Брінтеллікс 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Бринтелликс (Brintellix ®)

действующее вещество: вортиоксетин; 1 покрытая пленочной оболочкой таблетка содержит 5 мг или 10 мг вортиоксетина в виде вортиоксетина гидробромида; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171); таблетки 5 мг: железа оксид красный (Е 172); таблетки 10 мг: железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 5 мг: розовые, каплевидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с символами «TL» с одной стороны и «5» – с другой; таблетки 10 мг: желтые, каплевидной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с символами «TL» с одной стороны и «10» – с другой.

Антидепрессанты. Код АТХ N06A X26.

Механизм действия Механизм действия вортиоксетина, как полагают, связан с его мультимодальной активностью, которая представляет собой сочетание двух фармакологических механизмов: прямой модуляции активности рецепторов и ингибирования транспортера серотонина (5-НТ). Доклинические данные показывают, что вортиоксетин является антагонистом 5-НТ 3, 5-HT 7 и 5-HT 1D рецепторов, частичным агонистом 5-HT 1B рецепторов, агонистом 5-HT 1A рецепторов и ингибитором 5-HT транспортера, вызывает модуляцию нейротрансмиссии в нескольких системах, в том числе серотониновой, норадреналиновой, дофаминовой, гистаминовой, ацетилхолиновой, ГАМК и глутаматной. Такая мультимодальная активность, как полагают, обеспечивает антидепрессивные и анксиолитические эффекты, а также улучшение когнитивной функции, обучения и памяти в условиях доклинических исследований вортиоксетина. Кроме того, доклинические исследования указывают, что вортиоксетин не вызывает сексуальной дисфункции. Точный вклад каждой составляющей этого механизма в наблюдаемый фармакодинамический профиль остается неясным, поэтому при экстраполяции доклинических данных особого внимания требует непосредственно пациент. Были проведены два клинических исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием лигандов 5-НТ-рецепторов (11C-MADAM или 11C-DASB) для количественной оценки захвата 5-НТ-рецепторов в головном мозге при различных уровнях доз. Установлено, что захват транспортера серотонина составлял примерно 50 % при суточной дозе вортиоксетина 5 мг, 65 % при суточной дозе вортиоксетина 10 мг и более 80 % при суточной дозе вортиоксетина 20 мг. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность применения вортиоксетина изучались в ряде клинических исследований, включавших более 6700 пациентов, из которых более 3700 пациентов участвовали в краткосрочных (≤12 недель) исследованиях при большом депрессивном расстройстве (БДР). Двенадцать двойных слепых плацебо-контролируемых 6/8-недельных исследований с использованием фиксированных доз были проведены с целью определения краткосрочной эффективности вортиоксетина при БДР у взрослых пациентов (включая пациентов пожилого возраста). Эффективность вортиоксетина была продемонстрирована по меньшей мере в группе применения одной дозы в 9 из 12 исследований, где было показано изменение как минимум на 2 балла от плацебо по шкалам оценки депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS) и Гамильтона (HAM-D 24). Это клинически подтверждалось количеством пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, а также улучшением по шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Эффективность вортиоксетина возрастала при повышении дозы. Эффективность отдельных исследований подтверждена метаанализом (MMRM) средних изменений общего балла по шкале MADRS за 6/8 недель краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых. По результатам метаанализа этих исследований, различия от плацебо были статистически значимыми: -2,3 балла (р = 0,007); -3,6 балла (р <0,001); -4,6 балла (р <0,001) при дозах 5, 10 и 20 мг/сутки соответственно, при дозе 15 мг/сутки статистически значимые различия с плацебо были достигнуты по данным метаанализа, но средние различия по сравнению с плацебо составили -2,6 балла. Эффективность вортиоксетина подтверждается и в сводном анализе, в котором процент респондеров составил от 46% до 49% при применении вортиоксетина по сравнению с 34% при применении плацебо (р <0,01; анализ NRI). Кроме того, вортиоксетин в диапазоне доз 5–20 мг/сутки продемонстрировал эффективность в отношении широкого спектра симптомов депрессии (оцененную по изменению баллов по всем отдельным подшкалам MADRS). Эффективность вортиоксетина в дозах 10 или 20 мг/сутки была также показана в 12-недельном двойном слепом исследовании с переменными дозами, сравнительном с агомелатином в дозах 25 или 50 мг/сутки у пациентов с БДР. Вортиоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над агомелатином по общему баллу шкалы MADRS, что было клинически значимо и по