Брінейра 30 мг/мл, раствор для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БРИНЕЙРА (BRINEURA)

действующее вещество: серлипаза альфа; 1 мл раствора для инфузий содержит 30 мг серлипазы альфа; 1 флакон содержит 150 мг серлипазы альфа; вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия хлорид; калия хлорид; магния хлорид, гексагидрат; кальция хлорид, дигидрат; вода для инъекций. Флакон с 5 мл раствора для промывания содержит: натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия хлорид; калия хлорид; магния хлорид, гексагидрат; кальция хлорид, дигидрат; воду для инъекций.

Раствор для инфузий. Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до слегка опалесцирующей, от бесцветной до бледно-желтого цвета, практически свободная от частиц, может содержать эндогенные белковые частицы, наблюдаемые в виде полупрозрачных волокон или непрозрачных частиц; раствор для промывания: прозрачная бесцветная жидкость, практически свободная от частиц.

Средства, влияющие на функцию пищеварительной системы и обмен веществ. Ферменты. Код АТХ A16A B17.

Механизм действия. Серлипаза альфа – это рекомбинантная форма человеческой трипептидилпептидазы-1 (rhTPP1), вырабатываемая в клетках яичников китайских хомячков. Серлипаза альфа представляет собой протеолитически неактивный профермент (зимоген), активирующийся в лизосомах. Серлипаза альфа захватывается клетками-мишенями и перемещается в лизосомы через катионнезависимый манозо-6-фосфатный рецептор (CI-MPR, также известный как рецептор M6P/IGF2). Профиль гликозилирования серлипазы альфа обеспечивает стабильное поглощение клетками и попадание в лизосомы для активации. Активированный протеолитический фермент (rhTPP1) отщепляет трипептиды от N-конца белка-мишени с неизвестной специфичностью субстрата. Недостаточные уровни TPP1 вызывают нейрональный цероидный липофусциноз 2 типа (CLN2), что приводит у больных к нейродегенерации, утрате неврологических функций и смерти в детстве. Иммуногенность. В сыворотке крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) очень часто обнаруживали антитела к лекарственному средству (ADA). Не наблюдалось признаков влияния ADA на фармакокинетику, эффективность или безопасность применения лекарственного средства. Однако данные ограничены. Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность препарата Бринейра оценивали в трех открытых клинических исследованиях с участием в общей сложности 38 больных CLN2 в возрасте от 1 до 9 лет на исходном уровне по сравнению с нелеченными больными CLN2, данные о которых брали из исторической базы данных естественного течения заболевания (контрольная группа с естественным течением). Для оценки прогрессирования заболевания (так называемая оценка ML по шкале клинической оценки CLN2) в этих исследованиях использовали совокупность двигательных и речевых доменов болезнеспецифической шкалы клинической оценки (см. таблицу 1). Каждый домен предполагает оценки от 3 (в целом нормально) до 0 (выраженное нарушение) с общей возможной оценкой 6; снижение оценки соответствует важным явлениям утраты ранее достигнутых функций способности передвигаться и говорить. Таблица 1. Оценка подвижности и речи – шкала клинической оценки при CLN2. Домен Баллы Оценивание. Двигательная функция 3 В целом нормальная походка. Выраженная атаксия и патологические падения отсутствуют. 2 Самостоятельная походка, определяемая по способности пройти без помощи 10 шагов. Наблюдается явная нестабильность, время от времени возможны падения. 1 Нуждается в посторонней помощи при ходьбе или может только ползать. 0 Больше не может ходить или ползать. Речь 3 Видимо нормальная речь. Разборчивая и в целом соответствующая возрасту. Отклонений пока не наблюдается. 2 Речь становится заметно нарушенной: некоторые слова неразборчивы, пациент может формировать короткие предложения для описания явлений, вопросов или потребностей. Эта оценка означает снижение по сравнению с предыдущим уровнем способности (от максимального индивидуального достигнутого ребенком уровня). 1 Тяжелая для понимания. Отдельные разборчивые слова. 0 Отсутствие разборчивых слов или восклицаний. В основном исследовании 190-201 всего 24 пациентов в возрасте от 3 до 9 лет на исходном уровне получали лечение препаратом Бринейра в дозе 300 мг через неделю. Из них 23 пациентов получали лечение в течение 48 недель (1 пациент выбыл после первой недели из-за неспособности продолжать исследовательские процедуры). Средняя исходная оценка ML составляла 3,5 (стандартное отклонение (СО) 1,20) с диапазоном от 1 до 6; пациенты с прогрессированием распространенного заболевания не участвовали в исследовании (критерии включения – легкое или умеренной тяжести прогрессирование CLN2-заболевания). В целом у 20 из 23 (87 %) пациентов, получавших препарат Бринейра в течение 48 недель, не наблюдалось необратимого снижения оценки на 2 балла по сравнению с прогнозируемым снижением на 2 балла за 48 недель в группе пациентов, не получавших лечения (p = 0,0002, биномиальный критерий при предположении p 0 = 0,50). В целом у 15 пациентов из 23 (65 %) не наблюдалось общего снижения оценки ML независимо от исходного показателя, а у 2 из этих 15 пациентов показатель увеличился на один балл в течение периода лечения. У 5 пациентов наблюдалось снижение на 1 балл, а у 3 пациентов – на 2 балла. Все 23 пациентов завершили исследование 190-201 и продолжили участие в расширенном исследовании 190-202, получая лечение препаратом Бринейра в дозе 300 мг через неделю, общей продолжительностью 288 недель. Результаты по эффективности исследований 190-201 и 190-202 объединили и сравнивали с контрольной группой естественного течения заболевания, включавшей пациентов, отвечавших критериям включения для исследований 190-201 и 190-202. Медиана времени до необратимого снижения на 2 балла или до оценки ML 0 у пациентов, получавших препарат Бринейра (N = 23), составила 272 недель по сравнению с 49 неделями в контрольной группе с естественным течением заболевания (N = 42) (отношение рисков 0,14, 95 % ДИ: 0,06–0,33; p < 0,0001). Медиана времени до оценки ML 0, свидетельствующей о полной утрате способности передвигаться и общаться, не была достигнута у пациентов, получавших препарат Бринейра, по сравнению с 109 неделями в контрольной группе с естественным течением заболевания (отношение рисков 0,01; 95 % ДИ: 0,00–0,08; p < 0,0001). Исследовательский анализ выживаемости показал, что средний возраст наступления летального исхода в контрольной группе с естественным течением заболевания составил 10,4 года; 95 % ДИ: 9,5–12,5 года. В ходе исследования не зарегистрировано летальных случаев в группе пациентов, получавших лечение препаратом Бринейра; средний (минимальный, максимальный) возраст на момент последней оценки составил 10,3 (7,8, 13,1) года (N = 23). Средняя скорость снижения оценки заболевания (скорость ухудшения) пациентов, получавших лечение препаратом Бринейра в дозе 300 мг через неделю, составила 0,38 балла за 48 недель. По сравнению с рассчитанной скоростью ухудшения при естественном течении заболевания, составляющей 2,13 балла за 48 недель, результаты исследования статистически значимы (p < 0,0001) (см. таблицу 2). Наблюдаемый эффект лечения считается клинически значимым в свете естественного течения CLN2-заболевания без лечения. Таблица 2. Клиническая шкала оценки двигательной и речевой функций при заболевании CLN2 от 0 до 6 баллов: скорость ухудшения в течение 48 недель (популяция пациентов, которым назначали исследуемое лечение (ITT)). Скорость ухудшения (баллов/48 недель) а Участники исследований 190-201/202 Всего (n=23) Контрольная группа с естественным течением заболевания (n = 42) р-значение b Среднее значение (СО) 0,38 (0,499) c 2,13 (0,952) c <0,0001 Медиана 0,30 2,08 Мин., макс. 0,00, 2,18 0,45, 4,27 Пределы 95 % ДИ 0,16, 0,59 1,84, 2,43 a Скорость снижения оценки функций у пациента за 48 недель (исходная оценка CLN2 – последняя оценка CLN2) / (прошедшее время, в отрезках 48-недельного периода). b p-значение на основе сравнения скорости снижения оценки со значением 2 с помощью 1-выборочного Т-критерия. c Положительный показатель указывает на клиническое ухудшение; отрицательный показатель указывает на клиническое улучшение. Рассчитанное среднее изменение от исходного уровня у пациентов, получающих лечение препаратом Бринейра, по сравнению с контрольной группой естественного течения заболевания (N=42 пациентов), продемонстрировало замедление прогрессирования заболевания и устойчивый эффект лечения до последней оценки (321-я неделя) (см. рисунок 1). Рисунок 1. Среднее изменение оценки от исходного уровня 0–6-балльной оценки функций движения и речи (контрольная группа естественного течения заболевания по сравнению с пациентами, получающими препарат Бринейра в дозе 300 мг через неделю). Вертикальные столбцы на рис. 1 соответствуют стандартной ошибке среднего значения. Сплошная линия – клинические исследования 190-201 и 190-202. Пунктирная линия – контрольная группа естественного течения заболевания 190-901. Показатели, определенные с помощью МРТ-волюметрии, свидетельствуют о замедлении ухудшения. В исследовании 190-203 всего 14 больных CLN2 в возрасте от 1 до 6 лет на исходном уровне (8 из 14 пациентов – в возрасте до 3 лет) получали лечение препаратом Бринейра в течение 142,6 недели (1 пациент выбыл из исследования, чтобы получать лечение на коммерческой основе) с последующим наблюдением для оценки безопасности в течение 24 недель. Средняя (СО) оценка ML на исходном уровне составила 4,6 (1,69) с диапазоном от 1 до 6. Пациентов, получавших препарат Бринейра, сравнивали с соответствующими по возрасту, оценке функций движения и речи при CLN2 и объединенному генотипу пациентами группы с естественным течением заболевания. Средняя (± СО) скорость снижения оценки ML составила 0,15 (0,243) балла за 48 недель для соответствующих пациентов, получавших препарат Бринейра (N = 12), и 1,30 (0,857) балла за 48 недель для соответствующих пациентов с естественным течением заболевания группы сравнения (N = 29). Средняя разница скорости снижения между группами составила 1,15 балла (средняя ошибка 0,174), 95 % ДИ: 0,80, 1,50 балла; p < 0,0001. Медиана времени до необратимого снижения на 2 балла или до оценки 0 у пациентов, получавших препарат Бринейра, не была достигнута до последней оценки (169-я неделя) по сравнению с 103 неделями в группе сравнения с естественным течением заболевания (отношение рисков 0,091; 95 % ДИ: 0,021, 0,393; p < 0,0001). Медиана времени до оценки ML 0 у пациентов, получавших препарат Бринейра, не была достигнута по сравнению с 163 неделями у соответствующих пациентов с естественным течением заболевания группы сравнения (отношение рисков 0,00; 95 % ДИ: 0,00, 0,00; р = 0,0032). В целом у 10 из 12 (83 %) пациентов, получавших лечение, наблюдалось снижение менее чем на 2 балла оценки ML от исходного уровня до последней оценки. У 8 пациентов (67 %) не наблюдалось клинического прогрессирования по шкале ML, 2 (17 %) утратили 1 балл и 2 (17 %) утратили 2 балла. Ни один из пациентов, получавших лечение, не достиг нулевой оценки ML по сравнению с 10 из 29 (34 %) соответствующих пациентов с естественным течением заболевания группы сравнения. Среди пациентов в возрасте до 3 лет средняя (СО) скорость снижения оценки ML составила 0,04 (0,101) балла за 48 недель для пациентов, получавших лечение (N = 8), по сравнению с 1,09 (0,562) балла за 48 недель для соответствующих пациентов с естественным течением заболевания группы сравнения (N = 20) (разница 1,05 балла; p < 0,0001). У 7 из пролеченных пациентов в возрасте до 3 лет с оценкой ML 6 баллов на исходном уровне осталась оценка ML 6 баллов на момент последнего измерения, что свидетельствует об в целом нормальной походке и речи. У трех из этих 7 пациентов на 145-й неделе не наблюдалось других симптомов CLN2, определяемых по шкале клинической оценки CLN2, по результатам визуализации головного мозга и нежелательным явлениям, тогда как у всех соответствующих пациентов группы сравнения появились симптомы заболевания. В этой популяции пациентов, получавших препарат Бринейра, наблюдалось отсрочивание начала заболевания. Исключительные обстоятельства. Это лекарственное средство зарегистрировано на условиях применения в исключительных обстоятельствах. Это означает, что, учитывая редкость заболевания, невозможно получить полную информацию об этом лекарственном средстве. Европейское агентство лекарственных средств будет ежегодно рассматривать любую новую информацию, которая может появиться, и при необходимости обновлять настоящую инструкцию по медицинскому применению.

