Бравадин 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Бравадин ® (Bravadin ® )

действующее вещество: ивабрадин ; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг ивабрадина, что эквивалентно 5,39 мг ивабрадина гидрохлорида, или 7,5 мг ивабрадина, что эквивалентно 8,085 мг ивабрадина гидрохлорида; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза; пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 5 мг: бледно-розовато-оранжевые, прямоугольной формы, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с риской с одной стороны; 7,5 мг: бледно-розовато-оранжевые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенным краем.

Кардиологические средства. Другие кардиологические средства. Код ATX С01Е B17. Фармакологические свойства.

Механизм действия Ивабрадин – это вещество, которое снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), воздействуя на водитель ритма сердца путём селективного и специфического подавления I f -тока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с I h -током сетчатки глаза, который по структуре похож на I f -ток синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапное изменение освещения) частичное подавление ивабрадином I h -тока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) проявляются как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»). Фармакодинамические эффекты Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является избирательное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг 2 раза в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, снижающего риск возникновения тяжёлой брадикардии < 40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»). При применении ивабрадина в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг 2 раза в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в покое и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков: – в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корригированный интервал QT; – у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 30–45 %) ивабрадин не оказывал никакого негативного влияния на показатели ФВЛЖ. Клиническая эффективность и безопасность В ходе исследований была доказана антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина. Эти свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов старше 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов. В исследовании ивабрадина, который назначали дополнительно к атенололу в дозе 50 мг в сутки, наблюдалась дополнительная эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой через 12 часов после приёма. Исследования по изучению эффективности продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3 или 4 месяцев лечения. Во время этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым уменьшением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ДП), отражающего потребность миокарда в кислороде в покое и при физической нагрузке (ДП = ЧСС × систолическое артериальное давление). Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и сопротивление периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения. Долгосрочным исследованием подтверждено стойкое действие ивабрадина на снижение ЧСС и продемонстрировано отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов. Были подтверждены антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина больным сахарным диабетом. В большом исследовании по изучению заболеваемости и летальности пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали бета-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было общее количество случаев кардиоваскулярной летальности, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда, а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина или плацебо. В большом исследовании по изучению заболеваемости и летальности пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40 %) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с более высокими дозами, чем утверждено (начальная доза – 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте от 75 лет) и титрование дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая складывалась из общего количества случаев сердечно-сосудистой летальности или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы ивабрадина по сравнению с группой плацебо. Брадикардия наблюдалась у 17,9 % пациентов группы ивабрадина (2,1 % в группе плацебо). Во время исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия. Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определённой подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (3,4 % случаев в год против 2,9 %); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта выявлено не было. Применение в исследовании дозы, более высокой, чем утверждённая, частично объясняет полученные результаты. В исследовании по изучению заболеваемости и летальности участвовали больные систолической хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II–IV функциональных классов [по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)] продолжительностью ≥ 4 недель, дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %) и ЧСС ≥ 70 уд/мин в покое. Пациенты получали стандартную терапию, включая применение бета-блокаторов (89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с исходным значением 80 уд/мин. Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения риска летальности от сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации по поводу усугубления сердечной недостаточности уже в первые 3 месяца терапии. Уменьшение частоты возникновения риска летальности наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента. Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения риска летальности в общей группе пациентов, получавших терапию бета-блокаторами. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших бета-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу усугубления СН или летальный исход от СН. У 28 % больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 24 % пациентами группы плацебо. Контролируемые офтальмологические исследования системы фоторецепторов и зрительного проводящего пути (электроретинограммы, статические и динамические поля, цветовое восприятие и зрительная активность) у 97 пациентов, применявших ивабрадин при хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не показали какой-либо токсичности ивабрадина на сетчатку глаза.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированное производное. Абсорбция и биодоступность После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (C max ) в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30 %. Чтобы избежать колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендовано принимать во время приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Примерно 70 % ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в состоянии равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки C max в плазме крови составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29 %). Средняя концентрация в плазме крови в состоянии равновесной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38 %). Биотрансформация Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированное производное (S18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а следовательно, вероятно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Выведение Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70−75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс ивабрадина – 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина – 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной мере с мочой и калом. Примерно 4 % активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде. Линейность/нелинейность Кинетика ивабрадина в дозах 0,5−24 мг является линейной. Особые группы пациентов – Пациенты пожилого возраста (от 65–75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и C max ) у больных этой возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). – Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина минимально ввиду небольшой доли почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»). – Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 по шкале Чайлда−Пью) несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20 % выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничено; данные о больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови при применении доз 15−20 мг 2 раза в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Клинические характеристики.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Ивабрадин показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд/мин). Препарат следует назначать: – пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению бета-адреноблокаторов; – в комбинации с бета-адреноблокаторами пациентам, состояние которых надлежащим образом не контролируется при применении оптимальной дозы бета-адреноблокаторов. Лечение хронической сердечной недостаточности. Ивабрадин показан при хронической сердечной недостаточности II–IV класса (по классификации NYHA) с систолической дисфункцией взрослым пациентам с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд/мин в сочетании со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, или при противопоказании или плохой переносимости бета-блокаторов (см. раздел «Фармакодинамика»).

– Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам. – ЧСС в покое < 70 уд/мин до начала лечения. – Кардиогенный шок. – Острый инфаркт миокарда. – Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.). – Тяжелая печеночная недостаточность. – Синдром слабости синусового узла. – Синоатриальная блокада. – Нестабильная или острая сердечная недостаточность. – Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма). – Нестабильная стенокардия. – АВ-блокада III степени. – Сочетание с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые относятся к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Беременность, период грудного вскармливания. Также противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фармакодинамические взаимодействия Нерекомендуемые комбинации Препараты, удлиняющие интервал QT: – Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон. – Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный. Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, так как снижение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательное наблюдение за сердечной деятельностью (см. раздел «Особенности применения»). Комбинации, требующие осторожности при применении Салуретики (тиазидные и петлевые) Гипокалиемия повышает риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать возникновение брадикардии, которая на фоне гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами. Фармакокинетические взаимодействия Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут взаимодействовать с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 её снижают. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»). Противопоказанные комбинации Мощные ингибиторы CYP3A4 Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг в сутки) и джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раза. Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия Специальные исследования у пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Нерекомендуемые комбинации Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина в 2 раза увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока. Комбинации, требующие осторожности при применении Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол) Одновременное применение с ивабрадином других ингибиторов CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС в покое > 70 уд/мин. Необходимо проводить наблюдение за ЧСС. Стимуляторы CYP3A4 Стимуляторы CYP3A4 (рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой [Hypericum perforatum]). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению концентрации последнего и уменьшению его эффективности, вследствие чего возникнет необходимость корректировать дозу ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается в 2 раза. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином. Другие комбинации Сообщалось об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Было доказано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина. Подтверждена возможность применения ивабрадина с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами ангиотензина II, бета-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными сахароснижающими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами.

Особые предостережения

Недостаточно благоприятное влияние на клинические исходы заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда или летальный исход вследствие сердечно-сосудистых осложнений (см. раздел «Фармакодинамика»).

Измерение ЧСС

Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, следует определять ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения, а в случае необходимости проведения титрования дозы ивабрадина следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или суточное амбулаторное наблюдение. Это также касается пациентов с низкой ЧСС, особенно если ЧСС снижается до < 50 уд/мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии

Ивабрадин не следует назначать для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (желудочковая или суправентрикулярная), приём ивабрадина уже не целесообразен. Именно поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла. У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно применяющих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациентов следует предупреждать о симптомах фибрилляции предсердий и о необходимости сообщать своему врачу в случае их возникновения. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учётом соотношения польза/риск.

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с AВ-блокадой II степени

Таким пациентам ивабрадин не рекомендован.

Пациенты с низкой ЧСС

Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается до < 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить приём препарата, если ЧСС остаётся < 50 уд/мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов

Применять ивабрадин совместно с блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности применения ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительную эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовали (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая сердечная недостаточность

Принимая решение о начале терапии ивабрадином при СН, необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, что СН является стабильной. Больным ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью ввиду ограниченного количества данных по этой группе пациентов.

Инсульт

Ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам сразу же после перенесённого инсульта, поскольку исследования с участием такой группы пациентов не проводились.

Влияние на органы зрения

Есть данные, что ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического действия длительного применения ивабрадина на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). В случае возникновения любого непредвиденного нарушения зрения лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Пациенты с артериальной гипотензией

Ввиду отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентам с артериальной гипотензией лёгкой и умеренной степени тяжести таким больным следует применять его с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжёлой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий — кардиоаритмия

Доказательств риска возникновения тяжёлой брадикардии при восстановлении синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, получавших ивабрадин, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию (которая не является неотложной) рекомендуется не раньше чем через 24 часов после последнего приёма ивабрадина.

Пациенты, имеющие врождённый удлинённый интервал QT или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT

Таким пациентам следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости назначения ивабрадина вышеуказанным пациентам рекомендовано тщательное кардиологическое наблюдение. Снижение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с возникновением аритмий тяжёлой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуются изменения в лечении

У пациентов, применявших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. При внесении изменений в терапию пациентов с ХСН во время применения ивабрадина АД следует контролировать через определённые промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врождённой непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа его применять не следует.