количеству пациентов, ответивших на терапию и достигших ремиссии, и улучшению по шкале CGI-I. Поддерживающая терапия Устойчивость антидепрессивного эффекта при поддерживающей терапии показана в исследовании профилактики рецидивов. Пациенты, находившиеся в ремиссии после начальной терапии вортиоксетином в ходе 12-недельного открытого исследования, были рандомизированы в группы вортиоксетина 5 или 10 мг/сутки или плацебо и наблюдались на предмет возникновения рецидивов в течение двойного слепого наблюдения продолжительностью не менее 24 недель (от 24 до 64 недель). Вортиоксетин превосходил плацебо (р = 0,004) по основному критерию оценки – времени, прошедшему до рецидива БДР, с отношением рисков 2; это означает, что риск рецидива был в 2 раза выше в группе плацебо, чем в группе вортиоксетина. Пациенты пожилого возраста В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с фиксированной дозой у пожилых пациентов с депрессией (≥65 лет, n = 452, 156 из них получали лечение вортиоксетином) вортиоксетин в дозе 5 мг/сутки превосходил плацебо по оценке общего балла по шкалам MADRS и HAM-D24. Разница между вортиоксетином и плацебо составила 4,7 балла по шкале MADRS на 8-й неделе терапии (анализ MMRM). Пациенты с тяжелой депрессией или высоким уровнем симптомов тревоги Антидепрессивная эффективность была также продемонстрирована у больных с тяжелой депрессией (≥ 30 баллов MADRS) и у депрессивных пациентов с высоким уровнем тревожных симптомов (≥ 20 баллов HAM-А) в краткосрочных исследованиях с участием взрослых пациентов (средняя разница с плацебо по шкале MADRS на 6-й и 8-й неделях варьировала от 2,8 до 7,3 балла и от 3,6 до 7,3 балла соответственно (анализ MMRM)). В отдельно проведенном исследовании с участием пожилых пациентов вортиоксетин показал свою эффективность и для этой группы пациентов. Устойчивость антидепрессивного эффекта у данной категории пациентов также была показана в долгосрочном исследовании профилактики рецидивов. Влияние вортиоксетина на тест замены цифровых символов (Digit Symbol Substitution Test, DSST), оценку качества основных жизненных навыков по шкале Калифорнийского университета Сан-Диего (UPSA) (объективные показатели), а также количество баллов в опроснике для оценки субъективного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire, PDQ) и количество баллов в опроснике для оценки когнитивного и физического функционирования (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, CPFQ) (субъективные показатели). Эффективность применения вортиоксетина (в дозе 5 – 20 мг/сутки) больным с БДР была изучена в двух краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых и в одном – с участием пожилых пациентов. Вортиоксетин статистически значимо влиял на DSST по сравнению с плацебо, при Δ от 1,75 (р = 0,019) до 4,26 (р <0,0001) в двух исследованиях с участием взрослых и Δ = 2,79 (р = 0,023) в исследовании с участием пожилых пациентов. В метаанализе (ANCOVA, LOCF) средней величины изменения количества правильных символов DSST по сравнению с исходным значением во всех трех исследованиях вортиоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизованной величине эффекта 0,35. При поправке на изменение по MADRS общее количество баллов в метаанализе тех же исследований показало, что вортиоксетин отличался от плацебо (р <0,05) при стандартизованной величине эффекта 0,24. В одном исследовании оценивалось влияние вортиоксетина на функциональные возможности с помощью UPSA. Вортиоксетин статистически значимо отличался от плацебо с результатами 8 балла для вортиоксетина против 5,1 балла для плацебо (р = 0,0003). В одном исследовании вортиоксетин превосходил плацебо по субъективным показателям, измеренным с помощью PDQ, с результатами -14,6 для вортиоксетина и -10,5 для плацебо (р = 0,002). Вортиоксетин не отличался от плацебо по субъективным показателям, измеренным с помощью CPFQ, с результатами -8,1 для вортиоксетина против -6,9 для плацебо (р = 0,086). Переносимость и безопасность Безопасность и переносимость вортиоксетина в дозах 5 – 20 мг в сутки оценивались в краткосрочных и долгосрочных исследованиях. Информация о нежелательных побочных реакциях представлена в разделе «Побочные реакции». Вортиоксетин не увеличивал частоты бессонницы или сонливости по сравнению с плацебо. В ходе краткосрочных и долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований последовательно оценивались возможные симптомы отмены после резкого прекращения лечения вортиоксетином. Не было выявлено клинически значимой разницы между вортиоксетином и плацебо по частоте и характеру симптомов отмены ни после краткосрочного (6–12 недель), ни после долгосрочного (24–64 недель) периода лечения. Частота побочных реакций в виде сексуальных дисфункций, о которых сообщалось