Фармакокинетику серлипазы альфа оценивали у пациентов, больных CLN2, получавших интрацеребровентрикулярные инфузии по 300 мг в течение примерно 4,5 часа через неделю. Все фармакокинетические показатели были одинаковыми после начальной инфузии в день 1 и после последующих инфузий на неделях 5 и неделе 13, что указывает на отсутствие явного накопления или зависимости от времени фармакокинетики серлипазы альфа в спинномозговой жидкости (СМЖ) или плазме после введения в дозе 300 мг через неделю. Фармакокинетические показатели в СМЖ были определены у 17 пациентов; сводный обзор представлен в таблице 3. Фармакокинетику серлипазы альфа в плазме крови оценивали у 13 пациентов; медиана T max составила 12 часов (от начала инфузии), средняя C max – 1,39 мкг/мл, а средняя AUC 0-t – 24,1 мкг-ч/мл. Явного влияния антител к лекарственному средству в сыворотке или СМЖ на фармакокинетику препарата в плазме крови или СМЖ не наблюдалось. Таблица 3. Фармакокинетические показатели после первой интрацеребровентрикулярной инфузии (продолжительностью около 4 часов) 300 мг серлипазы альфа в СМЖ. Показатель СМЖ (N=17) Среднее значение (СО) T max *, ч 4,50 [4,25, 5,75] C max , мкг/мл 1490 (942) AUC 0-t , мкг·ч/мл 9510 (4130) Vz, мл 435 (412) CL, мл/ч 38,7 (19,8) t 1/2, ч 7,35 (2,90) *T max выражен как время от начала ~4-часовой инфузии и представлен как медиана [мин., макс.], соответствует первой временной точке взятия образцов после инфузии. Распределение. Расчетный объем распределения серлипазы альфа после интрацеребровентрикулярной инфузии 300 мг (Vz = 435 мл) превышает типичный объем СМЖ (100 мл), что свидетельствует о распределении в ткани, помимо СМЖ. Значительные отношения СМЖ/плазма по показателям C max и AUC 0-t (приблизительно 1000 и 400 соответственно) свидетельствуют о том, что большая часть введенной серлипазы альфа локализуется в пределах ЦНС. Нет оснований ожидать, что интрацеребровентрикулярное введение серлипазы альфа приведет к терапевтическим концентрациям в тканях глаза ввиду ограниченного доступа из СМЖ в пораженные клетки сетчатки и наличия гематоретинального барьера. Выведение. Серлипаза альфа является белком, который, как ожидается, метаболически деградирует путем гидролиза пептидов. Соответственно прогнозируется, что нарушение функции печени не повлияет на фармакокинетику серлипазы альфа. Выведение серлипазы альфа почками считается незначительным путем клиренса. Дети в возрасте от 0 до 3 лет. Педиатрическим пациентам с CLN2 в возрасте от 1 до < 2 лет (n = 2) и от 2 до < 3 лет (n = 6) вводили серлипазу альфа по рекомендованному педиатрическому режиму дозирования в течение 144 недель. Экспозиция в СМЖ находилась в пределах диапазона, характеризовавшегося как безопасный и эффективный в основном исследовании. Экспозиция в плазме крови пациентов младшего возраста имела тенденцию к превышению диапазона, охарактеризованного в основном исследовании, однако большая экспозиция в плазме крови не была связана с четкими изменениями профиля безопасности. Фармакокинетические данные по пациентам в возрасте до 1 года отсутствуют. Доклинические данные по безопасности. Ограниченные доклинические данные по безопасности серлипазы альфа получены в исследованиях токсичности после однократного введения на обезьянах и исследованиях токсичности после многократного введения на таксах, которых использовали для создания модели классического инфантильного нейронального цероидного липофусциноза 2 типа. Эту модель заболевания использовали, в первую очередь, для изучения фармакодинамических и фармакокинетических свойств серлипазы альфа, но также и для оценки токсичности вещества. Однако результаты этих исследований на таксах не позволяют достоверно прогнозировать безопасность препарата для человека, поскольку режим инфузий серлипазы альфа был иным и значительно различался даже в рамках одного исследования из-за трудностей с установкой полостного катетера и выраженных реакций гиперчувствительности. Кроме того, эти исследования включали очень малое количество животных, в которых изучали преимущественно однократное введение, и не предусматривали надлежащего контроля. Таким образом, доклинические исследования препарата не позволяют сделать окончательные выводы о клинической безопасности серлипазы альфа. Исследования генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности не проводились. Клинические характеристики.

