Бріміка дженуейр 340 мкг/12 мкг, порошок для ингаляций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Бримика® Дженуэйр® (Brimica® Genuair®)

Действующие вещества: аклидиния бромид /aclidinium bromide, формотерола фумарат дигидрат/ formoterol fumarate dehydrate; 1 доза, высвобождаемая (доза, выходящая из мундштука), содержит 396 мкг аклидиния бромида, что эквивалентно 340 мкг аклидиния, и 11,8 мкг формотерола фумарата дигидрата. Это соответствует отмеренной дозе 400 мкг аклидиния бромида, что соответствует 343 мкг аклидиния, и отмеренной дозе 12 мкг формотерола фумарата дигидрата; вспомогательные вещества: каждая отмеренная доза содержит 11,6 мг лактозы моногидрата.

Порошок для ингаляций. Основные физико-химические свойства: белый или почти белый мелкозернистый свободносыпучий порошок без видимых агломератов или посторонних включений.

Средства, влияющие на респираторную систему. Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Адренергические средства, ингаляторы. Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами, включая тройные комбинации с кортикостероидами. Формотерол и аклидиния бромид. Код АТХ R03A L05.

Механизм действия

В лекарственном средстве Бримика® Дженюэйр® содержатся два бронходилататора: аклидиний, являющийся долгодействующим антагонистом мускариновых рецепторов (также известно, что он оказывает антихолинергическое действие), и формотерол, являющийся долгодействующим селективным β2-адреномиметиком. Комбинация этих двух веществ с различными механизмами действия оказывает аддитивный эффект по сравнению с применением каждого из компонентов отдельно. Вследствие различной плотности мускариновых рецепторов и β2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях мускариновые антагонисты должны быть более эффективными в расширении центральных дыхательных путей, тогда как β2-адреномиметики должны более эффективно расширять периферические дыхательные пути. Ожидается, что расширение как центральных, так и периферических дыхательных путей при комбинированной терапии положительно влияет на функцию легких. Аклидиний является конкурентным селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем удержания на М3-рецепторах, чем на М2-рецепторах. М3-рецепторы опосредуют сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей. Ингаляционный аклидиния бромид действует местно в легких как антагонист М3-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов. Также было доказано, что аклидиний положительно влияет на пациентов с ХОБЛ в отношении ослабления симптомов, улучшения состояния здоровья, специфичного для этого заболевания, снижения частоты обострений и повышения переносимости физических нагрузок. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, поэтому количество системных антихолинергических побочных реакций низкое. Формотерол является мощным селективным β2-адреномиметиком. Бронходилатация происходит вследствие непосредственного расширения гладкой мускулатуры дыхательных путей в результате повышения содержания циклического АМФ, обусловленного активацией аденилатциклазы. Помимо улучшения функции легких, также было доказано, что формотерол ослабляет симптомы заболевания и повышает качество жизни пациентов с ХОБЛ.

Фармакодинамика

Исследования клинической эффективности показали, что лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (при измерении объема форсированного выдоха за первую секунду маневра форсированного выдоха [ОФВ1]) более чем через 12 часов после применения. Лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® продемонстрировало быстрое начало действия в течение 5 минут после первого вдоха по сравнению с плацебо (p < 0,0001). Начало действия лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® было сходным с эффектом формотерола в дозе 12 мкг, быстродействующего β2-адреномиметика. Максимальное бронходилатационное действие (пик ОФВ1) относительно исходного значения наблюдалось с первого дня (304 мл) и сохранялось в течение 6-месячного периода лечения (326 мл).

Электрофизиология сердца

В ходе III фазы клинического исследования продолжительностью 6–12 месяцев, в котором участвовали 4000 пациентов с ХОБЛ, не наблюдалось клинически значимого влияния лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® на параметры ЭКГ (в том числе интервал QT) по сравнению с аклидинием, формотеролом и плацебо. Не было выявлено клинически значимого влияния лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® на сердечный ритм при проведении 24-часового Холтеровского мониторинга в подгруппе из 551 пациента (114 из которых применяли лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® два раза в сутки).

Клиническая эффективность и безопасность

III фаза программы клинической разработки включала 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ. В эту фазу входили два 6-месячных рандомизированных плацебо-контролируемых исследования с активным препаратом сравнения (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), а также 6-месячное продолжение исследования AUGMENT и еще одно 12-месячное рандомизированное контролируемое исследование. В ходе этих исследований пациентам было разрешено продолжать свою обычную терапию ингаляционными кортикостероидами, кортикостероидами для приема внутрь в низких дозах, лечение кислородом (если оно занимало менее 15 ч/сутки) или метилксантинами, также разрешалось применять сальбутамол в качестве препарата неотложной помощи. Эффективность оценивалась по результатам измерений функций легких и симптоматическим проявлениям, характерным для этого заболевания, а также по применению препаратов неотложной терапии и наличию обострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности препарат Бримика® Дженюэйр® продемонстрировал стойкую эффективность при применении в течение более 1 года, причем тахифилаксия не наблюдалась.