самостоятельно, была низкой и сходной с плацебо как в ходе краткосрочных, так и в ходе долгосрочных исследований применения вортиоксетина. В исследованиях с использованием Аризонской шкалы сексуальной функции (ASEX) частота возникновения сексуальной дисфункции, вызванной терапией (TESD), и общий балл по шкале ASEX клинически значимо не отличались от плацебо при применении вортиоксетина в дозах 5–15 мг/сутки. При применении вортиоксетина в дозе 20 мг/сутки наблюдалось увеличение частоты возникновения сексуальных дисфункций по сравнению с плацебо (разница в частоте 14,2%, ДИ 95% (1,4; 27)). Влияние вортиоксетина на сексуальную функцию дополнительно оценивалось в 8-недельном двойном слепом сравнительном исследовании с гибким подбором дозы (n = 424) с эсциталопрамом у пациентов, которые по меньшей мере в течение 6 недель получали СИОЗС (циталопрам, пароксетин или сертралин), имели низкий уровень депрессивных симптомов (исходный CGI-S ≤ 3) и TESD, вызванные предшествующим лечением СИОЗС. Вортиоксетин в дозе 10 – 20 мг/сутки имел статистически достоверно меньший показатель TESD, чем эсциталопрам в дозе 10 – 20 мг/сутки, измеряемый изменением общей оценки CSFQ-14 (2,2 балла, р = 0,013) на 8 неделе. Количество ответивших на терапию существенно не различалось в группе вортиоксетина (162 (74,7%)) по сравнению с группой эсциталопрама (137 (66,2%)) на 8-й неделе (OR 1,5, р = 0,057). Антидепрессивный эффект сохранялся в обеих группах лечения. В ходе клинических краткосрочных и долгосрочных исследований, подобно плацебо, вортиоксетин не влиял на массу тела, частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Клинически значимых изменений в оценках функции печени и почек в ходе клинических исследований не было. Вортиоксетин не проявлял какого-либо клинически значимого влияния на параметры ЭКГ, включая QT-, QTc-, PR- и QRS-интервалы, у пациентов с большим депрессивным расстройством. В тщательном исследовании QTc с участием здоровых добровольцев при применении доз до 40 мг в сутки потенциала к удлинению интервала QTc не наблюдалось. Педиатрическая популяция С участием пациентов с БДР в возрасте от 12 до 17 лет проведено одно рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с активным препаратом сравнения с фиксированной дозой продолжительностью 8 недель. Это исследование включало 4-недельный слепой вводный период с применением плацебо со стандартизированной психосоциальной интервенцией (N = 777); к рандомизации были допущены только пациенты, у которых не был получен ответ на лечение в вводный период (N = 615). Вортиоксетин ни в дозе 10 мг в сутки, ни в дозе 20 мг в сутки не имел статистически достоверного преимущества над плацебо на основании общей суммы баллов по обновленной шкале оценки депрессии у детей (Children´s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R)). Активный препарат сравнения (флуоксетин, 20 мг в сутки) статистически достоверно отличался от плацебо по сумме баллов CDRS-R. Как правило, профиль побочных реакций вортиоксетина у подростков был сходен с наблюдавшимся у взрослых, за исключением более частых явлений, связанных с болью в животе, и суицидальных мыслей у подростков. Прекращение участия в исследовании из-за возникновения побочных явлений (преимущественно из-за суицидальных мыслей, тошноты и рвоты) чаще наблюдалось у пациентов, получавших вортиоксетин в дозе 20 мг в сутки (5,6 %), по сравнению с пациентами, получавшими вортиоксетин в дозе 10 мг в сутки (2,7 %), флуоксетин (3,3 %) и плацебо (1,3 %). В группах пациентов, получавших лечение вортиоксетином, чаще всего сообщалось о следующих побочных явлениях: тошнота, рвота и головная боль. О суицидальных мыслях и суицидальном поведении как о нежелательных явлениях сообщалось как во время 4-недельного слепого вводного периода (плацебо, 13/777 [1,7 %]), так и во время 8-недельного периода лечения (вортиоксетин, 10 мг в сутки, 2/147 [1,4 %], вортиоксетин, 20 мг в сутки, 6/161 [3,7 %], флуоксетин, 6/153 [3,9 %], плацебо, 0/154 [0 %]). Суицидальные мысли и суицидальное поведение по шкале Колумбийского университета для оценки степени тяжести суицидальных проявлений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)) были сходными во всех группах лечения. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от выполнения обязательств по предоставлению результатов исследований вортиоксетина при лечении большого депрессивного расстройства у пациентов младше 7 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»). Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательства по предоставлению результатов исследований вортиоксетина при лечении большого депрессивного расстройства у детей или подростков в возрасте от 7 до 18 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсорбция

Вортиоксетин медленно, но хорошо всасывается после приёма внутрь, и пик его концентрации в плазме крови достигается в течение 7–11 часов. После многократного приёма 5, 10 или 20 мг в сутки наблюдалось среднее значение C max 9–33 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 75 %. Влияния приёма пищи на фармакокинетику не наблюдалось.

Распределение

Средний объём распределения (V ss ) составляет 2600 л, что указывает на объёмное внесосудистое распределение. Вортиоксетин сильно связывается с белками плазмы (98–99 %), и связывание, вероятно, не зависит от концентрации вортиоксетина в плазме.

Биотрансформация

Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом за счёт окисления с помощью изофермента CYP2D6 и в меньшей степени – изоферментов CYP3A4/5 и CYP2C9 с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. В исследованиях лекарственного взаимодействия не выявлено ингибирующего или индуцирующего влияния вортиоксетина на изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вортиоксетин является слабым субстратом и ингибитором P-gp. Основной метаболит вортиоксетина фармакологически неактивен.

Элиминация

Средний период полувыведения и пероральный клиренс составляют 66 ч и 33 л/ч соответственно. Примерно 2/3 неактивного метаболита вортиоксетина выводится с мочой и около 1/3 – с фекалиями. Только незначительное количество вортиоксетина выводится с калом. Стабильная концентрация в плазме достигается примерно через 2 недель.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика линейна и не зависит от времени в диапазоне изученных доз (2,5–60 мг в сутки). В соответствии с периодом полураспада индекс накопления составляет от 5 до 6 на основе AUC 0-24 после нескольких приёмов доз от 5 до 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых здоровых добровольцев (в возрасте ≥ 65 лет, n=20) воздействие вортиоксетина увеличивалось на 27% (C max и AUC) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами контрольной группы (в возрасте ≤45 лет) после нескольких приёмов 10 мг в сутки. Минимальная эффективная доза вортиоксетина 5 мг/сутки всегда должна использоваться в качестве начальной для пациентов в возрасте ≥65 лет (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста вортиоксетин в дозе выше 10 мг/сутки (см. «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

После однократного приёма 10 мг вортиоксетина почечная недостаточность (по формуле Кокрофта–Голта лёгкая, средняя или тяжёлая; n=8 в группе) вызвала незначительное увеличение экспозиции (до 30 %) по сравнению с таковой в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лишь небольшая фракция вортиоксетина была потеряна в процессе диализа (AUC и C max на 13 % и 27 % ниже; n=8) после однократного приёма 10 мг вортиоксетина. Коррекция дозы не требуется для больных с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика у лиц (N=6 в группе клинических исследований по тяжёлой печеночной недостаточности и N=8 в группе клинических исследований по лёгкой и умеренной печеночной недостаточности) с лёгкой, умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлда – Пью классы А, В или С соответственно) была сопоставима с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Изменения показателя AUC составляли менее чем 10 % у лиц с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью и на 10% выше у лиц с тяжёлой печеночной недостаточностью относительно этого показателя в контрольной группе здоровых добровольцев. Изменения C max составляли менее чем 25 % во всех группах по сравнению с показателем в контрольной группе здоровых добровольцев. Коррекция дозы не требуется для больных с нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Медленные метаболизаторы CYP2D6

У медленных метаболизаторов CYP2D6 концентрация вортиоксетина в плазме крови была примерно в два раза выше, чем у экстенсивных метаболизаторов. В присутствии мощных ингибиторов CYP3A4/2C9 воздействие потенциально может быть выше. У пациентов с чрезвычайно быстрым метаболизмом изофермента CYP2D6 плазменная концентрация вортиоксетина при приёме дозировки 10 мг/сутки была в пределах значений, полученных у экстенсивных метаболизаторов после применения 5 и 10 мг/сутки. Коррекция дозы может быть необходима, как и для всех пациентов, в зависимости от индивидуальной реакции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетику вортиоксетина у педиатрических пациентов с большим депрессивным расстройством после перорального приёма дозы 5–20 мг один раз в сутки характеризовали с помощью популяционного моделирования анализов на основании данных фармакокинетического исследования (у детей 7–17 лет) и исследования эффективности и безопасности (у детей 12–17 лет). Фармакокинетика вортиоксетина у педиатрических пациентов была подобна той, что наблюдалась у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата. Одновременное применение с неселективными ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) или селективными ингибиторами МАО-А.