Препарат Бринейра показан для лечения нейронального цероидного липофусциноза 2 типа (CLN2), также известного как дефицит трипептидилпептидазы 1 (TPP1).

Анафилактическая реакция, представляющая угрозу для жизни, на действующее вещество или любое из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав», если проба с повторным введением препарата неуспешна (см. раздел «Особенности применения»). Вентрикуло-перитонеальные шунты у больных CLN2. Препарат Бринейра нельзя вводить до тех пор, пока имеются признаки сильной утечки из устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, неисправности устройства или связанной с устройством инфекции (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Исследования взаимодействия не проводились. Серлипаза альфа – рекомбинантный человеческий белок, и его системная экспозиция ограничена из-за интрацеребровентрикулярного пути введения, поэтому взаимодействие между серлипазой альфа и лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием ферментов цитохрома Р450, маловероятно.

Прослеживаемость. С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии вводимого продукта должны быть четко зафиксированы. Осложнения, связанные с устройством. Чтобы уменьшить риск инфекции, необходимо вводить препарат Бринейра, соблюдая правила асептики. У пациентов, которых лечили препаратом Бринейра, наблюдались случаи инфекций, связанных с применением устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, в том числе субклинические инфекции и менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Менингит может проявляться следующими симптомами: лихорадка, головная боль, ригидность мышц шеи, чувствительность к свету, тошнота, рвота и изменение психического состояния. Необходимо регулярно направлять образцы спинномозговой жидкости на анализ для выявления субклинических инфекций, связанных с применением устройства. В клинических исследованиях назначали антибиотики, производили замену устройства для интрацеребровентрикулярного доступа и продолжали лечение препаратом Бринейра. Медицинские работники должны проверять волосистую часть головы пациента на целостность кожи перед каждой инфузией, чтобы убедиться в исправности устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. К общим признакам утечки устройства и его неисправности относятся отек, эритема кожи волосистой части головы, экстравазация жидкости или вздутие кожи волосистой части головы вокруг места интрацеребровентрикулярного доступа или над ним. Однако эти признаки также могут возникать как симптомы связанных с устройством инфекций. Перед началом инфузии препарата Бринейра необходимо проверить место инфузии и проходимость устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, чтобы выявить утечку и/или неисправность (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Признаки и симптомы связанных с применением устройства инфекций могут быть неявными, поэтому необходимо регулярно направлять образцы спинномозговой жидкости на анализ для выявления субклинических инфекций, связанных с применением устройства. Чтобы подтвердить целостность устройства, может потребоваться консультация нейрохирурга. Лечение препаратом Бринейра следует прервать в случае неисправности устройства, перед последующей инфузией может потребоваться замена устройства доступа. После длительного периода использования резервуара устройства для интрацеребровентрикулярного доступа может произойти существенное ухудшение его состояния согласно предыдущим результатам контрольных тестирований, что наблюдалось в ходе клинических исследований примерно через 4 лет использования резервуара. В двух клинических исследованиях устройство для интрацеребровентрикулярного доступа не имело признаков неисправности во время инфузии, однако после его извлечения были видны признаки порчи устройства, согласующиеся с данными контрольного тестирования устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Устройство доступа было заменено, а пациент возобновил лечение препаратом Бринейра. Устройство интрацеребровентрикулярного доступа необходимо заменить до завершения 4-летнего периода регулярного введения Бринейры, однако следует всегда убеждаться, что устройство для интрацеребровентрикулярного доступа применяется согласно рекомендациям соответствующего производителя медицинского изделия. В случае развития связанных с устройством для интрацеребровентрикулярного доступа осложнений следует ознакомиться с дополнительными указаниями, приведенными в документации производителя. При лечении пациентов, склонных к осложнениям в связи с интрацеребровентрикулярным введением лекарственных средств, в том числе пациентов с обструктивной гидроцефалией, необходимо проявлять осторожность. Клинический и лабораторный мониторинг. Основные жизненные показатели следует проверять в условиях медицинского учреждения до начала инфузии, периодически во время инфузии и после инфузии. После завершения инфузии следует провести клиническую оценку состояния пациента и обеспечить более длительное наблюдение при наличии клинических показаний, особенно в отношении пациентов в возрасте до 3 лет. Электрокардиографический (ЭКГ) мониторинг во время инфузии следует осуществлять пациентам с брадикардией, нарушением проводимости или структурными пороками сердца в анамнезе, поскольку у некоторых пациентов с CLN2 могут развиться нарушения проводимости или болезнь сердца. У пациентов со здоровым сердцем регулярное ЭКГ-обследование в 12 отведениях следует проводить каждые 6 месяцев. Образцы СМЖ следует направлять на исследование в плановом порядке с целью выявления субклинических, связанных с устройством инфекций (см. раздел «Способ применения и дозы»). Педиатрические пациенты. Имеются ограниченные данные о пациентах с прогрессированием распространенного заболевания на момент начала лечения. Также отсутствуют клинические данные о детях в возрасте < 1 года. Новорожденные могут иметь пониженную целостность гематоэнцефалического барьера. У детей в возрасте до 3 лет влияние потенциально повышенной экспозиции лекарственного средства на периферические отделы организма не было связано с четким изменением профиля безопасности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»). Анафилактические реакции. При применении препарата Бринейра сообщалось о случаях анафилактических реакций. В качестве меры предосторожности следует обеспечить средства оказания неотложной медицинской помощи во время введения препарата Бринейра. При появлении анафилактических реакций немедленно прекратите инфузию препарата и начните необходимое медицинское лечение. Внимательно наблюдайте за пациентами во время и после инфузии препарата. Если наблюдается анафилаксия, следует проявлять осторожность при повторном введении препарата. Содержание натрия и калия. Данное лекарственное средство содержит 17, 4 мг натрия в одном флаконе препарата Бринейра и раствора для промывания, что эквивалентно 0,87 % максимального ежедневного потребления 2 г натрия взрослыми, как рекомендовано ВОЗ. Данное лекарственное средство содержит калий. Каждый флакон содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия, то есть практически не содержит калия. Препарат Бринейра и раствор для промывания следует использовать сразу после размораживания. Препарат следует набирать из закрытого флакона непосредственно перед использованием. Если невозможно использовать немедленно, закрытые флаконы препарата Бринейра или раствора для промывания следует хранить при температуре 2−8 °C и использовать в течение 24 часов. Доказана химическая и физическая стабильность в процессе использования в течение 12 часов при комнатной температуре (19−25 °C). С микробиологической точки зрения открытые флаконы или набранный в шприц лекарственный препарат следует использовать сразу. Ответственность за время и условия хранения в процессе использования препарата, не примененного немедленно, несет пользователь.