Влияние на функцию легких

Применение лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® 340 мкг/12 мкг два раза в сутки стабильно обеспечивало клинически значимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких и объема максимального выдоха) по сравнению с плацебо. В исследованиях III фазы клинически значимое бронходилатационное действие наблюдалось в течение 5 минут после применения первой дозы и продолжалось в течение интервала между приемами лекарственного средства. Стойкий эффект наблюдался в течение 6-месячных и годичных исследований III фазы. ОФВ1 через 1 час после приема лекарственного средства и наименьший ОФВ1 (по сравнению с 400 мкг аклидиния и 12 мкг формотерола соответственно) были установлены в качестве комбинированных первичных конечных точек в обоих 6-месячных опорных исследованиях III фазы с целью продемонстрировать бронходилатационное действие формотерола и аклидиния в лекарственном средстве Бримика® Дженюэйр® соответственно. В исследовании ACLIFORM-COPD лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® продемонстрировало повышение ОФВ1 через 1 час после приема лекарственного средства по сравнению с плацебо и аклидинием: 299 мл и 125 мл соответственно (для обоих p < 0,0001), а также повышение наименьшего ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом: 143 мл и 85 мл соответственно (для обоих p < 0,0001). В исследовании AUGMENT лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® продемонстрировало повышение ОФВ1 через 1 час после приема лекарственного средства по сравнению с плацебо и аклидинием: 284 мл и 108 мл (для обоих p < 0,0001) соответственно, а также повышение наименьшего ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом: 130 мл (p < 0,0001) и 45 мл (p = 0,01) соответственно.

Положительное влияние на ослабление симптомов и состояние здоровья, специфичное для этого заболевания

Одышка и другая симптоматика

Бримика® Дженюэйр® обеспечивал клинически значимое уменьшение одышки (оцениваемой с помощью переходного индекса одышки [TDI]) с улучшением показателя фокусного индекса TDI после 6-месячного лечения по сравнению с плацебо на 1,29 единицы в исследовании ACLIFORM-COPD (p < 0,001) и на 1,44 единицы в исследовании AUGMENT (p < 0,0001). Доля пациентов с клинически значимым улучшением показателя фокусного индекса TDI (определяемым как увеличение не менее чем на 1 единицу) была выше в группе применения препарата Бримика® Дженюэйр® по сравнению с группой плацебо в исследовании ACLIFORM-COPD (64,8 % по сравнению с 45,5 %; p < 0,001) и AUGMENT (58,1 % по сравнению с 36,6 %; p < 0,0001). Объединенный анализ этих двух исследований продемонстрировал, что лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® способствует статистически значимому улучшению показателя фокусного индекса TDI по сравнению с аклидинием (0,4 единицы, p = 0,016) или формотеролом (0,5 единицы, p = 0,009). Кроме того, доля пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое улучшение показателя фокусного индекса TDI, была выше в группе применения лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® по сравнению с группами применения аклидиния или формотерола (61,9 % по сравнению с 55,7 % и 57,0 % соответственно; p = 0,056 и p = 0,100 соответственно). Лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® ослабляло дневные симптомы ХОБЛ, такие как одышка, «грудные симптомы» (симптомы патологии со стороны дыхательных путей), кашель и отделение мокроты (оценка по общему баллу E-RS), а также общие ночные симптомы, общие утренние симптомы и симптомы, ограничивающие утреннюю активность, по сравнению с плацебо, аклидинием и формотеролом, однако улучшение не всегда было статистически значимым. Аклидиний/формотерол статистически значимо не снижал, по сравнению с плацебо, среднее количество ночных пробуждений, вызванных проявлениями ХОБЛ.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья

Лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® обеспечивал клинически значимое улучшение качества жизни, связанного со состоянием здоровья (оцениваемое с помощью Респираторного опросника госпиталя Св. Георгия [SGRQ]), в исследовании AUGMENT, в котором улучшение общего балла SGRQ по сравнению с плацебо составило -4,35 единиц (p < 0,0001). Доля пациентов в исследовании AUGMENT, у которых наблюдалось клинически значимое улучшение по сравнению с исходными показателями общего балла SGRQ (определяемое как повышение не менее чем на 4 единицу), была выше в группе применения лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® по сравнению с группой плацебо (58,2 % по сравнению с 38,7 % соответственно; p < 0,001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось незначительное снижение общего балла SGRQ по сравнению с плацебо в связи с внезапно выраженной реакцией на плацебо (p = 0,598), доля пациентов, достигших клинически значимого улучшения по сравнению с исходными показателями, составила 55,3 % в группе применения лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® и 53,2 % в группе плацебо (p = 0,669). В объединенном анализе вышеуказанных двух исследований было продемонстрировано, что лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® способствует значительному улучшению общего балла SGRQ по сравнению с формотеролом (-1,7 единицы; p = 0,018) или аклидинием (-0,79 единицы; p = 0,273). Кроме того, у большего процента пациентов, применявших лекарственное средство Бримика® Дженюэйр®, наблюдалось клинически значимое улучшение общего балла SGRQ по сравнению с таковым в группах применения аклидиния и формотерола (56,6 % по сравнению с 53,9 % и 52,2 % соответственно; p = 0,603 и p = 0,270 соответственно).

Снижение частоты обострений ХОБЛ

Пуловый анализ эффективности двух 6-месячных исследований III фазы продемонстрировал значительное (на 29 %) снижение частоты умеренных или тяжелых обострений (требующих лечения антибиотиками или кортикостероидами или заканчивающихся госпитализацией) при применении лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,29 по сравнению с 0,42 соответственно; p = 0,036). Кроме того, лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® способствовало отсрочке времени первого умеренного или тяжелого обострения по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,70; p = 0,027).

Необходимость в лекарственных средствах неотложной помощи

Лекарственное средство Бримика® Дженюэйр® в течение 6 месяцев снизило необходимость в лекарственных средствах неотложной помощи по сравнению с плацебо (на 0,9 вдоха в сутки [p < 0,0001]), аклидинием (на 0,4 вдоха в сутки [p < 0,001]) и формотеролом (на 0,2 вдоха в сутки [p = 0,062]).

Функциональные показатели объема легких, способность переносить физическую нагрузку и физическая активность

Влияние лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® на функциональные показатели объема легких, продолжительность физической нагрузки и физическую активность изучалось в течение 8 недель в ходе параллельного рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования пациентов с ХОБЛ с гиперинфляцией легких (функциональная остаточная емкость [ФОЕ] > 120%). После 4 недель применения лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® наблюдалось улучшение утренней (наименьшей) ФОЕ перед применением лекарственного средства относительно исходной (первичная конечная точка исследования) по сравнению с группой плацебо, однако это различие не имело статистической значимости (-0,125 л; 95 % доверительный интервал [ДИ] -0,259; 0,010; p = 0,069*).

* Поскольку не было достигнуто статистической достоверности относительно первичной конечной точки исследования, анализ всех значений р-критерия для вторичных конечных точек был проведен с использованием номинального уровня значимости 0,05 и формальный статистический отчет не может быть получен.

Применение лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® привело к улучшению функциональных показателей объема легких через 2–3 часа после приема по сравнению с плацебо (ФОЕ -0,366 л [95 % ДИ -0,515, -0,216; p < 0,0001]; остаточный объем [ОО] -0,465 л [95 % ДИ -0,648, -0,281; p < 0,0001] и объем максимального вдоха [ОМВ] 0,293 л [95 % ДИ 0,208, 0,378; p<0,0001]).

Применение лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® также способствовало улучшению способности переносить физическую нагрузку по сравнению с приемом плацебо после лечения в течение 8 недель (55 секунд [95 % ДИ 5,6, 104,8; p = 0,0292]; исходное значение 456 секунд).

Через 4 недель после начала применения лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® наблюдалось увеличение пройденных шагов по сравнению с приемом плацебо (731 шаг/сутки; 95 % ДИ 279, 1181; p = 0,0016) и уменьшение доли (%) пациентов с низкой физической активностью (< 6000 шагов/сутки) [40,8 % по сравнению с 54,5 %; p < 0,0001].

У пациентов, применявших лекарственное средство Бримика® Дженюэйр®, по сравнению с теми, кто применял плацебо, наблюдалось улучшение показателей по шкале «PROactive» (p = 0,0002), предназначенной для оценки физической активности пациентов с ХОБЛ.

Программа по изменению образа жизни была добавлена к обеим группам лечения на дополнительные 4 недель. Количество пройденных за сутки шагов в группе пациентов, применявших лекарственное средство Бримика® Дженюэйр®, не изменилось и составило 510 шагов/сутки по сравнению с группой, в которой применяли плацебо (р = 0,1588); доля (%) пациентов с низкой физической активностью (< 6000 шагов/сутки) по сравнению с таковой в группе плацебо сократилась (41,5 % по сравнению с 50,4 %; р = 0,1134).

