Брецер 3,5 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БРЕЦЕР (BRECER)

действующее вещество: bortezomib; 1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код АТХ L01X G01.

Механизм действия Бортезомиб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является крупным белковым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S вызывает торможение протеолиза и каскад реакций, приводящих к апоптозу. Бортезомиб является высокоселективным по отношению к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и в более чем 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к ферментам. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; наблюдалась диссоциация бортезомиба от протеасомы с t ½ 20 минут, что свидетельствовало об обратимости подавления протеасомы бортезомибом. Бортезомиб, вызывая подавление протеасомы, воздействует на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие клеточного цикла, и активацию ядерного фактора NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Фактор NF-kB является фактором транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб обладает цитотоксическими свойствами в отношении многих типов раковых клеток и что раковые клетки имеют большую склонность к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных опухолей человека, включая множественную миелому. Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex-vivo и на моделях на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно страдали остеолитическим заболеванием на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения в дозах 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина выше 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м 2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м 2. После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное воздействие после введения повторных доз (AUC last) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. Концентрация C max после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUC last составило 0,99 и 90 %, доверительный интервал составил 80,18-122,80 %.

Распределение. Средний объём распределения (V d) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении 1,0 мг/м 2 или 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови человека составляет 83 %. Фракция бортезомиба, связанная с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и изоферментов цитохрома Р450, кодированных кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомиба происходил в основном ферментами цитохрома Р450, а именно 3A4, 2C19 и 1А2. Основным путём метаболизма является деборонирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов. Бортезомиб-деборонированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение. Средний период полувыведения (t 1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после введения первой дозы 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после введения последующих доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно.

Отдельные группы пациентов

Нарушения функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось у пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени, которые получали бортезомиб в дозах от 0,5 до 1,3 мг/м 2. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, легкая степень нарушения функции печени не изменяла стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба. Однако средние значения стандартизированного по дозе показателя AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов со средней или тяжёлой степенью нарушения функции печени. Пациентам со средней или тяжёлой степенью нарушения функции печени рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения (см. таблицу 6).

Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с различными степенями нарушения функции почек, которые были классифицированы по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥60 мл/мин/1,73 м 2, n=12), лёгкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м 2, n=10), нарушения функции средней степени тяжести (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м 2, n=9) и тяжёлое нарушение (CrCL <20 мл/мин/1,73 м 2, n=3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили бортезомиб в дозах 0,7–1,3 мг/м 2 два раза в неделю. Экспозиция бортезомиба (стандартизированные по дозе показатели AUC и C max) была сопоставима во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путём внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м 2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м 2, объём распределения в равновесном состоянии составил 834 (39 %) л/м 2, период полувыведения – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии). Лечение прогрессирующей множественной миеломы в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших не менее одной линии терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не подлежат трансплантации (терапия второй линии). Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечения и которые подлежат лечению высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия). Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания: Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Острые диффузные инфильтративные заболевания лёгких и перикарда. В случае применения Брецера в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности. Общие указания. Брецер – цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с Брецером, поскольку препарат не содержит консервантов. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения лекарственного средства. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного введения. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Следует применять соответствующую асептическую методику. Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, pH раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона осторожно растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, pH раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Стабильность. Нераскрытые флаконы бортезомиба для инъекций стабильны до даты, указанной на упаковке, при условии хранения в оригинальной упаковке в месте, защищённом от света. Бортезомиб для инъекций не содержит антимикробных консервантов. Восстановленный раствор бортезомиба для инъекций следует вводить в течение 8 часов с момента приготовления. При условии растворения в соответствии с указаниями бортезомиб для инъекций может храниться при температуре 20-25 °C. Восстановленный раствор перед введением может храниться в оригинальном флаконе и/или шприце. Раствор может храниться в шприце в течение временного промежутка до 8 часов, однако общее время хранения восстановленного раствора не должно превышать 8 часов при обычном внутреннем освещении.

Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Исследования in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного влияния CYP2D6 на метаболизм бортезомиба (7 %), изменения фенотипа с низкой активностью CYP2D6 на общее распределение препарата не ожидается. Исследования лекарственного взаимодействия, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (CI 90 % [1,032 до 1,772]). Таким образом, во время лечения бортезомибом в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) рекомендуется тщательный мониторинг пациентов. Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировало значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба. Существуют ограниченные данные о влиянии рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба: выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, с рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и препаратами зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена. В исследовании лекарственных взаимодействий с оценкой влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не было продемонстрировано существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба. Исследования лекарственного взаимодействия и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически важным. Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациентам, применяющим пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Если Брецер применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применять талидомид, особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции. Интратекальное введение. Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО. Желудочно-кишечная токсичность. Лечение бортезомибом очень часто сопровождается желудочно-кишечной токсичностью, включая тошноту, диарею, рвоту и запор. Наблюдались нечастые случаи непроходимости кишечника (частота определена как нечасто). Таким образом, пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением. Гематологическая токсичность. Лечение бортезомибом очень часто связано с гематологической токсичностью (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. Наименьшее среднее измеренное количество тромбоцитов составляло примерно 40 % исходного уровня. В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло около 40 % такового в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов <75000/мкл у 90 % пациентов количество тромбоцитов было ≤25000/мкл во время исследований, включая 14 % с количеством тромбоцитов <10000/мкл; напротив, при исходном уровне тромбоцитов >75000/мкл только 14 % пациентов имели количество тромбоцитов ≤ 25000/мкл во время исследований. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Количество тромбоцитов следует определять перед каждой дозой бортезомиба. Лечение бортезомибом следует приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25000/мкл, а при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном – если количество тромбоцитов составляет ≤30000/мкл; после восстановления показателей лечение следует продолжить с применением сниженных доз. Потенциальную пользу лечения следует тщательно взвесить по сравнению с рисками, особенно при наличии умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечения. Поэтому в ходе терапии препаратом бортезомиб необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, их следует контролировать на предмет симптомов инфекции и применять соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу множественной миеломы, общая частота случаев реактивации вируса Herpes zoster была выше у пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон, по сравнению с комбинацией мелфалан + преднизон (14 % по сравнению с 4 % соответственно). Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составляла 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Брецером следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на клинические признаки и лабораторные показатели в ходе и после комбинированного лечения ритуксимабом и Брецером. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). У пациентов, получавших лечение бортезомибом, были зарегистрированы очень редкие случаи инфицирования вирусом JC (Джона Каннингема) по неизвестной причине, приводившие к развитию ПМЛ и летальному исходу. Пациенты с диагнозом ПМЛ одновременно получали иммуносупрессивную терапию или такую терапию проводили им ранее. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента первого введения бортезомиба. Пациентов следует регулярно обследовать на предмет появления новых или ухудшения уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на диагноз ПМЛ пациентов следует направить на консультацию к специалисту по ПМЛ и провести соответствующие диагностические мероприятия по ПМЛ. Прекратить применение бортезомиба при подтверждении диагноза ПМЛ. Периферическая нейропатия. Лечение препаратом бортезомиб очень часто связано с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях острой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Частота случаев периферической нейропатии возрастает в начале лечения и достигает максимума на 5-м цикле. Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость. В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составляла 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения. Пациентам с появлением или усилением существующей периферической нейропатии необходимо провести неврологическое обследование, может потребоваться коррекция дозы и режима введения бортезомиба или смена пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мероприятиями. Необходимо регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения. Помимо периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти нежелательные эффекты ограничена. Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе отмечались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов с факторами риска развития судорог необходимо соблюдать особую осторожность. Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической/постуральной гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивается ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждаются в лечении по поводу ортостатической гипотензии. У меньшего количества пациентов с ортостатической гипотензией наблюдались эпизоды обморока. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба. Механизм развития такого явления неизвестен, хотя возможна связь с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба, или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Лечение пациентов, имеющих в анамнезе обморок при применении лекарственных средств, вызывающих гипотензию, а также пациентов с дегидратацией вследствие рецидивирующей диареи или рвоты, необходимо проводить с осторожностью. Тактика ведения ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию дозирования гипотензивных препаратов, регидратацию или введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, предобморочных состояний или эпизодов обморока. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Сообщалось о случаях СОЗЛ у пациентов, получавших бортезомиб. СОЗЛ является редким обратимым неврологическим заболеванием, быстро прогрессирующим, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие нарушения со стороны органов зрения и неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза используют диагностические методы визуализации головного мозга, преимущественно МРТ (магнитно-резонансную томографию). При появлении СОЗЛ необходимо прекратить лечение бортезомибом. Безопасность повторного применения бортезомиба у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна. Сердечная недостаточность. При лечении бортезомибом отмечались случаи острого развития или усиления существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с заболеваниями сердца или факторами риска развития таких заболеваний нуждаются в тщательном наблюдении. Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях, причинность установлена не была. Нарушения со стороны легких. У пациентов, принимавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением. При возникновении новых или ухудшении имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует провести быструю диагностическую оценку и назначить соответствующее лечение пациенту. Следует рассмотреть соотношение польза/риск перед продолжением лечения бортезомибом. В ходе клинического исследования два пациента (из двух), получавших высокую дозу цитарабина (2 г/м 2 в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом по поводу рецидивирующего острого миелоидного лейкоза, умерли от СОДН в начале курса лечения, после чего исследование было прекращено. Таким образом, данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м 2 в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется. Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются осложнения со стороны почек. Пациенты с нарушением функции почек нуждаются в тщательном наблюдении. Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средними или тяжелыми нарушениями функции печени экспозиция бортезомиба увеличивается, поэтому при лечении таких пациентов дозы бортезомиба следует снижать и проводить тщательное наблюдение на предмет проявлений токсичности. Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о других реакциях со стороны печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Такие изменения исчезали после отмены бортезомиба. Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим препаратом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с большой опухолевой массой до начала лечения. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и принятии необходимых мер. Одновременное применение лекарственных средств. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении при применении бортезомиба в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9. Перед началом лечения препаратом следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства. Реакции, потенциально опосредованные иммунным комплексом. Реакции, потенциально опосредованные иммунным комплексом, такие как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. В случае возникновения серьезных реакций бортезомиб следует отменить.

