Бозуліф 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БОСУЛИФ (BOSULIF®)

действующее вещество: бозутиниб; 1 таблетка по 100 мг содержит 103,40 мг бозутиниба моногидрата, что эквивалентно 100 мг бозутиниба; 1 таблетка по 500 мг содержит 516,98 мг бозутиниба моногидрата, что эквивалентно 500 мг бозутиниба; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, полоксамер 188, повидон, магния стеарат; оболочка таблетки по 100 мг: Опадрай II жёлтый 85F12390 (спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид жёлтый (E 172)); оболочка таблетки по 500 мг: Опадрай II красный 85F15642 (спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, железа оксид красный (E 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 100 мг: желтые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Pfizer» на одной стороне и «100» – на другой; таблетки по 500 мг: красные, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Pfizer» на одной стороне и «500» – на другой.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Босутиниб. Код АТХ L01E A04.

Механизм действия Бозутиниб относится к фармакологическому классу лекарственных средств ингибиторов киназ. Препарат подавляет киназу кластерного региона точечного разрыва Абельсона (BCR-ABL), что обусловливает развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ); также бозутиниб является ингибитором киназ семейства Src, которое включает киназы Src, Lyn и Hck. Бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit. В исследованиях in vitro бозутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость установленных клеточных линий ХМЛ, клеточных линий Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм BCR-ABL, экспрессируемых в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли (ХМЛ) у безтимусных мышей, а также ингибирование у мышей роста миелоидных опухолей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы BCR-ABL. Бозутиниб также ингибирует рецепторные тирозинкиназы c-Fms, EphA и В рецепторы, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Tec, ряд представителей семейства ErbB, безрецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треониновые киназы семейства Ste20 и две кальмодулинзависимые киназы. Фармакодинамика В ходе анализа экспозиция–ответ по эффективности в клинических исследованиях наблюдалась зависимость между экспозицией препарата и более высокой вероятностью ответа. Анализ экспозиция–ответ в клинических исследованиях по безопасности показал связь между экспозицией препарата и более высокой вероятностью развития побочных реакций. Электрофизиология сердца При применении перорально однократной дозы 500 мг препарата Бозулиф в комбинации с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A) Бозулиф клинически значимо не удлиняет интервал QT. Клинические исследования Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе (ХФ Ph+), диагностированный впервые