Женщины репродуктивного возраста Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Беременность Данные о применении ивабрадина беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое воздействие ивабрадина на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому применение ивабрадина в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Грудное вскармливание Исследования на животных показали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина в период грудного вскармливания противопоказано. Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить грудное вскармливание и выбрать другой способ кормления ребёнка. Фертильность В ходе исследований на животных влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов не было выявлено.

Специальное исследование для оценки возможного влияния ивабрадина на способность управлять автомобилем было проведено с участием здоровых добровольцев и не выявило никаких изменений в способности управлять автомобилем. Однако в постмаркетинговом опыте сообщали о случаях нарушения способности управлять автомобилем вследствие возникновения зрительных феноменов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфенов (см. раздел «Побочные реакции»). Следует учитывать возможное появление таких световых явлений во время управления автомобилем или работы с механизмами в ситуациях, когда возможны внезапные колебания интенсивности света, особенно во время управления автомобилем в ночное время. Ивабрадин не влияет или имеет незначительное влияние на способность работать с механизмами.

Препарат Бравадин ® назначать взрослым. Таблетки принимать перорально 2 раза в сутки: утром и вечером во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетку препарата Бравадин ® 5 мг можно разделить на равные дозы. Таблетка препарата Бравадин ® 7,5 мг не подлежит делению. Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии Решение о начале лечения или титровании дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или суточного амбулаторного мониторирования. Для пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 мг или 5 мг 2 раза в сутки, после 3 – 4 недель лечения сохраняются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки. В случае отсутствия уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения приём ивабрадина следует прекратить. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначительный и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения. Если в ходе лечения ЧСС снижается до < 50 уд/мин в состоянии покоя или у пациента возникают симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения наименьшей дозы 2,5 мг 2 раза в сутки ( 1 / 2 таблетки препарата Бравадин ® 5 мг 2 раза в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Приём препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд/мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы. Лечение хронической сердечной недостаточности Начинать лечение можно только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг 2 раза в сутки, если во время лечения ивабрадином ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд/мин; либо дозу необходимо уменьшить до 2,5 мг 2 раза в сутки (½ таблетки препарата Бравадин ® 5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС остается на уровне < 50 уд/мин в состоянии покоя или у пациента возникают симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50 – 60 уд/мин, дозу ивабрадина 5 мг 2 раза в сутки оставлять без изменений. Если в ходе лечения ЧСС снижается до < 50 уд/мин в покое или у пациента возникают симптомы брадикардии, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг 2 раза в сутки необходимо постепенно уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно > 60 уд/мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей. Применение препарата необходимо прекратить, если в ходе лечения ЧСС остается < 50 уд/мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Особенности применения»). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Для пациентов в возрасте от 75 лет лечение следует начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг 2 раза в сутки, то есть ½ таблетки препарата Бравадин ® 5 мг 2 раза в сутки). При необходимости дальнейшего снижения ЧСС дозу можно постепенно повышать. Пациенты с почечной недостаточностью Пациенты, у которых клиренс креатинина > 15 мл/мин, не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Ввиду отсутствия достаточного количества данных пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин ивабрадин следует назначать с осторожностью. Пациенты с печеночной недостаточностью Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначать ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы пациентов, а также из-за возможности значительного повышения концентрации препарата в крови (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (< 18 лет) не установлены. Данных о лечении хронической сердечной недостаточности, описанных в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», недостаточно для рекомендации по дозированию. Данных о симптоматическом лечении хронической стабильной стенокардии нет.

Передозировка ивабрадином может привести к тяжёлой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применение внутривенных бета-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжёлых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина – зрительные феномены (фосфены) (14,5 %) и брадикардия (3,3 %) – являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия. Во время лечения препаратом могут проявляться нижеуказанные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто ( ³ 1/10); часто ( ³ 1/100, < 1/10); нечасто ( ³ 1/1000, < 1/100); редко ( ³ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации). Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия. Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови. Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно в течение первого месяца лечения; головокружение, вероятно, связанное с брадикардией. Нечасто*: обморок, вероятно, связанный с брадикардией. Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: размытость зрения. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго. Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АВ-блокада I степени (на ЭКГ – удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: АВ-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла. Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое артериальное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно, связанная с брадикардией. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспноэ. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангионевротический отек; высыпания. Редко*: эритема, зуд, крапивница. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови. Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно, связанная с брадикардией; утомляемость, вероятно, связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно, связанное с брадикардией. Исследования. Нечасто: удлинение интервала QT на ЭКГ. *Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований. Описание некоторых побочных реакций Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Как правило, их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветовые вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) – в течение терапии. Менее 1 % пациентов потребовали изменения обычной деятельности или отмены лечения из-за возникновения фосфенов. Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2–3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд/мин имели 0,5 % пациентов. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеров в коробке.

По рецепту

KRKA, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.