенсивности (КНИ). Бусульфан с последующим применением циклофосфамида (БуЦи2) или мелфалана (БуМел) показан в рамках кондиционирующей терапии перед стандартной трансплантацией клеток-предшественников костного мозга (ТКПКМ) у детей и подростков.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Беременность.

Клинические исследования для оценки лекарственного взаимодействия между внутривенным введением бусульфана и итраконазолом или метронидазолом не проводились. Согласно опубликованным исследованиям у взрослых, применение итраконазола пациентам, получающим высокие дозы бусульфана, может привести к снижению клиренса бусульфана. Также сообщалось о случаях повышения уровня бусульфана в плазме крови после применения метронидазола. При использовании итраконазола для противогрибковой профилактики в сочетании с внутривенным введением бусульфана пациенты должны находиться под наблюдением врача на предмет признаков токсичности бусульфана. Опубликованные результаты исследований, проводившихся у взрослых, показывают, что кетобемидон (болеутоляющее средство) может повышать концентрацию бусульфана в плазме крови. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств. Сообщалось, что при лечении по схеме БуЦи2 у взрослых интервал между последней пероральной дозой бусульфана и первой дозой циклофосфана может привести к развитию токсичности. Наблюдалось ослабление окклюзионного заболевания печеночной вены (VOD) и других токсических эффектов, связанных с этой схемой лечения, у пациентов, у которых интервал между последней пероральной дозой бусульфана и первой дозой циклофосфамида был более 24 часов. Между бусульфаном и флударабином нет общего метаболического пути. Опубликованные исследования у взрослых с использованием режима ФБ не показали взаимодействия между внутривенным введением бусульфана и флударабина. У детей и подростков при применении схемы БуМел было выявлено, что введение мелфалана менее чем через 24 часов после последней пероральной дозы бусульфана может вызывать токсичность. Парацетамол снижает уровни глутатиона в крови и тканях и, следовательно, может привести к снижению клиренса бусульфана при применении в комбинированной терапии (см. раздел «Особенности применения»). В клинических испытаниях бусульфана для внутривенного введения пациентам вводили фенитоин или бензодиазепины для предотвращения судорог (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Одновременное применение фенитоина пациентам, получавшим высокие дозы бусульфана перорально, увеличивало клиренс бусульфана вследствие индукции глутатион-S-трансферазы. Не было выявлено взаимодействий при применении бензодиазепинов, таких как диазепам, клоназепам и лоразепам, для профилактики судорог во время лечения высокими дозами бусульфана. Данные о бусульфане не показывают каких-либо доказательств индуцирующего эффекта фенитоина. Клиническое испытание фазы II было проведено для оценки влияния профилактической противосудорожной терапии на фармакокинетику бусульфана при внутривенном введении. В этом исследовании 24 взрослых пациентов получали клоназепам (0,025-0,03 мг/кг массы тела/сутки путем непрерывной внутривенной инфузии) в качестве противосудорожной терапии. Фармакокинетические данные этих пациентов сравнивались с анамнестическими данными, собранными у пациентов, получавших фенитоин. Популяционный фармакокинетический анализ данных показал отсутствие различий в клиренсе бусульфана при внутривенном введении при лечении фенитоином и клоназепамом, и, следовательно, независимо от типа применяемой противосудорожной профилактики были получены аналогичные концентрации бусульфана в плазме крови. Не наблюдалось никакого взаимодействия при применении бусульфана в сочетании с флуконазолом (противогрибковый препарат) и с противорвотными средствами, действующими на 5-HT 3, такими как ондансетрон и гранисетрон. Повышенное воздействие бусульфана наблюдалось при одновременном применении бусульфана и деферасирокса. Механизм, лежащий в основе этого взаимодействия, полностью не выяснен. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию бусульфана в плазме крови и при необходимости корректировать дозу бусульфана для пациентов, которые в настоящее время или недавно получали деферасирокс.

