Бозентан Аккорд 125 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Бозентан Аккорд 125 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Bosentan Accord 125 mg film-coated tablet)

действующее вещество: бозентан; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бозентана (в виде моногидрата) 125 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный (кукурузный), натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К-90, магния стеарат; пленочное покрытие Opadry 03K520012 желтый, в т.ч.: гипромеллоза 6cP (E 464); титана диоксид (E 171); триацетин, тальк (E553b), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172), вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, примерно 11,00 мм длиной, 5,00 мм шириной, светлого оранжевого цвета, с тиснением IB2 на одной стороне и гладкие с другой стороны. Фармакотерапевтическая группа Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Бозентан. Код АТХ C02K X01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Бозентан – антагонист рецептора двойного эндотелина, по структуре близкий к рецепторам эндотелина А и В (ET A и ET B ). Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений. Нейрогормон эндотелин-1 (ЭТ-1) является одним из самых мощных вазоконстрикторов, обладает способностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты опосредованы связыванием эндотелина с рецепторами ET A и ET B , расположенными в эндотелии и клетках гладких мышц сосудов. Концентрация ET-1 в тканях и плазме крови повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в том числе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить участие ЭТ-1 в патогенезе и развитии этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, при отсутствии антагонизма к рецепторам эндотелина (ЭТ), повышение концентрации ET-1 сильно коррелирует с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан препятствует связыванию ET-1 и других пептидов ET с рецепторами ET A и ET B , с несколько большим сродством к рецепторам ET A (К и составляет 4,1-43 нМ), чем к рецепторам ET B (K и составляет 38-730 нМ). Бозентан специфически блокирует рецепторы ET и не связывается с другими рецепторами. Эффективность на животных У животных с легочной гипертензией длительное пероральное применение бозентана уменьшало легочное сосудистое сопротивление и обратимо воздействовало на легочную гипертрофию и гипертрофию правого желудочка. В животной модели легочного фиброза бозентан уменьшал отложение коллагена в легких. Эффективность у взрослых пациентов с ЛАГ Было проведено два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования с участием 32 (исследование AC-052-351) и 213 (исследование AC-052-352 [BREATHE-1]) взрослых пациентов с ЛАГ III-IV класса по функциональной классификации ВОЗ (первичная или вторичная легочная гипертензия, главным образом склеродермия). Через 4 недель приема бозентана в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки поддерживающие дозы, изучавшиеся в этих исследованиях, составляли 125 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-351 и 125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки в исследовании AC-052-352. Бозентан начали применять дополнительно к текущей терапии пациентов, которая включала комбинацию антикоагулянтов, вазодилататоров (например, блокаторов кальциевых каналов), диуретиков, кислорода и дигоксина, но не эпопростенол. Контроль осуществлялся с помощью применения плацебо и текущей терапии. Первичной конечной точкой в каждом из исследований было изменение дистанции теста с 6-минутной ходьбой на 12-й неделе (в первом исследовании) и на 16-й неделе – во втором исследовании. В обоих исследованиях лечение бозентаном приводило к значительному увеличению способности переносить физическую нагрузку. При применении плацебо происходило увеличение дистанции ходьбы по сравнению с исходным уровнем, на 76 м (р = 0,02; т-тест) и 44 м (р = 0,0002; тест Манна-Уитни U) от первичной конечной точки каждого исследования соответственно. Различия между этими двумя группами (125 мг 2 раза в сутки и 250 мг 2 раза в сутки) не были статистически значимыми, но существует тенденция к улучшению толерантности к физической нагрузке в группе пациентов, получавших бозентан в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Улучшение переносимости физических нагрузок (дистанции ходьбы) было очевидным после 4 недель лечения, чётко прослеживалось после 8 недель лечения и сохранялось в течение периода 28 недель двойного слепого лечения в выбранной группе пациентов. В ретроспективном анализе ответа на основе изменения в минутах ходьбы (по функциональной классификации ВОЗ) и одышки у 95 пациентов, которые рандомизированно принимали бозентан 125 мг 2 раз в сутки в плацебо-контролируемых исследованиях, было установлено, что на 8-й неделе состояние 66 больных улучшилось, состояние 22 было стабильным, а состояние семи ухудшилось. Из 22 пациентов, состояние которых было стабильным на 8-й неделе, состояние 6 улучшилось на 12–16-й неделе, а состояние 4 ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. У семи пациентов, чьё состояние ухудшилось на 8-й неделе, состояние трёх улучшилось на 12–16-й неделе, состояние четырёх ухудшилось по сравнению с исходным уровнем. Зафиксировано, что у пациентов с ЛАГ применение бозентана сопровождалось увеличением сердечного индекса и сочеталось со значительным снижением давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и среднего давления в правом предсердии. При применении бозентана наблюдалось уменьшение симптомов ЛАГ. Измерения одышки при ходьбе продемонстрировали улучшение у пациентов, принимавших бозентан. Лечение препаратом приводило к улучшению состояния по функциональной классификации ВОЗ у 42,4 % пациентов (плацебо – 30,4 %). Общее изменение класса по функциональной классификации ВОЗ в ходе обоих исследований было значительно лучшим у пациентов, принимавших бозентан, по сравнению с плацебо. При лечении бозентаном наблюдалось значительное снижение скорости клинического ухудшения по сравнению с плацебо через 28 недель. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-364 [EARLY]) пациенты с ЛАГ, относящиеся ко II классу по функциональной классификации ВОЗ (среднее исходное значение – 6 минут на дистанцию ходьбы 435 м), применяли босентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем – в дозировке 125 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 месяцев. ЛСО (дин.сек/см 5 ) Пройденное расстояние за 6-минутную ходьбу (м) Плацебо (n=88) Босентан (n=80) Плацебо (n=91) Босентан (n=86) Исходный уровень (BL); среднее значение (стандартное отклонение) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) Изменение по сравнению с исходным уровнем; среднее значение (стандартное отклонение) 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74) Эффект от лечения -22,6 % 19 95 % ДИ -34, -10 -4,42 р-значение < 0.0001 0,0758 ДМ = доверительная граница; ЛСО = легочное сосудистое сопротивление; СО = стандартное отклонение В исследование включались пациенты, которые не получали лечение ЛАГ, или те, которые в течение длительного времени применяли силденафил в одинаковой дозе. Сопутствующей первичной конечной точкой выступало процентное изменение по сравнению с исходным ЛСО и изменение от исходного уровня в 6 минутах ходьбы в течение 6 месяцев по сравнению с плацебо. Лечение босентаном связано со снижением скорости клинического ухудшения, которая определяется как комбинация симптоматической прогрессии, госпитализации по поводу ЛАГ и летального исхода по сравнению с плацебо (пропорциональное снижение риска 77 %, 95 % ДИ 20–94 %, р = 0,0114). Лечебный эффект был обусловлен улучшением в компоненте симптоматической прогрессии. Зафиксирован 1 случай госпитализации, связанной с ухудшением ЛАГ, в группе приема босентана и 3 случая госпитализации в группе приема плацебо. Только 1 летальный случай наблюдался в каждой группе лечения в течение 6-месячного двойного слепого исследования, поэтому невозможно сделать вывод о выживаемости. Отримано долгосрочные данные от пациентов, которых лечили бозентаном в контролируемой фазе и/или которые были переведены с плацебо на бозентан в фазе расширения без контроля плацебо в исследовании EARLY. Средняя продолжительность воздействия лечения бозентаном составила 3,6 ± 1,8 года (до 6,1 года), причём 73 % пациентов применяли препарат в течение по меньшей мере 3 лет и 62 % – в течение по меньшей мере 4 лет. Пациенты могут получать дополнительное лечение ЛАГ, которое предусмотрено открытым расширенным исследованием. У большинства пациентов была диагностирована идиопатическая или наследственная ЛАГ (61 %). Всего 78 % пациентов отнесено к классу II по функциональной классификации ВОЗ. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера составила 90 % и 85 % через 3 и 4 лет соответственно после начала лечения. В течение такого же периода времени у 88 % и 79 % пациентов не зафиксировано ухудшения ЛАГ (определяемого как летальный исход от всех причин, трансплантация лёгких, миготливая септостомия или начало внутривенного или подкожного лечения простаноидами). Относительные вклады предшествующего лечения плацебо в двойной слепой фазе и другими лекарственными средствами, начатыми в ходе открытого расширенного исследования, неизвестны. В проспективном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (AC-052-405 [BREATHE-5]) пациентов с ЛАГ класса III по функциональной классификации ВОЗ и физиологическим комплексом Эйзенменгера, связанным с врождённым пороком сердца, они принимали бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем – в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение последующих 12 недель. Основной целью было продемонстрировать, что бозентан не ухудшит гипоксемию. Через 16 недель среднее насыщение крови кислородом было увеличено в группе применения бозентана на 1 % (95 % ДИ – 0,7-2,8 %) по сравнению с группой плацебо, что свидетельствует о том, что бозентан не ухудшает гипоксемию. Среднее ЛСО было значительно снижено в группе бозентана (преимущественный эффект продемонстрирован в подгруппе пациентов с двунаправленным внутрисердечным шунтом). Через 16 недель среднее плацебо-скорректированное увеличение 6-минутной дистанции ходьбы составило 53 м (р = 0,0079), что отражает улучшение способности переносить физическую нагрузку. 