Эффективность препарата Бозуліф у пациентов с впервые диагностированным ХФ Ph+ ХМЛ была оценена в исследовании BFORE (открытом многоцентровом исследовании фазы III с участием взрослых пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, по сравнению с применением иматиниба). Исследование BFORE является дважды открытым рандомизированным многоцентровым исследованием, проведенным для оценки эффективности и безопасности монотерапии препаратом Бозуліф в дозе 400 мг один раз в сутки по сравнению с монотерапией иматинибом в дозе 400 мг один раз в сутки с участием взрослых пациентов с первично диагностированным ХФ Ph+ ХМЛ. В исследовании было рандомизировано 536 пациентов (268 пациентов в каждой группе) с Ph+ или Ph- ХФ ХМЛ, диагностированным впервые (популяция intent-to-treat [ITT]), включая 487 пациентов с Ph+ ХМЛ, у которых перед началом исследования наблюдалась экспрессия транскриптов b2a2 и/или b3a2 и количество копий BCR-ABL > 0 (модифицированная популяция intent-to-treat [mITT]). Рандомизация была стратифицирована по шкале Sokal и географическому региону. Все пациенты получали лечение и/или находились под наблюдением до 5 лет (240 недель). Эффективность была оценена в популяции mITT. Основным показателем эффективности был большой молекулярный ответ (БМО) на 12-м месяце (48-й неделе) исследования, определенный как уровень BCR-ABL ≤ 0,1% по международной шкале (соответствует логарифмическому снижению ≥ 3 по сравнению со стандартизированным исходным уровнем), с оценкой не менее 3000 ABL транскриптов центральной лабораторией. Дополнительно результаты эффективности включали полный цитогенетический ответ (ПЦО) через 12 месяцев, определенный как отсутствие Ph+ метафаз при анализе ≥ 20 метафаз окрашенных хромосом, полученных из пунктата костного мозга, или БМО в случае отсутствия достаточной цитогенетической оценки, а также БМО на 18-м месяце (72 недели) исследования. 57 % пациентов в популяции mITT в этом исследовании составляли мужчины, 78 % принадлежали к европеоидной расе, 19 % – в возрасте от 65 лет. Медиана возраста – 53 лет. На исходном этапе распределение групп риска по шкале Sokal было сходным у пациентов, принимавших бозутиниб, и пациентов, принимавших иматиниб (низкий риск: 35 % и 39 %; промежуточный риск: 44 % и 38 %; высокий риск: 22 % и 22 % соответственно). После не менее чем 12 месяцев наблюдения 78 % из 246 пациентов, получавших бозутиниб, и 72 % из 239 пациентов, получавших иматиниб, продолжали лечение, а после не менее чем 60 месяцев наблюдения 60 % и 60 % пациентов соответственно всё ещё продолжали лечение. Медиана продолжительности лечения составила 55,1 месяца для препарата Бозуліф и 55,0 месяца для иматиниба. Результаты по эффективности, полученные в исследовании BFORE, приведены в таблице 1. Таблица 1. Сводные данные по большому молекулярному ответу (БМО) и полному цитогенетическому ответу (ПЦО) по группам лечения в популяции mITT Ответ Бозутиниб N = 246 n (%) Иматиниб N = 241 n (%) 2-сторонняя p‑значение БМО на 12-й месяц (48-я неделя) БМО (%) (95 % ДИ) 116 (47) (41; 53) 89 (37) (31; 43) 0,0200 * ПЦО через 12 месяцев (48-я неделя) ПЦО (%) (95 % ДИ) 190 (77) (72; 83) 160 (66) (60; 72) 0,0075 * БМО на 18-й месяц (72-я неделя) БМО (%) (95 % ДИ) 150 (61) (55; 67) 127 (53) (46; 59) 0,0606 * * Получено по тесту КМХ, стратифицированному по географическому региону и шкале Sokal при рандомизации. ПЦО – полный цитогенетический ответ; ДИ – доверительный интервал; тест КМХ – тест Кохрана–Мантеля–Хензеля; БМО – большой молекулярный ответ; N/n – количество пациентов. Уровень БМО на 12-й месяц для всех рандомизированных пациентов (популяция ITT) соответствовал уровню в популяции mITT (47 % [95 % ДИ: 41; 53] в группе лечения бозутинибом и 36 % [95 % ДИ: 30; 42] в группе лечения иматинибом; отношение шансов 1,57 [95 % ДИ: 1,10; 2,22]). Уровень ЦМО на 60-й месяц (240-я неделя) в популяции mITT составил 74 % (95 % ДИ: 69; 80) в группе лечения бозутинибом и 66 % (95 % ДИ: 60; 72) в группе лечения иматинибом; отношение шансов 1,52 (95 % ДИ: 1,02; 2,25). Уровень ЦМО на 60-й месяц в популяции ITT также соответствовал показателям популяции mITT (1,57 [95 % ДИ: 1,08; 2,28]). После 60 месяцев наблюдения медиана времени до ЦМО у пациентов с терапевтическим эффектом составила 9,0 месяца для бозутиниба и 11,9 месяца для иматиниба. На 60-й месяц показатели ЦМО в каждой группе риска по Sokal для пациентов, получавших бозутиниб и иматиниб, соответственно, составили 78 % и 72 % для низкого риска, 74 % и 67 % для промежуточного риска, и 68 % и 52 % для высокого риска. Через 60 месяцев наблюдения у 6 пациентов (2 %) из группы применения бозутиниба и у 7 пациентов (3 %) из группы применения иматиниба произошел переход в фазу акселерации или бластного криза ХМЛ. Через 60 месяцев проанализированная общая выживаемость составила 95 % (95 % ДИ: 91; 97) в группе бозутиниба и 94 % (95 % ДИ: 90; 96) в группе иматиниба. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в фазе акселерации, бластного криза и хронической фазе при непереносимости или неэффективности иматиниба. Исследование 200 (NCT00261846) – несравнительное, открытое, многоцентровое исследование с участием пациентов с ХМЛ с резистентностью или интолерантностью к предыдущей терапии – было проведено с целью оценки эффективности и безопасности применения дозы препарата Бозулиф 500 мг один раз в сутки пациентам с ХМЛ, у которых выявлена непереносимость или неэффективность терапии иматинибом. Испытание включало отдельные группы пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза или хронической фазе, которые ранее получали один ингибитор тирозинкиназы (ИТК) (иматиниб) или несколько ИТК (применение дазатиниба и/или нилотиниба после иматиниба). Неэффективность иматиниба определяли как неспособность достичь или поддерживать какое-либо улучшение гематологических показателей в течение 4 недель; невозможность получить полный гематологический ответ (ПГО) после 3 месяцев терапии, цитогенетический ответ после 6 месяцев терапии или большой цитогенетический ответ (БЦО) после 12 месяцев терапии; прогрессирование заболевания после получения предыдущего цитогенетического или гематологического ответа либо наличие генетической мутации в гене BCR-ABL, связанной с резистентностью к иматинибу. Непереносимость иматиниба определяли как неспособность переносить лечение иматинибом из-за явлений токсичности, прогрессирование болезни на фоне терапии или невозможность получать более высокие дозы препарата из-за явлений токсичности. Определения неэффективности или непереносимости дазатиниба и нилотиниба аналогичны соответствующим формулировкам для иматиниба. После включения в исследование 396 пациентов в протокол исследования была внесена поправка с целью исключения пациентов с известной мутацией T315I. Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб), были скорость достижения БЦО до 24 недели терапии и продолжительность БЦО. Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и как минимум 1 дополнительный ИТК, были кумулятивная скорость достижения БЦО до 24 недели терапии и продолжительность БЦО. Конечными точками эффективности для больных ХМЛ в фазе акселерации и бластном кризе, ранее получавших лечение, были подтвержденный полный гематологический ответ (ПГО) и общий гематологический ответ (ОГО). В исследовании приняли участие 546 больных ХМЛ в фазе акселерации, бластном кризе или хронической фазе. 73 % участников исследования были резистентны к иматинибу, 27 % – имели непереносимость иматиниба. В этом исследовании 53 % пациентов были мужского пола, 65 % – европеоидной расы, 20 % имели возраст от 65 лет. 506 пациентов с 546, получавших лечение, считались пригодными для проведения оценки цитогенетической или гематологической эффективности терапии. Пригодными для такой оценки были пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу препарата Бозуліф и имевшие достоверную оценку эффективности на исходном уровне. Среди пригодных для оценки пациентов 262 лиц были больными ХМЛ в хронической фазе, ранее получавшими один ИТК (иматиниб); 112 лиц – больные ХМЛ в хронической фазе, ранее получавшие иматиниб и как минимум 1 дополнительный ИТК; 132 лиц – больные прогрессирующим ХМЛ, ранее получавшие как минимум один ИТК. Медиана продолжительности лечения препаратом Бозуліф составила 26 месяцев для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб); 9 месяцев – для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и как минимум 1 дополнительный ИТК; 10 месяцев – для больных ХМЛ в фазе акселерации, ранее получавших как минимум иматиниб; и 3 месяца – для больных ХМЛ при бластном кризе, ранее получавших как минимум иматиниб. Результаты эффективности терапии в течение 24 недель и ВЦО в любое время приведены в таблице 2. Таблица 2. Результаты эффективности терапии у больных ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе, у которых выявлена непереносимость или неэффективность терапии иматинибом Показатель эффективности Предыдущее лечение только иматинибом (можно оценить; N = 262) n (%) Предыдущее лечение иматинибом, дазатинибом или нилотинибом (можно оценить; N = 112) n (%) 24 неделя лечения ВЦО 105 (40,1) 29 (25,9) (95 % ДИ) (34,1; 46,3) (18,1; 35,0) ВЦО в любое время 156 (59,5) (53,3; 65,5) 45 (40,2) (31,0; 49,9) ДИ – доверительный интервал, ВЦО – большой цитогенетический ответ, N/n – количество пациентов. Аналіз данных длительного наблюдения проводили на основании данных мониторинга продолжительностью минимум 60 месяцев для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб), и минимум 48 месяцев – для больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и хотя бы 1 дополнительных ИТК. У 59,5 % больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших один ИТК (иматиниб) и достигших ВЦО в любое время, не была определена медиана продолжительности ВЦО. У 65,4 % и 42,9 % таких больных ВЦО длилась не менее 18 и 54 месяцев соответственно. У 40,2 % больных ХМЛ в хронической фазе, ранее получавших иматиниб и хотя бы 1 дополнительных ИТК и достигших ВЦО в любое время, не была определена медиана продолжительности ВЦО. Среди этих пациентов у 64,4 % и 35,6 % больных ВЦО длилась не менее 9 и 42 месяцев соответственно. Из 403 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших лечение, 20 пациентов имели подтверждённый переход болезни в фазу акселерации или бластного криза во время терапии препаратом Бозулиф. Результаты эффективности 48-недельной терапии у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза, ранее получавших хотя бы иматиниб, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности терапии у больных ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза, ранее получавших как минимум иматиниб