Лечение бусульфаном в рекомендованной дозе и схеме приводит к выраженной миелосупрессии у всех пациентов. Могут возникать тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. Во время лечения и до момента выздоровления следует часто выполнять общий анализ крови, включая определение количества лейкоцитов и тромбоцитов. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом или эмпирическом применении противоинфекционных препаратов (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) для профилактики и лечения инфекций, связанных с нейтропенией. В зависимости от медицинских показаний, можно применять препараты тромбоцитов и эритроцитов, а также факторы роста, такие как фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF). У взрослых пациентов общее количество нейтрофилов в среднем через 4 дней после трансплантации составляло <0,5 x 10 9 /л у 100 % и нормализовалось в среднем через 10 и 13 дней соответственно, после аутологичной и аллогенной трансплантации (средняя продолжительность нейтропении составляла, соответственно, 6 и 9 дней). Тромбоцитопения (<25 x 10 9 /л или требующая переливания тромбоцитов) возникала в среднем через 5 – 6 дней у 98 % пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г/дл) возникала у 69 % пациентов. У детей и подростков абсолютное количество нейтрофилов в среднем через 3 дня после трансплантации составляло <0,5 x 10 9 /л у 100 % пациентов и нормализовалось в среднем через 5 и 18,5 дня после аутологичной и аллогенной трансплантации соответственно. У детей тромбоцитопения (<25 x 10 9 /л или требующая переливания тромбоцитов) возникала у 100 % пациентов. Анемия (гемоглобин <8,0 г/дл) возникала у 100 % пациентов. У детей с массой тела <9 кг в отдельных случаях может потребоваться терапевтический мониторинг лекарственных средств, особенно у очень маленьких детей и новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»). Клетки анемии Фанкони гиперчувствительны к сшивающим агентам. Клинический опыт применения бусульфана в качестве кондиционирующей терапии перед трансплантацией костного мозга у детей с анемией Фанкони ограничен. Таким образом, лекарственный препарат Бусульфан Аккорд следует применять с осторожностью в этой группе пациентов. Дисфункция печени Применение бусульфана у пациентов с нарушением функции печени не изучали. Поскольку бусульфан в основном метаболизируется в печени, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с уже существующим нарушением функции печени, особенно при тяжелом нарушении функции печени. Для ранней диагностики гепатотоксичности следует регулярно измерять активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови в течение 28 дней после трансплантации. Окклюзионная болезнь печеночной вены – серьезное осложнение, которое может возникнуть во время лечения лекарственным препаратом Бусульфан Аккорд. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, не менее трех или более курсов химиотерапии, или прошедшие трансплантацию клеток-предшественников, могут иметь повышенный риск этого заболевания (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью применять парацетамол перед (менее 72 часов) или во время лечения лекарственным препаратом Бусульфан Аккорд, поскольку метаболизм бусульфана может быть замедлен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В клинических исследованиях не наблюдалось тампонады сердца или другой специфической кардиотоксичности, связанной с бусульфаном. Однако у пациентов, получающих бусульфан, следует регулярно контролировать сердечную функцию (см. раздел «Побочные реакции»). В исследованиях с бусульфаном был зарегистрирован один летальный случай острого респираторного дистресс-синдрома с последующей дыхательной недостаточностью, связанной с интерстициальным фиброзом легких, но этиология этого синдрома не выяснена. Кроме того, бусульфан может вызывать легочную токсичность, что может усиливать действие других цитотоксических агентов. Поэтому следует обращать внимание на любые респираторные симптомы у пациентов, ранее получавших лучевую терапию средостения или легких (см. раздел «Побочные реакции»). Во время применения лекарственного препарата Бусульфан Аккорд следует рассмотреть возможность периодического мониторинга функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщали о судорогах при применении высоких доз бусульфана. Особую осторожность следует проявлять при назначении рекомендованных доз лекарственного препарата Бусульфан Аккорд пациентам с судорогами в анамнезе. Следует назначить соответствующую противосудорожную профилактику. У взрослых и детей все данные исследований по профилактике судорог при лечении бусульфаном относятся к фенитоину или бензодиазепину. Влияние этих противосудорожных средств на фармакокинетику бусульфана оценивалось в исследованиях фазы II (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития вторичного неопластического заболевания. Основываясь на исследованиях на людях, бусульфан был классифицирован Международным агентством по изучению рака (IARC) как канцероген для человека. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала причинную связь между воздействием бусульфана и раком. У пациентов с лейкемией, получавших бусульфан, наблюдалось множество различных цитологических отклонений, а у некоторых развился рак. Бусульфан считается лейкемогенным. Фертильность Бусульфан может снизить фертильность. Поэтому мужчинам, применявшим лекарственный препарат Бусульфан Аккорд, рекомендовано не планировать отцовство во время лечения и до 6 месяцев после лечения, а также рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала лечения из-за риска необратимого бесплодия в результате лечения препаратом Бусульфан Аккорд. Угнетение функции яичников, аменорея и менопауза часто возникают у женщин перед менопаузой. Лечение бусульфаном у девочек препубертатного возраста замедляло созревание из-за недостаточности функции яичников. Сообщали о мужской импотенции, бесплодии, потерях спермы и атрофии яичек. Растворитель диметилацетамид (DMA) также может ухудшить фертильность. DMA снижает фертильность у самцов и самок грызунов (см. раздел «Применение в period беременности или кормления грудью»).