Вортиоксетин широко метаболизируется в печени, главным образом за счёт окисления, катализируемого CYP2D6, и в незначительной степени CYP3A4/5 и CYP2C9. Влияние других лекарственных средств на действие вортиоксетина Необратимые неселективные ингибиторы МАО В связи с риском серотонинового синдрома вортиоксетин противопоказан в любой комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Лечение вортиоксетином не следует начинать раньше чем через по меньшей мере 14 дней после прекращения лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Приём вортиоксетина следует прекратить по меньшей мере за 14 дней до начала лечения необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Обратимый селективный ингибитор МАО-А (моклобемид) Комбинация вортиоксетина с обратимым селективным ингибитором МАО-А, таким как моклобемид, противопоказана. Если комбинация необходима, препарат следует добавлять, начиная с минимальных дозировок и обеспечивая тщательный клинический мониторинг на предмет серотонинового синдрома. Обратимый неселективный ингибитор МАО (линезолид) Комбинация вортиоксетина со слабым обратимым и неселективным ингибитором МАО, таким как антибиотик линезолид, противопоказана. Если комбинация необходима, препарат следует добавлять, начиная с минимальных дозировок и обеспечивая тщательный клинический мониторинг на предмет серотонинового синдрома. Необратимые селективные ингибиторы МАО-В (селегилин, разагилин) Несмотря на более низкий (по сравнению с ингибиторами МАО-А) ожидаемый риск серотонинового синдрома, сочетание вортиоксетина с необратимыми ингибиторами МАО-В, такими как селегилин или разагилин, следует проводить с осторожностью. При одновременном применении необходим тщательный мониторинг серотонинового синдрома. Серотонинергические лекарственные средства Одновременное назначение с серотонинергическими лекарственными средствами (например опиоидами (включая трамадол) и триптанами (включая суматриптан)) может привести к серотониновому синдрому. Зверобой Одновременное применение антидепрессантов серотонинергического действия и растительных средств, содержащих зверобой продырявленный, может привести к повышению частоты побочных реакций, включая серотониновый синдром. Лекарственные средства, снижающие судорожный порог Антидепрессанты серотонинергического действия могут снизить порог судорожной готовности. Рекомендуется осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, способных снизить порог судорожной готовности (таких как антидепрессанты (ТЦА, ИОЗСС, ИОЗСН), нейролептики (фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол). ЭСТ (электросудорожная терапия) Клинического опыта одновременного применения вортиоксетина с ЭСТ нет, поэтому осторожность целесообразна. Ингибиторы CYP2D6 При введении вместе с 150 мг бупропиона (сильный ингибитор CYP2D6) два раза в день в течение 14 дней здоровым добровольцам воздействие вортиоксетина увеличилось в 2,3 раза по AUC. Совместное введение чаще приводило к увеличению частоты побочных эффектов при добавлении бупропиона к вортиоксетину, чем при добавлении вортиоксетина к бупропиону. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента при добавлении к терапии сильных ингибиторов CYP2D6 (например бупропиона, хинидина, флуоксетина, пароксетина) можно рассмотреть применение более низких доз вортиоксетина. Ингибиторы CYP3A4, CYP2C9 и ингибиторы CYP2C19 При совместном назначении вортиоксетина после 6 дней применения кетоконазола по 400 мг в сутки (ингибитор CYP3A4/5 и Р-гликопротеина) или флуконазола по 200 мг в сутки (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5) у здоровых добровольцев наблюдалось соответственно 1,3- и 1,5-кратное увеличение AUC вортиоксетина. Коррекция дозы не требуется. Влияние однократного приёма 40 мг омепразола (ингибитор CYP2C19) на фармакокинетику длительно применяемого вортиоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Взаимодействие с медленными метаболизаторами CYP2D6 Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, конивaптан и многие ингибиторы протеазы ВИЧ) и ингибиторов CYP2C9 (таких как флуконазол и амиодарон) с медленными метаболизаторами CYP2D6 специально не исследовалось, однако предполагается, что это приведёт к более выраженному увеличению воздействия вортиоксетина у этих пациентов по сравнению с описанным выше умеренным эффектом. В зависимости от индивидуальной реакции пациента может быть рассмотрена более низкая доза вортиоксетина, если сильный ингибитор CYP3A4 или CYP2C9 назначается одновременно с медленными метаболизаторами CYP2D6. Индукторы цитохрома Р450 При однократном введении 20 мг вортиоксетина через 10 дней после начала приёма рифампицина по 600 мг в сутки (широкий индуктор изоферментов CYP) у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC вортиоксетина на 72 %. В зависимости от индивидуальной реакции пациента может потребоваться коррекция дозы, если к лечению вортиоксетином добавляется широкий индуктор цитохрома Р450 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин). Алкоголь Влияния на фармакокинетику вортиоксетина или этанола, а также существенного нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортиоксетина в дозах 20 мг или 40 мг при одновременном однократном введении этанола 0,6 г/кг у здоровых добровольцев не выявлено. Однако, как и другие средства, действующие на ЦНС, вортиоксетин не рекомендуется применять в комбинации с алкоголем. Ацетилсалициловая кислота Влияния повторного приёма ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг в сутки на фармакокинетику вортиоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Влияние вортиоксетина на действие других лекарственных средств Антикоагулянты и антиагреганты Существенного влияния на показатели международного нормализованного отношения, протромбина или R-/S-варфарина плазмы по сравнению с плацебо при совместном введении вортиоксетина с фиксированной дозой варфарина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Кроме того, существенного ингибирующего влияния по сравнению с плацебо на агрегацию тромбоцитов при совместном введении аспирина в дозе 150 мг в сутки после приёма вортиоксетина у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако следует проявлять осторожность при применении вортиоксетина в сочетании с пероральными антикоагулянтами или антиагрегантами в связи с потенциальным повышением риска кровотечения вследствие фармакодинамических взаимодействий. Субстраты цитохрома P450 In vitro вортиоксетин не выявил какого-либо соответствующего потенциала для ингибирования или индукции изозимов цитохрома P450. Ингибирующего действия вортиоксетина на изоферменты цитохрома Р450 CYP2C19 (омепразол, диазепам), CYP3A4/5 (этинилэстрадиол, мидазолам), CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (толбутамид, S-варфарин), CYP1A2 (кофеин) или CYP2D6 (декстрометорфан) у здоровых добровольцев не выявлено. Фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось. Значимого нарушения когнитивной функции по сравнению с плацебо после применения вортиоксетина одновременно с приёмом однократной дозы 10 мг диазепама не выявлено. Существенного влияния на уровни половых гормонов по сравнению с плацебо после одновременного применения вортиоксетина с комбинированным пероральным контрацептивом (этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг) не выявлено. Литий, триптофан Клинически значимых изменений после одновременного применения стабильных концентраций лития с вортиоксетином у здоровых добровольцев не наблюдалось. Однако поступали сообщения об усилении эффектов при применении антидепрессантов серотонинергического действия вместе с литием или триптофаном, поэтому одновременное применение вортиоксетина с этими лекарственными средствами следует проводить с осторожностью. Интерференция с результатом анализа мочи на наличие наркотических веществ Сообщалось о ложноположительных результатах иммуноферментных анализов мочи на наличие метадона у пациентов, принимавших вортиоксетин. Следует проявлять осторожность при интерпретации положительных результатов анализа мочи на наличие наркотических веществ, а также учитывать подтверждение альтернативным аналитическим методом (например, хроматографическими методами).