Пациенты педиатрического профиля

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательств предоставлять результаты исследований лекарственного средства Бримика® Дженюэйр® во всех подгруппах пациентов педиатрического профиля с ХОБЛ (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно использования в педиатрии).

При совместном ингаляционном применении аклидиния и формотерола фармакокинетика каждого из веществ не показала значительных отличий по сравнению с фармакокинетикой при введении по отдельности. Всасывание После ингаляции однократной дозы лекарственного средства Бримика ® Дженейр ® 340 мкг/12 мкг аклидиний и формотерол быстро всасываются, достигая максимальной концентрации в плазме крови в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев и в течение 24 минут у пациентов с ХОБЛ. Пиковые концентрации в плазме крови аклидиния и формотерола в равновесном состоянии, наблюдавшиеся у пациентов с ХОБЛ, применявших лекарственное средство Бримика ® Дженейр ® два раза в сутки в течение 5 дней, были достигнуты в течение 5 минут после ингаляции и составили 128 пг/мл и 17 пг/мл соответственно. Распределение Общее количество аклидиния, ингалированного через ингалятор Дженейр ® , попадающее в легкие, составило приблизительно 30 % отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы крови in vitro соответствует, вероятнее всего, связыванию метаболитов с белками в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме крови; связывание с белками плазмы крови составило 87 % для метаболита карбоновой кислоты и 15 % для спиртового метаболита. Основным белком плазмы крови, связывающим аклидиния бромид, является альбумин. Связывание формотерола с белками плазмы составляет 61–64 % (34 % преимущественно с альбумином). Насыщение связей не происходит при концентрациях, достигаемых при применении в терапевтических дозах. Биотрансформация Аклидиния бромид быстро и активно гидролизуется до своих фармакологически неактивных спиртовых производных и производных карбоновой кислоты. Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 раз выше, чем уровень спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества. Происходит как химический гидролиз (неферментативный), так и ферментативный, с участием эстераз. Основной эстеразой, участвующей в гидролизе у человека, является бутирилхолинэстераза. Низкая абсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (< 5 %) связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному и пресистемному гидролизу как в легких, так и при применении перорально. Биотрансформация с участием ферментов CYP450 играет незначительную роль в общем метаболическом клиренсе аклидиния бромида. Исследования in vitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют и не индуцируют какие-либо ферменты цитохрома P450 (CYP450) и не ингибируют активность эстераз (карбоксилэстераз, ацетилхолинэстераз и бутирилхолинэстераз). Исследования in vitro показали, что аклидиния бромид или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р. Формотерол выводится преимущественно метаболическим путем. Основным путем является прямая глюкуронизация с о-деметилированием с последующей конъюгацией с глюкуронидом. Изоферменты цитохрома P450 – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6 – участвуют в о-деметилировании формотерола. Формотерол в терапевтических концентрациях не ингибирует ферменты CYP450. Выведение После ингаляции лекарственного средства Бримика ® Дженейр ® 340 мкг/12 мкг при отборе плазмы в течение 24 часов после введения лекарственного средства конечное время полувыведения аклидиния бромида составило от 11 до 33 часов, а для формотерола – 12–18 часов. Среднее значение эффективного периода полувыведения (период полувыведения соответствует накоплению лекарственного средства при известном режиме введения) как для аклидиния, так и для формотерола составляет приблизительно 10 часов (рассчитано на основе отношения значений накопления). После внутривенного введения здоровым добровольцам 400 мкг меченного радиоактивной меткой аклидиния бромида около 1 % дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. До 65 % дозы выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33 % – в виде метаболитов с фекалиями. После ингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 мкг и 400 мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1 % принятой дозы, выводилось в неизмененном виде с мочой, что указывает на то, что почечный клиренс играет незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови. Основная часть принятого формотерола превращается путем метаболизма в печени, а затем выводится почками. После ингаляции 6 – 9 % высвобожденной дозы формотерола выводится с мочой в неизмененном виде или в форме конъюгатов формотерола. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Фармакокинетические исследования аклидиния/формотерола с участием пациентов пожилого возраста не проводились. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется при применении аклидиния или формотерола по отдельности. Поэтому при применении аклидиния/формотерола коррекция дозы нецелесообразна. Пациенты с нарушением функции печени и почек Исследования с участием пациентов с нарушением функции печени или почек не проводились. Поскольку для пациентов с нарушением функции печени или почек не требуется коррекция дозы ни аклидиния, ни формотерола, то при применении аклидиния/формотерола коррекция дозы нецелесообразна. Расовая принадлежность У жителей Японии и европейцев после повторных ингаляций лекарственного средства Бримика ® Дженейр ® наблюдалось схожее системное воздействие аклидиния и формотерола (по показателям AUC). Доклинические данные по безопасности Доклинические данные по безопасности, основанные на традиционных фармакологических исследованиях безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенного действия и репродуктивной токсичности, не выявили особых рисков, связанных с применением аклидиния и формотерола, для человека. При проведении доклинических исследований эффекты аклидиния в отношении органов репродукции (фототоксические эффекты) и фертильности (небольшое снижение частоты зачатия, количества желтых тел и пре- и постимплантационная гибель эмбрионов) наблюдались только при применении доз, значительно превышающих максимальную дозу для человека, что указывает на небольшую значимость для клинического применения. В исследованиях формотерола при высоких уровнях системного воздействия наблюдалось снижение фертильности (постимплантационная гибель эмбрионов) у крыс, а также снижение постнатальной выживаемости и средней массы при рождении. У крыс наблюдалось незначительное повышение частоты развития лейомиомы матки; этот эффект считается эффектом, присущим этому классу грызунов при длительной экспозиции β 2 -адреномиметиков в высоких дозах. Доклинические исследования, в ходе которых изучалось влияние аклидиния/формотерола на сердечно-сосудистые параметры, продемонстрировали повышенную частоту сердечных сокращений и аритмию при применении доз, значительно превышающих максимальную для человека, что указывает на небольшую значимость этих эффектов для клинического применения. Эти эффекты известны как реакции на β 2 -адреномиметики. Клинические характеристики.