Вагинальный ТГКП противопоказан беременным женщинам; поэтому применение лекарственного средства Бусульфан Аккорд в период беременности противопоказано. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (гибель эмбриона и плода и возникновение пороков развития) (см. раздел «Фармакокинетика»). Данных об использовании бусульфана и DMA беременным женщинам нет или они ограничены. Сообщалось о нескольких случаях врождённых аномалий при пероральном применении низких доз бусульфана, но связь с активным веществом установлена не была. Также был сделан вывод, что воздействие в III триместре беременности может вызвать нарушения внутриутробного развития плода. Женщины репродуктивного возраста Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции как во время лечения, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Грудное вскармливание Неизвестно, проникают ли бусульфан и DMA в грудное молоко. Учитывая канцерогенный потенциал бусульфана, подтверждённый исследованиями на людях и животных, во время лечения бусульфаном следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность Бусульфан и DMA могут ухудшить мужскую и женскую фертильность. По этой причине мужчинам рекомендуется использовать меры для предотвращения зачатия во время лечения и в течение периода до 6 месяцев после завершения лечения, а также рассмотреть возможность криоконсервации спермы перед началом лечения из-за возможности необратимого бесплодия (см. раздел «Особенности применения»).

Понял, перевод выполнять не буду. Если понадобится перевод другой секции инструкции или помощь с чем-то ещё, скажите.

