Ботокс комплекс ботулінічного токсину типу А (от clostridium botulinum), порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БОТОКС® Комплекс ботулинического токсина типа А (из Clostridium botulinum) BOTOX® Complex of Botulinum Toxin Type A (from Clostridium botulinum)

действующее вещество: ботулинический токсин типа А (от Clostridium botulinum); 1 флакон содержит ботулинического токсина типа А (от Clostridium botulinum) 100 или 200 единиц - Аллерган; вспомогательные вещества: человеческий альбумин, натрия хлорид.

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета, который имеет вид тонкого слоя белого осадка на дне флакона, который трудно увидеть.

Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Ботулинический токсин. Код ATX M 03 A X 01.

Механизм действия Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое высвобождение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путём расщепления SNAP-25, неотъемлемой части связывания и высвобождения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.

Фармакодинамический эффект После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина поверхностными рецепторами определённых клеток. Затем происходит перенос токсина через плазматическую мембрану посредством рецепторного эндоцитоза. Далее токсин высвобождается в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением высвобождения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект можно наблюдать через 5–6 недель после инъекций. Клинические данные доказывают, что препарат БОТОКС® уменьшает боль и нейрогенное воспаление, а также повышает порог болевой чувствительности кожи к теплу в исследовании тройной сенсибилизации, вызванной капсаицином. Восстановление после внутримышечной инъекции происходит в течение 12 недель, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с концевой пластинкой. После подкожной инъекции, когда целью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым ввели 50 единиц - Аллерган в каждую подмышечную впадину, эффект после первой инъекции длится в среднем 7,5 месяца. Однако у 27,5 % пациентов эффект наблюдался в течение 1 года и более. Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после подкожной инъекции препарата не изучалось. После интрадетрузорной инъекции препарат БОТОКС® действует на эфферентные пути деятельности детрузора путём сдерживания высвобождения ацетилхолина. Также препарат БОТОКС® может сдерживать афферентные нейротрансмиттеры и сенсорные пути. Клиническая эффективность и безопасность НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Фокальная спастичность верхних конечностей у детей Эффективность и безопасность применения лекарственного средства БОТОКС® для лечения спастичности верхних конечностей у детей в возрасте от 2 лет оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании приняли участие 234 пациентов детского возраста (77 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 6 единиц-Аллерган/кг, 78 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 3 единицы-Аллерган/кг и 79 пациентов в группе применения плацебо) со спастичностью верхних конечностей вследствие детского церебрального паралича (87 %) или после инсульта (13 %) и исходным показателем по шкале MAS a не менее 2 баллов согласно оценке спастичности мышц локтя или запястья. Общую дозу 3 единиц-Аллерган/кг (не более 100 единиц-Аллерган) или 6 единиц-Аллерган/кг (не более 200 единиц-Аллерган), или плацебо вводили внутримышечно и распределяли между мышцами локтя или запястья и пальцев. Все пациенты получали стандартизированную физиотерапию. Применение электромиографического наведения иглы, стимуляции нервов или ультразвуковых методов лечения было необходимым для содействия правильной локализации мышц для инъекций. Первичной конечной точкой было среднее изменение от исходных показателей оценки по шкале MAS основной группы мышц (мышцы локтя или запястья) на 4 и 6 неделе, а ключевой вторичной конечной точкой была оценка по шкале CGI б на 4 и 6 неделе. Согласно оценке врача показатели по шкале GAS в относительно активных и пассивных целей оценивались как вторичная конечная точка на 8 и 12 неделе. Боль оценивали по шкале оценки боли в области лица FPS (Faces Pain Scale) в подгруппе пациентов: в день 1 для пациентов в возрасте от 4 лет зафиксировали оценивание боли по шкале FPS. Пациенты, которые сообщили об отсутствии боли (оценка боли = 0) во время визита в день 1, не должны были отвечать на этот вопрос во время последующих визитов. Всего 40 пациентов сообщили о балле > 0 по шкале FPS на исходном уровне: 11 участников в группе, получавшей БОТОКС® 6 единиц-Аллерган/кг, 11 пациентов в группе, получавшей БОТОКС® 3 единиц-Аллерган/кг, и 18 пациентов в группе плацебо). Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 12 недель. Пациенты, которые соответствовали требованиям, могли пройти открытое расширенное исследование, в котором они получали до пяти процедур с дозами до 10 единиц-Аллерган/кг (не более 340 единиц-Аллерган) с одновременным введением препарата в нижние и верхние конечности. Статистически достоверное улучшение по сравнению с плацебо было зарегистрировано у пациентов, получавших БОТОКС® в дозах 3 и 6 единиц-Аллерган/кг для первичной контрольной точки и во всех контрольных точках в течение 12 недель. Улучшение показателей по шкале MAS было сходным в обеих исследуемых группах применения препарата БОТОКС®. Однако ни разу разница между исследуемыми группами и плацебо не составила > 1 балла по шкале MAS (см. таблицу 1). Эффект лечения согласно анализу респондентов колебался примерно в пределах 10–20 %. Таблица 1 Результаты эффективности по первичным и вторичным контрольным точкам Средневзвешенное изменение от исходных показателей в группе основных мышц (мышцы локтя или запястья) по шкале MAS a БОТОКС® 3 единицы-Аллерган/кг (N = 78) БОТОКС® 6 единиц-Аллерган/кг (N = 77) Плацебо (N = 79) Средний балл на 4 и 6 неделях -1,92* -1,87* -1,21 Среднее изменение от исходных показателей в мышце – сгибателях пальцев по шкале MAS a Средний балл на 4 и 6 неделях -1.46 -1.41 -1.02 Средний балл по шкале CGI б Средний балл на 4 и 6 неделях 1,88 1,87 1,66 Средний балл по шкале GAS в Пассивные цели на 8 неделе 0,23 0,30 0,06 Пассивные цели на 12 неделе 0,31 0,71* 0,11 Активные цели на 8 неделе 0,12 0,11 0,21 Активные цели на 12 неделе 0,26 0,49 0,52 Среднее изменение от исходных показателей по шкале FPS г N = 11 N = 11 N = 18 4 неделя -4,91 -3,17 -3,55 6 неделя -3,12 -2,53 -3,27 * Статистически достоверно отличается от плацебо (р < 0,05). a MAS (модифицированная шкала Ашворта) – 6-балльная шкала (0 [отсутствие повышения мышечного тонуса], 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность плохо сгибается или разгибается]), согласно которой измеряется сила, необходимая для движения конечности вокруг сустава, при этом снижение баллов означает улучшение спастичности. б CGI (шкала общего клинического впечатления врача об общем изменении) – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни, по 9-балльной шкале (от -4 – очень заметное ухудшение до +4 – очень заметное улучшение). в GAS (шкала достижения целей) – 6-балльная шкала (-3 [хуже, чем в начале], -2 [равно состоянию в начале], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [немного лучше, чем ожидалось], +2 [значительно лучше, чем ожидалось]). г Боль оценивалась у участников старше 4 лет по шкале оценки боли > 0 на исходном уровне с использованием шкалы оценки боли в области лица (FPS: от 0 – отсутствие боли до 10 – очень сильная боль). Фокальная спастичность нижних конечностей у детей