Поддерживающая бронходилатирующая терапия с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к действующим веществам или к вспомогательному веществу (см. раздел «Особые указания»).

Лекарственные средства, применяемые для лечения ХОБЛ

Совместное применение лекарственного средства Бримика® Дженюйр® с другими антихолинергическими лекарственными средствами и/или β2-адреномиметиками пролонгированного действия не рекомендуется, поскольку не изучено. Хотя формальные исследования лекарственного взаимодействия с лекарственным средством Бримика® Дженюйр® in vivo не проводились, его применяли одновременно с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения ХОБЛ, в том числе β2-адренергическими бронходилататорами короткого действия, метилксантинами и ингаляционными стероидами, без возникновения клинических признаков лекарственного взаимодействия.

Лечение гипокалиемии

Сопутствующее применение с производными метилксантина, стероидами или некалийсберегающими диуретиками может усилить возможное гипокалиемическое действие β2-адреномиметиков, поэтому их совместное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

β-адреноблокаторы

β-адреноблокаторы могут ослаблять эффект β2-адреномиметиков или оказывать антагонистическое действие. В случае если требуется применение β-адреноблокаторов (включая глазные капли), рекомендуется применять кардиоселективные β-адреноблокаторы, хотя их также следует применять с осторожностью.

Другие фармакодинамические взаимодействия

Лекарственное средство Бримика® Дженюйр® следует назначать с осторожностью пациентам, применяющим лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc, такие как ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, антигистаминные лекарственные средства или макролиды, поскольку действие формотерола, входящего в состав лекарственного средства Бримика® Дженюйр®, на сердечно-сосудистую систему может усиливаться такими лекарственными средствами. Лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc, ассоциируются с повышенным риском развития желудочковой аритмии.

Метаболические взаимодействия

Исследования in vitro продемонстрировали, что аклидиний в терапевтической дозе или его метаболиты не взаимодействуют с лекарственными средствами, являющимися субстратами гликопротеина Р (P-gp), и лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (CYP450) и эстеразами. Формотерол в терапевтических концентрациях не ингибирует ферменты CYP450 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Бронхиальная астма

Лекарственное средство Бримика® Дженейр® не следует применять при бронхиальной астме, поскольку клинические испытания лекарственного средства Бримика® Дженейр® при астме не проводились.

Парадоксальный бронхоспазм

В ходе клинических исследований применения рекомендованной дозы лекарственного средства Бримика® Дженейр® случаев парадоксального бронхоспазма не наблюдалось. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдался при другой ингаляционной терапии. Если это произошло, то применение лекарственного средства Бримика® Дженейр® необходимо прекратить и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Не предназначено для неотложной помощи

Лекарственное средство Бримика® Дженейр® не показано для применения при острых приступах бронхоспазма.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

β2-адреномиметики могут повышать частоту пульса и артериальное давление, на электрокардиограммах (ЭКГ) у некоторых пациентов наблюдалось сглаживание зубца T, депрессия сегмента ST и удлинение интервала QTc. В случае развития таких эффектов может возникнуть необходимость отмены лекарственного средства.