Лекарственный препарат Бусульфан Аккорд применять под наблюдением врача, имеющего опыт в рамках кондиционирующей терапии перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников. Лекарственный препарат Бусульфан Аккорд назначать перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП). Дозирование Бусульфан Аккорд в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом Взрослые Рекомендуемая доза и схема применения: - 0,8 мг/кг массы тела бусульфана в виде двухчасовой инфузии каждые 6 часов в течение 4 дней подряд, всего 16 доз; - затем циклофосфамид в дозе 60 мг/кг массы тела/сутки в течение 2 дней; начиная не менее чем через 24 часов после 16-й дозы лекарственного препарата Бусульфан Аккорд (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дети и подростки (от 0 до 17 лет) Рекомендуемая доза лекарственного препарата Бусульфан Аккорд составляет: Фактическая масса тела (кг) Бусульфан Аккорд - доза в мг/кг < 9 1,0 9 до < 16 1,2 16 до 23 1,1 > 23 до 34 0,95 > 34 0,8 Далее: - циклофосфамид в 4 циклах в дозе 50 мг/кг массы тела (БуЦи4) или - разовая доза мелфалана 140 мг/м 2 площади тела (БуМел); начиная приём не менее чем через 24 часов после 16-й дозы лекарственного препарата Бусульфан Аккорд (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Бусульфан Аккорд вводить в течение 2 часов каждые 6 часов в течение 4 дней подряд, всего 16 доз, перед введением циклофосфамида или мелфалана и трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП). Пациенты пожилого возраста У пациентов в возрасте от 50 лет (n = 23) терапия лекарственным препаратом Бусульфан Аккорд была успешной без коррекции дозы. Однако для пациентов в возрасте от 60 лет имеется лишь ограниченная информация о безопасности применения препарата Бусульфан Аккорд. Пациентам пожилого возраста, как и взрослым пациентам (< 50 лет), следует применять такие же дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Бусульфан Аккорд в сочетании с ФБ Взрослые Рекомендуемая доза и схема приёма: - Флударабин вводить в виде однократной почасовой инфузии 30 мг/м 2 в течение 5 дней подряд, или 40 мг/м 2 площади тела в течение 4 дней подряд. - Бусульфан Аккорд назначать в дозе 3,2 мг/кг массы тела в виде однократной трёхчасовой инфузии сразу после флударабина в течение 2 или 3 дней подряд. Дети и подростки (от 0 до 17 лет) Безопасность и эффективность применения ФБ у детей и подростков не установлены. Пациенты пожилого возраста Применение схемы с ФБ у пациентов пожилого возраста не изучали. Однако в публикациях сообщали о более чем 500 пациентах в возрасте ≥ 55 лет, получавших схему кондиционирующей терапии с ФБ, и результаты эффективности были аналогичны результатам у более молодых пациентов. Коррекция дозы не требовалась. Пациенты с ожирением Взрослые У пациентов с ожирением следует рассмотреть возможность дозирования на основе скорректированного индекса массы тела (СИМТ). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывается так: ИМТ для мужчин (кг) = 50 + 0,91 x (рост в см - 152); ИМТ для женщин (кг) = 45 + 0,91 x (рост в см - 152). Скорректированный индекс массы тела (СИМТ) рассчитывается так: СИМТ = ИМТ + 0,25 x (фактическая масса тела - ИМТ) Дети и подростки Данный лекарственный препарат не рекомендуется применять детям и подросткам, страдающим ожирением, с индексом массы тела: вес (кг)/(м 2 площади тела) > 30 кг/м 2, пока не будут доступны дополнительные данные. Пациенты с нарушением функции почек Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводили, однако, поскольку бусульфан умеренно выводится с мочой, коррекция дозы для этих пациентов не рекомендуется. Однако во время применения рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Побочные реакции» и раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции печени Применение бусульфана у пациентов с нарушением функции печени не изучали. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Способ применения Меры предосторожности, которые необходимо принять перед приёмом или введением лекарственного препарата Бусульфан Аккорд, необходимо развести перед введением. Конечная концентрация бусульфана должна составлять примерно 0,5 мг/мл. Лекарственный препарат Бусульфан Аккорд следует вводить внутривенно через центральный катетер. Инструкция по разведению лекарственного препарата перед введением Подготовка лекарственного препарата Бусульфан Аккорд Следует соблюдать процедуру надлежащего приготовления и утилизации противоопухолевых лекарственных препаратов. Все процедуры приготовления требуют строгого соблюдения асептических методов, предпочтительно с использованием вытяжного шкафа с вертикальным ламинарным потоком. Как и в случае с другими цитотоксическими соединениями, следует соблюдать осторожность при приготовлении и применении бусульфана: - рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду, - при попадании концентрата или разведённого раствора бусульфана на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть всю область водой. Расчёт количества лекарственного препарата Бусульфан Аккорд для растворения и количества растворителя Перед введением лекарственный препарат Бусульфан Аккорд необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида (9 мг/мл) для инъекций или 5 % раствором глюкозы для инъекций. Количество растворителя должно быть в 10 раз большим от объёма лекарственного препарата Бусульфан Аккорд, чтобы конечная концентрация бусульфана составляла примерно 0,5 мг/мл. Например: Количество лекарственного препарата Бусульфан Аккорд и растворителя следует рассчитывать так: для пациента с массой тела Y кг: • Количество лекарственного препарата Бусульфан Аккорд: Y (кг) х D (мг/кг) = А (мл лекарственного препарата Бусульфан Аккорд для разведения) 6 (мг/мл) Y: масса тела пациента в кг D: доза бусульфана • Количество растворителя: (А (мл лекарственного препарата Бусульфан Аккорд)) x (10) = В (мл растворителя) Чтобы приготовить окончательный раствор для инфузий, следует добавить (A) мл лекарственного препарата Бусульфан Аккорд к (B) мл растворителя (раствор натрия хлорида для инъекций 0,9 % [9 мг/мл] или раствор глюкозы для инъекций 5 %). Приготовление раствора для инфузий • Бусульфан Аккорд должен быть приготовлен медицинскими работниками с использованием стерильного оборудования. Использование шприца из неполикарбоната с иглой: - извлечь из флакона рассчитанный объём лекарственного препарата Бусульфан Аккорд; - ввести содержимое шприца в инфузионный мешок (или шприц), который уже содержит рассчитанный объём выбранного растворителя. Лекарственный препарат Бусульфан Аккорд всегда следует добавлять в растворитель, а не растворитель к лекарственному препарату. Лекарственный препарат Бусульфан Аккорд нельзя вводить в инфузионный мешок, не содержащий 0,9 % (9 мг/мл) раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора глюкозы для инъекций. • Разведённый раствор необходимо тщательно перемешать, переворачивая несколько раз. После разведения в 1 мл раствора для инфузий содержится 0,5 мг бусульфана. После разведения лекарственный препарат Бусульфан Аккорд должен быть прозрачным бесцветным раствором. Инструкции по использованию Следует промывать постоянный венозный катетер примерно 5 мл 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций или 5 % раствором глюкозы для инъекций до и после каждой инфузии. Оставшийся в трубке лекарственный препарат нельзя смывать, поскольку быстрая инфузия бусульфана не изучена и не рекомендована. Всю указанную дозу лекарственного препарата Бусульфан Аккорд следует вводить в течение двух или трёх часов в зависимости от схемы кондиционирующей терапии. Небольшие объёмы можно вводить в течение 2 часов с помощью электрического шприца. В этом случае перед применением следует использовать инфузионные наборы с минимальной вместимостью для заполнения (например, 0,3 – 0,6 мл), предварительно заполненные раствором лекарственного препарата до начала фактической инфузии, а затем промыть 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствором глюкозы для инъекций. Бусульфан Аккорд нельзя вводить одновременно с другими внутривенными растворами. Шприцы из поликарбоната нельзя использовать для введения лекарственного препарата Бусульфан Аккорд. Только для однократного использования. Использовать только прозрачный раствор, без помутнения. Разведённый раствор Химическая и физическая стабильность после разведения 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) подтверждена на период: - в течение 4 часов (включая время инфузии) после разведения при хранении при температуре 20 °C – 25 °C, - в течение 15 часов после разведения при хранении при температуре 2 °C – 8 °C, а далее в течение 3 часов при температуре 20 °C – 25 °C (включая время инфузии). С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, ответственность за время и условия хранения перед использованием несёт пользователь. Неиспользованный лекарственный препарат или полученные из него отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами для цитотоксических препаратов. Лекарственный препарат Бусульфан Аккорд не следует вводить в виде болюсного внутривенного введения или инъекции в периферические вены. Каждый пациент должен получить премедикацию противосудорожным лекарственным препаратом для предотвращения судорог, о которых сообщается при приёме высоких доз бусульфана. Рекомендуется вводить противосудорожные препараты за 12 часов перед и до 24 часов после последней дозы лекарственного препарата Бусульфан Аккорд. Во время исследований у взрослых пациентов, а также у детей и подростков, пациенты получали фенитоин или бензодиазепины для профилактики судорог (см. раздел «Особенности применения» и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Противосудорожные препараты следует вводить перед первой дозой лекарственного препарата Бусульфан Аккорд, и это лечение следует продолжать по обычной схеме в соответствии с местными рекомендациями в течение всего периода лечения.