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства БОТОКС® для лечения спастичности нижних конечностей у детей в возрасте от 2 лет оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании приняли участие 384 пациентов детского возраста (128 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 8 единиц-Аллерган/кг, 126 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 4 единице-Аллерган/кг и 128 пациентов в группе применения плацебо) со спастичностью нижних конечностей вследствие детского церебрального паралича и спастичностью мышц голеностопного сустава, составлявшей не менее 2 баллов. Общую дозу 4 единиц-Аллерган/кг (не более 150 единиц-Аллерган) или 8 единиц-Аллерган/кг (не более 300 единиц-Аллерган), либо плацебо вводили внутримышечно и распределяли между мышцами gastrocnemius, soleus и tibialis posterior. Все пациенты получали стандартизированную физиотерапию. Применение электромиографического наведения иглы, стимуляции нервов или ультразвуковых методов лечения было необходимым для содействия правильной локализации мышц для инъекций. Первичной конечной точкой была средняя изменение от исходных показателей оценки мышц голеностопного сустава на 4 и 6 неделях, а ключевой вторичной конечной точкой была оценка по шкале CGI б на 4 и 6 неделях. Согласно оценке врача показатели по шкале GAS в относительно активных и пассивных функциональных целей оценивались как вторичная конечная точка на 8 и 12 неделях. Ходьбу оценивали по шкале EVG г на 8 и 12 неделях в подгруппах (всего 65 пациентов, из которых 26 пациентам применили лекарственное средство БОТОКС® по 8 единиц-Аллерган/кг, 21 пациенту – по 4 единице-Аллерган/кг и 18 пациентам – плацебо) пациентов. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 12 недель. Пациенты, соответствовавшие требованиям, могли пройти открытое расширенное исследование, в котором они получали до пяти процедур с дозами до 10 единиц-Allergan/кг (не более 340 единиц-Allergan), если препарат вводился более чем в одну конечность. Статистически достоверное улучшение по сравнению с плацебо было зарегистрировано у пациентов, получавших БОТОКС® по 4 и 8 единиц-Allergan/кг для первичной контрольной точки и во всех контрольных точках в течение 12 недель. Улучшение показателей по шкале MAS a было сходным в обеих исследуемых группах применения лекарственного средства БОТОКС®. Однако ни разу разница между исследуемыми группами и плацебо не составляла > 1 балла по шкале MAS (см. таблицу 2). Эффект лечения согласно анализу респондентов составлял менее 15 % во всех контрольных точках. Таблица 2 Результаты эффективности в первичных и вторичных контрольных точках Показатель БОТОКС ® 4 единицы-Allergan/кг (N = 125) БОТОКС ® 8 единиц-Allergan/кг (N = 127) Плацебо (N = 129) Средн��е изменение от базовых показателей в группе мышц plantar flexors по шкале MAS a Средний балл на 4 и 6 неделях -1,01* -1,06* -0,80 Средний балл по шкале CGI б Средний балл на 4 и 6 неделях 1,49 1,65* 1,36 Средний балл по шкале GAS в Пассивные цели на 8 неделе 0,18* 0,19* -0,26 Пассивные цели на 12 неделе 0,27 0,40* 0,00 Активные цели на 8 неделе -0,03* 0,10* -0,31 Активные цели на 12 неделе 0,09 0,37* -0,12 Среднее изменение от базовых показателей по шкале EVG г 8 неделя -2,11 -3,12* -0,86 12 неделя -2,07 -2,57 -1,68 * Статистически достоверно отличается от плацебо (р < 0,05). a MAS – 6-балльная шкала (0 [отсутствие повышения мышечного тонуса], 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность плохо сгибается или разгибается]), согласно которой измеряется сила, необходимая для движения конечности вокруг сустава, с уменьшением баллов, что означает улучшение спастичности. CGI – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни, по 9-балльной шкале (от -4 – очень заметное ухудшение до + 4 – очень заметное улучшение). в GAS – 6-балльная шкала (-3 [хуже, чем в начале], -2 [равно состоянию в начале], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [немного лучше, чем ожидалось], +2 [значительно лучше, чем ожидалось]). г EVG – Эдинбургская шкала визуальной оценки походки. Шкала из 11 пунктов, которая оценивает походку на основе постановки стоп (5 элементов), стояния на коленях (2 элементы), махов ногами (2 элементы) и движений коленями (2 элементы). Шкала имеет три показателя: (0 [нормальный], 1 [сгибание 1 или разгибание 1] и 2 [сгибание 2 или разгибание 2] – для каждого элемента соответственно). У пациентов детского возраста со спастичностью нижних конечностей, согласно проанализированным образцам из одного исследования 3-й фазы и открытого расширенного исследования, нейтрализующие антитела образовались у 2 из 264 пациентов (0,8 %), получавших БОТОКС® в течение 5 циклов лечения. У обоих пациентов продолжала наблюдаться клиническая польза после последующего применения лекарственного средства БОТОКС®. Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов Эффективность и безопасность применения препарата БОТОКС® для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых оценивали в 4 рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. Исследование 1 включало 126 взрослых пациентов (64 человек получали БОТОКС® и 62 – плацебо) со спастичностью верхних конечностей (показатели по шкале Эшворта не менее 3 для тонуса сгибателей запястья и не менее 2 для тонуса сгибателей пальцев), перенесших инсульт не менее чем за 6 месяцев до этого. БОТОКС® (общая доза от 200 единиц-Аллерган до 240 единиц-Аллерган) или плацебо вводили внутримышечно в мышцы flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris и при необходимости – в adductor pollicis и flexor pollicis longus. Результаты исследования 1 по первичной конечной точке и ключевым вторичным конечным точкам приведены в таблице 3. Таблица 3 Результаты первичных и вторичных конечных точек эффективности на 6-й неделе исследования 1 Показатели БОТОКС® 200 – 240 единиц-Аллерган (кол-во пациентов 64) Плацебо (кол-во пациентов 62) Средняя изменение тонуса мышцы-сгибателя запястья по шкале Эшворта относительно исходного состояния а -1,7* -0,5 Среднее изменение ответа на лечение по шкале PGA б 1,8* 0,6 Среднее изменение тонуса мышцы-сгибателя пальца по шкале Эшворта относительно исходного состояния а -1,3* -0,5 Среднее изменение тонуса мышцы-сгибателя большого пальца по шкале Эшворта относительно исходного состояния а -1,7* -0,5 * Значимо отличается от плацебо (p < 0,05). а Шкала Эшворта – это 5-балльная шкала (0 [повышение мышечного тонуса отсутствует], 1, 2, 3 и 4 [конечности ригидны в положении сгибания или разгибания]), которая измеряет силу, необходимую для движения конечности в суставе, где уменьшение показателя означает облегчение состояния спастичности. б Physician Global Assessment (PGA – шкала общей оценки врачом) оценивает ответ на лечение по критерию, как пациент чувствовал себя в обычных жизненных условиях, по шкале от -4 [значительное ухудшение] до +4 [значительное улучшение]. Исследование 2 включало 124 взрослых пациентов после инсульта со спастичностью верхних конечностей, которые получали либо 400 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (240 единиц-Аллерган для сгибателей запястья, пальцев и большого пальца и 160 единиц-Аллерган для сгибателей локтя; кол-во пациентов 61), либо 240 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (сгибатели запястья, пальцев и большого пальца и плацебо в локтевых сгибателях; кол-во пациентов 63). За пациентами наблюдали в течение 12 недель, а затем перешли к открытой фазе, во время которой пациенты могли получить до 3 дополнительных процедур с использованием 400 единиц Аллерган препарата БОТОКС® с минимальным интервалом 12 недель, распределённых между сгибателями пальцев, больших пальцев, запястья или локтя, мышцей-пронатором предплечья или приводящей мышцей/внутренней мышцей-ротатором плеча. Ниже приведены основные результаты эффективности для сгибателей локтя. Таблица 4 Результаты эффективности для сгибателей локтя на 6-й неделе исследования 2 Показатели БОТОКС® 400 единиц Аллерган (160 единиц Аллерган в локоть) (кол-во пациентов 61) БОТОКС® 240 единиц Аллерган (плацебо в локоть) (кол-во пациентов 63) Уровень ответа на терапию сгибателя локтя по шкале MAS а 68,9 %* 50,8 % Средняя смена тонуса мышцы-сгибателя локтя по шкале MAS относительно исходного состояния б -1,1** -0,7 Средний показатель по шкале CGI в , оценка врача 1,5 1,4 Уровень ответа на терапию по шкале CGI г , оценка врача 82,0 % 79,4 % Средний показатель по шкале CGI в , оценка пациента 1,2 1,3 Средняя смена уровня боли в локте по шкале NRS относительно исходного состояния д -0,9 -0,6 Средняя смена позиции конечности по шкале DAS относительно исходного состояния е -0,6 -0,2 * Разница от 240 единиц Аллерган =18,1%; 95% доверительный интервал от 1,1 до 35,0. ** Номинальное значение p < 0,05. a Доля пациентов с показателем улучшения ≥ 1 по модифицированной шкале Эшворта (MAS). Modified Ashworth Scale (MAS) — это 6-балльная шкала (0 [повышение мышечного тонуса отсутствует] 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность ригидна при сгибании или разгибании] или), согласно которой измеряется сила, необходимая для движения конечности в суставе, где уменьшение показателя означает облегчение состояния спастичности. CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни) проводится врачом или пациентом по 9-балльной шкале от -4 (значительное ухудшение) до +4 (значительное улучшение). г Доля пациентов с показателем ≥ +1 по шкале CGI. д Силу боли в локте оценивали по шкале от 0 до 10, где 0 означало «нет боли», а 10 — «боль настолько сильная, насколько это можно себе представить». е DAS (Disability Assessment Scale – оценка нетрудоспособности) — это 4-балльная шкала от 0 до 3, где 0 означает отсутствие нетрудоспособности, а 3 означает тяжелую нетрудоспособность. Всего 84 пациентов из исследования 2 получили лечение в открытом формате препаратом БОТОКС® в приводящую мышцу/внутреннюю мышцу-ротатор плеча. Результаты, достигнутые на 6-й неделе по шкале MAS в мышцах плеча, приведены в таблице 5. Таблица 5 Результаты эффективности для плеча на 6-й неделе открытых циклов лечения в исследовании 2 Показатели Открытый цикл 1 (кол-во пациентов 72) Открытый цикл 2 (кол-во пациентов 76) Открытый цикл 3 (кол-во пациентов 56) Средний исходный тонус мышцы плеча по шкале MAS 3,4 3,3 3,2 Среднее изменение тонуса мышцы плеча по шкале MAS относительно исходного состояния -0,7 -0,6 -0,5 В исследовании 3 участвовали 53 взрослых пациентов со спастичностью верхних конечностей после инсульта. До пациентов применяли стандартизированный подход к лечению – одна фиксированная доза для определённых мышц препаратом БОТОКС® 300 единиц-Аллерган (150 единиц-Аллерган в локоть; 150 единиц-Аллерган в плечо), БОТОКС® 500 единиц-Аллерган (250 единиц-Аллерган в локоть; 250 единиц-Аллерган в плечо) или плацебо, распределённое между мышцами локтя и плеча одной конечности. Основные результаты эффективности показаны в таблице 6. Таблица 6 Результаты эффективности для локтя и плеча на 6-й неделе исследования 3 Показатели БОТОКС® 300 единиц-Аллерган (кол-во пациентов 18) БОТОКС® 500 единиц-Аллерган (кол-во пациентов 17) Плацебо (кол-во пациентов 18) Средневзвешенное изменение тонуса мышцы локтя по шкале MAS относительно исходного состояния -1,47 -1,62* -0,74 Уровень ответа сгибателя локтя по шкале MAS а 72,2% 75,0% 