Показатель эффективности | ХМЛ в фазе акселерации (можно оценить; N = 72) n (%) | ХМЛ в фазе бластного криза (можно оценить; N = 60) n (%) ПГО а на 48 неделе лечения (95 % ДИ) | 22 (30,6) (20,2; 42,5) | 10 (16,7) (8,3; 28,5) ОГО а на 48 неделе лечения (95 % ДИ) | 41 (56,9) (44,7; 68,6) | 17 (28,3) (17,5; 41,4)

ДИ – доверительный интервал, ОГО – общий гематологический ответ, ПГО – полный гематологический ответ, N/n – количество пациентов а Общий гематологический ответ (ОГО) – большой гематологический ответ (полный гематологический ответ + отсутствие признаков лейкоза) или возврат к хронической фазе. Все ответы подтверждали после 4 недель терапии. Полный гематологический ответ (ПГО) при ХМЛ в фазе акселерации или бластном кризе: количество лейкоцитов меньше или равно верхней границе нормы (ВГН), принятой в медицинском учреждении; количество тромбоцитов 100 000/мм 3 или больше и меньше 450 000/мм 3; абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 1,0 × 10 9 /л или больше; отсутствие бластов или промиелоцитов в периферической крови; меньше 5 % миелоцитов и метамиелоцитов в костном мозге; меньше 20 % базофилов в периферической крови; отсутствие патологического процесса за пределами костного мозга. Отсутствие признаков лейкоза: состояние пациента соответствует всем остальным критериям ПГО; допускается наличие тромбоцитопении (количество тромбоцитов 20 000/мм 3 или больше и меньше 100 000/мм 3) и/или нейтропении (АЧН 0,5 × 10 9 /л или больше и меньше 1,0 × 10 9 /л). Возврат к хронической фазе: исчезновение признаков фаз акселерации или бластного криза с сохранением характеристик хронической фазы. Анализ данных долгосрочного наблюдения проводили на основании данных мониторинга продолжительностью минимум 48 месяцев для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластном кризе. Из 79 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, получавших лечение, 3 пациентов имели подтвержденный переход болезни в бластную фазу во время терапии препаратом Бозулиф. Фармакокинетика Фармакокинетика босутиниба была оценена при пероральном применении препарата с пищей, если не указано иное. Босутиниб демонстрировал пропорциональное дозе увеличение AUC и C max при применении перорально от 200 до 800 мг (от 0,33 до 1,3 кратной максимальной утвержденной рекомендованной дозы 600 мг). Среднее (стандартное отклонение [СО]) значение C max составляло 146 (20) нг/мл, а среднее (СО) значение AUC было 2720 (442) нг × ч/мл после нескольких пероральных применений препарата Бозулиф в дозе 400 мг у пациентов с ХМЛ; значение C max составляло 200 (12) нг/мл, а AUC – 3650 (425) нг × ч/мл после нескольких пероральных применений препарата Бозулиф в дозе 500 мг у пациентов с ХМЛ. Абсорбция После приёма однократной дозы препарата Бозуlif 500 мг с пищей у пациентов с ХМЛ медиана (минимум, максимум) времени до достижения максимальной концентрации (t max) лекарственного средства составила 6,0 (6,0; 6,0) часов. Абсолютная биодоступность у здоровых добровольцев составила 34 %. При приёме препарата вместе с пищей, содержащей много жиров, у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение значения C max бозутиниба в 1,8 раза и AUC в 1,7 раза. Пища, содержащая много жиров (800 – 1000 калорий), имела примерно следующий состав: белки (150 калорий), углеводы (250 калорий), жиры (500 – 600 калорий). Распределение После введения разовой дозы 120 мг бозутиниба внутривенно (0,2-кратная максимальная одобренная рекомендуемая доза 600 мг перорально) здоровым добровольцам средний (СО) объём распределения составил 2441 (796) л. Средний (СО) кажущийся объём распределения после приёма однократной дозы препарата Бозуlif 500 мг пациентами с ХМЛ составил 6080 (1230) л. Связывание с белками составляет 94 % in vitro и 96 % ex vivo и не зависит от концентрации препарата. Элиминация После введения разовой дозы 120 мг бозутиниба внутривенно (0,2-кратная максимальная одобренная рекомендуемая доза 600 мг перорально) здоровым добровольцам средний (СО) период полувыведения в терминальной фазе (t 1/2) составил 35,5 (8,5) ч, а средний (СО) клиренс (Cl) – 63,6 (14,1) л/ч. После приёма однократной дозы препарата Бозуlif перорально у пациентов с ХМЛ средний период t 1/2 составил 22,5 (1,7) часа, средний (СО) клиренс (Cl) – 189 (48) л/ч. Метаболизм Бозутиниб в первую очередь метаболизируется с помощью CYP3A4. Экскреция После приёма однократной пероральной дозы бозутиниба с радиоактивной меткой [14C] без пищи 91,3 % дозы препарата было выведено с калом, 3,3 % – с мочой. Особые группы пациентов Нарушение функции почек При применении однократной дозы 200 мг препарата Бозулиф перорально (0,33-кратная максимальная утвержденная рекомендуемая доза 600 мг) значения AUC бозутиниба повысились в 1,4 раза у субъектов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (Cl cr ) 30–50 мл мл/мин, рассчитано по формуле Кокрофта – Голта (К – Г)) и повысились в 1,6 раза у субъектов с тяжелым нарушением функции почек (Cl cr менее 30 мл мл/мин) по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (CL cr > 80 мл мл/мин, К – Г). У субъектов с легким нарушением функции почек (CL cr 51–80 мл мл/мин, К – Г) не наблюдали клинически значимых различий в фармакокинетике бозутиниба. Пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек перед началом лечения следует уменьшить начальную дозу препарата. Для пациентов, у которых функция почек ухудшается при применении препарата Бозулиф в начальной дозе 500 мг, следует изменить дозу в соответствии с рекомендациями по токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата Бозулиф пациентам, находящимся на гемодиализе, не исследовалось. Нарушение функции печени При применении однократной дозы 200 мг препарата Бозулиф перорально (0,33-кратная максимальная утвержденная рекомендуемая доза в 600 мг) показатель C max бозутиниба повышался в 2,4, 2 и 1,5 раза, а показатель AUC увеличился в 2,3, 2 и 1,9 раза соответственно при нарушении функции печени классов А, В, С по классификации Чайлда – Пью. Возраст, пол и раса Специальные исследования для оценки влияния демографических факторов не проводились. Популяционный фармакокинетический анализ с участием пациентов с Ph+ лейкозом или злокачественными солидными опухолями и здоровых добровольцев продемонстрировал отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола или массы тела пациента на фармакокинетику. Популяционный фармакокинетический анализ также