Основными токсическими эффектами являются абляция костного мозга и панцитопения значительной степени, но также могут возникать расстройства ЦНС, печени, лёгких и желудочно-кишечного тракта. Не существует известного антидота для бусульфана, кроме трансплантации гемопоэтических клеток-предшественников (ТГКП). В случае отсутствия ТГКП рекомендованная доза лекарственного средства Бусульфан Аккорд может привести к передозировке бусульфаном. Следует внимательно следить за гематологическим статусом пациента и проводить интенсивную поддерживающую терапию по указаниям врача. В двух сообщениях отмечалось, что бусульфан подвергается диализу и поэтому его следует рассматривать в случае передозировки. Поскольку бусульфан метаболизируется путём конъюгации с глутатионом, можно рассмотреть возможность введения глутатиона. Следует помнить, что передозировка лекарственным средством Бусульфан Аккорд также приводит к увеличению воздействия DMA. У людей основные токсические эффекты включают гепатотоксичность и воздействие на ЦНС. Изменения в ЦНС предшествуют возникновению других, более серьёзных побочных эффектов. Не существует известного специфического антидота для DMA. В случае передозировки лечение включает общие поддерживающие мероприятия.

Резюме результатов исследования безопасности лекарственного средства Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом

Взрослые

Данные о побочных реакциях основаны на двух клинических исследованиях (n = 103) с применением бусульфана. Тяжелая сердечно-сосудистая, печеночная и респираторная токсичность считалась ожидаемым следствием режима кондиционирования (абляции) и процесса трансплантации. К ним относятся инфекция и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которые, хотя и не связаны непосредственно, но были наиболее важными причинами заболеваемости и летальности, особенно после аллогенной ТГКП.