47,1% Среднее изменение тонуса мышцы плеча по шкале MAS относительно исходного состояния -1,4 -1,6 -1,4 Средний показатель по шкале CGI только для плеча б , оценка врача 1,22 1,21 1,04 Средний показатель по шкале CGI в , оценка врача 1,31 1,21 0,94 * Значимо отличается от плацебо (p < 0,05). a Доля пациентов с показателем улучшения ≥ 1 по модифицированной шкале Ашворта (MAS). б Специализированная для плеча CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – оценка общего клинического улучшения функционирования плечевого сустава) проводится врачом по шкале от -4 (значительное ухудшение) до +4 (значительное улучшение). в CGI шкала (Clinical Global Impression of Overall Change – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни) оценивает общие улучшения от -4 (значительное ухудшение) до +4 (значительное улучшение). Исследование 4 включало подгруппу из 26 взрослых пациентов после инсульта со спастичностью верхних конечностей, которые получали до 2 сеансов лечения препаратом БОТОКС® в 3 поражённых мышц плеча ( pectoralis major с или без teres major и latissimus dorsi ). Основные результаты представлены в таблице 7. Таблица 7 Результаты эффективности для плеча на 10-й неделе после 2-й инъекции или на 24-й неделе в исследовании 4 Показатели БОТОКС® Плацебо Средн��е изменение тонуса по шкале REPAS относительно исходного состояния а (кол-во пациентов 20) (кол-во пациентов 20) Тонус мышцы плеча -0,6 -0,2 У пациентов по шкале REPAS относительно исходного состояния ≥ 2 -0,7 -0,2 У пациентов по шкале REPAS относительно исходного состояния ≥ 3 -1,1 -0,5 Средний показатель по шкале GAS б , оценка врача (кол-во пациентов 26) (кол-во пациентов 23) Главная цель 0,0 -0,8 Вторичная цель -0,2 -0,9 a Шкала REPAS (REsistance to PAssive movement Scale – шкала оценки общего сопротивления пассивным движениям руками и ногами) от 0 (повышение тонуса отсутствует) до 4 (конечности ригидны в положении сгибания или разгибания), где более высокий балл означает большую резистентность к движению. Здесь приведены данные по шкале REPAS для разгибания плеча. б GAS (Goal Attainment Scale – шкала достижения целей) – 6-балльная шкала, по которой врач оценивает достижение цели: -3 [хуже, чем в начале], -2 [равно состоянию в начале], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [немного лучше, чем ожидалось], +2 [намного лучше, чем ожидалось]. Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых пациентов Эффективность и безопасность препарата БОТОКС® оценивались в рандомизированном мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 468 пациентов после инсульта (233 пациентов в группе БОТОКС® и 235 пациентов в группе плацебо) со спастичностью голеностопного сустава (оценка мышц голеностопного сустава по Модифицированной шкале Эшворта (MAS) не ниже 3 баллов), перенесших инсульт не менее чем за 3 месяца до проведения исследования. Препарат БОТОКС® 300 – 400 единиц-Аллерган или плацебо вводились внутримышечно в предусмотренные исследованием места, а именно в м��шцы gastrocnemius, soleus и tibialis posterior, и в избирательные мышцы, включавшие flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis и rectus femoris. Первичной контрольной точкой было среднее изменение по шкале оценки мышц голеностопного сустава MAS относительно исходного уровня на 4 и 6 неделях, а ключевой вторичной контрольной точкой было среднее изменение по шкале CGI (Общая оценка врачом реакции) на 4 и 6 неделях. Статистически и клинически достоверная разница была зарегистрирована между препаратом БОТОКС® и плацебо относительно указанных в таблице 8 показателей. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет улучшение относительно исходного уровня не наблюдалось в группе препарата БОТОКС® по сравнению с группой плацебо в первичной контрольной точке, которой было среднее изменение по шкале оценки мышц голеностопного сустава MAS на 4 и 6 неделях. Таблица 8 Показатели БОТОКС® 300 – 400 единиц-Аллерган (кол-во пациентов 233) Плацебо (кол-во пациентов 235) Среднее изменение относительно исходного уровня по шкале оценки мышц голеностопного сустава MAS в мышце – сгибателе стопы Средний показатель на 4 и 6 неделях -0,8* -0,6 Шкала среднего общего клинического впечатления по оценке исследователей Средний показатель на 4 и 6 неделях 0,9* 0,7 Среднее изменение относительно исходного уровня по шкале оценки мышц голеностопного сустава MAS в мышце – сгибателе большого пальца стопы Средний показатель на 4 и 6 неделях для мышцы flexor hallucis longus -1,02* -0,6 Средний показатель на 4 и 6 неделях для мышцы flexor digitorum longus -0,88 - 0,77 Среднее изменение относительно исходного уровня по шкале оценки мышц голеностопного сустава MAS в мышце – сгибателе стопы у пациентов в возрасте ≥ 65 лет N = 60 N = 64 Средний показатель на 4 и 6 неделях -0,7 -0,7 * Значительно отличается от плацебо (p < 0,05) Другое 3-фазовое двойное слепое плацebo-контролируемое рандомизированное мультицентровое клиническое исследование было проведено с участием взрослых пациентов после перенесённого инсульта (в среднем 6,5 года) со спастичностью нижних конечностей, поразившей голеностопный сустав. Всего были отобраны 120 пациентов для введения препарата БОТОКС® (58 человек) (общая доза – 300 единиц-Аллерган) или плацебо (62 человек). Исследование проводилось исключительно с участием представителей японской национальности с показателем ≥ 3 по модифицированной шкале Ашворта (MAS), у которых инсульт был за 6,5 года до проведения исследования. Значительное улучшение состояния мышц голеностопного сустава по шкале MAS при применении препарата БОТОКС® по сравнению с плацебо наблюдалось в первичной конечной точке относительно исходного уровня, рассчитанного по площади под кривой (AUC), а также во время индивидуальных посещений после инъекции через 4, 6 и 8 недель. Доля респондентов (пациенты с улучшением как минимум на 1 пункт) также была значительно большей, чем в группе плацебо. Препарат БОТОКС® был также связан со значительным повышением функциональной дееспособности (вторичная конечная точка, без регулирования кратности) по шкале общего клинического впечатления (CGI) по сравнению с плацебо. Клинически достоверное улучшение по функциям и скорости ходьбы не было установлено по шкале оценки врача (PRS). Результаты 3-фазового исследования указаны ниже. Таблица 9 Первичные и вторичные конечные точки исследования эффективности Показатели БОТОКС® (58 человек) Плацебо (62 человек) p-значение Средние показатели AUC по шкале MAS AUC (от 0 дня до 12 недели) -8,5 -5,1 0,006 Средняя изменение от исходного уровня по шкале MAS Исходный уровень 3,28 3,24 1 неделя -0,61 -0,52 0,222 4 неделя -0,88 -0,43 < 0,001 6 неделя -0,91 -0,47 < 0,001 8 неделя -0,82 -0,43 < 0,001 12 неделя -0,56 -0,40 0,240 Доля респондентов* 1 неделя 52,6% 38,7% 0,128 4 неделя 67,9% 30,6% < 0,001 6 неделя 68,4% 36,1% < 0,001 8 неделя 66,7% 32,8% < 0,001 12 неделя 44,4% 34,4% 0,272 * Пациенты с улучшением как минимум на 1 пункт от исходного уровня по шкале MAS. Наблюдалась стойкая реакция на повторное введение препарата. Хроническая мигрень. Препарат БОТОКС® блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, связанных с генезом боли. Механизм действия препарата БОТОКС® для ослабления симптомов хронической мигрени до конца не определён. Доклинические и клинические фармакодинамические исследования предполагают, что БОТОКС® подавляет периферическую сенсибилизацию, таким образом, возможно, также замедляет основную сенсибилизацию. Основные результаты объединенного анализа эффективности после двух курсов лечения препаратом БОТОКС®, введенного с интервалом 12 недель, выявленные в двух клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с хронической мигренью, которые в течение исходного 28-дневного периода имели не менее 4 эпизодов и ≥ 15 дней головной боли (не менее 4 часов непрерывной головной боли) и не менее 50 % дней головной боли, считающихся днями мигрени/ возможной мигрени), приведены в таблице 10. Таблица 10 Средние изменения относительно исходного уровня на неделю 24 БОТОКС® (688 человек) Плацебо (696 человек) p-значение Количество дней головной боли -8,4 -6,6 р < 0,001 Количество дней умеренной/сильной головной боли -7,7 -5,8 p < 0,001 Количество дней мигрени/ возможной мигрени -8,2 -6,2 p < 0,001 % пациентов с уменьшением на 50 % количества дней головной боли 47 % 35 % p < 0,001 Общее совокупное количество часов головной боли в дни головной боли -120 -80 p < 0,001 Частота возникновения эпизодов головной боли -5,2 -4,9 p = 0,009 Общие показатели теста на влияние головной боли (HIT-6) -4,8 -2,4 p < 0,001 Хотя исследования не были направлены на определение различий в подгруппах, можно проследить, что эффект от лечения был меньшим в подгруппе пациентов мужского пола (188 человек) и не кавказского типа (137 человек), чем в общей популяции исследования. НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря у взрослых пациентов Было проведено два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых с параллельными группами мультицентровых исследования фазы 3 с участием пациентов с гиперактивным мочевым пузырем с симптомами недержания мочи, ургентного и учащенного мочеиспускания; продолжительность исследования – 24 недель. Было привлечено 1105 пациентов, не имевших достаточного адекватного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства (недостаточная реакция на лечение или неприемлемые побочные эффекты). Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения препарата БОТОКС®, 100 единиц - Аллерган (557 человек) или плацебо (548 человек). В обоих исследованиях значительные улучшения по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности относительно исходного уровня, определявшегося частотой эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц - Аллерган, в основной промежуток эффективности на 12 неделе (5,49 в группе БОТОКС® и 5,39 в группе плацебо), учитывая процент «сухих» пациентов. С помощью шкалы предпочтений лечения было определено, что в двух исследованиях количество пациентов, которые имели положительную реакцию на лечение (их состояние было определено как «значительно улучшилось» или «улучшилось»), было значительно большим в группе, получавшей БОТОКС®, по сравнению с группой плацебо. Также по сравнению с группой плацебо наблюдалось значительное улучшение таких симптомов, как частота мочеиспускания, ургентность позывов к мочеиспусканию и ноктурия. Объем мочеиспускания за один акт также был значительно большим. В целом с 2-й недели наблюдалось значительное улучшение у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря. Лечение препаратом БОТОКС® связано со значительным улучшением по сравнению с группой плацебо по показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, измеренным по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое влияние и социальное смущение, и по результатам анкеты Кинга (KHQ-King's Health Questionnaire), а также включая влияние недержания, ограничение роли, ограничение социальной активности, физические ограничения, личные взаимоотношения, эмоции, сон/энергию, измерение тяжести психологической адаптации. Не было выявлено существенной разницы в эффективности после лечения препаратом БОТОКС® между пациентами ≥ 65 лет и пациентами ≤ 65 лет. Результаты объединённых базовых исследований указаны в таблице 11.