Застосование в педиатрической популяции пациентов Вортиоксетин не рекомендуется для лечения депрессии у педиатрических пациентов в возрасте от 7 до 11 лет, поскольку безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены. Бринтеллите не следует применять при лечении большого депрессивного расстройства у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, поскольку эффективность не была продемонстрирована (см. раздел «Фармакологические свойства»). Как правило, профиль побочных реакций вортиоксетина у подростков был подобен тому, что наблюдался у взрослых, за исключением более частых явлений, связанных с болью в животе, и суицидальных мыслей у подростков (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). В ходе клинических исследований у детей, которым применяли антидепрессанты, суицидальное поведение (суицидальные попытки и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение, гнев) наблюдались чаще, чем у пациентов, которым применяли плацебо. Суицид/суицидальные мысли Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с самоубийством). Этот риск сохраняется до достижения значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или дольше, следует тщательно контролировать состояние пациентов, пока происходит улучшение. Из общего клинического опыта известно, что риск суицида может возрастать на ранних стадиях выздоровления. Пациенты с анамнезом событий, связанных с самоубийством, или с имеющимися значительными признаками суицидальных мыслей до начала лечения, как известно, подвержены большему риску суицидальных мыслей или попыток самоубийства и нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Строгий надзор за пациентами и, в частности, за лицами с высоким риском должен сопровождать лечение, особенно в начале терапии и после изменения дозы. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости мониторинга любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости обратиться к врачу немедленно, если имеются эти симптомы. Судороги Судороги являются потенциальным риском при применении антидепрессантов. Поэтому лечение вортиоксетином следует начинать с осторожностью у пациентов, имеющих судороги в анамнезе, или у пациентов с нестабильной эпилепсией. Лечение любого пациента следует прекратить, если развиваются приступы или увеличивается их частота. Серотониновый синдром или нейролептический злокачественный синдром Серотониновый синдром (СС) или нейролептический злокачественный синдром (НЗС), потенциально опасные для жизни состояния, могут развиться во время лечения вортиоксетином. Риск развития СС и НЗС увеличивается при одновременном применении серотонинергических средств (включая опиоиды и триптаны), средств, влияющих на метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторов МАО), антипсихотиков и других антагонистов дофамина. Следует внимательно контролировать проявления симптомов СС или НЗС. Симптомы СС включают изменения ментального состояния (такие как возбуждение, галлюцинации и кома), вегетативную нестабильность (например тахикардию, лабильное артериальное давление и гипертермию), нервно-мышечные аберрации (такие как гипперрефлексия, отсутствие координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например тошноту, рвоту и диарею). При появлении таких признаков следует немедленно прекратить применение вортиоксетина и начать симптоматическое лечение. Мания/гипомания Вортиоксетин следует назначать с осторожностью пациентам с анамнезом мании/гипомании и прекратить применение, если развивается маниакальная фаза. Агрессия/возбуждение Пациенты, получавшие антидепрессанты, включая вортиоксетин, также могут испытывать чувство агрессии, гнева, возбуждения и раздражительности. Рекомендуется тщательный надзор за состоянием пациента и болезни. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости обращения к врачу, если проявляется или усиливается агрессивное/возбужденное поведение. Кровотечение Как и при применении любого другого антидепрессанта серотонинергического действия, включая вортиоксетин, возможны аномальные кровотечения, такие как синяки, пурпура и другие кровотечения, в том числе желудочно-кишечное или гинекологическое кровотечение. ИСЗС/ИОЗСН могут увеличить риск возникновения послеродовых кровотечений, и этот риск потенциально может быть связан с вортиоксетином (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Рекомендуется осторожность в отношении пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные средства, влияющие на функцию тромбоцитов (например атипичные антипсихотики и фенотиазины, большинство ТЦА, нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловая кислота), а также пациентов с известной тенденцией к кровотечению или нарушениями свертывания крови. Гипонатриемия О гипонатриемии, вероятно, вследствие неадекватной секреции антидиуретического гормона, при применении антидепрессантов групп ИСЗС, ИОЗСН сообщалось редко. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с риском развития гипонатриемии, таких как пациенты пожилого возраста, с циррозом, или при одновременном применении препаратов, вызывающих гипонатриемию. Пациентам с симптоматической гипонатриемией целесообразно прекратить применение вортиоксетина и начать соответствующее медицинское вмешательство. Глаукома Сообщалось о мидриазе в сочетании с применением антидепрессантов, включая вортиоксетин. Этот мидриатический эффект может потенцировать сужение угла глаза, что приводит к повышению внутриглазного давления и закрытоугольной глаукоме. С осторожностью рекомендуется назначать вортиоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или лицам, находящимся в зоне риска острой закрытоугольной глаукомы. Пациенты пожилого возраста Данные о применении Бринтеллите пациентам пожилого возраста с большими депрессивными эпизодами ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пациентов в возрасте старше 65 лет дозами, превышающими 10 мг вортиоксетина один раз в день (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»). Почечная или печеночная недостаточность Учитывая, что пациенты с нарушениями функции почек или печени уязвимы, и учитывая, что данные о применении лекарственного средства Бринтеллите этим подгруппам ограничены, следует проявлять осторожность при лечении пациентов с нарушением функции почек или печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Натрий Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, покрытой пленочной оболочкой, то есть, по сути, без натрия.