Со стороны крови и лимфатической системы

Подавление костного мозга и иммуносупрессия являются желаемыми терапевтическими эффектами в рамках кондиционирующей терапии. Таким образом, значительная цитопения наблюдалась у всех пациентов: лейкопения у 96 %, тромбоцитопения у 94 % и анемия у 88 %. Среднее время до наступления нейтропении составило 4 дня как у пациентов с аутологичной, так и с аллогенной трансплантацией. Средняя продолжительность нейтропении составила 6 дней и 9 дней для аутологичных и аллогенных трансплантаций соответственно.

Со стороны иммунной системы

Данные о частоте возникновения острой реакции «трансплантат против хозяина» (о-РТПХ) были получены в исследовании OMC-BUS-4 (аллогенные трансплантации) (n = 61). о-РТПХ выявлена у 11 пациентов (18 %). Частота о-РТПХ III степени составила 13 % (8/61), а III-IV степеней – 5 % (3/61). Острая РТПХ считалась тяжелой у 3 пациентов. Сообщалось о хронической РТПХ (х-РТПХ), если она была тяжелой или летальной (3 случаев закончились летальным исходом).

Инфекции и паразитарные инфекции

Один или несколько эпизодов инфекции имели 39 % пациентов (40/103), из которых 83 % (33/40) были классифицированы как легкие или умеренные. Пневмония закончилась летальным исходом в 1 % (1/103) и считалась угрожающей жизни у 3 % пациентов. Другие инфекции считались тяжелыми у 3 % пациентов. Лихорадка была зарегистрирована у 87 % пациентов, 84 % из которых были классифицированы как легкие/умеренные, а 3 % – как тяжелые. Озноб был зарегистрирован у 47 % пациентов, он был легким/умеренным у 46 % и тяжелым у 1 %.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксические реакции составляли 15 % от тяжелых побочных реакций. Окклюзионная болезнь печеночных вен (ОБПВ) считается потенциальным осложнением кондиционирующей терапии после трансплантации. ОБПВ была выявлена у 6 из 103 пациентов (6 %). ОБПВ возникала у 8,2 % (5/61) пациентов с аллотрансплантатом (летальный исход у 2 пациентов) и у 2,5 % (1/42) пациентов с аутологичной трансплантацией. Также наблюдалось повышение билирубина (n = 3) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) (n = 1). Двое из четырех вышеуказанных пациентов с симптомами гепатотоксичности принадлежали к группе пациентов с диагнозом ОБПВ.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

В исследованиях с применением бусульфана у одного пациента был выявлен острый респираторный дистресс-синдром с последующей летальной дыхательной недостаточностью в ходе интерстициального легочного фиброза.

Дети и подростки

Информация о побочных реакциях получена в ходе клинического исследования у детей и подростков (n = 55). Тяжелые токсические реакции, затрагивающие печень и дыхательную систему, учтены как ожидаемые последствия кондиционирующей терапии и процесса трансплантации.

Со стороны иммунной системы

Данные о частоте возникновения острой реакции «трансплантат против хозяина» (о-РТПХ) были получены у реципиентов аллотрансплантата (n = 28). У 14 пациентов (50 %) развилась о-РТПХ. Частота возникновения о-РТПХ I-II степени составила 46,4 % (13/28), а III-IV степени – 3,6 % (1/28). О хронической РТПХ сообщали только тогда, когда она была причиной летального исхода: один пациент умер через 13 месяцев после трансплантации.

Инфекции и паразитарные инфекции

Инфекции (документированная и недокументированная нейтропения с лихорадкой) возникали у 89 % пациентов (49/55). Легкая/умеренная лихорадка отмечалась у 76 % пациентов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня трансаминаз 3 степени было выявлено у 24 % пациентов. Окклюзионная болезнь печеночных вен (ОБПВ) была зарегистрирована у 15 % (4/27) и 7 % (2/28) аутологичных и аллогенных трансплантатов соответственно. ОБПВ не приводила к летальным исходам, не протекала тяжело и была разрешена во всех случаях.