Таблица 11 Первичные и вторичные конечные точки на исходном уровне и отклонения от исходного уровня в объединённых базовых исследованиях Показатели БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (557 человек) Плацебо (548 человек) p-значение Частота эпизодов недержания мочи в день* Средний базовый уровень Средн��я изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й неделе 5,49 -2,85 -3,11 -2,80 5,39 -1,21 -1,22 -0,95 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Процент положительного ответа на лечение по шкале преимуществ лечения (%) Неделя 2 Неделя 6 Неделя 12 а 64,4 68,1 61,8 34,7 32,8 28,0 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Частота эпизодов мочеиспускания в день Количество Средний базовый уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й б неделе 11,99 -1,53 -2,18 - 2,35 11,48 -0,78 -0,97 - 0,87 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Частота неотложных позывов к мочеиспусканию в день Количество Средний базовый уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й б неделе 8,82 -2,89 -3,56 -3,30 8,31 -1,35 -1,40 -1,23 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й бв неделе 34,1 +22,5 34,7 +6,6 < 0,001 Показатель качества жизни по результатам анкеты Кинга (KHQ – King’s Health Questionnaire): Ограничение роли Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й бв неделе 65,4 -25,4 61,2 -3,7 < 0,001 Показатель качества жизни по результатам анкеты Кинга (KHQ): Ограничение социальной активности Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й бв неделе 44,8 -16,8 42,2 -2,5 < 0,001 * Процент «сухих» пациентов (без недержания) на неделе 12 составил 27,1 % в группе препарата БОТОКС® и 8,4 % в группе плацебо. Уменьшение случаев недержания на 75 % и 50 % от исходного уровня наблюдалось у 46,0 % и 60,5 % в группе препарата БОТОКС® по сравнению с 17,7 % и 31,0 % в группе плацебо соответственно . a Первичная конечная точка. б Вторичная конечная точка. в Предварительно установленная минимальная разница для общего числа (I-QOL) составляла +10 баллов и -5 баллов для KHQ. Средняя продолжительность ответа после лечения препаратом БОТОКС®, рассчитанная на основе потребности пациентов в повторном лечении, составила 166 дней (около 24 недель). Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе потребности пациентов в повторном лечении, у пациентов, которые продолжили участвовать в новом открытом расширенном исследовании и получали только БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (438 человек), составила 212 дней (около 30 недель). Хотя исследовали лишь ограниченное количество пациентов < 40 лет (88, 8 %), не кавказского типа (101 человек, 9,1 %), мужчин (135 человек, 12 ,2 %) в двух клинических исследованиях фазы 3, данные этих подгрупп были в пользу положительного эффекта от лечения . У мужчин по сравнению с женщинами чаще наблюдались такие побочные эффекты, как задержка мочи, неполное мочеиспускание, полакиурия . Таблица 12 Результаты по первичным конечным точкам и изменения относительно исходного уровня у мужчин в исследованиях (объединенные базовые исследования) Показатели БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (61 человек) Плацебо (74 человек) p-значение Частота задержки мочеиспускания в день Количество Средний исходный уровень Среднее изменение на 12-й неделе 5,61 -1,86 4,33 -1,23 0,612 Процент (%) положительного ответа на лечение по шкале преимуществ лечения (пользы от лекарственного средства (ТВ) Неделя 12 40,7 25,4 0,060 Всего 839 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном открытом исследовании (738 женщин и 81 мужчин). По всем конечным показателям эффективности у пациентов наблюдалось устойчивое улучшение во время повторного лечения . В подгруппе из 345 пациентов (316 женщин и 29 мужчин), дошедших до 12 недели 3-го цикла лечения, среднее снижение частоты недержания мочи в день составило -3,07, -3,49, -3,49 на неделе 12 после первого, второго и третьего лечения препаратом БОТОКС®, 100 единиц - Аллерган, соответственно. Соответствующий процент пациентов с положительным ответом на лечение по шкале предпочтения лечения составил 63,6 %, 76,9 % и 77,3 %. В основных клинических исследованиях ни у одного из 615 пациентов не было выявлено нейтрализующих антител. Во время базовых исследований фазы 3 и открытых расширенных исследований нейтрализующие антитела были выявлены у 0 из 954 пациентов (0,0 %) при применении препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и у 3 из 260 пациентов (1,2 %) после последовательного применения не менее одной дозы 150 единиц-Аллерган. У одного из этих трёх пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и далее. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами в целом наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводился чаще. Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря у детей Доступны ограниченные данные об эффективности, полученные в одном двойном слепом рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании с параллельными группами (191622-137) с участием пациентов в возрасте от 12 до 17 лет с гиперактивностью мочевого пузыря с симптомами недержания мочи. Всего было привлечено 55 человек (из запланированных 108 пациентов), которые имели неадекватный ответ на лечение или непереносимость по меньшей мере одного антихолинергического препарата, что привело к недостаточному размеру выборки для вывода об эффективности в этой популяции. Пациенты были рандомизированы в группы введения 25 единиц-Аллерган, 50 единиц-Аллерган или 100 единиц-Аллерган, что не должно превышать 6 единиц-Аллерган/кг массы тела: 18 человек, 17 человек, 20 человек для получения препарата БОТОКС®, 25 единиц-Аллерган, БОТОКС®, 50 единиц-Аллерган, и БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, соответственно. Перед лечением пациенты получали местную анестезию. Все пациенты получали общую анестезию или седативные средства. Таблица 13 Первичные и вторичные конечные точки на исходном уровне и отклонения от исходного уровня в двойном слепом клиническом исследовании с параллельными группами Показатели БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (20 человек) БОТОКС® 50 единиц-Аллерган (17 человек) БОТОКС® 25 единиц-Аллерган (18 человек) p-значение БОТОКС® 100 единиц-Аллерган против 25 единиц-Аллерган p-значение БОТОКС® 50 единиц-Аллерган против 25 единиц-Аллерган Частота эпизодов недержания мочи в дневное время а Средний исходный уровень Средневзвешенное изменение* на 12-й неделе** (95 % ДИ) 3,6 -2,3 (-3,8, -0,9) 3,5 -1,0 (-2,6, 0,7) 5,3 -1,4 (-3,0, 0,2) 0,3802 0,7330 Процент пациентов с по меньшей мере 50 % снижением эпизодов недержания мочи (НМ) в дневное время по сравнению с исходным уровнем НМ б (%) Неделя 12 в (95 % ДИ) 80,0 (56,3, 94,3) 47,1 (23,0, 72,2) 50,0 (26,0, 74,0) 0,0472 0,9924 Позитивный ответ на лечение («значительное улучшение» или «улучшение») б (%) Неделя 12 в (95 % ДИ) 68,4 (43,5, 87,4) 70,6 (44,0, 89,7) 52,9 (27,8, 77,0) 0,6092 0,4824 Частота эпизодов мочеиспускания в сутки б Средний исходный уровень Средневзвешенное изменение* на 12-й неделе** (95 % ДИ) 8,1 -1,0 (-3,0, 1,0) 8,5 0,3 (-1,7, 2,4) 11,2 -1,8 (-3,9, 0,2) 0,5743 0,1451 Частота неотложных позывов к мочеиспусканию в сутки б Средний исходный уровень Средневзвешенное изменение* на 12-й неделе** (95 % ДИ) 4,4 -2,2 (-4,1, -0,3) 5,4 -1,8 (-3,8, 0,2) 7,5 -1,9 (-3,9, 0,2) 0,8206 0,9604 ДИ – доверительный интервал. * Среднее изменение по методу наименьших квадратов (least squares (LS)) от исходного уровня, разница лечения, 95 % ДИ и P-значения основаны на модели ANCOVA с исходным значением в качестве ковариаты и группой лечения в качестве фактора. Значения, перенесённые от последнего наблюдения, использовали для анализа первичной переменной эффективности. ** Первичная временная точка. а Первичная переменная. б Вторичная переменная. в p-значение получают с помощью теста Кохрана – Мантеля – Гензеля, стратифицированного по исходным эпизодам дневного недержания мочи (≤ 6 или > 6). Точный показатель 95 % ДИ (методом Клоппера – Пирсона) построен с помощью биномиального распределения. Ни у одного из 55 педиатрических пациентов, которые имели негативный исходный результат по связывающим антителам или нейтрализующим антителам и имели как минимум одно оцениваемое постбазовое значение в одном рандомизированном двойном слепом исследовании, не возникли нейтрализующие антитела после приёма от 25 единиц-Аллерган до 100 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®. Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора у взрослых пациентов. Базовые клинические исследования фазы 3. Были проведены два двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных многоцентровых клинических исследования фазы 3 с участием пациентов с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, у которых наблюдалось либо мочеиспускание самостоятельно, либо им применяли катетеризацию. Был привлечён 691 пациент с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом; достаточного эффекта от применения как минимум одного антихолинергического средства участники исследования не имели. Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (227 человек), 300 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (223 человек) или плацебо (241 человек). В обоих исследованиях фазы 3 значительные улучшения по сравнению с плацебо в первичном анализе эффективности относительно исходного уровня, определявшегося частотой эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались в пользу препарата БОТОКС® (200 единиц - Аллерган и 300 единиц - Аллерган) в промежуточном анализе показателей эффективности на 6-й неделе, учитывая процент «сухих» пациентов. Наблюдались значительные улучшения урodinамических параметров, включая максимальное увеличение цистометрического объёма и уменьшение предельного давления детрузора во время первого непроизвольного сокращения. Также наблюдалось значительное улучшение по сравнению с плацебо у пациентов с недержанием мочи по специфическим показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, измеренным по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение избегания, психологическое воздействие и социальное смущение. Не было продемонстрировано дополнительных преимуществ 300 единиц - Аллерган по сравнению с 200 единицами - Аллерган препарата БОТОКС®, а более благоприятный профиль безопасности был продемонстрирован применением 200 единиц - Аллерган препарата БОТОКС®. Результаты объединённых базовых исследований указаны в таблице 1 4. Таблица 1 4 Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно исходного уровня Показатели БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган (227 человек) Плацебо (241 человек) p-значение Недельная частота эпизодов недержания мочи * Средний исходный уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе а Среднее изменение на 12-й неделе 32,4 -17,7 -21,3 -20,6 31,5 -9,0 -10,5 -9,9 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 Максимальная цистометрическая емкость (мл) Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе б 250,2 +153,6 253,5 +11,9 p < 0,001 Максимальное давление детрузора во время первого непроизвольного сокращения детрузора (cmH 2 0) Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе б 51,5 -32,4 47,3 +1,1 p < 0,001 Общий показатель качества ж в, г Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе б Среднее изменение на 12-й неделе 35,37 +25,89 +28,89 35,32 +11,15 +8,86 p < 0,001 p < 0,001 * Доля «сухих» пациентов (без недержания) в течение 6 недели составила 37 % в группе препарата БОТОКС®, 200 единиц - Аллерган, и 9 % в группе плацебо. Доля не менее чем 75 % снижения относительно исходного уровня по случаям недержания мочи составила 63 % и 24 % соответственно. Доля 50 % снижения относительно исходного уровня составила 76 % и 39 % соответственно. a Первичная конечная точка. б Вторичная конечная точка. в Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 баллов (проблематично) до 100 баллов (без проблем). г В ходе базового исследования предварительно установленная минимальная важная разница (MID) относительно исходного уровня для общего показателя I-QOL составила 8 баллов на основании оценки (MID) и примерно составляет от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора. Средняя продолжительность реакции пациентов на препарат в обоих базовых исследованиях, рассчитанная на основе требования пациентов о проведении повторного лечения, составляла 256–295 дней (36–42 недели) для группы препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 92 дня (13 недель) для группы плацебо. Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе требования пациентов о проведении повторного лечения, у пациентов, которые продолжили участвовать в новом открытом расширенном исследовании и получали только БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган (174 человек), составляла 253 дня (~36 недель). Для всех конечных показателей эффективности у пациентов наблюдалось стойкое улучшение во время повторного лечения. Во время базовых исследований ни у одного из общего количества 475 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора не было выявлено нейтрализующих антител. В ходе разработки препарата (в том числе открытого расширенного исследования) нейтрализующие антитела были выявлены у 3 из 300 пациентов (1,0 %) после применения только препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 5 из 258 пациентов (1,9 %) после применения не менее одной дозы 300 единиц-Аллерган этого препарата. У четырех из этих восьми пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и далее. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводили чаще. Пострегистрационное исследование Пострегистрационное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование было проведено с участием пациентов с рассеянным склерозом (РС) и недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, которые не могли должным образом контролировать эти заболевания с помощью только одного антихолинергического средства и которым не проводилась катетеризация на исходном уровне. Эти пациенты были рандомизированы в группу БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (66 человек), и группу плацебо (78 человек). Значительные улучшения по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности относительно исходного уровня, определявшегося частотой эпизодов недержания мочи в течение суток, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, на 6 неделе, учитывая процент «сухих» пациентов. Также наблюдались значительные улучшения урodinамических показателей и результатов анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение избегания, психологическое воздействие и социальное смущение. Результаты пострегистрационного исследования указаны в таблице 1 5 . Таблица 15 Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно исходного уровня в пострегистрационном исследовании применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не проводилась катетеризация на исходном уровне Показатели БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (66 человек) Плацебо (78 человек) p-значение Суточная частота эпизодов недержания мочи* Средний исходный уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе a Среднее изменение на 12-й неделе 4,2 -2,9 -3,3 -2,8 4,3 -1,2 -1,1 -1,1 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 Максимальная цистометрическая емкость (мл) Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе б 24,4 +127,2 245,7 -1,8 p < 0,001 Максимальное давление детрузора during первого непроизвольного сокращения детрузора ( cmH 2 0) Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе б 35,9 -19,6 36,1 +3,7 p = 0,007 Общий показатель качества жизни при недержании мочи в,г Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе б Среднее изменение на 12-й неделе 32,4 +40,4 +38,8 34,2 +9,9 +7,6 p < 0,001 p < 0,001 * Процент «сухих» пациентов (без недержания) в течение 6 недели составил 53,0 % в группе препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 10,3 % в группе плацебо . a Первичная конечная точка. б Вторичная конечная точка. в Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 баллов (проблематично) до 100 баллов (без проблем). г Предварительно установленная минимальная важная разница (MID) для общего показателя I-QOL составила 11 баллов на основе оценки (MID) и приблизительно составляет от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора. Средняя продолжительность реакции на препарат в этом исследовании, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, составила 362 дней (~52 недель) для группы препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 88 дней (~13 недель) для группы плацебо. Нейрогенная гиперактивность детрузора у детей Одно двойное слепое, параллельных групп, рандомизированное многоцентровое клиническое исследование (191622-120) было проведено с участием пациентов в возрасте от 5 до 17 лет с недержанием мочи из-за гиперактивности детрузора, связанной с неврологическим заболеванием, и выполнявших чистую перемежающуюся катетеризацию. Всего 113 пациентов (в том числе 99 со спинальным дизрафизмом, таким как spina bifida, 13 с повреждением спинного мозга и 1 с поперечным миелитом), которые демонстрировали неадекватный ответ или непереносимость по крайней мере одного антихолинергического препарата. Средний возраст составил 11 лет, 42,5 % пациентов были женского пола. Эти пациенты выборочно получали 50 единиц-Аллерган, 100 единиц-Аллерган или 200 единиц-Аллерган, не превышая 6 единиц-Аллерган/кг массы тела. Пациенты, получавшие меньше рандомизированной дозы из-за этого максимума, были отнесены к группе наиболее подходящей дозы для анализа: N = 38, 45 и 30 для 50 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® и единиц-Аллерган препарата БОТОКС® 200 соответственно. Перед введением лекарственного средства пациенты получали анестезию в соответствии с их возрастом и локализацией инъекции. Сто девять пациентов (97,3 %) получили общую анестезию или обезболивание при сохранении сознания, а 3 пациентов (2,7 %) получили местную анестезию. Результаты исследования продемонстрировали улучшение первичной переменной эффективности по сравнению с исходным уровнем в отношении эпизодов дневного недержания мочи (нормализовано к 12 часов) в первичной точке оценки эффективности (6-я неделя) во всех 3 группах применения препарата БОТОКС®. Дополнительная польза была отмечена после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, для мер, связанных со снижением максимального давления в мочевом пузыре, по сравнению с применением 50 единиц-Аллерган. Снижение максимального давления детрузора (MDP) в фазе наполнения мочевого пузыря, определяемое как наибольшее значение в канале давления детрузора Pdet в фазе наполнения [то есть наибольший показатель из следующих: максимальный Pdet при наибольшей амплитуде мимовольного сокращения детрузора (IDC), максимальный Pdet при терминальном сокращении детрузора, Pdet в конце наполнения или наибольший показатель Pdet в любое другое время в фазе наполнения], после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, на 6-й неделе было большим, чем снижение максимального давления, наблюдавшееся после применения 50 единиц-Аллерган. Таблица 1 6 Итоговые результаты педиатрического исследования Показатели БОТОКС ® 200 единиц-Аллерган (N = 30) БОТОКС ® 100 единиц-Аллерган (N = 45) БОТОКС ® 50 единиц-Аллерган (N = 38) Суточная частота эпизодов дневного недержания мочи а Средний исходный уровень (СО) 3,7 (5,.1) 3,0 (1,1) 2,8 (1,0) Средняя изменение* на 2-й неделе (95 % ДИ) -1,1 (-1,7, -0,6) -1,0 (-1,4, -0,6) -1,2 (-1,6, -0,7) Среднее изменение* на 6-й неделе** (95 % ДИ) -1,3 (-1,8, -0,9) -1,3 (-1,7, -0,9) -1,3 (-1,7, -0,9) Среднее изменение* на 12-й неделе (95 % ДИ) -0,9 (-1,5, -0,4) -1,4 (-1,8, -1,0) -1,2 (-1,6, -0,7) Объем мочи во время первой утренней катетеризации (мл) б Средний исходный уровень (СО) 187,7 (135,7) 164,2 (114,5) 203,5 (167,5) Среднее изменение* на 2-й неделе (95 % ДИ) 63,2 (27,9, 98,6) 29,4 (2,5, 56,3) 31,6 (3,3, 60,0) Среднее изменение* на 6-й неделе** (95 % ДИ) 87,5 (52,1, 122,8) 34,9 (7,9, 61,9) 21,9 (-7,2, 51,1) Среднее изменение* на 12-й неделе (95 % ДИ) 45,2 (10,0, 80,5) 55,8 (28,5, 83,0) 12,9 (-17,1, 42,9) Максимальное давление детрузора во время фазы наполнения (cmH 2 0) б Средний исходный уровень (СО) 56,7 (33,9) 56,5 (26,9) 58,2 (29,5) Среднее изменение* на 6-й неделе** (95 % ДИ) -27,3 (-36,4, -18,2) -20,1 (-27,3, -12,9) -12,9 (-20,4, -5,3) СО – стандартное отклонение. ДИ – доверительный интервал. * Средние изменения по методу наименьших квадратов (LS) и 95 % ДИ основаны на модели ANCOVA с исходным значением в качестве ковариаты, а факторами являются группа применения препарата, возраст (< 12 лет или ≥ 12 лет), эпизоды дневного недержания мочи (≤ 6 или > 6) на исходном уровне и антихолинергическая терапия (да/нет) на исходном уровне. ** Первичная точка оценки. а Первичная контрольная точка. б Вторичная контрольная точка. Среднее время ответа в этом исследовании, рассчитанное на основе требования пациента на проведение повторного лечения, составило 214 дней (31 неделя), 169 дней (24 недели) и 207 дней (30 недель) для групп препарата БОТОКС®, 50 единиц-Аллерган, БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, соответственно. Ни у одного из 99 пациентов детского возраста, у которых был отрицательный результат на исходном уровне относительно антител и которые имели по меньшей мере одно оцениваемое значение после базовой оценки, не появились нейтрализующие антитела после получения до 4 инъекций препарата БОТОКС® по 50–200 единиц-Аллерган. РАССТРОЙСТВА КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ Первичный гипергидроз подмышечных впадин Двойное слепое клиническое мультицентровое исследование проводилось с участием пациентов с устойчивым двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, у которых, по данным гравиметрических измерений, в каждой подмышечной впадине в спокойном состоянии непроизвольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 мин при комнатной температуре. 320 пациентов были рандомизированы в две группы, одна из которых получала 50 единиц-Аллерган препарата (242 человек), а вторая (78 человек) – плацебо. Пациенты продемонстрировали уменьшение подмышечного потоотделения по сравнению с исходными данными на 50 %. Через 4 недели после инъекции этот процент составил в группе (первичная конечная точка), получавшей препарат, 93,8 % по сравнению с группой плацебо, где этот процент составил 35,9 % (р < 0,001). Процент респондентов в группе пациентов, которым вводили БОТОКС®, продолжал оставаться значительно выше (р < 0,001), чем в группе плацебо, на протяжении всего периода после лечения до 16 недель. Последующее открытое исследование зарегистрировало 207 пациентов, которые прошли до 3 курсов лечения препаратом. Доля клинического ответа на 16-й неделе после первой (287 человек), второй (123 человек) и третьей (30 человек) инъекции составила 85,0 %, 86,2 % и 80 % соответственно. Средняя продолжительность эффекта, определённая на основании комбинированного однодозового и открытого длительного испытания, составила 7,5 месяца после первого курса, однако для 27,5 % пациентов продолжительность эффекта составила 1 год и более. Имеется небольшой опыт клинических исследований применения препарата БОТОКС® детям в возрасте от 12 до 18 лет с первичным гипергидрозом подмышечных впадин. В США проведено однократное однолетнее неконтролируемое исследование безопасности с повторяемой дозой с участием педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 17 лет (144 человек) с сильным первичным гипергидрозом подмышечных впадин. Участниками были преимущественно женщины (86,1 %) и пациенты кавказского типа (82,6 %). Участницы получили лечение в дозе 50 единиц - Аллерган в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 единиц - Аллерган за весь период лечения. Однако никаких исследований по определению дозы для подростков не проводилось, поэтому никаких рекомендаций по дозированию не может быть предоставлено. Эффективность и безопасность применения препарата БОТОКС® для данной группы окончательно не установлены. Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины) В клиническом исследовании пациентам (537 человек) с вертикальными морщинами между бровями (глабеллярными морщинами) (от умеренно до значительно выраженных) при максимальном нахмуривании инъекции препарата значительно уменьшили выраженность таких морщин на срок до 4 месяцев, что было определено специальной оценкой выраженности глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании и общей самооценкой изменений своего внешнего вида. Никакие клинические показатели не включали объективной оценки психологического воздействия. Через 30 дней после инъекции препарата 80 % пациентов (325 из 405 человек) ответили на терапию (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном нахмуривании) по сравнению с 3 % пациентов (4 из 132 человек), получивших плацебо. Одновременно 89 % пациентов (362 из 405 человек), прошедших терапию препаратом, ощутили умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7 % пациентов (9 из 132), получавших плацебо. Инъекции препарата БОТОКС® также значительно уменьшили выраженность глабеллярных морщин в состоянии покоя. 