выявил, что азиаты имели на 18 % более низкий уровень клиренса, что соответствовало увеличению экспозиции бозутиниба (AUC) примерно на 25 %. Клинические характеристики Показания Бозулиф показан для лечения взрослых с: - впервые диагностированным хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе; - хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или при бластном кризе в случае непереносимости или неэффективности предшествующей терапии. Противопоказания Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Нарушение функции печени (см. раздел «Фармакокинетика»). Особые меры предосторожности Все неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Ингибиторы CYP3A Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, мибефрадилом, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, боцепревиром, телапревиром, продуктами, содержащими грейпфрут, в том числе грейпфрутовым соком, или умеренными ингибиторами CYP3A, в том числе с флуконазолом, ципрофлоксацином, эритромицином, дилтиаземом, верапамилом, амприналом, атазанавиром, дарунавиром/ритонавиром, фосампренавиром, апрепитантом, кризотинибом, иматинибом, поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами CYP3A. По возможности рекомендуется назначать альтернативный сопутствующий лекарственный препарат без ингибирующего влияния на CYP3A или с минимальным ингибирующим влиянием. Если есть необходимость в применении мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижения дозы бозутиниба. В исследовании с участием 24 здоровых добровольцев, получавших 5 суточных доз 400 мг кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A) одновременно с однократной дозой 100 мг бозутиниба натощак, было установлено, что кетоконазол увеличивает C max бозутиниба в 5,2 раза и AUC бозутиниба в плазме в 8,6 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом. В исследовании с участием 20 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу 125 мг апрепитанта (умеренного ингибитора CYP3A) вместе с однократной дозой 500 мг бозутиниба после приёма пищи, апрепитант увеличивал C max бозутиниба в 1,5 раза и AUC бозутиниба в плазме в 2 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом. Индукторы CYP3A Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, фенитоином, рифампицином, зверобоем, или умеренными индукторами CYP3A, в том числе с босентаном, эфавиренцем, этравирином, модафинилом, нафциллином, поскольку это может привести к снижению концентрации бозутиниба в плазме. Из-за сильного снижения экспозиции бозутиниба, которое наблюдается при одновременном применении бозутиниба и рифампицина, увеличение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение показателей экспозиции. Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами CYP3A. После одновременного применения после приёма пищи однократной дозы бозутиниба и 6 суточных доз 600 мг рифампицина у 24 здоровых добровольцев экспозиция бозутиниба (C max и AUC в плазме) снижалась до 14 % и 6 % соответственно от значений, полученных при применении 500 мг бозутиниба в виде монотерапии. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (то есть принимать бозутиниб утром, а антациды — вечером). Бозутиниб демонстрирует рН-зависимую растворимость в воде in vitro. Когда однократную пероральную дозу бозутиниба (400 мг) применяли натощак одновременно с несколькими пероральными дозами лансопразола (60 мг) в исследовании с участием 24 здоровых добровольцев, C max и AUC бозутиниба снижались до 54 % и 74 % соответственно от значений, полученных при применении бозутиниба (400 мг) в качестве монотерапии. Действие бозутиниба на другие лекарственные средства В исследовании с участием 27 здоровых добровольцев, которые получали однократную дозу 500 мг бозутиниба одновременно с однократной дозой 150 мг дабигатрана этексилата мезилата (субстрата Р-гликопротеина [P-gp]) после приема пищи, бозутиниб не повышал C max и AUC дабигатрана в плазме по сравнению с монотерапией дабигатрана этексилатом мезилатом. Результаты исследования показали, что бозутиниб не оказывал клинически значимого ингибирующего действия на P-gp. Исследования in vitro показали, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно в результате влияния бозутиниба на метаболизм лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что взаимодействие препаратов в терапевтических дозах маловероятно в результате ингибирования бозутинибом метаболизма лекарственных средств, которые являются субстратами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5. Исследования in vitro показали, что бозутиниб имеет низкий потенциал ингибирования белка резистентности рака молочной железы (BCRP, системно), полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP)1B1, OATP1B3, транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT)2 в клинически значимых концентрациях, но может потенциально ингибировать BCRP в желудочно-кишечном тракте и OCT1. Антиаритмические лекарственные средства и другие средства, удлиняющие интервал QT С осторожностью следует применять бозутиниб пациентам, у которых имеется или может возникнуть удлинение интервала QT, в частности пациентам, получающим антиаритмические лекарственные средства, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT, например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин (см. раздел «Особенности применения»). Особенности применения Нарушение функции печени Во время лечения бозутинибом наблюдалось связанное с ним повышение уровня трансаминаз в плазме крови (аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ]). Повышение уровня трансаминаз наблюдалось в основном в начале курса терапии (у > 80 % случаев повышения уровня трансаминаз любой степени первый эпизод произошел в течение первых 3 месяцев лечения). Пациентам, которым применяется бозутиниб, необходим мониторинг функции печени перед началом терапии и 1 раз в месяц в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний. В случае повышения уровня трансаминаз возможны временное прекращение терапии бозутинибом (с учетом снижения дозы после восстановления до 1 степени или исходного уровня) и/или полная отмена применения бозутиниба. Повышение уровня трансаминаз, особенно при сопутствующем повышении уровня билирубина, может быть ранним признаком поражения печени, вызванного лекарственным средством. Таким пациентам следует проводить надлежащее лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Диарея и рвота