Бусульфан в комбинации с ФБ

Взрослые

Профиль безопасности бусульфана в комбинации с ФБ был исследован на основе обзора побочных реакций в опубликованных данных клинических исследований по схеме RIC. В этих исследованиях в целом 1574 пациентов получали ФБ как кондиционирующую терапию сниженной интенсивности (RIC) перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников. Подавление костного мозга и иммуносупрессия были желаемыми терапевтическими эффектами кондиционирующей терапии и поэтому не считались побочными эффектами.

Инфекции и паразитарные инфекции

Наличие инфекций или активация условно-патогенных инфекционных агентов отражает состояние иммунной системы пациента, получающего кондиционирующую терапию. Наиболее часто проявлялись такие инфекционные побочные эффекты, как: активация цитомегаловируса [диапазон: 30,7–80,0 %], активация вируса Эпштейна-Барра [диапазон: 2,3–61 %], бактериальные инфекции [диапазон: 32,0–38,9 %] и вирусные инфекции [диапазон: 1,3–17,2 %].

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Наибольшая частота проявлений тошноты и рвоты составила 59,1 %, а наибольшая частота стоматита – 11 %.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Предполагалось, что схемы кондиционирования, содержащие флударабин, связаны с более высокой частотой оппортунистических инфекций после трансплантации вследствие иммуносупрессивного действия флударабина. Поздний геморрагический цистит через 2 недель после трансплантации, возможно, связан с вирусной инфекцией/активацией инфекции. Сообщалось о геморрагическом цистите, включая геморрагический цистит, вызванный вирусной инфекцией, в диапазоне от 16 % до 18,1 % случаев.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Окклюзионная болезнь печеночных вен была зарегистрирована в диапазоне от 3,9 % до 15,4 %.

Летальность, связанная с лечением/безрецидивная летальность (TRM/NRM), о которой сообщали до 100 дней после трансплантации, также была проанализирована на основе обзора опубликованных данных клинических испытаний. Считалось, что летальный исход связан с вторичными нежелательными явлениями после РТПХ и не был связан с рецидивом/прогрессированием злокачественных новообразований системы кроветворения. Наиболее частыми причинами TRM/NRM были инфекция/сепсис, РТПХ, заболевания легких и отказ органов.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, о которых сообщали как о единичных случаях, указаны ниже: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/1000 до <1/100), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). Частота нежелательных реакций, возникающих после выведения лекарственного средства на рынок, указана в таблицах ниже в графе «частота неизвестна».

Бусульфан в сочетании с циклофосфамидом или мелфаланом

Нежелательные реакции, о которых сообщали более чем в единичных случаях у взрослых и детей, перечислены ниже по классификации систем и органов и частоте выявления. В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их проявлений. Побочные реакции указаны по убыванию степени тяжести в каждом диапазоне частоты возникновения.

Классификация органов и систем | Очень часто | Часто | Редко | Частота неизвестна Инфекции и инвазии | | Ринит, фарингит | | Со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения | | | Со стороны иммунной системы | | Аллергическая реакция | | Со стороны эндокринной системы | | | | Гипогонадизм ** Нарушения метаболизма и питания | Анорексия, гипергликемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия | | | Гипонатриемия Психические нарушения | Испуг, депрессия, бессонница | Растерянность | Исступление, нервозность, галлюцинации, возбуждение | Со стороны нервной системы | Головная боль, головокружение | Судороги, энцефалопатия, церебральный паралич | | Со стороны органов зрения | | Катаракта, истончение роговицы, нарушения хрусталика *** | | Со стороны сердца | Тахикардия | Нарушения ритма, мерцательная аритмия, кардиомегалия, перикардиальный выпот, перикардит | Дополнительные сокращения желудочков, брадикардия | Со стороны сосудистой системы | Гипертензия, гипотензия, тромбоз, расширение сосудов | Тромбоз бедренной артерии, синдром системной капиллярной утечки | | Со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения | Одышка, носовое кровотечение, кашель, икота | Гипервентиляция, дыхательная недостаточность, альвеолярные кровоизлияния, астма, ателектаз, плевральный выпот | Гипоксия | Интерстициальное заболевание легких ** Со стороны желудочно-кишечного тракта | Инфекция ротовой полости, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, нарушения пищеварения, асцит, запор, анальный дискомфорт | Рвота с кровью, окклюзия, воспаление пищевода | Желудочно-кишечные кровотечения | Гипоплазия зубов ** Со стороны гепатобилиарной системы | | Гепатомегалия, желтуха | | Окклюзионная болезнь печеночных вен * Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Сыпь, зуд, алопеция | Шелушение кожи, эритема, нарушения пигментации | | Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | | Боль в мышцах, боль в спине, боль в суставах | | Со стороны почек и мочевыводящей системы | Дизурия, олигурия | Гематурия, почечная недостаточность средней степени | | Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | | Преждевременная менопауза, нарушения функции яичников ** | | Общие нарушения и реакции в месте введения | Астения, озноб, лихорадка, боль в груди, отек, генерализованная припухлость, боль, боль или воспаление в месте инъекции, воспаление слизистых оболочек | | | Лабораторные исследования | Рост активности аминотрансфераз, повышение уровня билирубина, увеличение активности ГГТ, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, необычные звуки дыхания, повышение уровня креатинина | Увеличение АМК, уменьшение фракции выброса * | | |