Контрацепция у женщин и мужчин

Из-за генотоксического потенциала бортезомиба женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции и избегать беременности во время лечения и в течение 8 месяцев после завершения лечения. Мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения бортезомибом и в течение 5 месяцев после завершения лечения.

Беременность

Нет клинических данных о применении бортезомиба беременным женщинам. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены. В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследования пре- и постнатального развития у животных не проводились. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины предполагает лечение бортезомибом. Если бортезомиб применяется в период беременности или если беременность наступает в процессе лечения бортезомибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным влиянием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенты, применяющие Брецер в комбинации с талидомидом, должны соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению талидомида.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводили. Из-за генотоксического потенциала бортезомиба перед началом лечения пациентам-мужчинам следует обратиться за консультацией по сохранению спермы, а женщинам детородного возраста необходимо проконсультироваться о криоконсервации ооцитов.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба может быть связано с утомляемостью, головокружением, обмороком, ортостатической/постуральной гипотензией и нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии) Монотерапия Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11‑й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению лечения бортезомибом в качестве монотерапии При развитии любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м 2 снижать до 1 мг/м 2; дозу 1 мг/м 2 снижать до 0,7 мг/м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск. Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии Таблица 1 Тяжесть нейропатии Изменение дозы и частоты введения I степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций Доза и режим введения не требуют коррекции I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** Уменьшить дозу до 1 мг/м 2 или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия Прекратить применение бортезомиба * На основании изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде. ** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. п. *** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим и т. п. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11‑й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м 2 в 4-й день цикла лечения бортезомибом путем одночасовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба. Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это потребует лечения в течение более 8 циклов. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение. Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11‑й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом. Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при лечении в качестве монотерапии, приведенные выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1–4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8‑й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1‑й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон применяются перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном Таблица 2 Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1–4) Неделя 1 2 3 4 5 6 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) 1 день -- -- 4 день 8 день 11 день Перерыв 22 день 25 день 29 день 32 день Перерыв M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- -- Перерыв -- -- -- -- Перерыв Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5–9) Неделя 1 2 3 4 5 6 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) 1 день -- -- -- 8 день Перерыв 22 день 29 день Перерыв M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- Перерыв -- -- Перерыв M = мелфалан, P = преднизон. Рекомендации по коррекции дозирования и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном Перед началом нового цикла лечения: § количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10 9 /л, а абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10 9 /л; § негематологическая токсичность возвращается к I степени или исходному уровню. Коррекция дозы в ходе последующих циклов терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном Таблица 3 Токсичность Изменение дозы или прекращение лечения Гематологическая токсичность в течение цикла: - если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развились в предыдущем цикле Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле - если количество тромбоцитов ≤ 30×10 9 /л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10 9 /л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) Дозу бортезомиба следует пропустить - если несколько доз бортезомиба в цикле пропущены (≥ 3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2) Негематологические токсичности ≥ III степени Лечение бортезомибом следует прекратить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем бортезомиб можно вводить снова с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). Для бортезомиб-зависимой нейропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. Для дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11‑й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом. Применять 4 циклов лечения данной комбинацией. Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11‑й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом. Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й день цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й день цикла, в дальнейшем доза может быть увеличена до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4). Применять 4 цикла лечения. Пациентам с хотя бы частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии. Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Таблица 4 Бортезомиб+Dx Циклы 1–4 Неделя 1 2 3 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - Бортезомиб+ Dx+Т Цикл 1 Неделя 1 2 3 4 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (50 мг) Ежедневно Ежедневно - - Т (100 мг) а - - Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - - Циклы 2–4 b Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1,4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (200 мг) а Ежедневно Ежедневно Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - - Dx = дексаметазон; Т = талидомид а Дозу талидомида увеличивать до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг. b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения. Рекомендации по коррекции дозы пациентам, подлежащим трансплантации Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1. Если бортезомиб применять с другими химиотерапевтическими средствами, за информацией по коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. инструкции по применению этих лекарственных средств. Нелеченная мантийноклеточная лимфома Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Брецера должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение шестого цикла лечения, рекомендуется получить два дополнительных цикла терапии. Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в первый день каждого трехнедельного цикла лечения Брецером: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2, циклофосфамид – 750 мг/м 2, доксорубицин – 50 мг/м 2. Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м 2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения Брецером. Рекомендации по коррекции дозирования для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой Перед началом нового цикла лечения: § количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл, а абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл; § количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки; § уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл; § негематологическая токсичность вернулась к I степени или исходному уровню. Следует приостановить лечение Брецером при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Брецера, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении. Коррекция дозы в ходе терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой Таблица 5 Токсичность Изменение дозы или приостановка лечения Гематологическая токсичность · Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, длящаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл. Следует приостановить лечение Брецером на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл. · Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение Брецера. · Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение Брецером можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). · Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения Брецера (за исключением первого дня каждого цикла лечения), отложить введение дозы Брецера. Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением Брецера. Лечение препаратом Брецер следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем Брецер можно вводить снова с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). Для Брецер-зависимой нейропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу Брецера, как указано в таблице 1. Если Брецер применять с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, подлежащим лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов. В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов составлял 65–74 лет, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы BzR-CAP и R-CHOP). Пациенты с нарушениями функций печени Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом. Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени Таблица 6 Степень нарушения функций печени* Уровень билирубина Уровни АСТ Коррекция начальной дозы Легкая ≤ 1,0× ВГН > ВГН Не требуется > 1,0×–1,5× ВГН Любые Не требуется Умеренная > 1,5×–3× ВГН Любые Уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом. Тяжелая > 3× ВГН Любые Аббревиатуры: АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы. * На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функций печени (легкая, умеренная и тяжелая). Пациенты с нарушениями функций почек На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м 2), поэтому коррекции доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м 2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа. Способ применения Брецер применять путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу. Внутривенная инъекция Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3–5 секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промывать 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз Брецера должно проходить не менее 72 часов. Подкожная инъекция Раствор непосредственно после приготовления вводить подкожно в область бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45–90°. При проведении последующих инъекций места инъекций следует менять. В случае возникновения местных реакций в области подкожной инъекции бортезомиба рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомиба (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозированию детям.

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым развитием симптоматической артериальной гипотензии и тромбоцитопении с летальным исходом. Специфический антидот при передозировке бортезомиба неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и принять соответствующие симптоматические меры для поддержки артериального давления (такие как инфузионная терапия для поддержания водного баланса, вазопрессорные препараты и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Краткое описание профиля безопасности

Среди тяжёлых побочных реакций в ходе лечения бортезомибом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, лёгочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных лёгочных расстройствах и редко – о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Сводная таблица побочных реакций

Множественная миелома

Побочные реакции, приведённые в таблице 7, считаются возможно связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2. Всего лекарственный препарат применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания проявлений. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговом периоде.