При применении бозутиниба у пациентов может наблюдаться диарея и рвота, поэтому пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта должны применять этот лекарственный препарат осторожно и только после тщательной оценки соотношения польза/риск, поскольку такие пациенты не были включены в клинические исследования. Пациентам с диареей и рвотой следует назначать стандартную терапию, в т. ч. противодиарейные, противорвотные лекарственные средства и/или восстановление объема потерянной жидкости. Также возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT (QTc) и индуцировать желудочковую аритмию типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его можно назначать только в том случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации необходимо оценить соотношение польза/риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Миелосупрессия

Во время лечения бозутинибом у пациентов может развиваться миелосупрессия, а именно: анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови рекомендуется выполнять еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем – один раз в месяц или в соответствии с клиническими показаниями. Для лечения миелосупрессии в зависимости от ситуации рекомендуется уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение препарата Бозулиф (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Задержка жидкости

Во время лечения бозутинибом у пациентов возможна задержка жидкости в виде перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких и/или периферических отеков. Лечение и наблюдение за состоянием пациентов следует проводить в соответствии со стандартами терапии. Дополнительно можно уменьшить дозу, временно или полностью прекратить применение бозутиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Повышение уровня липазы в сыворотке крови Были случаи повышения уровней липазы в сыворотке крови. Следует с осторожностью применять бозутиниб пациентам с панкреатитом в анамнезе. Если повышение уровня липазы наблюдается в сочетании с абдоминальными симптомами, следует прекратить приём бозутиниба и провести диагностику с целью исключения панкреатита (см. раздел «Способ применения и дозы»). Инфекции Применение бозутиниба может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций. Сердечно-сосудистая токсичность Бозутиниб может вызвать сердечно-сосудистую токсичность, включая сердечную недостаточность и ишемические сердечные события. Случаи сердечной недостаточности встречались чаще у ранее леченных пациентов, чем у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, и чаще были у пожилых пациентов или у пациентов с факторами риска, включая наличие сердечной недостаточности в анамнезе. Ишемические сердечные события встречались как у ранее леченных пациентов, так и у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, и чаще наблюдались у пациентов с факторами риска ишемической болезни сердца, включая наличие диабета в анамнезе, индекс массы тела более 30, артериальную гипертензию и сосудистые заболевания. Состояние пациентов следует контролировать на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности и ишемии сердца и проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями. Сердечно-сосудистую токсичность также можно предотвратить путём прерывания лечения, уменьшения дозы и/или прекращения применения бозутиниба. Проаритмический потенциал Отмечались случаи зарегистрированного удлинения интервала QTc без сопутствующей аритмии. Следует осторожно применять бозутиниб пациентам с удлинением интервала QTc в анамнезе или с предрасположенностью к этому, пациентам с неконтролируемыми или тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т. ч. с недавно перенесённым инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически выраженной брадикардией, и пациентам, принимающим лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QTc (например антиаритмические лекарственные средства и другие вещества, которые могут вызывать удлинение интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усиливать этот эффект. Рекомендуется контроль воздействия на удлинение интервала QTc, а также исследование ЭКГ перед началом терапии бозутинибом и при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии бозутинибом и периодически отслеживать во время терапии. Нарушение функции почек Лечение бозутинибом может привести к клинически значимому снижению функции почек у пациентов с ХМЛ. Во время клинических исследований у пациентов, получавших терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым применяли дозу 400 мг, медиана снижения уровня рСКФ от исходного составила 11,1 мл/мин/1,73 м 2 через 1 год и 14,1 мл/мин/1,73 м 2 через 5 лет лечения. Пациенты с ХМЛ, не получавшие предыдущего лечения и применявшие 500 мг бозутиниба, имели медиану снижения уровня рСКФ 9,2 мл/мин/1,73 м 2 через 1 год, 12,0 мл/мин/1,73 м 2 через 5 лет и 16,6 мл/мин/1,73 м 2 через 10 лет лечения. У предварительно леченных пациентов с ХМЛ и прогрессирующей стадией ХМЛ, получавших дозу бозутиниба 500 мг, медиана снижения уровня рСКФ составляла 7,6 мл/мин/1,73 м 2 через 1 год, 12,3 мл/мин/1,73 м 2 через 5 лет и 15,9 мл/мин/1,73 м 2 через 10 лет лечения. У пациентов с Ph+ ХМЛ, ранее получавших 1 или несколько ИТК в дозе 500 мг, медиана снижения уровня рСКФ от исходного составила 9,2 мл/мин/1,73 м 2 через 1 год и 14,5 мл/мин/1,73 м 2 через 4 лет лечения. При терапии бозутинибом пациентам следует проводить мониторинг функции почек в начале терапии и периодически в течение курса лечения; особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже нарушена функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек, в т. ч. одновременное применение лекарственных средств с потенциальной нефротоксичностью, таких как диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В исследовании почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени наблюдалось повышение экспозиции бозутиниба. Пациентам с нарушением функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 1,5 × ВГН были исключены из исследований ХМЛ. На основании популяционного фармакокинетического анализа во время исследований наблюдалось увеличение экспозиции (AUC) у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек в начале лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Существуют очень ограниченные клинические данные (n = 3) относительно пациентов с ХМЛ с умеренным нарушением функции почек, получающих повышенную дозу бозутиниба 600 мг. Азиатская раса Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, азиаты имеют более низкий уровень клиренса, что повышает значения экспозиции. Поэтому состояние этих пациентов следует контролировать тщательнее на предмет возникновения побочных реакций, особенно при повышении дозы. Тяжелые кожные реакции Бозутиниб может вызывать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Применение бозутиниба следует прекратить у пациентов, у которых во время лечения возникают тяжелые кожные реакции. Синдром лизиса опухоли. Из-за возможного развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) перед началом лечения бозутинибом рекомендуется коррекция клинически значимой дегидратации и лечение высоких уровней мочевой кислоты (см. раздел «Побочные реакции»). Реактивация гепатита B. Реактивация гепатита B (ВГВ) наблюдалась у пациентов, которые были хроническими носителями этого вируса, после приема ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, которые требовали трансплантации печени или приводили к летальному исходу. Перед началом лечения бозутинибом пациенты должны сдать тест на наличие ВГВ. Перед началом лечения пациентам с положительной серологической реакцией на ВГВ (в т. ч. тем, у кого есть активное заболевание), а также пациентам с инфекцией ВГВ, выявленной во время лечения, следует обратиться к специалистам по болезням печени и лечению ВГВ для получения рекомендаций. У носителей ВГВ, которым требуется лечение бозутинибом, следует тщательно контролировать симптомы активной инфекции ВГВ во время лечения и в течение нескольких месяцев после завершения лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Фоточувствительность. Следует избегать воздействия прямых солнечных лучей и ультрафиолетового излучения или минимизировать их воздействие из-за риска фоточувствительности, связанной с применением бозутинiба. Пациентам рекомендуется использовать такие средства, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким фактором защиты от солнца (SPF). Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)3A. Следует избегать одновременного применения бозутинiба с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A, поскольку это приведет к повышению концентрации бозутинiба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если возможно, рекомендуется назначать альтернативный сопутствующий лекарственный препарат без ингибирующего действия на CYP3A или с минимальным ингибированием. Если есть необходимость в применении мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии или снижения дозы бозутиниба. Индукторы CYP3A Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными индукторами CYP3A, поскольку это приведет к снижению концентрации бозутиниба в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с пищей Необходимо избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут или грейпфрутовый сок, и других продуктов, которые ингибируют CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гипонатриевая диета Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку по 100 мг или 500 мг, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности и кормления грудью Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения бозутинибом и в течение как минимум 1 месяца после применения последней дозы и избегать беременности во время приема бозутиниба. Кроме того, пациентам следует сообщить, что рвота или диарея могут снижать эффективность пероральных контрацептивов вследствие уменьшения абсорбции. Беременность Существуют ограниченные данные о применении бозутиниба беременным женщинам. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Бозутиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства. Если бозутиниб применяют во время беременности или если пациентка забеременела во время приема бозутиниба, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли бозутиниб или его метаболиты в грудное молоко. В исследовании [ 14 С]-меченого бозутиниба у крыс было выявлено связанную с бозутинибом радиоактивность в грудном молоке. Не можно исключить потенциальный риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Во время лечения бозутинибом кормление грудью следует прекратить. Фертильность С учётом доклинических данных бозутиниб может ухудшать репродуктивную функцию и фертильность у людей. Поэтому мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по криоконсервации спермы до начала применения препарата Бозуліф ввиду возможности снижения фертильности при применении бозутиниба. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Препарат Бозуліф не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако если у пациента появляются головокружение, утомляемость, нарушения зрения или другие побочные реакции с потенциальным влиянием на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, пациенту следует воздержаться от управления на время проявления таких реакций. Способ применения и дозы Терапию должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с ХМЛ. Способ применения Рекомендованную дозу принимают перорально один раз в день во время приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Если после пропуска дозы прошло более 12 часов, эту дозу принимать не нужно; пациент должен принять обычную назначенную дозу уже на следующий день. Дозирование Впервые диагностированный Ph+ ХМЛ в хронической фазе Рекомендуемая доза составляет 400 мг бозутиниба один раз в день. Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии Рекомендуемая доза составляет 500 мг бозутиниба один раз в день. В клинических исследованиях для обоих показаний лечение бозутинибом продолжали до момента прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости терапии. Коррекция дозы