39 % пациентов (210 из 537 человек) имели глабеллярные морщины от умеренных до значительных в состоянии покоя (15 % не имели морщин в состоянии покоя). Из них 74 % пациентов (119 из 161 человек), прошедших терапию препаратом БОТОКС®, ответили на терапию (полное отсутствие или незначительная выраженность) через 30 дней после инъекции по сравнению с 20 % пациентов (10 из 49 человек) группы плацебо. Имеются ограниченные клинические данные фазы 3 о применении препарата БОТОКС® пациентам старше 65 лет (6 % субъектов (32 из 537)). Эффективность препарата была меньшей для этой возрастной группы. Морщины в форме «гусиных лапок» В исследовании приняли участие 1362 пациентов с умеренной и тяжёлой формой морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке (445 человек, исследование № 191622-098) или также с умеренной и тяжёлой формой глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании (917 человек, исследование № 191622-099). Инъекции препарата БОТОКС® значительно уменьшили тяжесть морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке по сравнению с плацебо во всех контрольных точках (р < 0,001) на срок до 5 месяцев. Это было определено по доле пациентов, у которых морщины отсутствовали или были умеренной тяжести по шкале оценки выраженности морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке, при проведении 2 базовых исследований: до 150 дня (завершение исследования) в исследовании № 191622-098 и на 120 день (завершение первого цикла терапии в исследовании № 191622-099). При оценке как исследователем, так и пациентом на исходном уровне соотношение пациентов без морщин или с морщинами умеренной тяжести по шкале оценки выраженности морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке было в пользу пациентов с умеренной тяжестью таких морщин по сравнению с пациентами с тяжелой формой таких морщин. В таблице 1 7 приведены результаты на 30 день, первичная контрольная точка оценки эффективности. В исследовании № 191622-104 (дополнение к исследованию №191622-099) 101 пациент, предварительно отобранный в группу плацебо, был отобран для первой инъекции 44 единиц-Аллерган. Пациенты группы введения препарата БОТОКС® имели статистически значимое преимущество в первичной контрольной точке оценки эффективности по сравнению с пациентами группы плацебо на 30 день после инъекции. Скорость реакции была схожей с такой в группе введения 44 единиц-Аллерган на 30 день после первой инъекции в исследовании №191622-099. Всего 123 пациенты прошли 4 курсов введения 44 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® в комбинированной терапии морщин в форме «гусиных лапок» и глабеллярных морщин. Таблица 17 30-й день: Оценка исследователем и пациентом морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке – соотношение респондентов (% пациентов без морщин или с морщинами умеренной тяжести в форме «гусиных лапок») Клиническое исследование Доза БОТОКС® Плацебо БОТОКС® Плацебо Оценка исследователем Оценка пациентом 191622-098 24 единиц-Аллерган (морщины в форме «гусиных лапок») 66,7 %* (148/222) 6,7 % (15/223) 58,1 %* (129/222) 5,4 % (12/223) 191622-099 24 единиц-Аллерган (морщины в форме «гусиных лапок») 54,9 %* (168/306) 3,3 % (10/306) 45,8 %* (140/306) 3,3 % (10/306) 44 единиц-Аллерган (24 единицы, морщины в форме «гусиных лапок»; 20 единиц-Аллерган, глабеллярные морщины) 59,0 %* (180/305) 3,3 % (10/306) 48,5 %* (148/305) 3,3 % (10/306) * p < 0,001 (БОТОКС® по сравнению с плацебо). За оценкой пациентов улучшение относительно базового уровня вида морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке в группе БОТОКС® (24 единиц-Аллерган и 44 единиц-Аллерган) по сравнению с плацебо наблюдалось на 30 день, а также во всех контрольных точках после каждого курса терапии в обоих базовых исследованиях (р < 0,001). Терапия препаратом БОТОКС® (24 единиц-Аллерган) также значительно ослабила степень тяжести морщин в форме «гусиных лапок» в состоянии покоя. 63 % пациентов (330 из 528 человек) имели умеренную или тяжелую степень морщин в форме «гусиных лапок» в состоянии покоя в начале исследования. Из них у 58 % пациентов (192 из 330 человек) группы БОТОКС® наблюдалась положительная реакция на терапию (нет морщин или наличие морщин умеренной тяжести) через тридцать дней после инъекции по сравнению с 11 % пациентов (39 из 352 человек) в группе плацебо. По шкале самостоятельной оценки морщин (FLO-11) в первой контрольной точке (30 день) (р < 0,001) и во всех последующих контрольных точках в обоих базовых исследованиях улучшение самооценки и привлекательности также наблюдалось в группе БОТОКС® (24 единиц-Аллерган и 44 единиц-Аллерган) по сравнению с плацебо. В базовых исследованиях 3,9 % пациентов (53 из 1362 человек) были старше 65 лет. Ответ на терапию пациентов этой возрастной группы оценивался исследователем и наблюдался у 36 % пациентов (на 30-й день) группы БОТОКС® (24 единиц-Аллерган и 44 единиц-Аллерган). При анализе в группах по возрасту (≤ 50 лет и > 50 лет) обе группы продемонстрировали статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо. Ответ на терапию в группе БОТОКС® 24 единиц-Аллерган по оценке исследователя был меньше у пациентов старше 50 лет, чем у пациентов в возрасте ≤ 50 лет (42,0 % и 71,2 % соответственно). В целом ответ на препарат БОТОКС® при терапии морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке был меньше (60 %), чем при терапии глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании (80 %). У 916 пациентов (517 пациентов в группе введения 24 единиц-Аллерган и 399 пациентов в группе введения 44 единиц-Аллерган), которым применяли БОТОКС ®, были взяты образцы для анализа на образование антител. У ни одного из пациентов не было выявлено нейтрализующих антител. Морщины на лбу В исследовании приняли участие 822 пациентов с умеренной или тяжелой формой морщин на лбу и глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании отдельно (254 пациентов, исследование 191622-142) или с умеренной или тяжелой формой морщин в форме «гусиных лапок» при максимальной улыбке (568 пациентов, исследование 191622-143). Они были включены в основную группу пациентов для анализа первичных и вторичных точек оценки эффективности. В клинических исследованиях коррекцию морщин на лбу выполняли одновременно с коррекцией глабеллярных морщин. По оценке исследователей и пациентов процент пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном поднятии бровей после инъекции препарата БОТОКС ® был выше, чем после применения плацебо, на 30-й день, первичная точка оценки эффективности (таблица 18). Ниже также приведено соотношение пациентов со снижением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с началом исследования и пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин в верхней части лица при максимальном нахмуривании. Таблица 1 8 30-й день: Оценка исследователями и пациентами выраженности морщин на лбу и морщин в верхней части лица при максимальном нахмуривании и в состоянии покоя Клиническое исследование Точка оценки эффективности БОТОКС® Плацебо БОТОКС® Плацебо Оценка исследователями Оценка пациентами Исследование 191622-142 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабеллярные морщины) Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц a 94,8 % (184/194) 1,7 % (1/60) 87,6 % (170/194) 0,0 % (0/60) P < 0,0005 P < 0,0005 Морщины на лбу в состоянии покоя b 86,2 % (162/188) 22,4 % (13/58) 89,7 % (174/194) 10,2 % (6/59) P < 0,0001 P < 0,0001 Исследование 191622-143 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабеллярные морщины) Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц a 90,5 % (201/222) 2,7 % (3/111) 81,5 % (181/222) 3,6 % (4/111) P < 0,0005 P < 0,0005 Морщины на лбу в состоянии покоя b 84,1 % (185/220) 15,9 % (17/107) 83,6 % (184/220) 17,4 % (19/109) p < 0,0001 p < 0,0001 Исследование 191622-143 64 единицы-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабеллярные морщины + 24 единицы-Аллерган морщины в форме «гусиных лапок») Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц a 93,6 % (220/235) 2,7 % (3/111) 88,9 % (209/235) 3,6 % (4/111) p < 0,0005 p < 0,0005 Морщины в верхней части лица при максимальном сокращении мышц c 56,6 % (133/235) 0,9 % (1/111) данные отсутствуют P < 0,0001 a Процент пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном поднятии бровей. b Процент пациентов со снижением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с началом исследования. c Процент пациентов с реакцией на препарат, определенных как те же самые пациенты с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу, глабеллярных морщин и морщин в форме «гусиных лапок» для каждой зоны на лице при максимальном нахмуривании. Ин’єкции препарата БОТОКС® значительно уменьшили выраженность морщин на лбу при максимальном поднятии бровей по сравнению с плацебо в течение до 6 месяцев (p < 0,05): оценивалось по проценту пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном поднятии бровей в обоих базовых исследованиях; до 150 дня в исследовании 191622-142 (21,6 % после ин’єкции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо) и до 180 дня в исследовании 191622-143 (6,8 % после ин’єкции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо). При одновременном введении препарата во все 3 зоны в исследовании 191622-143 (группа БОТОКС®, 64 единицы-Аллерган) ин’єкции препарата БОТОКС® значительно уменьшили выраженность глабеллярных морщин в течение до 6 месяцев (5,5 % после ин’єкции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо), латеральных морщин в углу глаза в течение до 6 месяцев (3,4 % после ин’єкции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо) и морщин на лбу в течение до 6 месяцев (9,4 % после ин’єкции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо). В целом в течение 1 года 116 и 150 пациентов получили 3 курсов ин’єкций препарата БОТОКС® по 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах) и 64 единицы-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах и 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок») соответственно. Показатели улучшения реакции на препарат для морщин на лбу были схожими во время всех курсов ин’єкций. За шкалой самостоятельной оценки морщин (FLO-11) улучшение самовосприятия пациентами морщин на лбу, внешнего вида для своего возраста и привлекательности было достоверно (p < 0,001) большим у пациентов после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах) и 64 единицы-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах и 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок») по сравнению с плацебо в первичной точке оценки эффективности на 30-й день в исследованиях 191622-142 и 191622-143. Согласно шкале удовлетворенности морщинами на лице (FLSQ) у 78,1 % (150 из 192) пациентов в исследовании 191622-142 и 62,7 % (138 из 220) в исследовании 191622-143 наблюдалось улучшение самочувствия и эмоционального состояния (по таким показателям, как плохой внешний вид для своего возраста, самочувствие, усталость внешнего вида, чувство себя несчастным, раздраженный вид) после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах) по сравнению с пациентами после инъекции плацебо 19,0 % (11 из 58) в исследовании 191622-142 и 18,9 % (21 из 111) в исследовании 191622-143 на 30 день (p < 0,0001 в обоих исследованиях). Согласно этой же шкале 90,2 % (174 из 193) пациентов в исследовании 191622-142 и 79,2 % (175 из 221, 40 единиц-Аллерган) или 86,4 % (203 из 235, 64 единицы-Аллерган) в исследовании 191622-143 сообщили, что они были очень довольны/ в основном довольны после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган или 64 единицы-Аллерган по сравнению с пациентами после инъекции плацебо (1,7 % [1 из 58], 3,6 % [4 из 110] в исследовании 191622-142 и исследовании 191622-143 соответственно) в первичной точке оценки на 60 день по шкале FLSQ (p < 0,0001 в обоих исследованиях). В базовых исследованиях 3,7 % (22 из 587) пациентов были старше 65 лет. По оценке исследователей реакция на препарат в этой возрастной группе наблюдалась у 86,7 % (13 из 15) (на 30-й день) после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 28,6 % (2 из 7) пациентов после инъекции плацебо. Реакция на препарат в группе БОТОКС® была схожей с реакцией у пациентов из общей группы, но статистическая достоверность не была достигнута, и трудно сделать сравнение с плацебо ввиду малого количества пациентов.