β2-адреномиметики пролонгированного действия следует применять с осторожностью пациентам с синдромом удлинения интервала QTc или если удлинение интервала QTc есть в анамнезе, или если пациенты получают терапию, влияющую на интервал QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и пароксизмальную тахикардию, наблюдались после применения лекарственного средства Бримика® Дженейр® (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому лекарственное средство Бримика® Дженейр® следует применять с осторожностью пациентам с сердечными аритмиями, сердечными аритмиями в анамнезе или с факторами риска сердечных аритмий.

Системные эффекты

Лекарственное средство Бримика® Дженейр® следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой сердечно-сосудистой патологией, судорожными расстройствами, тиреотоксикозом и феохромоцитомой.

При применении β2-адреномиметиков в высоких дозах возможны такие метаболические эффекты, как гипергликемия и гипокалиемия. В ходе клинических исследований фазы III частота случаев заметного повышения содержания глюкозы в крови при применении лекарственного средства Бримика® Дженейр® была низкой (0,1%) и сходной с таковой при применении плацебо. Гипокалиемия обычно обратима и не требует заместительной терапии. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующей терапией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При гипокалиемии повышается возможность развития аритмии сердца.

В связи с антихолинергическим действием лекарственное средство Бримика® Дженейр® следует с осторожностью применять пациентам с симптоматической гиперплазией предстательной железы, задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой (несмотря на то, что прямой контакт лекарственного средства с глазами очень маловероятен).

Сухость во рту, наблюдаемая при лечении антихолинергическими лекарственными средствами, при их длительном применении может сопровождаться кариесом зубов.

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, лекарственное средство Бримика® Дженейр® применять не следует.

Беременность

Данных о применении лекарственного средства Бримика® Дженюейр® беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали токсическое действие на плод только в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния для человека. Также нежелательные эффекты наблюдались в исследованиях репродуктивной функции, проводившихся с формотеролом, при очень высоких уровнях системной экспозиции (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Лекарственное средство Бримика® Дженюейр® следует применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли аклидиний и/или его метаболиты или формотерол в грудное молоко. Поскольку исследования на животных показали, что небольшие количества аклидиния и/или его метаболитов и формотерола проникают в молоко, применение лекарственного средства Бримика® Дженюейр® во время грудного вскармливания следует рассматривать только в случае, если ожидаемая польза для матери превосходит любой потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Исследования на животных продемонстрировали небольшое снижение фертильности только при применении в дозах, значительно превышающих максимальную дозу аклидиния и формотерола для человека (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Считается маловероятным, что лекарственное средство Бримика® Дженюейр®, назначенное в рекомендуемой дозе, влияет на фертильность у человека.