В клиническом исследовании фазы I и II пациентам с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предшествующей терапии по возможности дозу повышали с 500 мг до 600 мг один раз в день во время приёма пищи, если не достигался полный гематологический ответ (ПГО) на 8-й неделе или полный цитогенетический ответ (ПЦО) на 12-й неделе и не наблюдались нежелательные реакции степени 3 или тяжелее как возможное следствие применения исследуемого препарата. В клиническом исследовании фазы III у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым применяли 400 мг бозутиниба, повышение дозы с шагом 100 мг до максимальной 600 мг один раз в день во время приёма пищи допускалось, если у пациентов не отмечалось значение транскриптов BCR-ABL ≤ 10 % на 3-м месяце и не наблюдались нежелательные реакции степени 3 или 4 на момент повышения дозы, а все негематологические нежелательные реакции степени 2 были скорректированы как минимум до уровня 1. В клиническом исследовании фазы IV с участием пациентов с Ph+ ХМЛ, ранее получавших 1 или несколько ингибиторов тирозинкиназы (ИТК), было разрешено повышение дозы с 500 мг до 600 мг один раз в день во время еды пациентам с неудовлетворительным ответом или с признаками прогрессирования заболевания при отсутствии каких-либо нежелательных реакций степени 3 или 4 либо стойких нежелательных реакций степени 2. В исследовании фазы I и II с участием пациентов с ХМЛ и непереносимостью или неэффективностью предшествующей терапии и началом лечения с дозы ≤ 500 мг 93 (93 из 558; 16,7 %) пациентам дозу повышали до 600 мг в день. В исследовании фазы III с участием пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, которым начинали терапию с дозы 400 мг бозутиниба, всего 58 пациентам (21,6 %) дозу повышали до 500 мг в день. Кроме того, 10,4 % пациентам впоследствии дополнительно увеличивали дозу до 600 мг в день. В исследовании фазы IV с участием пациентов с Ph+ ХМЛ, ранее получавших 1 или несколько ИТК и начавших лечение бозутинибом в дозе 500 мг в день, 1 пациент (0,6 %) имел повышение дозы до 600 мг в день. Дозирование свыше 600 мг в день не изучалось, и, соответственно, такие дозы не следует применять. Коррекция дозы при наличии побочных реакций. Негематологические побочные реакции. В случае развития клинически значимой негематологической токсичности умеренной или тяжелой степени необходимо прекратить прием бозутиниба; после исчезновения проявлений токсичности возможно возобновление применения препарата в дозе, уменьшенной на 100 мг, 1 раз/день. Если это приемлемо с клинической точки зрения, следует рассмотреть повторное повышение дозы до уровня перед уменьшением (см. раздел «Особенности применения»). Дозы менее 300 мг в день применялись пациентам, однако эффективность этих доз не установлена. Повышение уровня печеночных трансаминаз: в случае повышения уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от референсного значения верхней границы нормы (ВГН) лечение бозутинибом следует временно прекратить; после снижения показателя до 2,5 × ВГН или менее терапию возобновляют в дозе 400 мг один раз в сутки. Если показатель не снижается в течение 4 недель, следует рассмотреть полную отмену применения бозутиниба. В случае повышения уровня трансаминаз до 3 × ВГН или более, сопровождающегося повышением уровня билирубина до 2 × ВГН или более и уровнем щелочной фосфатазы менее 2 × ВГН, лечение бозутинибом следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Диарея: в случае появления диареи 3 – 4 степени тяжести согласно общим критериям оценки степени тяжести нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTC) применение бозутиниба следует временно прекратить. После уменьшения степени тяжести до 1 или ниже терапию бозутинибом можно возобновить в дозе 400 мг в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Гематологические побочные реакции