Общие свойства действующего вещества

Исследования распределения, проведённые на животных, показали медленную диффузию 125 и комплекса нейротоксина ботулина А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выведение с мочой. Количество меченого изотопом материала в мышце уменьшалось с периодом полувыведения приблизительно 10 часов. В месте инъекции радиоактивность была ограничена крупными молекулами протеина, а в плазме — малыми молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. В течение 24 часов после введения дозы 60 % радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма. Классические исследования абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активной субстанции не проводились из-за природы этого препарата.

Свойства при применении пациентам

Считается, что при применении препарата БОТОКС® в терапевтических дозах происходит незначительное системное всасывание препарата. Клинические исследования с использованием моноволоконной электромиографической техники показали увеличение электрофизиологической нервно-мышечной активности в мышцах, удалённых от места инъекции, без каких-либо клинических симптомов.

Доклинические данные по безопасности

Исследования репродуктивности

Когда беременным животным вводили внутримышечно БОТОКС® в период органогенеза, показатели по шкале NOAEL (доза, при которой не наблюдается побочная реакция) составили 4–0,125 единиц/кг. Сообщалось о более высоких дозах, связанных с уменьшением массы тела плода и/или замедленной осификацией и выкидышами у кроликов.

Фертильность и репродуктивность

Относительно репродуктивной функции при внутримышечном введении препарата БОТОКС® токсичной была доза 4 единицы-Аллерган/кг для самцов крыс и 8 единиц/кг для самок крыс. Повышенные дозы были связаны с задержкой фертильности пропорционально увеличению доз. Хотя случались случаи незаторможенного зачатия, никакой побочной реакции относительно количества или жизнеспособности эмбрионов не выявлено.

Другие исследования

Дополнительно к исследованию репродуктивной токсичности проводились следующие доклинические исследования по безопасности препарата БОТОКС®: острая токсичность, токсичность повторной инъекции, местная переносимость, мутагенность, антигенность, совместимость с кровью человека. Эти исследования не выявили значительной угрозы для человека при применении в соответствующих клинических дозах. Максимальная рекомендованная доза для человека на один курс лечения составляет 300 единиц-Аллерган (что соответствует 6 единицам-Аллерган/кг для лица с массой тела 50 кг). Зарегистрированная внутримышечная летальная доза LD-50 у животных составляет 39 единиц-Аллерган/кг. Системная токсичность не наблюдалась при однократной интрадетрузорной инъекции < 50 единиц-Аллерган/кг препарата БОТОКС® у животных. Через 9 месяцев интрадетрузорного исследования повторной дозы (4 инъекции) наблюдался птоз при дозе 24 единицы-Аллерган/кг и летальные случаи при дозе 24 единиц-Аллерган/кг и более. Дегенерация/регенерация миофибрилл наблюдалась в скелетной мышце животных при дозе 24 единиц-Аллерган/кг и более. Эти миопатические изменения считаются вторичными эффектами системного воздействия. Доза 12 единиц-Аллерган/кг превышает в три раза клинически рекомендованную дозу препарата БОТОКС® 200 единиц-Аллерган при недержании мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора (для пациента с массой тела 50 кг).

Клинические характеристики

Лечение неврологических расстройств: • фокальная спастичность локтя, запястья и кисти у детей с детским церебральным параличом в возрасте от двух лет в качестве дополнения к реабилитационной терапии; • фокальная спастичность голеностопного сустава и стопы, связанная с динамической деформацией стопы вследствие спастичности, у детей в возрасте от двух лет, находящихся на амбулаторном лечении детского церебрального паралича, в качестве дополнения к реабилитационной терапии; • фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов; • фокальная спастичность голеностопного сустава и стопы у взрослых пациентов (см. раздел «Особые меры безопасности»); • блефароспазм, гемифациальный спазм и связанная с ними фокальная дистония; • цервикальная дистония (спастическая кривошея); • ослабление симптомов хронической мигрени (головная боль в течение ≥ 15 дней в месяц, из которых не менее 8 дней с мигренью) у взрослых пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью профилактических средств против мигрени (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Лечение нарушений функций мочевого пузыря: • идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря с симптомами недержания мочи, ургентного мочеиспускания и повышенной частоты мочеиспусканий у взрослых, которые недостаточно реагируют или не переносят антихолинергические лекарственные средства; • недержание мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора при нейрогенном мочевом пузыре, являющемся следствием стойкого повреждения субцервикального (шейного) отдела спинного мозга или рассеянного склероза.

Лечение расстройств функции кожи и смежных с ней органов: • стойкая, тяжелая форма первичного гипергидроза подмышечных впадин, препятствующая социализации и не поддающаяся местному лечению; • для временного улучшения внешнего вида, когда резкая выраженность нижеуказанных морщин оказывает сильное психологическое воздействие на взрослого пациента в возрасте до 65 лет: ∅ вертикальные морщины между бровями (от умеренных до значительно выраженных) при максимальном нахмуривании (глабеллярные морщины) и/или ∅ умеренная или тяжелая форма латеральных морщин в углу глаза (морщины в форме «гусиных лапок») при широкой улыбке, и/или ∅ умеренная или тяжелая форма морщин на лбу при максимальном поднятии бровей.