Беременность

Опыт применения вортиоксетина беременным ограничен. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. После применения женщинами на поздних стадиях беременности серотонинергических лекарственных средств у новорождённых могут проявляться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, одышка, судороги, температурная нестабильность, трудности кормления, рвота, гипогликемия, гипертония, гипотония, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость и трудности со сном. Эти симптомы могут быть связаны с эффектами отмены или чрезмерной серотонинергической активностью. В большинстве случаев такие осложнения начинаются немедленно или в ближайшее время (<24 часов) после родов. Эпидемиологические данные показали, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может привести к увеличению риска персистирующей лёгочной гипертензии у новорождённых (ПЛГН). Хотя связь ПЛГН с лечением вортиоксетином не изучалась, этот потенциальный риск нельзя исключить, учитывая механизм действия (повышение концентраций серотонина). Бринтеллункс следует применять, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Результаты наблюдений свидетельствуют о повышенном риске (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения после применения СИОЗС или СИОЗСН в течение месяца до родов. Хотя ни в одном исследовании связь между лечением вортиоксетином и послеродовыми кровотечениями не изучалась, потенциальный риск существует, учитывая сходный механизм действия (см. раздел «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Имеющиеся доклинические данные показали экскрецию вортиоксетина и метаболитов в грудное молоко. Ожидается, что вортиоксетин выделяется в грудное молоко человека. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён. Решение о прекращении/продолжении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от лечения Бринтеллуксом следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Исследования фертильности у самцов и самок животных не показали влияния вортиоксетина на фертильность, качество спермы и продуктивность спаривания. Сообщения о случаях у людей, принимавших лекарственные средства соответствующего фармакологического класса антидепрессантов (СИОЗС), выявили влияние на качество спермы, которое является обратимым. Влияние на фертильность до сих пор не наблюдалось.

Бринтеллликс не влияет или не существенно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако, учитывая возможные побочные реакции, такие как головокружение, пациентам нужно проявлять осторожность при управлении автомобилем или эксплуатации опасных механизмов, особенно в начале лечения вортиоксетином или при изменении дозировки.

Способ применения

Бринтеллюкс применяют перорально, с пищей или без нее. Начальная и поддерживающая дозы составляют 10 мг один раз в сутки для взрослых в возрасте до 65 лет. В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента дозу можно увеличить максимально до 20 мг вортиоксетина однократно в сутки или снизить минимально до 5 мг вортиоксетина однократно в сутки. После устранения симптомов депрессии рекомендуется продолжать лечение не менее 6 месяцев для закрепления антидепрессивного эффекта.

Прекращение лечения

Лечение вортиоксетином можно прекратить резко, нет необходимости в постепенном снижении дозы.

Специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Наименьшую эффективную дозу 5 мг вортиоксетина один раз в сутки всегда следует использовать как начальную дозу для пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Рекомендуется осторожность при лечении пациентов в возрасте ≥ 65 лет дозами, превышающими 10 мг вортиоксетина один раз в сутки; данные об этом ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть применение более низких доз вортиоксетина, если к терапии добавляются мощные ингибиторы CYP2D6 (например, бупропион, хинидин, флуоксетин, пароксетин).