Лекарственное средство Бримика® Дженуэйр® не влияет или влияет в незначительной степени на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Возникновение размытости зрения или головокружения может влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рекомендуемая доза – 1 ингаляция лекарственного средства Бримика® Дженейр® 2 раза в сутки. В случае пропуска приема дозы следующую дозу необходимо принять как можно скорее, а следующий прием следует провести в обычное время. Однако если время для приема следующей дозы почти подошло, пропущенную дозу принимать не следует. Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты педиатрического профиля Опыт применения лекарственного средства Бримика® Дженейр® для лечения ХОБЛ у детей и подростков (до 18 лет) отсутствует. Способ применения Для ингаляций. Пациенты должны быть проинструктированы о правильном применении лекарственного средства, поскольку ингалятор Дженейр® может функционировать иначе, чем ингаляторы, которые пациенты использовали ранее. Следует рекомендовать пациентам внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства Бримика® Дженейр®. Перед первым использованием следует разорвать запечатанную упаковку и извлечь ингалятор. Упаковку и осушитель следует выбросить. Инструкция по применению Ознакомление с частями, из которых состоит ингалятор Дженейр® (рисунок А) Перед использованием: a. Перед первым использованием разорвите упаковку и достаньте ингалятор. Упаковку и осушитель следует выбросить. b. Не нажимайте оранжевую кнопку до тех пор, пока не будете готовы применить лекарственное средство. c. Снимите колпачок, слегка нажав стрелки на каждой стороне (рисунок B). Шаг 1: Подготовить дозу лекарственного средства 1.1 Посмотрите в отверстие мундштука и убедитесь, что оно ничем не заблокировано (рисунок C). 1.2 Посмотрите на окно цветового контроля (должно быть красного цвета, рисунок C). 1.3 Ингалятор следует держать горизонтально мундштуком к себе, оранжевая кнопка должна быть направлена вверх (рисунок D). Рисунок D 1.4 Нажмите оранжевую кнопку вниз до конца для подготовки дозы лекарственного средства (рисунок Е). Когда кнопка нажата вниз до конца, окно цветового контроля меняет цвет с красного на зелёный. Следует убедиться, что оранжевая кнопка находится сверху. Не наклоняйте ингалятор. 1.5 Отпустите оранжевую кнопку (рисунок F). Следует убедиться, что кнопка отпущена; это необходимо для правильной работы ингалятора. Остановиться и проверить: 1.6 Следует убедиться, что окно цветового контроля имеет зелёный цвет (рисунок G). Лекарственное средство готово к проведению ингаляции. Перейти к разделу «Шаг 2: Провести ингаляцию лекарственным средством» Что делать, если окно цветового контроля осталось красным после нажатия на кнопку (рисунок Н). Рисунок Н Доза лекарственного средства не была подготовлена. Следует вернуться назад к разделу «Шаг 1: Подготовьте дозу лекарственного средства» и повторить пункты с 1.1 по 1.6. Шаг 2: Провести ингаляцию лекарственного средства Прочитать полностью пункты с 2.1 по 2.7 перед применением лекарственного средства. Не наклонять ингалятор. 2.1 Держа ингалятор на отдалённом расстоянии от рта, полностью выдохните. Никогда не следует выдыхать в ингалятор (рисунок I). 2.2 Держа голову вертикально, поместите мундштук между губами и плотно сомкните губы вокруг него (рисунок J). Не нужно удерживать оранжевую кнопку нажатой во время вдоха. 2.3 Сделайте сильный, глубокий вдох ртом. Продолжайте вдох как можно дольше. Если ингаляция проведена правильно, раздастся щелчок. После того как Вы услышите щелчок, следует продолжать вдох как можно дольше. Некоторые пациенты могут не услышать щелчок. Следует использовать окно цветового контроля, чтобы убедиться, что ингаляция проведена правильно. 2.4 Выньте ингалятор изо рта. 2.5 Задержите дыхание как можно дольше. 2.6 Медленно выдохните, но не в ингалятор. Некоторые пациенты могут ощущать песчинки во рту, слабый сладкий или горький привкус. Не применяйте дополнительную дозу препарата, даже если вы не почувствуете никакого вкуса или ничего не ощущаете после ингаляции. Остановиться и проверить: 2.7 Убедитесь, что окно цветового контроля имеет красный цвет (рисунок K). Это означает, что ингаляция лекарственного средства была проведена правильно. Что делать, если окно цветового контроля осталось зелёным после ингаляции (рисунок L). Рисунок L Это означает, что ингаляция лекарственного средства была проведена неправильно. Следует вернуться назад к разделу «Шаг 2: Провести ингаляцию лекарственным средством» и повторить пункты с 2.1 по 2.7. Если окно цветового контроля всё ещё не изменило свой цвет на красный, то возможно, что Вы забыли отпустить оранжевую кнопку перед ингаляцией или вдох во время ингаляции был недостаточно сильным. В таком случае попробуйте повторить процедуру. Убедитесь, что Вы отпустили оранжевую кнопку и полностью выдохнули. Затем сделайте сильный, глубокий вдох через мундштук. Следует проконсультироваться с врачом, если окно цветового контроля остаётся зелёным после повторных попыток. После каждого использования надевайте на мундштук защитный колпачок (рисунок M) для предотвращения загрязнения ингалятора пылью или другими веществами. В случае утери колпачка ингалятор следует выбросить. Дополнительная информация Что делать, если Вы непреднамеренно подготовили к приёму дозу препарата? Храните ингалятор с надетым защитным колпачком до момента запланированного приёма лекарственного средства, затем снимите колпачок и перейдите к пункту 1.6. Как работает индикатор доз? • Индикатор доз показывает общее количество доз лекарственного средства, оставшихся в ингаляторе (рисунок N). • В момент первого использования в ингаляторе содержится не менее 60 доз или не менее 30 доз в зависимости от размера упаковки. • Каждый раз при подготовке дозы лекарственного средства путём нажатия на оранжевую кнопку индикатор дозы совершает небольшое перемещение в направлении следующего числа (50, 40, 30, 20, 10 или 0). Когда Вам необходим новый ингалятор? Вам необходим новый ингалятор: • Если Ваш ингалятор оказался повреждённым или если Вы потеряли колпачок, или • Когда на индикаторе доз появились красные полоски, означающие приближение последней дозы препарата (рисунок N), или • Если Ваш ингалятор пуст (рисунок O). Индикатор дозы совершает небольшое перемещение в направлении от 60 до 0: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0. Как узнать, что Ваш ингалятор пуст? Когда оранжевая кнопка не вернётся полностью в своё верхнее положение, а останется заблокированной в среднем положении, это будет означать, что подготовлена последняя доза препарата (рисунок O). Даже когда оранжевая кнопка заблокирована, Вы сможете принять последнюю дозу. После этого ингалятор не может быть использован снова, и Вам необходимо начать использовать новый ингалятор. Как чистить ингалятор? НИКОГДА нельзя использовать воду для чистки ингалятора, поскольку это может повредить лекарственное средство. Ингалятор нельзя мыть, но если это необходимо, можно протереть мундштук сухой тканью или бумажной салфеткой.