* окклюзионная болезнь печеночных вен чаще возникает у детей и подростков ** сообщали после выведения на рынок бусульфана с внутривенным введением *** сообщали после выведения на рынок бусульфана для перорального применения

Бусульфан в сочетании с ФБ

Частота отдельных побочных реакций, представленных в таблице ниже, определяется в соответствии с наибольшей частотой, наблюдаемой в опубликованных клинических испытаниях с использованием схем RIC, в которых четко определена популяция пациентов, получавших ФБ, независимо от схем дозирования бусульфана и конечных точек. Нежелательные реакции, о которых сообщали более чем в единичных случаях у взрослых и детей, перечислены ниже по классификации систем и органов и частоте выявления.

Классификация органов и систем | Очень часто | Часто | Частота неизвестна Инфекции и инвазии | Вирусные инфекции, активация ЦМВ, активация ВЭБ, бактериальные инфекции | Инвазивные грибковые инфекции, легочные инфекции | Абсцесс головного мозга, целлюлит, сепсис Со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения с лихорадкой | | Нарушения метаболизма и питания | Гипоальбуминемия, электролитные нарушения, гипергликемия | Анорексия | Психические нарушения | | Растерянность, состояние спутанности сознания, галлюцинации | Со стороны нервной системы | Головная боль, нарушения нервной системы | Кровоизлияние в мозг, энцефалопатия | Со стороны сердца | | Мерцательная аритмия | Со стороны сосудистой системы | | Гипертензия | Со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения | Легочное кровотечение | Дыхательная недостаточность, легочная гипертензия | Со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота, рвота, диарея, воспаление пищевода | Желудочно-кишечное кровотечение, гипоплазия зубов* | Со стороны гепатобилиарной системы | | Окклюзионная болезнь печеночных вен | Желтуха, нарушения функции печени Со стороны кожи и подкожной клетчатки | | Сыпь | Со стороны почек и мочевыводящей системы | | Геморрагический цистит ** | Заболевания почек, олигурия Общие нарушения и реакции в месте введения | Воспаление слизистых оболочек | Астения, отек, боль | Лабораторные исследования | Рост активности аминотрансфераз, повышение уровня билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы | Повышение уровня креатинина | Повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение мочевой кислоты, повышение уровня мочевины, увеличение активности ГГТ, увеличение массы тела

* сообщалось в постмаркетинговом периоде ** включая геморрагический цистит, вызванный вирусной инфекцией

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Сообщение о подозрении на побочные реакции после выдачи регистрационного удостоверения на лекарственное средство является важным. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозрениях на побочные реакции в Департамент мониторинга нежелательных явлений лекарственных средств Отдела регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных препаратов

Ал. Еразолимске, 181С 02-222 г. Варшава Тел.: + 48 22 49 21 301 Факс: + 48 22 49 21 309 Вебсайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Также о побочных реакциях можно сообщить владельцу регистрационного удостоверения.

18 месяцев .

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать разведённый раствор. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Ввиду отсутствия исследований совместимости бусульфан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Не использовать поликарбонатные шприцы для введения лекарственного средства Бусульфан Аккорд.

По 10 мл во флаконе, по 1 флакона в упаковке.

По рецепту

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортёра / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

ул. Лутомерская 50, Пабьяница, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Местонахождение заявителя. Улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.