Беременность. Данные о применении препарата Бринейра беременным женщинам отсутствуют. Исследования влияния препарата Бринейра на репродуктивную функцию животных не проводились. Неизвестно, может ли препарат Бринейра повредить плоду при введении беременной женщине или влиять на репродуктивную функцию. Препарат Бринейра следует назначать беременным женщинам только в случае крайней необходимости. Кормление грудью. Недостаточно информации о экскреции серлипазы альфа/метаболитов в грудное молоко человека. Риск для новорожденных/грудных детей не может быть исключен. Во время лечения препаратом Бринейра кормление грудью следует прекратить. Фертильность. Исследования влияния серлипазы альфа на фертильность животных или человека не проводились.

Исследования влияния препарата Бринейра на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Препарат Бринейра должен вводиться только специально подготовленным медицинским работником, владеющим методикой интрацеребровентрикулярного введения, в условиях лечебного учреждения. Дозирование. Рекомендуемая доза составляет 300 мг серлипазы альфа, вводимая один раз каждые две недели (через неделю) путем интрацеребровентрикулярной инфузии. Для пациентов в возрасте до 2 лет рекомендуются более низкие дозы (см. раздел «Педиатрические пациенты»). За 30−60 минут до начала инфузии рекомендуется премедикация антигистаминными средствами с жаропонижающими или без них. Продолжение длительного лечения требует регулярной клинической оценки соотношения пользы и потенциальных рисков для конкретного пациента. Коррекция дозирования. Если пациент не может переносить инфузию, следует рассмотреть возможность коррекции дозирования. Дозу можно снизить на 50 % и/или уменьшить скорость инфузии. Если инфузию пришлось прервать из-за реакции гиперчувствительности, ее следует возобновить со скоростью, примерно равной половине исходной скорости инфузии, на фоне которой развилась реакция гиперчувствительности. Следует прервать инфузию и/или уменьшить ее скорость, если, по мнению врача, у пациента во время инфузии может повышаться внутричерепное давление, на что указывают такие симптомы, как головная боль, тошнота, рвота или ухудшение состояния сознания. Такие меры предосторожности имеют особое значение для пациентов в возрасте до 3 лет. Педиатрические пациенты. В клинических исследованиях лечение препаратом Бринейра начинали у детей в возрасте от 1 до 9 лет. Клинические данные о применении детям в возрасте до 1 года отсутствуют (см. раздел «Фармакодинамика»). Дозирование, предлагаемое для детей в возрасте до 2 лет, рассчитано на основе массы головного мозга. Решение о лечении принимается на основе соотношения пользы и рисков по оценке врача. Важно начать лечение пациентов как можно раньше. Выбор дозирования для пациентов осуществляют в зависимости от возраста на момент лечения и соответственно корректируют (см. таблицу 4). Таблица 4. Доза и объем препарата Бринейра. Возрастные группы. Общая доза, вводимая через неделю (мг). Объем раствора препарата Бринейра (мл). От рождения до < 6 месяцев 100 3,3. От 6 месяцев до < 1 года 150 5. От 1 года до < 2 лет 200 (первые 4 дозы) 300 (последующие дозы) 6,7 (первые 4 дозы) 10 (последующие дозы). 2 лет и старше 300 10. Способ применения. Интрацеребровентрикулярное применение. Меры предосторожности, которые следует соблюдать перед работой с данным лекарственным средством или его введением. Во время подготовки и введения препарата необходимо строго соблюдать правила асептики. Препарат Бринейра и раствор для промывания можно вводить исключительно интрацеребровентрикулярным путем. Каждый флакон препарата Бринейра и раствора для промывания предназначен исключительно для однократного использования. Препарат Бринейра вводят в спинномозговую жидкость (СМЖ) путем инфузии через имплантированный хирургически резервуар и катетер (устройство для интрацеребровентрикулярного доступа). Перед первой инфузией необходимо имплантировать устройство для интрацеребровентрикулярного доступа. Имплантированное устройство для интрацеребровентрикулярного доступа должно обеспечивать доступ к желудочкам головного мозга для введения лекарственных средств. После инфузии препарата Бринейра необходимо использовать рассчитанное количество раствора для промывания, чтобы промыть компоненты инфузионной системы, в том числе устройство для интрацеребровентрикулярного доступа, с целью полного введения препарата Бринейра и поддержания проходимости устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Перед введением следует разморозить флаконы с препаратом Бринейра и раствором для промывания. Скорость инфузии препарата Бринейра и раствора для промывания составляет 2,5 мл/час. Полное время инфузии, то есть введение препарата Бринейра и необходимого количества раствора для промывания, составляет примерно 2−4,5 часа в зависимости от дозы и введенного объема. Интрацеребровентрикулярная инфузия препарата Бринейра. Следует вводить препарат Бринейра перед введением раствора для промывания. 