Лекарственное средство Бримика ® Дженуэйр ® не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения при ХОБЛ у данной категории пациентов.

Данные о лечебных мероприятиях при передозировке лекарственным средством Бримика® Дженейр® ограничены. Высокие дозы аклидиния бромида могут вызвать симптомы антихолинергического и/или β2-адренергического действия; наиболее частыми из этих симптомов являются нечеткость зрения, сухость во рту, тошнота, мышечные судороги, тремор, головная боль, сердцебиение и артериальная гипертензия. При передозировке следует прекратить приём лекарственного средства Бримика® Дженейр®. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Профиль безопасности основан на опыте, полученном при применении лекарственного средства Бримика® Дженюйр® и его отдельных компонентов. Обзор профиля безопасности Опыт изучения безопасности охватывает период клинических исследований применения лекарственного средства Бримика® Дженюйр® в рекомендованной терапевтической дозе продолжительностью 12 месяцев и пострегистрационного наблюдения. Побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства Бримика® Дженюйр®, были схожи с теми, что наблюдались при применении его отдельных компонентов. Поскольку в состав лекарственного средства Бримика® Дженюйр® входят аклидиний и формотерол, тип и степень тяжести побочных реакций, известные в отношении каждого из компонентов, можно ожидать в отношении лекарственного средства Бримика® Дженюйр®. Побочными реакциями, наиболее часто наблюдаемыми при применении лекарственного средства Бримика® Дженюйр®, являются назофарингиты (7,9 %) и головная боль (6,8 %). Таблица побочных реакций Программа клинической разработки лекарственного средства Бримика® Дженюйр® проводилась с участием пациентов с ХОБЛ умеренной или тяжелой степени. Всего 1222 пациентам применяли лекарственное средство Бримика® Дженюйр® 340 мкг/12 мкг. Частоту приведенных ниже побочных реакций установили по общим коэффициентам возникновения побочных реакций в связи с применением лекарственного средства Бримика® Дженюйр® при свободном анализе рандомизированных клинических исследований фазы III с плацебо-контролем продолжительностью не менее 6 месяцев или по опыту применения его отдельных компонентов, или по результатам постмаркетинговых исследований. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным). Классы системы органов Побочные реакции Частота Инфекции и паразитарные заболевания Назофарингиты Инфекции мочевыводящих путей Синуситы Абсцесс зуба Часто Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности Редко Ангионевротический отек Анафилактическая реакция Частота неизвестна Со стороны обмена веществ и пищеварения Гипокалиемия Гипергликемия Нечасто Со стороны психики Бессонница Тревожные состояния Часто Возбуждение Нечасто Со стороны нервной системы Головная боль Головокружение Тремор Часто Дисгевзия Нечасто Со стороны органов зрения Нечеткость зрения Нечасто Со стороны сердечно-сосудистой системы Сердечные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и пароксизмальную тахикардию Тахикардия Удлинение интервала QTc на электрокардиограмме Сердцебиение Стенокардия Нечасто Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Кашель Часто Дисфония Раздражение в горле Нечасто Бронхоспазм, в том числе парадоксальный Редко Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Тошнота Сухость во рту Часто Стоматиты Нечасто Со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь Зуд Нечасто Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани Миалгия Мышечные судороги Часто Со стороны почек и мочевыводящих путей Задержка мочи Нечасто Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови Часто Повышение артериального давления Нечасто Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

3 лет. Использовать в течение 60 дней с момента первого вскрытия.

Особые условия хранения не требуются. Ингалятор хранить в оригинальной упаковке до начала использования. Хранить в недоступном для детей месте.

По 60 доз порошка в ингаляторе, по 1 или по 3 ингалятора в алюминиевом ламинированном пакете каждый вместе с пакетиком с осушителем в картонной коробке.

По рецепту

Индастриас Фармасеутикас Альмирал С.А. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Стра. де Мартореll 41-61, 08740 Сант Андреу де ла Барса (Барселона), Испания. Заявитель. Берлин-Хеми АГ. Местонахождение заявителя. Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.