Индукторы цитохрома Р450

В зависимости от индивидуальной реакции пациента следует рассмотреть коррекцию дозы вортиоксетина, если к терапии добавляется индуктор цитохрома Р450 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения вортиоксетина детям в возрасте от 7 до 11 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).

Бринтеллюкс не следует применять для лечения большого депрессивного расстройства у подростков в возрасте от 12 до 17 лет, поскольку эффективность не была продемонстрирована (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные о безопасности применения препарата Бринтеллюкс подросткам в возрасте от 12 до 17 лет описаны в разделах «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства».

Почечная или печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для больных с нарушениями функции почек или печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

В клинических исследованиях приём вортиоксетина в диапазоне доз от 40 мг до 75 мг вызывал обострение следующих побочных эффектов: тошнота, постуральное головокружение, диарея, абдоминальный дискомфорт, генерализованный зуд, сонливость и гиперемия лица. Пострегистрационный опыт в основном касается передозировки вортиоксетина до 80 мг. В большинстве случаев о симптомах не сообщалось. Наиболее часто в качестве побочных явлений наблюдаются тошнота и рвота. Опыт передозировки вортиоксетином выше 80 мг ограничен. После приёма доз, в несколько раз превышающих терапевтический диапазон, сообщалось о случаях судорог и серотонинового синдрома. Лечение должно быть симптоматическим и включать соответствующий мониторинг. Рекомендуется медицинское наблюдение в специализированных условиях.

Наиболее частой побочной реакцией была тошнота. Побочные реакции, приведённые ниже, определяются как: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000) и неизвестной частоты (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Перечень основан на клинических и пострегистрационных данных. Система, орган, класс Частота Побочная реакция Со стороны иммунной системы Неизвестно* Анафилактические реакции Со стороны эндокринной системы Неизвестно* Гиперпролактинемия Со стороны обмена веществ и питания Неизвестно* Гипонатриемия Со стороны психики Частые Патологические сновидения Неизвестно* Бессонница, возбуждение, агрессия (см. раздел «Особенности применения») Со стороны нервной системы Частые Головокружение Неизвестно* Серотониновый синдром, головная боль Со стороны органов зрения Редкие Мидриаз (который может потенцировать острую закрытоугольную глаукому – см. раздел «Особенности применения») Со стороны сердечно-сосудистой системы Нечастые Гиперемия лица Неизвестно* Кровотечения (включая контузии, подкожные кровоизлияния, носовые кровотечения, желудочно-кишечные или гинекологические кровотечения) Со стороны пищеварительной системы Очень частые Тошнота Частые Диарея, запор, рвота Со стороны кожи и подкожной клетчатки Частые Зуд, включая генерализованный зуд, гипергидроз Нечастые Ночная потливость Неизвестно* Отёк, крапивница, сыпь. * Известны из пострегистрационных данных. Тошнота Тошнота как побочная реакция была обычно лёгкой или умеренной и наблюдалась в течение первых двух недель лечения. Реакция, как правило, была преходящей и обычно не приводила к прекращению терапии. Реакции со стороны пищеварительной системы (в т.ч. тошнота) чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин. Пациенты пожилого возраста При приёме доз ≥10 мг вортиоксетина один раз в день исследования показали, что скорость выведения была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет. При применении 20 мг вортиоксетина один раз в день частота возникновения тошноты и запоров была больше у пациентов в возрасте ≥65 лет (42% и 15% соответственно), чем у пациентов в возрасте <65 лет (27% и 4% соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Сексуальная дисфункция В клинических исследованиях сексуальную дисфункцию оценивали с помощью Аризонской шкалы оценки сексуального опыта (ASEX). Дозы от 5 до 15 мг не показали разницы с плацебо. Однако доза вортиоксетина 20 мг была связана с увеличением сексуальной дисфункции (половая дисфункция, возникающая при лечении) (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Классовый эффект Эпидемиологические исследования, в основном проведённые с участием пациентов в возрасте от 50 лет, свидетельствуют о повышенном риске переломов костей у пациентов, получающих лекарственный препарат, относящийся к антидепрессантам (ИОЗСС или ТЦА). Механизм, лежащий в основе этого риска, неизвестен, и неизвестно, относится ли этот риск также к вортиоксетину. Педиатрическая популяция В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании вортиоксетин получали 308 подростков с большим депрессивным расстройством (БДР) в возрасте от 12 до 17 лет. Как правило, профиль побочных реакций вортиоксетина у подростков был схожим с наблюдавшимся у взрослых, за исключением более частых явлений, связанных с болью в животе, и суицидальных мыслей у подростков.

48 месяцев.

Специальных условий хранения не требует. Хранить в недоступном для детей месте.

14 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Х. Лундбек А/С.

Оттилиавей 9, 2500 Вальби, Дания.