26 пациентов продолжали получать бозентан в фазе 24-недельного открытого расширенного исследования (АС-052-409) BREATHE-5 (средняя продолжительность лечения составила 24,4 ± 2 недели), эффективность в целом поддерживалась. Открытое расширенное несравнительное исследование (АС-052-362 [BREATHE ОН-4]) включало 16 пациентов класса III по функциональной классификации ВОЗ с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией. Пациенты получали бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, после чего – в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение последующих 12 недель. Через 16 недель приема препарата зафиксировано значительное улучшение исходных данных о способности переносить физическую нагрузку: среднее увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 91,4 м с 332,6 м в среднем от исходных данных (р < 0,001). Невозможно сделать вывод о влиянии бозентана на антиретровирусную эффективность лекарственного средства. Не существует ни одного исследования, которое продемонстрировало бы положительное влияние применения бозентана на выживаемость. Однако длительные годы жизни были зафиксированы для всех пациентов, принимавших бозентан в двух ключевых плацебо-контролируемых исследованиях (AC-052-351 и AC-052-352) и/или двух неконтролируемых открытых расширенных исследованиях. Средняя продолжительность воздействия бозентана составила 1,9 ± 0,7 года (минимум – 0,1 года, максимум – 3,3 года) и наблюдалась у пациентов в течение в среднем 2 ± 0,6 года. У большинства пациентов была диагностирована первичная ЛАГ (72 %), отнесённая к классу III по функциональной классификации ВОЗ (84 %). В этой общей численности населения оценка выживаемости по шкале Каплана-Мейера составила 93 % и 84 % (1 и 2 года после начала применения бозентана) соответственно. Выживаемость была ниже в подгруппе пациентов с вторичной ЛАГ по сравнению с системным склерозом. На оценку могла повлиять инициация лечения эпопростенолом у 43 из 235 пациентов. Исследование, проведённое среди детей с ЛАГ BREATHE-3 (AC-052-356): бозентан в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, был оценён в открытом неконтролируемом исследовании без контроля плацебо у детей в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ. Это исследование было разработано прежде всего как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты страдали первичной ЛАГ или ЛАГ, связанной с врождёнными пороками сердца, и относились к классу II по функциональной классификации ВОЗ или к классу III перед началом исследования. Пациенты были разделены на 3 группы в соответствии с массой тела, им вводили бозентан в дозе примерно 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель. Половине пациентов в каждой группе уже вводили внутривенно эпопростенол, и доза эпопростенола оставалась неизменной на протяжении всего срока исследования. Среднее увеличение от исходных данных сердечного индекса составило 0,5 л/мин/м 2, среднее снижение среднего ЛАД – 8 мм рт. ст., а среднее снижение ЛСС – 389 дин. с. см -5. Гемодинамическое улучшение от исходных данных было схожим как у пациентов, дополнительно получавших эпопростенол, так и у пациентов, которые его не получали. Параметры теста на физическую выносливость на 12-й неделе по сравнению с исходными данными сильно различались и не были значимыми. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 – неконтролируемое исследование без контроля плацебо, проводившееся с бозентаном в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в поддерживающей дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки с участием пациентов в возрасте от 2 до 11 лет. Это исследование было разработано прежде всего как фармакокинетическое исследование (см. раздел «Фармакокинетика»). На начало исследования пациенты имели идиопатическую или семейную ЛАГ и относились к классу II или III по функциональной классификации ВОЗ. В исследовании FUTURE 1 среднее значение экспозиции для изучения лечения составило 13,1 недели (диапазон: 8,4–21,1). Пациенты получали продлённый приём бозентана в форме диспергируемых таблеток в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки в процессе проведения неконтролируемой расширенной фазы исследования FUTURE 2, в котором среднее значение длительности лечения составило 2,3 года (диапазон: 0,2-5 лет). Исходными данными исследования FUTURE 1 было то, что пациенты принимали эпопростенол. Пациенты недавно начали применять специальные препараты для лечения ЛАГ во время исследования. Ухудшение ЛАГ по шкале Каплана-Мейера (летальный исход, трансплантация лёгких или госпитализация по поводу ухудшения ЛАГ) за 2 года составило 78,9 %. Выживаемость по шкале Каплана-Мейера в течение 2 лет составила 91,2 %. FUTURE 3 (AC-052-373) В этом рандомизированном исследовании без контроля плацебо при применении бозентана в форме таблеток, диспергируемых в ротовой полости, в дозировании 32 мг 64 детей со стабильной ЛАГ в возрасте от 3 месяцев до 11 лет были рандомизированы на 24 недели лечения бозентаном в дозировании 2 мг/кг 2 раза в сутки или 2 мг/кг 3 раза в сутки. Исследование было prioritетно разработано как фармакокинетическое (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому конечные точки эффективности только исследовались. Этиология ЛАГ, согласно классификации Дана Пойнт, включала идиопатическую и наследственную ЛАГ и ассоциированную с корригирующей операцией на сердце и ишемической болезнью сердца, связанной с системно-легочными шунтами, в том числе с синдромом Эйзенменгера. Пациенты относились к классу I по функциональной классификации ВОЗ, класса II или III перед началом лечения в процессе проведения исследования. В начале исследования пациенты получали препараты для лечения ЛАГ (чаще всего только ингибитор ФДЭ-5 [силденафил] [35,9 %], только бозентан [10,9 %] или сочетание бозентана, илопроста и силденафила у 10,9 % пациентов) и продолжали лечение ЛАГ в процессе исследования. В начале исследования менее половины включённых пациентов применяли только бозентан без сочетания с другими препаратами для лечения ЛАГ. 40,6 % пациентов применяли бозентан в качестве монотерапии в течение 24 недель исследования, не испытывая ухудшения ЛАГ. Анализ общего количества добровольцев показал, что состояние большинства из них оставалось по меньшей мере стабильным (то есть без ухудшения), принимая за основу непедиатрическую конкретную функциональную оценку класса ВОЗ (97 % – 2 раза в сутки, 100 % – 3 раза в сутки) и глобальное удовлетворительное клиническое состояние (94 % – 2 раза в сутки, 93 % – в сутки) в течение всего периода лечения. Оценка функции выживания по шкале Каплана-Мейера для ухудшения ЛАГ (летальный исход, трансплантация лёгких или госпитализация из-за ухудшения ЛАГ) в течение 24 недель составила 96,9 % и 96,7 % в группах приёма бозентана 2 раза в сутки и 3 раза в сутки соответственно. Не было получено никаких доказательств в пользу преимуществ клинического эффекта дозирования 2 мг/кг 3 раза в сутки по сравнению с 2 мг/кг 2 раза в сутки. Проведение исследования у новорождённых с персистирующей лёгочной гипертензией у новорождённых (ПЛГН): FUTURE 4 (AC-052-391) Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование новорождённых, в том числе недоношенных (гестационный возраст 36–42 недели) с ПЛГН. Пациенты с субоптимальным ответом на ингаляционный оксид азота (INO), несмотря на по меньшей мере 4 часов непрерывного лечения, получали бозентан в форме таблеток, диспергируемых в ротовой полости, в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки, или плацебо через назогастральный зонд в дополнение к стандартной терапии INO до полной отмены INO или до неудачи лечения (определяемой как потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации [ЭКМО] или в инициации альтернативного легочного вазодилататора) и в течение более 14 дней. Среднее значение продолжительности изучаемого лечения составило 4,5 (диапазон: 0,5–10,0) дней в группе бозентана и 4,0 (диапазон: 2,5–6,5) дня в группе плацебо. Результаты не указывают на дополнительные преимущества бозентана в этой группе пациентов. Средний срок завершения действия INO составил 3,7 дня (95 % ДИ 1,17; 6,95) в группе бозентана и 2,9 дня (95 % ДИ 1,26; 4,23) в группе плацебо (р = 0,34). Средний срок завершения отключения от искусственной вентиляции легких составил 10,8 дня (95 % ДИ 3,21; 12,21 дня) при приеме бозентана и 8,6 дня (95 % ДИ 3,71; 9,66 дня) в группе плацебо (р = 0,24). У одного пациента из группы бозентана наблюдалось неэффективное лечение (потребность в ЭКМО по определению протокола) на основании нарастающих значений индекса оксигенации в течение 8 часов после первой дозы исследуемого препарата. Состояние этого пациента восстановилось в течение 60-дневного периода наблюдения. Комбинация с эпопростенолом Комбинирование бозентана и эпопростенола было исследовано в двух исследованиях: AC-052-355 (BREATHE-2) и AC-052-356 (BREATHE-3). Исследование AC-052-355 было многоцентровым рандомизированным двойным слепым исследованием с параллельными группами бозентана по сравнению с плацебо у пациентов с тяжелой ЛАГ, получавших сопутствующую терапию эпопростенолом. Исследование AC-052-356 было открытым неконтролируемым исследованием без плацебо, в котором 10 из 19 пациентов детского возраста получали комбинированную терапию бозентаном и эпопростенолом в течение 12 недель. Профиль безопасности комбинации не отличался от ожидаемого для каждого компонента, и комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клинический эффект применения такой комбинации не продемонстрирован.