Таблица 7

Побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в ходе клинических исследований, и постмаркетинговые побочные реакции независимо от показаний

Системы органов | Частота возникновения | Побочная реакция Инфекции и инвазии | Часто | Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями на органы зрения), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* | Нечасто | Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, флегмона; инфекции, связанные с устройством введения; кожные инфекции*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* | Редко | Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром утомляемости Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в том числе кисты и полипы) | Редко | Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование* Со стороны системы крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* | Часто | Лейкопения*, лимфопения* | Нечасто | Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # | Редко | Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитарное расстройство, тромботическая микроангиопатия (в том числе тромбоцитопеническая пурпура)#, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Со стороны иммунной системы | Нечасто | Ангионевротический отёк #, гиперчувствительность* | Редко | Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа Со стороны эндокринной системы | Нечасто | Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушения секреции антидиуретического гормона | Редко | Гипотиреоз Метаболические нарушения | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушения уровня ферментов* | Нечасто | Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушения уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости в организме | Редко | Гипермагниемия*, ацидоз, нарушения электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В 12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя Со стороны психики | Часто | Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна* | Нечасто | Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение | Редко | Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо Со стороны нервной системы | Очень часто | Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* | Часто | Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* | Нечасто | Тремор, сенсорно-моторная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушения координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушения рефлексов*, паросмия | Редко | Кровоизлияние в головной мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отёк головного мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения со стороны вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре#, демиелинизирующая полинейропатия# Со стороны органов зрения | Часто | Отёк глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* | Нечасто | Глазные кровотечения*, инфекции век*, халазион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слёзотечения, выделения из глаз | Редко | Поражения роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие нарушения со стороны глаз (и век), приобретённый дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва #, ухудшение зрения различной степени (до слепоты)* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Головокружение (вертиго)* | Нечасто | Дизакузия (в т. ч. ощущение шума/звона в ушах)*, ухудшение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* | Редко | Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха Со стороны сердца | Нечасто | Тампонада сердца #, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат)*, кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия | Редко | Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), полиморфная желудочковая тахикардия (torsade de pointes), нестабильная стенокардия, нарушения со стороны клапанов сердца*, недостаточность коронарных артерий, остановка синусового узла Со стороны сосудистой системы | Часто | Артериальная гипотензия*, ортостатическая артериальная гипотензия, артериальная гипертензия* | Нечасто | Нарушения мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностных вен), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т. ч. паранефральная)*, нарушения периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* | Редко | Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, венозная пигментация, венозная недостаточность Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения | Часто | Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, кашель* | Нечасто | Тромбоэмболия лёгочной артерии, плевральный выпот, отёк лёгких (в т. ч. острый), лёгочное внутриальвеолярное кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание | Редко | Лёгочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная болезнь лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, повышение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота и рвота*, диарея*, запор | Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм | Нечасто | Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, отёк губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкой кишки, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, желудочно-кишечное расстройство НДУ, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, расстройства со стороны слюнных желёз* | Редко | Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальный стул Со стороны гепатобилиарной системы | Часто | Нарушения уровней печёночных ферментов* | Нечасто | Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения со стороны печени), гепатит*, холестаз | Редко | Печёночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печёночное кровоизлияние, холелитиаз Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи | Нечасто | Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса-Джонсона #, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни #, акне*, пузыри*, нарушения пигментации кожи* | Редко | Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое livedo, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата | Очень часто | Мышечно-скелетная боль* | Часто | Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость | Нечасто | Подёргивание мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести | Редко | Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставный выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста Со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Почечная недостаточность* | Нечасто | Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия | Редко | Раздражение мочевого пузыря Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз | Нечасто | Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция | Редко | Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в тазу, язвы вульвы Врождённые, семейные и генетические расстройства | Редко | Аплазия, пороки развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, утомляемость, астения | Часто | Отёки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка* | Нечасто | Ухудшение общего физического здоровья*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, расстройства со стороны слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушения походки, ощущение холода, экстравазация*; осложнения, связанные с установкой катетера*; ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции* | Редко | Летальный исход (в т. ч. внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте инъекции*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность при пальпации, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Изменения лабораторных показателей | Часто | Снижение массы тела | Нечасто | Гипербилирубинемия*, отклонения показателей белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения от нормы результатов анализа крови*, повышение уровня С-реактивного белка | Редко | Отклонения от нормы показателей газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. удлинение интервала QT)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, снижение pH в желудке, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения от нормы в анализе мочи* Травмы, отравления и процедурные осложнения | Нечасто | Падения, спутанность сознания | Редко | Трансфузионные реакции, переломы*, дрожание*, травмы лица, травмы суставов*, ожоги, порезы, процедурная боль, радиационные поражения* Хирургические и медицинские процедуры | Редко | Активация макрофагов

* – Обобщено несколько терминов MedDRA (Медицинского словаря терминологии для регуляторной деятельности). # – побочные реакции, о которых сообщали в постмаркетинговом периоде. ª ухудшение состояния пациента – общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавшим бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), в целом был подобен профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже.

Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом.

Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и заболеваний волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно связанные с бортезомибом, исходя из опыта применения в ходе исследований с участием пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания проявлений.

Таблица 8

Системы органов | Частота | Побочная реакция Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония* | Часто | Сепсис (в т. ч. септический шок)*, опоясывающий лишай (в т. ч. диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* | Нечасто | Гепатит В, инфекция*, бронхопневмония Со стороны системы крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* | Нечасто | Панцитопения* Со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительность* | Нечасто | Анафилактическая реакция Метаболические нарушения | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости в организме | Нечасто | Синдром лизиса опухоли Со стороны психики | Часто | Расстройства сна* Со стороны нервной системы | Очень часто | Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* | Часто | Нейропатии*, моторная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-моторная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия | Нечасто | Нарушения со стороны вегетативной нервной системы Со стороны органов зрения | Часто | Нарушения зрения* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Дизакузия (в т. ч. ощущение шума/звона в ушах)* | Нечасто | Головокружение (вертиго)*, ухудшение слуха (до глухоты) Со стороны сердца | Часто | Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* | Нечасто | Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок) Со стороны сосудистой системы | Часто | Артериальная гипертензия*, артериальная гипотензия*, ортостатическая артериальная гипотензия Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения | Часто | Диспноэ*, кашель*, икота | Нечасто | Острый респираторный дистресс-синдром, тромбоэмболия лёгочной артерии, пневмонит, лёгочная гипертензия, отёк лёгких (в том числе острый) Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор | Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта* | Нечасто | Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)* Со стороны гепатобилиарной системы | Часто | Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения со стороны печени) | Нечасто | Печёночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Заболевания волос* | Часто | Зуд*, дерматит*, сыпь* Со стороны опорно-двигательного аппарата | Часто | Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечностях Со стороны почек и мочевыделительной системы | Часто | Инфекция мочевыводящих путей* Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, утомляемость, астения | Часто | Отёки (в т. ч. периферические), озноб, реакция в месте инъекции*, лихорадка* Изменения лабораторных показателей | Часто | Гипербилирубинемия*, отклонения белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела

* – Обобщено несколько терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, которым применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, применявших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома

Противовирусную профилактику проводили у 137 из 240 (57 %) пациентов, которым применяли бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, применявших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированной терапии

Множественная миелома

В таблице 9 приведена частота возникновения периферической нейропатии в исследованиях, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010).

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 9

Показатели периферической нейропатии | IFM-2005-01 | | MMY-3010 | | VDDx (N = 239) | Vc Dx (N = 239) | TDx (N = 126) | Vc TDx (N = 130) Частота ПН (%) | | | | Все степени ПН | 3 | 15 | 12 | 45 ≥ II степень ПН | 1 | 10 | 2 | 31 ≥ III степень ПН | < 1 | 5 | 0 | 5 Прерывание лечения из-за ПН (%) | < 1 | 2 | 1 | 5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; Vc Dx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; Vc TDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ПН – периферическая нейропатия.

Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся в ходе исследования (LYM-3002) применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 10

Показатели периферической нейропатии | VcR-CAP (N = 240) | R-CHOP (N = 242) Частота ПН (%) | | Все степени ПН | 30 | 29 ≥ II степень ПН | 18 | 9 ≥ III степень ПН | 8 | 4 Прерывание лечения из-за ПН (%) | 2 | < 1

VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; ПН – периферическая нейропатия.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65˗74 лет, а 10,4 % – ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составил 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы потребовалась 2 пациентам. У двух пациентов (1 %) были серьёзные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных случаев в течение лечения составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составила 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался как минимум частичный ответ на комбинированное лечение, включавшее бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавших не менее чем у 25 % пациентов, включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от света, в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не следует смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 1 флакону в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Ваше сообщение содержит только фразу «За рецептом» (по рецепту) без самого текста инструкции, а без него переводить нечего. Если вы пришлите фрагмент инструкции на украинском языке, я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде и дословно передав медицинскую терминологию и отрицания.

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, ФТО-7

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕ3, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андхра-Прадеш, 530046, Индия