1. Пометить инфузионную систему как «Только для интрацеребровентрикулярной инфузии». 2. Присоединить шприц с препаратом Бринейра к удлинительной трубке, если она используется, или к инфузионной системе. Инфузионная система должна быть оснащена встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм (см. рисунок 2). 3. Заполнить компоненты инфузионной системы препаратом Бринейра. 4. Осмотреть волосистую часть головы на предмет признаков утечки из устройства для интрацеребровентрикулярного доступа или неисправности, а также на возможные признаки инфекции. Не вводить препарат Бринейра, если имеются признаки сильной утечки из устройства для интрацеребровентрикулярного доступа, неисправности устройства или симптомы связанной с устройством инфекции (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). 5. Подготовить волосистую часть головы для интрацеребровентрикулярной инфузии, соблюдая правила асептики согласно стандартам оказания помощи в медицинском учреждении. 6. Вставить иглу-порт в устройство для интрацеребровентрикулярного доступа. 7. Присоединить отдельный пустой стерильный шприц (вместимостью не более 3 мл) к игле-порту. Извлечь 0,5−1 мл СМЖ, чтобы проверить проходимость устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Не возвращать СМЖ обратно в устройство для интрацеребровентрикулярного доступа. Образцы СМЖ следует отправить в бактериологическую лабораторию в плановом порядке с целью мониторинга инфекций (см. раздел «Особенности применения»). 8. Присоединить инфузионную систему к игле-порту (см. рисунок 2). Зафиксировать компоненты согласно стандартам оказания помощи медицинского учреждения. 9. Поместить шприц с препаратом Бринейра в шприцевой насос и запрограммировать насос на введение препарата со скоростью инфузии 2,5 мл в час. Запрограммировать сигналы насоса звучать при малейшем отклонении от пределов давления, скорости и объема. Подробную информацию можно найти в инструкциях по эксплуатации, предоставленных производителем насоса. Не вводить препарат болюсно или вручную. 10. Начать инфузию препарата Бринейра со скоростью 2,5 мл в час. 11. Периодически проверять инфузионную систему во время инфузии на предмет признаков утечки или проблем с доставкой препарата. 12. После завершения инфузии убедиться, что шприц «Бринейра» в шприцевом насосе пуст. Отсоединить и извлечь пустой шприц из насоса и отсоединить его от трубки. Утилизировать пустой шприц согласно местным требованиям. Рисунок 2. Настройка инфузионной системы. Интрацеребровентрикулярная инфузия раствора для промывания. Вводить предоставленный раствор для промывания после завершения инфузии препарата Бринейра. 1. Присоединить шприц с рассчитанным объемом раствора для промывания к компонентам инфузионной системы. 2. Поместить шприц с раствором для промывания в шприцевой насос и запрограммировать насос на введение со скоростью инфузии 2,5 мл в час. Запрограммировать сигналы насоса звучать при малейшем отклонении от пределов давления, скорости и объема. Подробную информацию можно найти в инструкциях по эксплуатации, предоставленных производителем насоса. Не вводить раствор болюсно или вручную. 3. Начать инфузию раствора для промывания со скоростью 2,5 мл в час. 4. Периодически проверять инфузионную систему во время инфузии на предмет признаков утечки или проблем с доставкой препарата. 5. После завершения инфузии убедиться, что шприц «Раствор для промывания» в шприцевом насосе пуст. Отсоединить и извлечь пустой шприц из насоса и отсоединить его от инфузионной системы. 6. Извлечь иглу-порт. Аккуратно прижать и наложить повязку на место инфузии согласно стандартам оказания помощи медицинского учреждения. 