Системный склероз с прогрессирующим язвенным поражением конечностей (пальцев рук и ног)

Два рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследования были проведены с участием 122 (исследование AC-052-401 [RAPIDS-1]) и 190 (исследование AC-052-331 [RAPIDS-2]) взрослых пациентов с системным склерозом и язвенным поражением конечностей (с активным язвенным поражением пальцев в анамнезе в течение предыдущего года). В исследовании AC-052-331 зафиксировано, что пациенты страдали по меньшей мере от одной недавно возникшей язвы пальцев; 85 % пациентов страдали постоянным язвенным поражением конечностей на исходном уровне. Через 4 недель приёма препарата бозентан в дозировке 62,5 мг 2 раз в сутки исследовали поддерживающую дозу 125 мг 2 раз в сутки в обоих этих исследованиях. Продолжительность двойного слепого лечения составляла 16 недель в исследовании AC-052-401 и 24 недели – в исследовании AC-052-331. Разрешалось применять фоновую терапию системного склероза и язв пальцев, если она оставалась неизменной в течение по меньшей мере 1 месяца до начала лечения и в течение периода двойного слепого исследования. Количество новых язв от базового (исходного) значения исследования до конечного значения исследования было первичной конечной точкой в обоих исследованиях. Лечение бозентаном привело к уменьшению количества новых язв в течение всего срока терапии по сравнению с плацебо. В исследовании AC-052-401 в течение 16 недель двойной слепой терапии у пациентов в группе бозентана зафиксировано в среднем 1,4 новых язв по сравнению с 2,7 новыми язвами в группе плацебо. В исследовании AC-052-331 в течение 24 недель двойного слепого исследования соответствующие показатели составили 1,9 по сравнению с 2,7 новыми язвами пальцев соответственно. В обоих исследованиях пациенты, принимавшие бозентан, были менее склонны к развитию новых язв во время исследования (им требовалось больше времени для образования каждой последующей новой язвы), чем те, кто принимал плацебо. Эффект бозентана в отношении сокращения количества новых язв пальцев был более выражен у больных с множественными язвами. В обоих случаях не наблюдалось влияния бозентана на продолжительность заживления язв пальцев. Фармакокинетика Фармакокинетика бозентана в основном была исследована у здоровых добровольцев. Ограниченные данные у пациентов показывают, что воздействие бозентана на взрослых пациентов с ЛАГ примерно в 2 раза больше, чем на здоровых взрослых добровольцев. У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенной дозы и с увеличением времени. После перорального приема системное воздействие пропорционально дозе до 500 мг. При приеме внутрь в более высокой дозе увеличение максимальной концентрации (C max ) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) бозентана относительно принятой дозы непропорциональны и достигаются с меньшей скоростью. Всасывание У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность бозентана составляет примерно 50 % и не зависит от приема пищи. C max достигается в течение 3-5 часов. Распределение Связывание бозентана с белками плазмы крови, главным образом с альбумином, составляет 98 %. Бозентан не проникает в эритроциты. Объем распределения (примерно 18 л) определяется после внутривенного введения дозы 250 мг. Метаболизм и выведение После однократного внутривенного введения препарата в дозе 250 мг клиренс составляет 8,2 л/ч, период полувыведения (t ½ ) – 5,4 часа. После многократного дозирования плазменная концентрация бозентана постепенно уменьшается до 50-65 % по сравнению с той, что наблюдалась после однократного введения дозы. Это снижение, вероятно, связано с автоиндукцией метаболизирующих ферментов печени. Стационарные условия достигаются в течение 3-5 дней. Бозентан выводится из организма с желчью, метаболизируется в печени с участием CYP изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, менее 3 % введённой перорально дозы обнаруживается в моче. Бозентан образует три метаболита, и только один из них является фармакологически активным. Этот метаболит в основном выводится в неизменённом виде с желчью. У взрослых пациентов воздействие активного метаболита больше, чем у здоровых взрослых добровольцев. У пациентов с признаками наличия холестаза воздействие активного метаболита может быть увеличено. Бозентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, возможно, и CYP2C19 и Р-гликопротеина. В ходе исследований в лабораторных условиях бозентан тормозит экспорт солей желчных кислот на культурах гепатоцитов in vitro. Зафиксировано, что бозентан не оказывает соответствующего ингибирующего действия на CYP изоферменты (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Итак, маловероятно, что бозентан увеличивает плазменную концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На основании исследований не ожидается, что фармакокинетика бозентана может зависеть от пола, массы тела, расы или возраста взрослого населения.