Инструкции по снижению дозы для пациентов с тяжёлой или стойкой нейтропенией или тромбоцитопенией приведены ниже (таблица 4). Таблица 4. Коррекция дозы для пациентов с нейтропенией и тромбоцитопенией АЧН меньше 1,0 × 10 9 /л и/или уровень тромбоцитов ниже 50 × 10 9 /л Применение бозутиниба следует временно прекратить до повышения показателя АЧН до уровня 1 × 10 9 /л или более, а также уровня тромбоцитов до 50 × 10 9 /л или более. В случае нормализации показателей в течение 2 недель терапию следует возобновить с применением предыдущей дозы бозутиниба. Если количество указанных элементов крови остаётся низким дольше 2 недель, после нормализации показателей терапию следует возобновить со снижением дозы препарата на 100 мг. В случае рецидива цитопении следует дождаться нормализации показателей и возобновить терапию со снижением дозы препарата ещё на 100 мг. Пациентам применяли препарат в дозах менее 300 мг/день, однако эффективность этих доз не была установлена. а Абсолютное число нейтрофилов. Особые популяции Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) Особых рекомендаций по дозированию для пациентов пожилого возраста нет. Поскольку имеются лишь ограниченные данные о применении у пожилых пациентов, следует с осторожностью проводить терапию этой группе пациентов. Нарушение функции почек Пациенты с уровнем креатинина выше 1,5 × ВГН не были включены в исследования ХМЛ. В испытаниях наблюдалось повышение экспозиции (AUC) у пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции почек. Впервые диагностированный Ph+ ХМЛ в хронической фазе Для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина [ Cl cr ] 30–50 мл мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в день во время еды (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (Cl cr < 30 мл мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) рекомендованная доза бозутиниба составляет 200 мг один раз в день во время еды (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Повышение дозы бозутиниба до 400 мг один раз в день во время приёма пищи пациентам с умеренным нарушением функции почек, а также до 300 мг один раз в день пациентам с тяжёлым нарушением функции почек может рассматриваться только тогда, когда у них не отмечается серьёзных или стойких умеренных побочных реакций и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы. Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии. Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [Cl cr] 30–50 мл мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) рекомендованная доза бозутиниба составляет 400 мг один раз в день (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (Cl cr < 30 мл мл/мин по формуле Кокрофта – Голта) рекомендованная доза бозутиниба составляет 300 мг один раз в день (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Повышение дозы бозутиниба до 500 мг один раз в день во время приёма пищи пациентам с умеренным нарушением функции почек, а также до 400 мг один раз в день пациентам с тяжёлым нарушением функции почек может рассматриваться только тогда, когда у них не отмечается серьёзных или стойких умеренных побочных реакций и не достигаются необходимые гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы. Нарушения со стороны сердца. В клинические исследования не включались пациенты с неконтролируемыми или тяжёлыми заболеваниями сердца (например, недавно перенесённым инфарктом миокарда, застойной сердечной недостаточностью или нестабильной стенокардией). Препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями со стороны сердца (см. раздел «Особенности применения»). Недавние или имеющиеся клинически значимые нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта В клинические исследования не включались пациенты с недавними или имеющимися клинически значимыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (например, сильной рвотой и/или диареей). Препарат следует применять с осторожностью пациентам с недавними или имеющимися клинически значимыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность применения препарата Бозулиф у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В клинических исследованиях зарегистрированы единичные случаи передозировки препарата Бозулиф. Сообщения о каких-либо серьезных нежелательных явлениях, связанных с передозировкой, отсутствуют. В случае передозировки следует проводить соответствующее поддерживающее лечение и наблюдение.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Всего 1372 пациентов с лейкемией получили не менее 1 дозы бозутиниба в виде монотерапии. Медиана продолжительности лечения составила 26,30 месяца (диапазон 0,03–170,49 месяца). К этим пациентам относились субъекты с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе или субъекты с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе либо с Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии. Из них 268 (с начальной дозой 400 мг) и 248 (с начальной дозой 500 мг) субъектов участвовали в 2 исследованиях III фазы с участием пациентов, ранее не получавших лечения ХМЛ; 60 (с начальной дозой 400 мг) субъектов участвовали в исследовании II фазы с участием пациентов, ранее не получавших лечения ХМЛ; 570 и 63 (фаза II: с начальной дозой 500 мг) субъекты были участниками двух исследований фазы I и II с участием пациентов, ранее получавших лечение Ph+ лейкемии, и 163 (с начальной дозой 500 мг) пациентов были участниками исследования IV фазы с участием предварительно леченных пациентов. Медиана продолжительности терапии составила 55,1 месяца (диапазон 0,2–60,05 месяца), 61,6 месяца (диапазон 0,03–145,86 месяца), 15,3 месяца (диапазон 0,3–21,8 месяца), 11,1 месяца (диапазон 0,03–170,49 месяца), 30,2 месяца (диапазон 0,2–85,6 месяца) и 37,80 месяца (диапазон 0,16–50,0 месяца) соответственно. Анализ данных по безопасности включал данные завершенного расширенного исследования.

1349 (98,3 %) пациентов сообщили не менее чем о 1 побочной реакции на лекарственный препарат различной степени тяжести. Наиболее распространенными побочными эффектами, зарегистрированными у ≥ 20 % пациентов, были диарея (80,4 %), тошнота (41,5 %), боль в животе (35,6 %), тромбоцитопения (34,4 %), рвота (33,7 %), сыпь (32,8 %), повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (28,0 %), анемия (27,2 %), лихорадка (23,4 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (22,5 %), утомляемость (32,0 %) и головная боль (20,3 %).

У 943 (68,77 %) пациентов наблюдалась не менее чем 1 побочная реакция 3 или 4 степени тяжести. Побочными эффектами 3 или 4 степени токсичности, зарегистрированными у ≥ 5 % пациентов, были: тромбоцитопения (19,7 %), повышение уровня АЛТ (14,6 %), нейтропения (10,6 %), диарея (10,6 %), анемия (10,3 %), повышение уровня липазы (10,1 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (6,7 %) и сыпь (5,0 %).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Ниже перечисленные нежелательные явления были зарегистрированы у пациентов в клинических испытаниях бозутиниба (таблица 5). Они представляют собой оценку побочных эффектов у 1372 пациентов (получивших не менее 1 дозы бозутиниба в виде монотерапии) с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе, а также с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе или Ph+ ОЛЛ и резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии. Эти побочные реакции приведены в соответствии с классом системы органов и частотой возникновения. Категории частоты определяются следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 5. Побочные реакции при применении бозутиниба

Инфекции и инвазии

Очень частые: инфекции дыхательных путей (включая инфекцию нижних дыхательных путей, вирусную инфекцию дыхательных путей, инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей), назофарингит

Частые: пневмония (включая атипичную пневмонию, бактериальную пневмонию, грибковую пневмонию, некротическую пневмонию, стрептококковую пневмонию), грипп (включая грипп H1N1), бронхит

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечастые: синдром лизиса опухоли**

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень частые: тромбоцитопения (включая снижение количества тромбоцитов), нейтропения (включая снижение количества нейтрофилов), анемия (включая снижение уровня гемоглобина, снижение количества эритроцитов)

Частые: лейкопения (включая снижение количества лейкоцитов)

Нечастые: фебрильная нейтропения, гранулоцитопения

Со стороны иммунной системы

Частые: гиперчувствительность к препарату

Нечастые: анафилактический шок

Нарушения метаболизма и питания

Очень частые: снижение аппетита

Частые: обезвоживание, гиперкалиемия (включая повышение уровня калия в крови), гипофосфатемия (включая сниженное содержание фосфора в крови)

Со стороны нервной системы

Очень частые: головокружение, головная боль

Частые: дисгевзия

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Частые: шум в ушах

Со стороны сердца

Частые: перикардиальный выпот, сердечная недостаточность (включая сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок, кардиоренальный синдром, снижение фракции выброса, левожелудочковую недостаточность), ишемические сердечные события (включая острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, стенокардию, нестабильную стенокардию, атеросклероз коронарных артерий, ишемическую болезнь сердца, окклюзию коронарных артерий, стеноз коронарных артерий, инфаркт миокарда, ишемию миокарда, повышение уровня тропонина)

Нечастые: перикардит

Со стороны сосудов

Частые: гипертензия (включая повышение кровяного давления, повышение систолического кровяного давления, эссенциальную гипертензию, гипертензивный криз)

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Очень частые: плевральный выпот, диспноэ, кашель

Частые: легочная гипертензия (включая легочную артериальную гипертензию, повышение легочного артериального давления), дыхательная недостаточность

Нечастые: острый отек легких (включая отек легких)

Неизвестно: интерстициальные заболевания легких

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые: диарея, рвота, тошнота, боль в брюшной полости (включая дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, чувствительность живота, боли в желудке и кишечнике)

Частые: желудочно-кишечное кровотечение (включая анальное кровотечение, желудочное кровотечение, кишечное кровотечение, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, ректальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта), панкреатит (включая острый панкреатит), гастрит