7. Утилизировать компоненты инфузионной системы, иглы, неиспользованные растворы и другие отходы согласно местным требованиям. Подготовка препарата Бринейра и раствора для промывания к введению. Для введения препарата Бринейра следует использовать инфузионную систему, химическая и физическая совместимость которой с препаратом Бринейра и раствором для промывания доказана. Для введения препарата Бринейра следует использовать устройства для интрацеребровентрикулярного доступа и расходные компоненты, перечисленные ниже или эквивалентные, имеющие маркировку СЕ. К устройствам для интрацеребровентрикулярного доступа, совместимость которых с препаратом Бринейра доказана, относятся устройства, изготовленные из силиконового корпуса с основанием из нержавеющей стали или полипропилена, прикрепленного к силиконовому катетеру. Для правильной подготовки препарата Бринейра и раствора для промывания требуются следующие компоненты, не входящие в комплект поставки (см. рисунок 2). Все компоненты инфузионной системы должны быть стерильными. Препарат Бринейра и раствор для промывания поставляются и хранятся в замороженном состоянии (см. раздел «Условия хранения»). Программируемый шприцевой насос с соответствующим диапазоном доставки, точностью скорости введения и сигналами в случае неправильного введения или окклюзии системы. Насос должен быть программируемым для введения лекарственного средства с постоянной скоростью 2,5 мл/ч. Два одноразовых шприца, совместимых с насосным оборудованием. Рекомендуемый объем шприца от 10 до 20 мл. Две одноразовые иглы для шприца для подкожного введения (21 G, 25,4 мм). Один одноразовый инфузионный набор. При необходимости можно добавить удлинительную трубку. Рекомендуемая длина от 150 до 206 см (не более 400 см) и внутренний диаметр 0,1 см. Необходим проходной фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Проходной фильтр может быть встроен в инфузионный набор. Проходной фильтр следует поместить как можно ближе к игле-порту. Игла-порт, специально обработанная для снижения риска закупорки просвета, диаметром 22 или менее и рекомендуемой длиной 16 мм. Ознакомьтесь с рекомендациями производителя устройства для интрацеребровентрикулярного доступа по выбору иглы-порта. Один пустой стерильный одноразовый шприц (для забора СМЖ с целью проверки проходимости системы). Размораживание препарата Бринейра и раствора для промывания. Оставить флаконы препарата Бринейра и раствора для промывания размораживаться при комнатной температуре примерно на 60 минут. Не растапливать и не нагревать флаконы другим способом. Не встряхивать флаконы. В процессе размораживания происходит конденсация. Рекомендуется для размораживания извлечь флаконы из картонной коробки. Бринейра и раствор для промывания должны полностью растаять, после чего их следует сразу использовать. Не замораживать флаконы повторно и не замораживать шприцы с препаратом Бринейра или раствором для промывания. Проверка флаконов с размороженными препаратом Бринейра и раствором для промывания. Проверить флаконы, чтобы убедиться, что препараты полностью растаяли. Препарат Бринейра должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным или бледно-желтым. Иногда флаконы с препаратом Бринейра могут содержать прозрачные волокна или непрозрачные частицы. Эти образовавшиеся естественным путем частицы являются серлипазой альфа. Частицы задерживаются встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм без существенного влияния на чистоту или активность препарата Бринейра. Раствор для промывания может содержать частицы, которые растворяются после полного размораживания флакона. Раствор для промывания должен быть прозрачным и бесцветным. Не использовать препараты, если цвет растворов изменился или если в растворах присутствуют посторонние твердые частицы. Набор препарата Бринейра. Пометить один неиспользованный стерильный шприц «Бринейра» и присоединить иглу. Снять зеленый съемный колпачок с обоих флаконов препарата Бринейра. Соблюдая правила асептики, набрать раствор препарата Бринейра в объеме, соответствующем нужной дозе (см. таблицу 4), в стерильный шприц с пометкой «Бринейра». Не разводить препарат Бринейра. Не смешивать препарат Бринейра с какими-либо другими лекарственными средствами. Утилизировать иглу и пустые флаконы согласно местным требованиям. Набор раствора для промывания. Определить объем раствора для промывания, необходимый для обеспечения полного попадания препарата Бринейра в желудочки головного мозга. Рассчитать объем раствора для промывания, добавляя объем заполнения всех компонентов инфузионной системы, в том числе устройства для интрацеребровентрикулярного доступа. Пометить один неиспользованный стерильный шприц «Раствор для промывания» и присоединить иглу. Снять желтый съемный колпачок с флакона с раствором для промывания. Соблюдая правила асептики, набрать нужное количество раствора для промывания из флакона в новый стерильный шприц «Раствор для промывания». Утилизировать иглу и флакон с остатком раствора согласно местным требованиям. Утилизация. Любой неиспользованный лекарственный препарат или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