Дети

Фармакокинетику у больных детей изучали в 4 клинических исследованиях (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 и FUTURE 4). Фармакокинетические данные в отношении детей в возрасте до 2 лет ограничены. В ходе исследования АС-052-356 [BREATHE 3] оценивали фармакокинетику однократных и многократных пероральных доз препарата бозентан у детей в возрасте от 3 до 15 лет с ЛАГ. Применяли сначала 2 мг/кг 2 раза в сутки. В этом исследовании воздействие бозентана впоследствии уменьшилось в соответствии с известными аутоиндукционными свойствами бозентана. Среднее значение AUC бозентана у детей, получавших препарат в дозировке 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг 2 раза в сутки, составляло 3,496 (49) нг•ч/мл, 5,428 (79) нг•ч/мл и 6,124 (27) нг•ч/мл соответственно и было ниже, чем значение 8,149 (47) нг•ч/мл, наблюдавшееся у взрослых пациентов с ЛАГ при дозировке препарата 125 мг 2 раза в сутки. В стационарном состоянии системное воздействие у пациентов детского возраста с массой тела 10-20 кг, 20-10 кг и > 40 кг составило 43 %, 67 % и 75 % соответственно по сравнению с системным воздействием у взрослых. В исследовании АС-052-365 [FUTURE 1] диспергируемые таблетки принимали дети с ЛАГ в возрасте от 2 до 11 лет. Пропорциональность дозе не была установлена по стационарным концентрациям бозентана в плазме крови, в то же время AUC была аналогичной при пероральных дозах 2 мг/кг и 4 мг/кг (AUC ɽ: 3,577 нг•ч × час/мл и 3,371 нг•ч × час/мл при дозировании 2 мг/кг 2 раза в сутки и при дозировании 4 мг/кг 2 раза в сутки соответственно). Среднее воздействие бозентана у детей составило примерно половину экспозиции у взрослых пациентов при применении поддерживающей дозы 125 мг 2 раза в сутки, но показало достаточное совпадение с экспозицией у взрослых. В исследовании АС-052-373 [FUTURE 3] с применением диспергируемых таблеток воздействие бозентана у пациентов, получавших 2 мг/кг 2 раза в сутки, было сопоставимо с таковым в ходе проведения исследования FUTURE 1. В общей группе пациентов применение дозы 2 мг/кг 2 раза в сутки привело к суточной экспозиции 8,535 нг•ч/мл; AUC составила 4,268 нг•ч/мл (CV – 61 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 2 лет суточная экспозиция составила 7,879 нг•ч/мл, AUC – 3,939 нг•ч/мл (CV – 72 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года AUC составила 5,914 нг•ч/мл (CV – 85 %), у больных в возрасте от 1 до 2 лет – 3,507 нг•ч/мл (CV – 70 %). У пациентов в возрасте от 2 лет суточная экспозиция составила 8,820 нг•ч/мл, AUC – 4,410 нг•ч/мл (CV – 58 %). Дозирование бозентана 2 мг/кг 3 раза в сутки не увеличило экспозицию, суточное воздействие составило 7,275 нг•ч/мл (CV – 83 %). Полученные данные исследований BREATHE 3, FUTURE 1 и FUTURE 3 свидетельствуют о том, что воздействие бозентана достигает фазы плато при применении более низких доз у детей, чем у взрослых, а приём препарата в дозе выше 2 мг/кг 2 раза в сутки (4 мг/кг 2 раза в сутки или 2 мг/кг 3 раза в сутки) не приводит к увеличению воздействия бозентана у детей. В исследовании АС-052-391 [FUTURE 4], проводившемся у новорождённых, концентрацию бозентана медленно и непрерывно увеличивали на протяжении первого интервала дозирования, что привело к низкой экспозиции (AUC в цельной крови: 164 нг•ч/мл). В стационарном состоянии AUC составляла 6,165 нг•ч/мл (CV – 133 %), что аналогично экспозиции, наблюдаемой у больных ЛАГ взрослых, которые применяли препарат в дозе 125 мг 2 раза в сутки, и с учётом соотношения распределения кровь/плазма крови, равного 0,6. Последствия соответствующих выводов в отношении гепатотоксичности неизвестны. Пол и сопутствующее внутривенное введение эпопростенола существенно не влияли на фармакокинетику бозентана. Печёночная недостаточность У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлда-Пью) не было выявлено никаких значимых изменений фармакокинетики. Стационарная AUC бозентана была на 9 % выше, а AUC активного метаболита (Ro 48-5033) у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью на 33 % выше, чем у здоровых взрослых добровольцев. Влияние умеренного нарушения функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) на фармакокинетику бозентана и его первичного метаболита (Ro 48-5033) изучали в исследовании, включавшем 5 пациентов с ЛАГ, связанной с портальной гипертензией и печёночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда-Пью), и 3 пациентов по другим причинам и с нормальной функцией печени. У детей с поражениями печени (класс B по шкале Чайлда-Пью) среднее (95 % ДИ) стационарное AUC бозентана составляло 360 (212-613) нг•ч/мл, то есть в 4,7 раза выше, чем среднее (95 % ДИ) AUC активного метаболита (Ro 48-5033), составлявшее 106 (58,4-192) нг•ч/мл, то есть в 12,4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (бозентан: среднее [95 % ДИ] AUC 76,1[9,07-638] нг•ч/мл; Ro 48-5033: среднее [95 % ДИ] AUC 8,57 [1,28-57,2] нг•ч/мл). Хотя количество включённых пациентов было ограниченным и характеризовалось высокой вариабельностью, эти данные указывают на заметное увеличение экспозиции бозентана и его первичного метаболита Ro 48-5033 у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлда-Пью). Фармакокинетика бозентана не изучалась у пациентов с печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда-Пью). Бозентан противопоказан к применению пациентам с печёночной недостаточностью от умеренной до тяжёлой (класс B или C по шкале Чайлда-Пью). Почечная недостаточность У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) концентрация бозентана в плазме крови уменьшилась примерно на 10 %. Концентрация в плазме крови метаболитов бозентана у этих пациентов увеличилась примерно в 2 раз по сравнению с нормальной функцией почек. Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Клинического опыта у больных, находящихся на диализе, нет. Учитывая физико-химические свойства и высокую степень связывания с белками плазмы крови, не ожидается, что бозентан будет в значительной степени выведен из кровотока путём диализа. Данные доклинических исследований безопасности Двухгодичное исследование канцерогенности на животных показало повышенную частоту комбинированной гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы у самцов при концентрации в плазме крови примерно в 2–4 раз выше плазменной концентрации, достигаемой при терапевтической дозе у человека. У животных пероральное введение бозентана в течение 2 лет привело к незначительному увеличению комбинированной заболеваемости аденомой и карциномой клеток фолликулов щитовидной железы у самцов при концентрации в плазме крови примерно в 9–14 раз больше по сравнению с достигаемой при терапевтической дозе у человека. Бозентан был отрицательным в тестах на генотоксичность. В ходе исследований на животных зафиксирован лёгкий дисбаланс тиреоидных гормонов, вызванный приёмом бозентана. Однако не получено никаких доказательств влияния бозентана на функции щитовидной железы (тироксин, ТТГ) в организме человека. Влияние бозентана на митохондриальную функцию неизвестно. В ходе исследований, проведённых на животных, зафиксирована тератогенность бозентана при концентрации в плазме крови выше, чем в 1,5 раза, по сравнению с концентрацией в плазме крови, достигаемой при терапевтической дозе в организме человека. Тератогенные эффекты, включая пороки развития головы и лица и магистральных сосудов, проявились в зависимости от дозировки. Зафиксировано сходство картин пороков развития, наблюдаемых с другими антагонистами ET-рецепторов, и демонстрирующих классовый эффект у животных, у которых искусственно заблокированы (нокаутированы) какие-либо отдельные гены с целью исследования их функций для моделирования человеческих заболеваний. Женщинам детородного возраста необходимо применять соответствующие меры предосторожности. Развитие тестикулярной канальцевой атрофии и нарушение фертильности были связаны с хроническим введением антагонистов рецепторов эндотелина животным. В исследованиях фертильности самцов и самок животных не наблюдалось влияния на количество сперматозоидов, их подвижность и жизнеспособность или на продуктивность спаривания либо фертильность при экспозиции, составлявшей соответственно в 21 и 43 раза больше, чем ожидаемый терапевтический уровень у людей. Также не было никакого неблагоприятного влияния на развитие эмбриона до имплантации или имплантированного. Незначительное увеличение количества случаев тестикулярной канальцевой атрофии наблюдалось у животных, получавших бозентан перорально в дозах до 125 мг/кг/сутки (примерно в 4 раза выше максимальной рекомендованной дозы для человека [МРДЧ] и наименьшей протестированной дозы) в течение 2 лет, но в дозах не выше, чем 1500 мг/кг/сутки (примерно в 50 раз выше МРДЧ) в течение 6 месяцев. В исследовании ювенильной токсичности у животных, где они были обработаны с 4-го дня после родов до половой зрелости, наблюдалось снижение абсолютной массы семенников и придатков, а также снижение количества сперматозоидов в придатках после отъёма. Максимальная нетоксичная доза была в 21 раз (на 21-е сутки после родов) и в 2,3 раза (на 69-е сутки после родов) больше по сравнению с терапевтическим воздействием на здоровье человека соответственно. Однако не было выявлено никакого влияния на общее развитие, рост, сенсорные, когнитивные и репродуктивные функции при терапевтическом применении у человека на 21-е сутки после родов в 7 случаях (мужчины) и 19 случаях у женщин. В более взрослом возрасте (69-й день после родов) не было выявлено никакого влияния босентана при увеличении лечебного действия при применении у детей с ЛАГ: в 1,3 раза (для лиц мужского пола) и в 2,6 раза (для лиц женского пола). Клинические характеристики Показания Лечение легочной артериальной гипертензии для улучшения толерантности к физической нагрузке и клинических симптомов у пациентов III класса по функциональной классификации ВОЗ. Продемонстрирована эффективность при следующих состояниях: - первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия; - вторичная легочная артериальная гипертензия при склеродермии без существенного интерстициального заболевания лёгких; - легочная артериальная гипертензия, связанная с врождёнными системно-легочными шунтами и синдромом Эйзенменгера. Определённое улучшение также было продемонстрировано у пациентов с легочной артериальной гипертензией II класса по функциональной классификации ВОЗ. Уменьшение количества новых дигитальных язв у взрослых с системным склерозом и при прогрессирующем язвенном поражении конечностей (пальцев рук и ног). Противопоказания Повышенная чувствительность к бозентану или к любому из вспомогательных веществ препарата. Печеночная недостаточность от умеренной до тяжёлой формы (класс B или C по шкале Чайлд-Пью). Первоначальное повышение активности печёночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Одновременное применение циклоспорина А. Беременность. Женщины репродуктивного возраста, которые не используют надёжные методы контрацепции. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Бозентан является индуктором изоферментов цитохрома P450 (CYP) CYP2C9 и CYP3A4. Данные лабораторных исследований также свидетельствуют об индукции CYP2C19. Следовательно, концентрация в плазме крови веществ, метаболизирующихся этими изоферментами, будет снижена при одновременном применении с препаратом бозентан. Необходимо учитывать возможность снижения эффективности лекарственных средств, метаболизирующихся этими изоферментами. Нужно провести корректировку доз этих лекарственных средств в начале лечения, изменение дозы или прекращение сопутствующей терапии бозентаном. Бозентан метаболизируется CYP2C9 и CYP3A4. Подавление этих изоферментов может увеличить концентрацию бозентана в плазме крови (см. кетоконазол). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучено, поэтому следует с осторожностью применять такую комбинацию. Флуконазол и другие ингибиторы, такие как CYP2C9 и CYP3A4. Одновременное применение с флуконазолом, который подавляет главным образом CYP2C9, но в некоторой степени также CYP3A4, может привести к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому не рекомендуется применять такую комбинацию. По той же причине не рекомендуется сопутствующее применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибиторов CYP2C9 (таких как вориконазол) с бозентаном. Циклоспорин А. Одновременное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитор кальцineйрина) противопоказано. При комбинированном применении начальная концентрация бозентана была примерно в 30 раз выше, чем при монотерапии бозентаном. При стабильном состоянии концентрация бозентана в плазме крови была в 3–4 раза выше, чем при применении одного бозентана. Механизм этого взаимодействия является наиболее вероятным, учитывая ингибирование транспорта, опосредованного поглощения белка бозентаном в гепатоцитах при применении циклоспорина. Концентрация в крови циклоспорина А (субстрата CYP3A4) снизилась примерно на 50 %. Это произошло, скорее всего, вследствие индукции CYP3A4 бозентаном. Такролимус, сиролимус. Нет данных об одновременном применении такролимуса или сиролимуса с бозентаном. Одновременное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови по аналогии с применением с циклоспорином А. Одновременное применение бозентана может привести к снижению плазменной концентрации такролимуса и сиролимуса, поэтому не рекомендуется. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами, которым требуется комбинация бозентана с такролимусом и сиролимусом, учитывая концентрацию этих препаратов в крови. Глибенкламид. Одновременное применение с бозентаном в дозировке 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижает плазменную концентрацию глибенкламида (субстрата CYP3A4) на 40 % с потенциалом значительного снижения гипогликемического эффекта. Концентрация в плазме крови бозентана также снизилась на 29 %. Кроме того, было зафиксировано увеличение случаев повышения аминотрансфераз у пациентов, получавших сопутствующую терапию. Оба препарата, глибенкламид и бозентан, ингибируют обмен желчных кислот, что можно объяснить повышением аминотрансфераз. Не следует применять такую комбинацию. Отсутствуют данные о взаимодействии бозентана с другими сульфонилмочевинами. Рифампицин. Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A49, 9 здоровым добровольцам в течение 7 дней приводило к снижению плазменной концентрации бозентана на 58 %. Такое снижение может достигать почти 90 % в каждом конкретном случае. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентана при одновременном применении с рифампицином. Одновременное применение бозентана и рифампицина не рекомендуется. Недостаточно данных относительно других индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой), но ожидается, что их одновременное применение приведет к снижению системного воздействия бозентана. Нельзя исключать клинически значимого снижения эффективности. Лопинавир+ритонавир (и другие ингибиторы протеазы). Одновременное применение бозентана в дозировке 125 мг 2 раза в сутки с комбинацией лопинавир+ритонавир 400 мг + 100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дня у здоровых добровольцев привело к увеличению концентрации бозентана в плазме в 48 раза по сравнению с применением самого бозентана. На 9 день концентрация бозентана в плазме была примерно в 5 раза выше, чем при применении только бозентана. Вероятнее всего, это взаимодействие приводит к ингибированию ритонавиром опосредованного поглощения транспортного белка в гепатоциты и CYP3A4, тем самым уменьшая выведение бозентана. Следует осуществлять контроль переносимости бозентана пациентом при одновременном применении препарата с лопинавиром+ритонавиром или с другими ингибиторами протеазы. После одновременного применения с бозентаном в течение 9,5 дня плазменная экспозиция лопинавира и ритонавира снизилась незначительно до клинически (примерно на 14 % и 17 % соответственно). Однако полная индукция бозентана, возможно, не была достигнута, поэтому нельзя исключать дальнейшего снижения ингибиторов протеазы. Необходимо проводить соответствующий мониторинг терапии ВИЧ-инфекции. Аналогичные эффекты можно ожидать с другими ингибиторами протеазы. Другие антиретровирусные препараты. Ввиду отсутствия данных невозможно дать каких-либо конкретных рекомендаций в отношении других антиретровирусных средств. В связи с выраженной гепатотоксичностью невирапина, которая может увеличить токсичность печени бозентаном, данная комбинация не рекомендуется. Гормональные контрацептивы. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной дозой перорального контрацептива, содержащего норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг, привело к снижению AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14 % и 31 % соответственно. Однако снижение защищённости у отдельных пациентов составило 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, использование только контрацептивов на основе гормона, независимо от способа введения (пероральный, инъекционный, трансдермальный или имплантированный), не считается надёжным методом контрацепции. Варфарин. Одновременное применение варфарина с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снизило плазменную концентрацию S-варфарина (субстрата CYP2C9) и R-варфарина (субстрата CYP3A4) на 29 % и 38 % соответственно. Клинический опыт одновременного применения бозентана с варфарином у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения (МНО) или дозы варфарина (исходный уровень по сравнению с окончанием клинических исследований). Кроме того, частота изменений дозы варфарина в ходе исследований, вследствие изменений МНО или по поводу побочных эффектов, была сходной у пациентов, принимавших бозентан и плацебо. При применении варфарина и аналогичных пероральных антикоагулянтов не требуется корректировка дозы в начале применения препарата бозентан, однако следует проводить мониторинг МНО, особенно в начале применения бозентана и в период до титрования. Симвастатин. Одновременное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижает плазменную концентрацию симвастатина (субстрата CYP3A4) и его активного метаболита бета-гидроксикислоты на 34 % и 46 % соответственно. Концентрация бозентана в плазме крови не была нарушена при одновременном применении с симвастатином. Следует учитывать мониторинг уровня холестерина и проводить дальнейшую коррекцию дозы. Кетоконазол. Одновременное применение бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, увеличивает плазменную концентрацию бозентана примерно в 2 раза. Коррекция дозы бозентана не требуется и не продемонстрирована исследованиями в естественных условиях; аналогичное увеличение концентрации бозентана в плазме крови ожидается при применении с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (итраконазол, ритонавир). Однако при сочетании с ингибитором CYP3A4 пациенты с неудовлетворительным метаболизмом CYP2C9 подвергаются риску увеличения концентрации бозентана в плазме крови с более высокой величиной, что приводит к потенциально опасным побочным реакциям.

Эпопростенол. Ограниченные данные, полученные из исследования (АС-052-356 [BREATHE 3]), когда 10 детей получали комбинацию бозентана и эпопростенола, свидетельствуют о том, что после введения как одной, так и нескольких доз значения C max и соотношение AUC от момента введения препарата до определения последней, поддающейся количественному измерению концентрации бозентана, были одинаковыми у пациентов как с непрерывной инфузией эпопростенола, так и без неё.

Силденафил. Одновременное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (стационарное состояние) с силденафилом в дозе 80 мг 3 раза в сутки (стационарное состояние) в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к уменьшению на 63 % соотношения AUC от момента введения препарата до определения последней, поддающейся количественному измерению концентрации силденафила, и увеличению на 50 % соотношения AUC от момента введения препарата до определения последней, поддающейся количественному измерению концентрации бозентана. Поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Тадалафил. Бозентан (125 мг 2 раза в сутки) снижал системную экспозицию тадалафила (40 мг 1 раз в сутки) на 42 % и C max на 27 % после нескольких доз одновременного введения. Тадалафил не влиял на экспозицию (AUC и C max) бозентана или его метаболитов.