Со стороны гепатобилиарной системы

Частые: гепатотоксичность (включая гепатит, токсический гепатит, нарушение со стороны печени), нарушение функции печени (включая повышение уровня печеночного фермента, ухудшение результатов функциональных проб печени, улучшение результатов функциональных проб печени, повышение уровня трансаминаз)

Нечастые: поражения печени (включая медикаментозное поражение печени, гепатоцеллюлярное поражение)

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень частые: сыпь (включая макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь), зуд

Частые: реакция фоточувствительности (включая полиморфную световую сыпь), крапивница, акне

Нечастые: мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, медикаментозная сыпь

Неизвестно: синдром Стивенса – Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Очень частые: артралгия, боль в спине

Частые: миалгия

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Частые: острое поражение почек, нарушение функции почек, почечная недостаточность

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень частые: отек (включая отек век, отек лица, генерализованный отек, локализованный отек, периферический отек, периорбитальный отек, периорбитальную припухлость, периферическую припухлость, припухлость, припухлость век), лихорадка, утомляемость (включая астению, недомогание)

Частые: боль в груди (включая дискомфорт), боль

Исследования

Очень частые: повышение уровня липазы (включая гиперлипаземию), повышение уровня аланинаминотрансферазы (включая нарушение аланинаминотрансферазы), повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови

Частые: удлинение интервала QT на ЭКГ (включая синдром удлиненного QT), повышение уровня амилазы (включая гиперамилаземию), повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня билирубина в крови (включая гипербилирубинемию, повышение уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня неконъюгированного билирубина в крови)

** Побочные реакции, идентифицированные в постмаркетинговых исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Описание, приведенное ниже, основано на данных, полученных в популяции исследования безопасности, состоящей из 1372 пациентов, которые получили не менее 1 дозы бозутиниба в виде монотерапии, у которых недавно диагностирован ХМЛ в хронической фазе или которые имели резистентность или непереносимость предшествующей терапии ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе или Ph+ ОЛЛ.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Из 372 (27,1 %) пациентов с анемией как побочной реакцией 6 пациентов прекратили прием бозутиниба из-за анемии. Максимальная токсичность степени 1 наблюдалась у 95 (25,5 %) пациентов, степени 2 — у 135 (36,3 %) пациентов, степени 3 — у 113 лиц (30,4 %) и степени 4 — у 29 (7,8 %) лиц. Медиана времени до появления первого явления анемии составила 29 дней (диапазон 1–3999 дней), а медиана продолжительности — 22 дня (диапазон 1–3682 дни).

Из 209 (15,2 %) пациентов с сообщениями о побочных реакциях в виде нейтропении 19 пациентов прекратили прием бозутиниба из-за нейтропении. Максимальная токсичность степени 1 наблюдалась у 19 пациентов (9,1 %), степени 2 — у 45 (21,5 %) пациентов, степени 3 — у 95 (45,5 %) пациентов и степени 4 — у 50 (23,9 %) пациентов. У этих пациентов медиана времени до появления первого явления составила 56 дней (диапазон: 1–1769 дней), а средняя продолжительность одного события составила 15 дней (диапазон: 1–913 дней).

Из 472 (34,4 %) пациентов с тромбоцитопенией как побочной реакцией 42 субъектов прекратили прием бозутиниба из-за тромбоцитопении. Максимальная токсичность степени 1 наблюдалась у 114 (24,2 %) пациентов, степени 2 — у 88 (18,6 %) пациентов, степени 3 — у 172 (36,4 %) пациентов и степени 4 — у 98 (20,8 %) пациентов. У этих пациентов медиана времени до появления первого явления составила 28 дней (диапазон 1–1688 дней), а медиана продолжительности явления — 15 дней (диапазон 1–3921 день).

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

У пациентов с повышением уровня АЛТ или АСТ (всех степеней) как побочной реакцией медиана времени до выявления этой реакции составила 29 дней с диапазоном 1–3995 дней для АЛТ и АСТ. Медиана продолжительности составила 17 дней (диапазон 1–1148 дней) и 15 дней (диапазон 1–803 дни) для АЛТ и АСТ соответственно. У 2/1711 (0,1 %) пациентов, которым применяли бозутиниб, зарегистрированы два случая поражения печени, вызванного приемом препаратов, без очевидных причин (определяется как одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН с общим билирубином > 2 × ВГН и с щелочной фосфатазой < 2 × ВГН).

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B была зарегистрирована и связана с применением ИТК BCR-ABL. В некоторых случаях наблюдалась острая печеночная недостаточность или фульминантный гепатит, которые требовали трансплантации печени или приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Из 1103 (80,4 %) пациентов, у которых развилась диарея, 14 лиц прекратили прием бозутиниба из-за этого явления. Сопутствующие лекарственные средства были назначены для лечения диареи 756 (68,5 %) пациентам. Максимальная токсичность степени 1 наблюдалась у 575 (52,1 %) пациентов, степени 2 — у 383 (34,7 %) пациентов, степени 3 — у 144 (13,1 %) пациентов; у 1 пациента (0,1 %) наблюдалось явление степени 4. У пациентов с диареей медиана времени до появления первого явления диареи составила 2 дни (диапазон 1–2702 дни), а медиана продолжительности диареи любой степени тяжести — 2 дни (диапазон 1–4247 дней).

Из 1103 пациентов с диареей 218 пациентам (19,8 %) приостановили лечение с целью устранения этого побочного явления, из них 208 (95,4 %) пациентам повторно назначили бозутиниб. У 201 (96,6 %) пациентов из числа лиц, которым препарат был назначен повторно, не наблюдалось повторного возникновения диареи, или они не прекратили прием бозутиниба из-за повторного появления диареи.

Нарушения со стороны сердца

Из 1372 пациентов сердечная недостаточность возникла у 50 (3,6 %) пациентов, а ишемические сердечные события возникли у 57 (4,2 %) пациентов. У 7 пациентов (0,5 %) наблюдалось удлинение QTcF (более 500 мс). У 11 (0,8 %) пациентов наблюдалось увеличение QTcF > 60 мс от исходного уровня. Пациенты с неконтролируемым или серьезным сердечно-сосудистым заболеванием, в том числе удлинением интервала QTc, до исследования в клинические испытания не включались (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет.

Блистеры. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Флаконы. Хранить при температуре от 20 до 25 °С. Допускается отклонение в пределах от 15 до 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 100 мг : по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке ; по 120 таблеток во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке . Таблетки по 500 мг : по 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке ; по 30 таблеток во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке .

Пожалуйста, пришлите текст, который нужно перевести на русский язык. Вы написали только «За рецептом», поэтому фрагмента инструкции для перевода пока нет.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург им Брайсгау, Германия.