В клинических исследованиях лечение препаратом Бринейра начинали у детей в возрасте от 1 до 9 лет. Клинические данные о применении детям в возрасте до 1 года отсутствуют (см. раздел «Фармакокинетика»). Дозирование, предлагаемое для детей в возрасте до 2 лет, рассчитано на основе массы головного мозга. Решение о лечении следует принимать на основе соотношения польза-риски для конкретного пациента по оценке врача. Важно начать лечение пациентов как можно раньше.

Информация отсутствует.

Краткий обзор профиля безопасности. Нежелательные реакции, описанные в этом разделе, оценивались у 38 пациентов с CLN2, которые получили по меньшей мере одну дозу препарата Бринейра в клинических исследованиях продолжительностью до 309 недель или в течение пострегистрационного применения. Наиболее частыми (> 20 %) нежелательными реакциями, наблюдавшимися на фоне лечения препаратом Бринейра в клинических исследованиях, были гипертермия, судороги, низкое содержание белка в СМЖ, отклонения от нормы на ЭКГ, рвота, проблемы, связанные с иглой, инфекции, связанные с устройством, и гиперчувствительность. Ни один пациент не нуждался в прекращении лечения препаратом из-за нежелательных явлений. Табличный перечень побочных реакций. Побочные реакции представлены по категориям система-орган-класс и частоте согласно критериям частоты Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA): очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных). Таблица 5. Частота побочных реакций, наблюдаемых на фоне лечения препаратом Бринейра. Система-орган-класс. Побочные реакции (термин предпочтительного использования по MedDRA). Частота. Инфекции и инвазии: Инфекция, связанная с устройством а; Менингит. Очень часто; Неизвестно. Нарушения со стороны иммунной системы: Гиперчувствительность; Анафилактическая реакция. Очень часто; Часто. Нарушения психики: Раздражительность. Очень часто. Нарушения нервной системы: Явления судорог b; Головная боль; Плеоцитоз в СМЖ. Очень часто; Очень часто; Очень часто. Нарушения со стороны сердца: Брадикардия. Часто. Нарушения со стороны пищеварительной системы: Рвота; Желудочно-кишечное расстройство. Очень часто; Часто. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: Сыпь; Крапивница. Часто; Часто. Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: Гипертермия c; Ощущение беспокойства; Раздражение в месте установки медицинского устройства. Очень часто; Часто; Часто. Нарушения, выявленные по результатам обследования: Повышение уровня белка в СМЖ; Отклонения от нормы на ЭКГ; Снижение уровня белка в СМЖ. Очень часто; Очень часто; Очень часто. Проблемы с медицинской продукцией: Проблема с устройством: проблемы с иглой d; утечка устройства; неисправность устройства; окклюзия устройства е; повреждение устройства; смещение устройства f. Очень часто; Очень часто; Очень часто; Часто; Часто; Неизвестно. a Акне, вызванное пропионобактериями или эпидермальным стафилококком. b Атонические судороги, клонические судороги, внезапная потеря сознания, эпилепсия, генерализованные тонико-клонические судороги, миоклоническая эпилепсия, парциальные припадки, малый эпилептический припадок, судорожный припадок, кластерные судороги и эпилептический статус. c Гипертермия, объединяющая термины предпочтительного использования «Гипертермия» и «Повышение температуры тела». d Смещение инфузионной иглы. e Закупорка катетера. f Смещение устройства в клинических исследованиях не наблюдалось. Описание отдельных нежелательных реакций. Судороги. Судороги являются частым проявлением заболевания CLN2 и ожидаемо наблюдаются у таких пациентов. В клинических исследованиях у 31 из 38 (82 %) пациентов, получавших серлипазу альфа, развилось явление, соответствующее критериям судорог стандартизованного запроса MedDRA. Наиболее частыми явлениями судорог были судорожный припадок, эпилепсия и генерализованные тонико-клонические судороги. В целом 4 % всех случаев судорог рассматривались как связанные с серлипазой альфа; их тяжесть колебалась от легких до тяжелых (1−4 степени согласно Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE)). Судороги удавалось устранить с помощью стандартных противосудорожных средств, и они не привели к необходимости прекращения лечения препаратом Бринейра. Гиперчувствительность. Реакции гиперчувствительности наблюдались у 19 из 38 пациентов (50 %), получавших лечение препаратом Бринейра. Тяжелые (3 степени согласно Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений (CTCAE)) реакции гиперчувствительности развились у 6 пациентов; ни один из пациентов не прекратил лечение препаратом. Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 5 из 8 (63 %) пациентов в возрасте < 3 лет по сравнению с 14 из 30 (47 %) пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Наиболее частыми проявлениями были гипертермия с рвотой, плеоцитоз или раздражительность, что не является характерным для классической иммунной реакции гиперчувствительности. Эти побочные реакции наблюдались во время или в течение 24 часов после окончания инфузии препарата Бринейра и не влияли на лечение. Симптомы проходили со временем или после введения жаропонижающих, антигистаминных средств и/или глюкокортикостероидов. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в вертикальном положении в морозильной камере (от -25 °C до -15 °C). Транспортировать и выдавать в замороженном состоянии (от -85 °C до -15 °C). Хранить в оригинальной упаковке, чтобы защитить от действия света. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Поскольку исследования совместимости не проводились, данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

5 мл раствора для инфузий во флаконе из прозрачного стекла (стекло I типа), закупоренном пробкой (бутилкаучук) с фторполимерным покрытием и обжатом алюминиевым колпачком типа flip-off seal с пластиковым колпачком зеленого цвета. 5 мл раствора для промывания во флаконе из прозрачного стекла (стекло I типа), закупоренном пробкой (бутилкаучук) с фторполимерным покрытием и обжатом алюминиевым колпачком типа flip-off seal с пластиковым колпачком желтого цвета. По 2 флакона с раствором для инфузий в комплекте с 1 флаконом с раствором для промывания в картонной коробке.

По рецепту.

БиоМарин Интернешнл Лимитед.

Шанбалли, Рингаскидди, Ко. Корк, Ирландия.