Дигоксин. При одновременном применении в течение 7 дней препарата бозентан в дозировке 500 мг 2 раза в сутки с дигоксином AUC, C max и C min уменьшались на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизмом этого взаимодействия может быть индукция Р-гликопротеина. Это взаимодействие не имеет клинического значения. Пациенты детского возраста Исследования по изучению взаимодействия были проведены только среди взрослых пациентов. Особенности применения Эффективность бозентана не была установлена у больных тяжёлой ЛАГ. Переход к терапии, рекомендованной при тяжёлой стадии заболевания (например, эпопростенол), следует рассматривать, если клиническое состояние пациента ухудшается (см. раздел «Способ применения и дозы»). Соотношение польза/риск применения бозентана не было установлено у пациентов с функциональным состоянием ЛАГ I класса по функциональной классификации ВОЗ. Применение препарата бозентан необходимо начинать только тогда, когда общее систолическое артериальное давление составляет выше 85 мм рт. ст. Не установлено положительного влияния бозентана на заживление существующих дигитальных язв. Функция печени Ассоциированное с бозентаном повышение уровня печеночных аминотрансфераз (АСТ и/или АЛТ) является дозозависимым. Изменения уровня печёночных ферментов обычно возникают в течение первых 26 недель лечения препаратом, но могут возникать и позже (см. раздел «Побочные реакции»). Такое повышение уровня печёночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибированием выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитии нарушения функции печени вероятно участвуют также другие механизмы, которые до конца не выяснены. Не исключается также возможность накопления бозентана в гепатоцитах, что приводит к цитолизу с потенциально тяжёлым поражением печени, либо наличие иммунологического механизма. Риск нарушения функции печени также может повышаться при одновременном применении с бозентаном лекарственных средств, которые являются ингибиторами экспортной помпы солей желчных кислот, например рифампицина, глибенкламида и циклоспорина А (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), однако данные об этом ограничены. Уровень печеночных аминотрансфераз необходимо определять перед началом лечения и в дальнейшем каждый месяц на протяжении всего периода применения лекарственного средства. Кроме того, уровень печеночных аминотрансфераз нужно определять через 2 недель после любого повышения дозы препарата. Рекомендации в случае повышения уровня АЛТ/АСТ Уровень АЛТ/АСТ Рекомендации по лечению и мониторингу > 3 и ≤ 5 × ВГН Результат должен быть подтверждён повторным тестом на определение печеночных ферментов. В случае подтверждения нужно принимать индивидуальное решение о том, продолжать ли применение препарата (возможно, в меньшей дозе), или прекратить его применение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг уровня аминотрансфераз должен продолжаться не реже чем каждые 2 недель. Если уровень аминотрансфераз возвращается к показателю, который был до лечения, тогда следует рассмотреть возможность продолжения или возобновления лечения препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже. > 5 и ≤ 8 × ВГН Результат должен быть подтверждён повторным тестом на определение печеночных ферментов; в случае подтверждения необходимо прекратить применение лекарственного средства и осуществлять мониторинг уровня аминотрансфераз не реже чем каждые 2 недель. Если уровень аминотрансфераз возвращается к показателю, который был до лечения, тогда следует рассмотреть возможность возобновления лечения препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже. > 8 × ВГН Лечение препаратом необходимо прекратить без рассмотрения возможности его возобновления. При появлении клинических симптомов, ассоциированных с поражением печени, а именно: тошноты, рвоты, повышения температуры тела, боли в животе, желтухи, патологической сонливости или повышенной утомляемости, гриппоподобных симптомов (артралгия, миалгия, повышение температуры тела), лечение препаратом необходимо прекратить без рассмотрения возможности его возобновления. Возобновление лечения препаратом следует рассматривать только в случае, если ожидаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск и если уровень печеночных аминотрансфераз находится в пределах, которые были перед лечением. Рекомендуется консультация гепатолога. Возобновление лечения необходимо осуществлять согласно инструкциям, приведенным в разделе «Способ применения и дозы». Контроль уровня аминотрансфераз необходимо выполнить через 3 дней после возобновления лечения препаратом, после этого – через следующие 2 недель и в дальнейшем – в соответствии с рекомендациями, приведенными выше. ВГН=верхняя граница нормы Концентрация гемоглобина Выявлено влияние дозы бозентана на снижение уровня концентрации гемоглобина в цельной крови. В плацебо-контролируемых исследованиях, связанных с применением бозентана, снижение уровня гемоглобина не было прогрессирующим, гемоглобин стабилизировался после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль этого показателя ежемесячно перед началом терапии в течение первых 4 месяцев, а затем – 1 раз в 3 месяцев. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование пациента для установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии. В период постмаркетингового исследования зафиксированы случаи анемии, требовавшие переливания эритроцитов. Женщины репродуктивного возраста Учитывая, что бозентан может уменьшать эффективность применения гормональных контрацептивов, и принимая во внимание риск ухудшения ЛАГ в связи с беременностью, а также учитывая тератогенные эффекты, наблюдаемые у животных: • не следует начинать лечение бозентаном женщинам репродуктивного возраста, если они не используют надёжные методы контрацепции, и при отрицательном тесте на беременность перед началом лечения; • гормональные контрацептивы не могут выступать единственным методом контрацепции во время лечения бозентаном; • рекомендуется проводить ежемесячное тестирование на беременность во время лечения с целью раннего выявления беременности. Легочная венооклюзионная болезнь У пациентов с легочной венооклюзионной болезнью зарегистрированы случаи отёка лёгких при одновременном приёме вазодилататоров (в основном простацикли­нов). Необходимо рассмотреть возможность ассоциированного окклюзирующего заболевания при возникновении признаков отёка лёгких во время приёма бозентана у пациентов с ЛАГ. Известны редкие случаи отёка лёгких у пациентов, ранее принимавших бозентан и имевших предполагаемый диагноз легочной венооклюзионной болезни. ЛАГ у пациентов с сопутствующей левожелудочковой недостаточностью Не проводилось никакого конкретного исследования у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка. Однако 1611 пациентов (804 из них принимали бозентан и 807 – плацебо) с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лечились в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании (исследование АС-052-301/302 [ВКЛЮЧЕНИЕ 1 и 2]). Указанное исследование продемонстрировало увеличение количества случаев госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентаном, что могло бы быть результатом задержки жидкости. В этом исследовании задержка жидкости сопровождалась первоначальным увеличением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и увеличением количества случаев отёка ног. Наконец, в этом исследовании не выявлено различий ни по общей госпитализации, вызванной сердечной недостаточностью, ни по летальности среди пациентов, получавших терапию бозентаном и принимавших плацебо. Рекомендуется проводить обследование пациентов на наличие признаков задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно если они одновременно страдают от тяжёлой систолической дисфункции. При выявлении указанных признаков рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу существующих диуретиков. До начала терапии бозентаном необходимо учитывать лечение диуретиками у пациентов с признаками задержки жидкости. ЛАГ, связанная с ВИЧ-инфекцией Существует ограниченный клинический опыт изучения применения бозентана пациентам с ЛАГ, связанной с ВИЧ-инфекцией, которые принимают антиретровирусные лекарственные средства. Исследования взаимодействия между бозентаном и лопинавиром+ритонавиром у здоровых добровольцев показали повышение концентрации бозентана в плазме с максимальным уровнем в течение первых 4 дней лечения. При назначении бозентана пациентам, применяющим ингибиторы протеазы ритонавир, необходимо тщательно контролировать переносимость пациентами бозентана, особенно в начале фазы инициации, учитывая риск артериальной гипотензии, и проводить проверку функции печени. Нельзя исключить повышенный долгосрочный риск печёночной токсичности и гематологических побочных реакций при применении бозентана в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами. Необходимо проводить мониторинг пациентов с ВИЧ-инфекцией, поскольку при взаимодействии препаратов для её лечения с бозентаном может возникнуть эффект индукции бозентаном CYP450, что может повлиять на эффективность антиретровирусной терапии. Вторичная ЛАГ при хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) Безопасность и переносимость бозентана изучены в поисковом, неконтролируемом 12-недельном исследовании у пациентов с вторичной ЛАГ при тяжёлой ХОБЛ (стадия III по классификации GOLD). Наблюдалось увеличение минутной вентиляции и снижение насыщения кислородом. Наиболее частым побочным эффектом была одышка, которая исчезала после прекращения терапии бозентаном. Применение с другими лекарственными средствами Одновременное применение бозентана с циклоспорином А противопоказано. Одновременное применение бозентана с глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо избегать одновременного применения бозентана с ингибитором CYP3A4 и ингибитором CYP2C9. Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность Исследования, проведенные на животных, свидетельствуют о репродуктивной токсичности (тератогенной, эмбриотоксической, см. раздел «Фармакокинетика. Данные доклинических исследований по безопасности»). Отсутствуют достоверные данные о применении бозентана беременным женщинам. Потенциальный риск для людей до настоящего времени не установлен. Бозентан противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Применение женщинам репродуктивного возраста Перед началом терапии бозентаном у женщин репродуктивного возраста необходимо проверить отсутствие беременности, обеспечить соответствующие рекомендации относительно надежных методов контрацепции и начать использование надежной контрацепции. Лица, назначающие лекарственное средство, и пациентки, которым назначают препарат, должны знать, что из-за возможных фармакокинетических взаимодействий бозентан может привести к неэффективности гормональных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таким образом, женщины репродуктивного возраста не должны применять гормональные противозачаточные средства (в том числе пероральные, в виде инъекций, в форме имплантов или через кожу) как единственный метод контрацепции, а также должны использовать дополнительный или альтернативный надежный метод контрацепции. При возникновении любых сомнений относительно индивидуального использования контрацептивов для каждой пациентки рекомендуется консультация гинеколога. Учитывая возможность неэффективности гормональной контрацепции во время лечения бозентаном, а также учитывая риск того, что ЛАГ значительно ухудшается в период беременности, рекомендуется проводить ежемесячное тестирование на беременность в течение лечения бозентаном для обеспечения раннего выявления беременности. Период грудного вскармливания Данные одного случая описывают присутствие бозентана в грудном молоке в низких концентрациях. Информации о влиянии бозентана на грудных детей недостаточно. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Во время лечения бозентаном грудное вскармливание не рекомендуется. Фертильность Исследования на животных продемонстрировали тестикулярный эффект. В исследовании изучения влияния бозентана на тестикулярную функцию у пациентов-мужчин с ЛАГ у 6 из 24 пациентов (25 %) зафиксирована сниженная концентрация сперматозоидов по сравнению с исходным уровнем, по меньшей мере на 50 % после 6 месяцев лечения бозентаном. На основании этих выводов и доклинических данных не может быть исключено, что бозентан может оказать негативное влияние на сперматогенез у мужчин. У детей мужского пола не может быть исключено долгосрочное влияние на фертильность после лечения бозентаном. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Никаких конкретных исследований не проводилось для оценки прямого влияния бозентана на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако приём бозентана может вызывать артериальную гипотензию с симптомами головокружения или обморока, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Способ применения и дозы Способ применения Таблетки принимать внутрь утром и вечером, независимо от приёма пищи, запивая водой. Дозирование при ЛАГ Терапию должен назначать и контролировать только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ. Взрослые Для взрослых пациентов лечение бозентаном следует начинать с дозы 62,5 мг (применять препараты бозентана в соответствующей дозировке) 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивать дозу до поддерживающей – 125 мг 2 раза в сутки. Те же рекомендации можно использовать при возобновлении применения бозентана после перерыва в лечении. Действия в случае клинического ухудшения ЛАГ В случае клинического ухудшения (например, снижение при 6-минутном тесте ходьбы, по меньшей мере на 10 % по сравнению с предыдущими результатами исследований), несмотря на применение бозентана в течение по меньшей мере 8 недель (целевой дозы по меньшей мере в течение 4 недель), должны быть рассмотрены альтернативные методы лечения. Однако некоторые пациенты, у которых не зафиксировано никакой реакции после 8 недель лечения бозентаном, могут положительно реагировать после дополнительных 4-8 недель лечения. В случае позднего клинического ухудшения, несмотря на лечение бозентаном (после нескольких месяцев лечения), необходимо провести повторную оценку лечения. Некоторые пациенты плохо реагируют на дозирование 125 мг бозентана 2 раза в сутки, однако могут немного улучшить свою способность к физической нагрузке, когда доза увеличивается до 250 мг 2 раза в сутки. Необходимо провести тщательную оценку соотношения пользы/риска такого применения препарата, учитывая, что дозирование влияет на гепатотоксичность. Прекращение лечения Существует ограниченный опыт относительно внезапного прекращения применения бозентана пациентам с ЛАГ. Никаких признаков острого обратимого действия не наблюдалось. Однако, чтобы избежать возможного возникновения вредного клинического ухудшения из-за потенциального эффекта обратимого действия, следует снижать дозу постепенно (уменьшить дозу вдвое в течение 3-7 дней). Рекомендуется проведение усиленного мониторинга в течение периода прекращения приёма. Прекращение приёма бозентана необходимо осуществлять постепенно при одновременном введении альтернативной терапии. Системный склероз с прогрессирующими язвенными поражениями конечностей (пальцев рук и ног). Лечение назначает и контролирует только врач, имеющий опыт лечения системного склероза. Взрослые. Лечение бозентаном нужно начинать с дозы 62,5 мг (применять препараты бозентана в соответствующей дозировке) 2 раз в сутки в течение 4 недель, а затем увеличивать дозу до поддерживающей – 125 мг 2 раз в сутки. Те же рекомендации можно использовать для повторного введения бозентана после перерыва в лечении. Контролируемый клинический опыт исследования с этими симптомами ограничен 6 месяцами. Нужно постоянно оценивать реакцию пациента на лечение и необходимость продолжения терапии, провести тщательную оценку соотношения пользы/риска применения препарата, учитывая влияние дозирования на гепатотоксичность. Особые группы пациентов. Пациенты с нарушениями функции печени. Применение бозентана противопоказано больным с дисфункцией печени от умеренной до тяжелой степени. Не нужно проводить корректировку дозы у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс A по шкале Чайлда-Пью). Пациенты с почечной недостаточностью. Не нужно проводить корректировку дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Не нужно проводить корректировку дозы у пациентов, которые находятся на диализе. Пациенты пожилого возраста. Не нужно проводить корректировку дозы у пациентов в возрасте от 65 лет. Дети. Легочная артериальная гипертензия. Показатели фармакокинетики у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрация бозентана в плазме крови у детей с легочной артериальной гипертензией в возрасте 1-15 лет в среднем была ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышалась с увеличением дозы бозентана свыше 2 мг/кг массы тела или с увеличением частоты приема препарата с 2 до 3 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Считается, что увеличение дозирования или частоты приема препарата не приведет к дополнительной клинической пользе. Учитывая данные результатов исследования фармакокинетики при применении препарата у детей в возрасте от 1 года, рекомендуемой начальной и поддерживающей дозой является доза по 2 мг/кг утром и вечером. У новорождённых с персистирующей лёгочной артериальной гипертензией новорождённых преимущества применения бозентана не наблюдалось на фоне стандартного лечения. Никаких рекомендаций по дозированию дать нельзя (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев Данные о безопасности и эффективности применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет отсутствуют. Фармакокинетические данные для бозентана у детей раннего возраста отсутствуют. Передозировка Бозентан назначали в виде разовой дозы до 2400 мг здоровым добровольцам и до 2000 мг в сутки в течение 2 месяцев пациентам с заболеваниями, отличными от лёгочной гипертензии. Наиболее распространённой побочной реакцией была головная боль от легкой до умеренной степени. Сильная передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной поддержки сердечно-сосудистой системы. В период постмаркетингового исследования сообщалось о передозировке 10000 мг бозентаном у пациента-подростка мужского пола. Зафиксированы следующие симптомы: тошнота, рвота, головокружение, повышенное потоотделение и затуманивание зрения. Пациент полностью выздоровел за 24 часов благодаря поддержке артериального давления. Бозентан не выводится с помощью диализа. Побочные реакции В исследованиях, проведённых по различным терапевтическим показаниям, в целом 2486 пациентов получали бозентан в суточной дозе в диапазоне от 100 мг до 2000 мг, и 1838 пациентов получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 45 недель. Побочные реакции проявлялись не менее чем у 1 % пациентов, принимавших бозентан, с частотой не менее чем на 0,5 % выше, чем в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (11,5 %), отёк/задержка жидкости (13,2 %), отклонение от нормы результатов теста функции печени (10,9 %) и анемия/снижение гемоглобина (9,9 %). Лечение бозентаном было связано с дозозависимым повышением уровня аминотрансфераз печени и снижением концентрации гемоглобина. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях и после прекращения применения бозентана, указаны согласно следующей классификации частоты их возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до <1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести. Нет клинически значимых различий побочных реакций между общим набором данных и утверждёнными указаниями. Система-орган-класс Частота Побочные реакции Со стороны крови и лимфатической системы часто анемия, снижение уровня гемоглобина (см. раздел «Особенности применения») частота неизвестна анемия или снижение уровня гемоглобина, требующее трансфузии эритроцитарной массы 1 нечасто тромбоцитопения 1, нейтропения, лейкопения 1 Со стороны иммунной системы часто реакции гиперчувствительности (включая дерматит, зуд и сыпь) 2 редко анафилаксия и/или ангионевротический отёк 1 Со стороны нервной системы очень часто головная боль 3 часто синкопе 1,4 Со стороны органов зрения частота неизвестна нечёткость зрения 1 Со стороны сердца часто усиленное сердцебиение 1,4 Со стороны сосудов часто гиперемия, артериальная гипотензия 1,4 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения часто заложенность носа 1 Со стороны желудочно-кишечного тракта часто гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея Со стороны печени и желчевыводящих путей очень часто отклонение от нормы результатов печёночных функциональных тестов (см. и при подъёме уровня аминотрансфераз, ассоциированном с гепатитом (включая возможное обострение течения фонового гепатита) и/или желтухе 1 (см. раздел «Особенности применения») редко цирроз печени, печеночная недостаточность 1 Со стороны кожи и подкожной клетчатки часто эритема Общие нарушения и реакции в месте введения препарата очень часто отёк, задержка жидкости в организме 5 1 Данные получены после окончания приёма препарата, частота основана на статистическом моделировании данных плацебо-контролируемых клинических исследований. 2 Реакции повышенной чувствительности были зарегистрированы у 9,9 % больных, получавших бозентан, и у 9,1 % пациентов, получавших плацебо. 3 О головной боли сообщали 11,5 % больных, получавших бозентан, и 9,8 % пациентов, получавших плацебо. 4 Эти типы реакций также могут быть связаны с основным заболеванием. 5 Об отёке или задержке жидкости сообщали 13,2 % больных, получавших бозентан, и 10,9 % больных, получавших плацебо. В период постмаркетингового исследования были зарегистрированы единичные случаи необъяснимого цирроза печени после длительной терапии бозентаном у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями и медикаментозной терапией. Также были редкие случаи печеночной недостаточности. Поэтому необходимо строго придерживаться месячного графика мониторинга функции печени на время лечения бозентаном. Детский возраст Неконтролируемые клинические исследования больных детского возраста Результаты исследования безопасности препарата в первом детском неконтролируемом исследовании, проведённом с применением таблеток, покрытых пленочной оболочкой (BREATHE 3: 19 детей, возраст 10 лет [диапазон 3-15 лет], без контроля плацебо, применение бозентана 2 мг/кг 2 раз в сутки, продолжительность лечения 12 недель) были аналогичны тем, которые наблюдаются в основных исследованиях взрослых пациентов с ЛАГ. Во время исследования BREATHE 3 наиболее частыми побочными реакциями были гиперемия (21 %), головная боль и нарушения функции печени (биохимический показатель) (каждые 16 %). Объединённый анализ неконтролируемых педиатрических исследований, проведённых при ЛАГ с применением бозентана 32 мг, измельчённая таблетка (FUTURE 1/2, FUTURE 3/продолжение) включал в целом 100 детей, которые принимали бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раз в сутки, 2 мг/кг 3 раз в сутки или 4 мг/кг 2 раз в сутки. В начале исследования 6 пациентов были в возрасте от 3 месяцев до 1 года, 15 детей были в возрасте от 1 до 2 лет и 79 – в возрасте от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71,8 недели (0,4-258 недель). Результаты исследования безопасности препарата в этом объединённом анализе неконтролируемых педиатрических исследований были схожими с полученными в основных исследованиях у взрослых пациентов с ЛАГ, за исключением инфекций, которыми чаще болеют дети, чем взрослые (69,0 % против 41,3 %). Такая разница в частоте инфекции может быть частично обусловлена более длительной средней продолжительностью лечения детей (медиана – 71,8 недели) по сравнению с лечением взрослых (в среднем 17,4 недели). Наиболее частыми побочными реакциями были инфекции верхних дыхательных путей (25 %), лёгочная (артериальная) гипертензия (20 %), ринофарингит (17 %), пирексия (15 %), рвота (13 %), бронхит (10 %), боль в брюшной полости (10 %) и диарея (10 %). Не выявлено ни одной значимой разницы в нежелательной частоте событий между пациентами старше и младше 2 лет, однако такой вывод основан только на исследовании 21 ребёнка в возрасте до 2 лет, в том числе 6 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Побочные реакции аномалий печени и анемии (снижение гемоглобина) зафиксированы у 9 % и 5 % пациентов соответственно. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведённом у пациентов со стойкой лёгочной гипертензией новорождённых (FUTURE 4), в целом 13 новорождённых применяли диспергируемый бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки (8 пациентов получали плацебо). Среднее значение продолжительности лечения бозентаном и плацебо составляло соответственно 4,5 дня (диапазон 0,5-10,0 дней) и 4,0 дни (диапазон 2,5-6,5 дня). Наиболее частыми побочными реакциями при применении бозентана и плацебо у пациентов были анемия (снижение гемоглобина) (7 и 2 пациентов), генерализованный отёк (3 и 0 пациентов) и рвота (2 и 0 пациентов) соответственно. Отклонения лабораторных показателей от нормы Отклонения печёночной пробы В клинической программе дозозависимое повышение печёночных трансаминаз обычно происходило в течение первых 26 недель лечения, как правило, развивалось постепенно и протекало в основном бессимптомно. После окончания приёма препарата зафиксированы редкие случаи цирроза печени и печёночной недостаточности. Механизм этого нежелательного эффекта не выявлен. Эти повышения могут проходить самостоятельно при продолжении лечения поддерживающей дозой бозентана или после снижения дозы, но возможна необходимость прерывания или прекращения приёма препарата (см. раздел «Особенности применения»). В 20 интегрированных плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось повышение печёночных трансаминаз > 3 раза ВГН (верхняя граница нормы) у 11,2 % пациентов, получавших бозентан, по сравнению с 2,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение до 8 х ВГН было отмечено у 3,6 % пациентов, получавших лечение бозентаном, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Повышение печёночных трансаминаз было связано с повышением билирубина (> 2 х ВГН) без признаков билиарной обструкции у 0,2 % (5 пациентов), принимавших бозентан, и 0,3 % (6 пациентов), принимавших плацебо. В обобщённом анализе 100 пациентов с ЛАГ из неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3 / продолжение, повышение печёночных трансаминаз > 3 х ВГН наблюдалось у 2 % пациентов. В исследовании FUTURE 4, включающем 13 новорождённых с ПЛГА, которые принимали бозентан в дозировке 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение менее 10 дней (диапазон: 0,5-10,0 дней), не было случаев аминотрансфераз печени > 3 х ВГН во время лечения, но зарегистрирован 1 случай гепатита через 3 дня после окончания лечения бозентаном. Гемоглобин В плацебо-контролируемых исследованиях взрослых сообщалось о снижении концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл по сравнению с исходными значениями у 8,0 % пациентов, принимавших бозентан, и у 3,9 % пациентов, принимавших плацебо. В обобщённом анализе 100 детей с ЛАГ из неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3 / продолжение, у 10,0 % пациентов сообщалось о снижении концентрации гемоглобина от исходного уровня до уровня ниже 10 г/дл. В исследовании FUTURE 4 у 6 из 13 новорождённых с ПЛГА наблюдалось снижение уровня гемоглобина в пределах референсного диапазона от исходного уровня до уровня ниже нижней границы нормы во время лечения. Сообщение о побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет. Условия хранения Блистер Алю-Алю: лекарственный препарат не требует специальных условий хранения. Блистер ПВХ/ПЭ/ПВДХ-Алю: хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 4 блистера в пачке.

За рецептом. Производитель Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o . o . / Accord Healthcare Polska Sp . z o . o . Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности ул. Лутомерска 50, Бяльяница, 95-200, Польша / ul . Lutomierska 50, Pabianice , 95-200, Poland . Заявитель Аккорд Хелскеа Б.В. / Accord Healthcare B . V . Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросов, касающихся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com Местонахождение заявителя ул. Винхонтлаан 200, 3526 КВ г. Утрехт, Нидерланды / Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, the Netherlands.