• Гиперчувствительность к ботулиническому токсину типа А или к любому другому компоненту препарата; • Миастения гравис или синдром Итона – Ламберта (для устранения вертикальных морщин между бровями (глабеллярные морщины)) у детей (в возрасте до 18 лет) и пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); • Имеющийся инфекционный процесс в месте запланированной инъекции. Нарушение функции мочевого пузыря: • имеющаяся на момент лечения инфекция мочевыводящих путей; • острая задержка мочеиспускания на момент лечения у пациентов, которые не применяют катетеризацию на регулярной основе; • у пациентов, которые не хотят и/или не в состоянии инициировать катетеризацию после лечения, если необходимо; • наличие камней в мочевом пузыре. Особые меры безопасности. Единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в единицах-Аллерган, отличаются от доз других ботулотоксических препаратов. Следует соблюдать особые меры безопасности при приготовлении и введении препарата, а также при инактивации и утилизации остатков неиспользованного раствора. Рекомендованные дозы и частота введения препарата БОТОКС® не должны превышаться, поскольку существует риск передозировки, чрезмерной мышечной слабости, распространения токсина дальше от места введения и формирования нейтрализующих антител. Лечение пациентов, которым препарат ранее не вводился, необходимо начинать с наименьшей рекомендованной дозы для конкретного показания. Врачам и пациентам необходимо осознавать, что побочные эффекты могут возникнуть, несмотря на хорошо перенесенные предыдущие инъекции. Поэтому каждую инъекцию необходимо осуществлять с осторожностью. Флакон с препаратом предназначен только для однократного использования, а любое количество неиспользованного раствора необходимо утилизировать. Сообщалось о побочных реакциях, касающихся распространения токсина далеко от места инъекции, которые иногда были летальными, а в некоторых случаях сопровождались дисфагией, пневмонией и/или значительным истощением. Симптомы соответствуют механизму действия ботулинического токсина и регистрировались через несколько часов или несколько недель после инъекции. Риск возникновения побочных реакций, вероятно, наибольший у пациентов с основными и сопутствующими заболеваниями, обусловливающими возникновение таких симптомов, в том числе у детей и взрослых, которые лечат спастичность и которым вводят высокие дозы. Пациенты, получавшие терапевтические дозы, могут испытывать повышенную слабость мышц. Необходимо учитывать соотношение риска и пользы для каждого отдельного пациента, прежде чем начинать лечение препаратом БОТОКС®. О дисфагии также сообщалось после инъекций за пределами цервикального отдела. Препарат БОТОКС® следует применять с особой осторожностью и под пристальным медицинским наблюдением пациентам с субклиническими и клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи (например, с миастенией гравис или синдромом Итона – Ламберта), с поражением периферических двигательных нейронов (например, с боковым амиотрофическим склерозом или моторной нейропатией) или с сопутствующими неврологическими заболеваниями. Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к препарату БОТОКС® даже в терапевтических дозах, что может привести к чрезмерной слабости мышц и повышенному риску клинически выраженных системных воздействий, включая тяжелую дисфагию и дыхательную недостаточность. Трудности глотания и дыхания являются тяжелыми побочными реакциями и могут привести к смерти. Таким пациентам токсин ботулина необходимо применять под наблюдением специалиста и только тогда, когда преимущества от лечения значительно превышают риск. Пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе необходимо лечить особенно осторожно. Пациенты и лица, присматривающие за ними, должны знать, что в случае возникновения нарушений глотания, речи или дыхания необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. Как и при любом лечении, позволяющем восстановить активность малоподвижных пациентов, такое восстановление у данной категории пациентов должно происходить постепенно. Особенности анатомии пациента и любые изменения в ней вследствие предыдущих хирургических вмешательств необходимо изучить до применения препарата БОТОКС® и избегать инъекций в уязвимые анатомические структуры. Сообщалось о пневмотораксе, связанном с процедурой инъекции, после введения препарата БОТОКС® в область грудного отдела. Следует соблюдать осторожность при применении вблизи легких, особенно верхушек легких. Серьезные побочные реакции, в том числе летальные случаи, были зафиксированы у пациентов, которым вводили инъекции препарата БОТОКС® не по показаниям: непосредственно в слюнную железу, орально-язычно-глоточную область, пищевод и желудок. У некоторых пациентов ранее были дисфагия и значительная слабость. Поступали сообщения о единичных случаях тяжелых реакций гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ. О некоторых из этих реакций сообщалось после применения препарата БОТОКС® отдельно или вместе с другими препаратами, ассоциирующимися с аналогичными реакциями. При возникновении такой реакции дальнейшие инъекции препарата БОТОКС® необходимо отменить и незамедлительно применить соответствующую терапию, например, эпинефрин. Зафиксирован летальный случай вследствие анафилактического шока в результате нарушения инструкции по восстановлению препарата БОТОКС® при использовании в качестве растворителя 5 мл 1% раствора лидокаина. Как и при любых инъекциях, могут возникнуть травмы, связанные непосредственно с самой процедурой введения. Инъекция может привести к локальному инфицированию, боли, воспалению, парестезии, гипестезии, болезненности, припухлости, эритеме и/или кровотечению/синякам. Боль, вызванная иглой, и/или страх могут привести к вазовагальным реакциям, например артериальной гипотензии, синкопе. Следует с осторожностью применять препарат БОТОКС® при наличии воспаления в месте запланированной инъекции или слабости либо атрофии мышцы, в которую планируется инъекция. Препарат БОТОКС® следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с поражением периферических двигательных нейронов (например, с боковым амиотрофическим склерозом или моторной нейропатией). Сообщалось также о случаях побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмии и инфаркта миокарда, в т.ч. летальных. Некоторые из этих побочных реакций развивались у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Новые или повторные приступы регистрировались, как правило, у пациентов, склонных к этим заболеваниям. Точная взаимосвязь этих заболеваний с инъекциями ботулинического токсина не установлена. Сообщения о возникновении побочных реакций у детей регистрировались в основном у пациентов с церебральным параличом, прошедших курс лечения спастичности. Появление антител, нейтрализующих токсин ботулина типа А, может уменьшить эффективность лечения препаратом БОТОКС® вследствие инактивации биологической активности токсина. Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что инъекции препарата БОТОКС® через меньшие промежутки времени или в более высоких дозах могут привести к большему количеству случаев появления антител. При необходимости возможность формирования антител может быть минимизирована путем введения наименьшей эффективной дозы с наибольшими клинически показанными интервалами между инъекциями. Клинические отклонения при повторном применении препарата БОТОКС® (как и всех токсинов ботулина) могут зависеть от различных процедур при растворении содержимого флакона, от интервалов между инъекциями, различных мышц, в которые вводится препарат, и незначительной разницы в значениях активности, показанной использованным методом биологического тестирования. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Фокальная спастичность у взрослых пациентов и детей Лечение фокальной спастичности, находящееся на стадии изучения, в обычных стандартных схемах лечения и не предназначенное для замены существующих способов лечения, вероятно, не будет эффективным для увеличения пределов подвижности в суставах, пораженных контрактурой. Препарат следует применять для лечения спастичности у взрослых пациентов, если ожидается, что снижение мышечного тонуса приведет к улучшению функции (например, улучшению походки) или к ослаблению симптомов (например, уменьшению мышечных спазмов или боли). Улучшение активной функции может быть ограниченным, если лечение препаратом началось позднее чем через 2 лет после перенесенного инсульта или у пациентов с показателем < 3 по модифицированной шкале Эшворта (MAS). Следует с осторожностью применять препарат при лечении взрослых пациентов со спастичностью, относящихся к группе повышенного риска внезапной слабости. БОТОКС® следует применять с осторожностью для лечения фокальной спастичности голеностопного сустава у пациентов пожилого возраста, перенесших инсульт, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и только при условии, что польза от лечения превышает потенциальный риск. БОТОКС® следует применять для лечения спастичности нижних конечностей после перенесенного инсульта только после обследования пациента медицинскими работниками с опытом ухода и реабилитации больных, перенесших инсульт. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о летальных случаях (иногда связанных с развитием аспирационной пневмонии) и о возможном распространении токсина у детей, имевших сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом, после применения ботулинического токсина. Блефароспазм Уменьшение количества миганий после инъекции токсина ботулина в круговую мышцу глаза около глазницы может привести к воздействию на роговицу, стойкому эпителиальному дефекту и язве роговицы, особенно у пациентов с нарушениями функций VII пары черепных нервов. Необходимо провести тщательную проверку чувствительности роговицы в глазах, которые были оперированы, не делать инъекций в зону нижнего века, чтобы предотвратить выворачивание (эктропион), и тщательно обработать любой дефект эпителия. Это может привести к необходимости применения защитных капель, мазей, терапевтических мягких контактных линз или закрытия глаз повязкой. Экхимоз очень легко возникает в мягких тканях века. Его можно минимизировать, слегка надавив на место инъекции сразу же после проведения процедуры. Из-за антихолинергического действия токсина ботулина следует с большой осторожностью лечить пациентов с имеющимся риском возникновения закрытоугольной глаукомы, включая пациентов с анатомически узким углом. Цервикальная дистония Пациентов с цервикальной дистонией необходимо проинформировать о возможности развития дисфагии, которая может быть очень умеренной или выраженной. Дисфагия может длиться 2 – 3 недель после инъекции, однако есть сообщения и о ее продолжительности в течение 5 месяцев после инъекции. После дисфагии может наблюдаться аспирация, диспноэ и необходимость зондового питания. В единичных случаях сообщалось о развитии аспирационной пневмонии вследствие дисфагии, имевшей летальный исход. Ограничение дозы до 100 единиц-Аллерган, вводимых в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, может снизить риск возникновения дисфагии. У пациентов с меньшей массой шейной мышцы или пациентов, которым вводились инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу с обеих сторон, риск возникновения дисфагии увеличивается. Дисфагия объясняется распространением токсина на мускулатуру пищевода. Инъекции в мышцу, поднимающую лопатку, могут быть связаны с повышенным риском возникновения инфекции верхних дыхательных путей и дисфагии. Дисфагия может привести к уменьшению поступления пищи и воды и, как следствие, к потере массы тела и обезвоживанию. У пациентов с субклинической дисфагией повышен риск возникновения более серьезной дисфагии после инъекций препарата БОТОКС®. Хроническая мигрень Хроническую мигрень необходимо диагностировать, а БОТОКС® следует применять исключительно под наблюдением неврологов, специализирующихся на лечении хронической мигрени. Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® для профилактики головной боли у пациентов с эпизодическими проявлениями мигрени (головные боли < 15 дней в месяц) или хронической головной болью напряжения не изучались. Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® пациентам с головной болью, вызванной чрезмерным приемом лекарственных средств (расстройство вторичной головной боли), не изучались. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Необходимо принять соответствующие меры предосторожности при проведении цистоскопии. У пациентов, которым не применяют катетеризацию, следует определить остаточный объем мочи после мочеиспускания в течение 2 недель после лечения и периодически, если необходимо с медицинской точки зрения, в течение 12 недель. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу, если они испытывают осложнения при мочеиспускании, поскольку в этом случае может потребоваться катетеризация. Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырем и симптомами непроходимости мочевыводящих путей не следует применять БОТОКС® для лечения. Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора Возможно возникновение автономной дизрефлексии, связанной с процедурой. Может возникнуть потребность в неотложной медицинской помощи. НАРУШЕНИЯ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ Первичный гипергидроз подмышечных впадин Изучение анамнеза, обследование и специальные дополнительные исследования необходимы для исключения потенциальных причин вторичного гипергидроза (например, гипертиреоз, феохромоцитома). Это позволит предотвратить симптоматическое лечение гипергидроза без диагностики и/или лечения вызвавшего его заболевания. Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины) при максимальном нахмуривании и/или «гусиные лапки» при широкой улыбке и/или морщины на лбу при максимальном поднятии бровей Чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды, необходимо с осторожностью вводить препарат БОТОКС® в зону вертикальных морщин между бровями при максимальном нахмуривании, в «гусиные лапки» при максимальной улыбке или в морщины на лбу при максимальном поднятии бровей. Следует соблюдать особые меры предосторожности при подготовке и введении препарата, а также при деактивации и утилизации неиспользованного раствора. Существует риск птоза века после инъекции, рекомендации по минимизации этого риска см. в разделе «Способ применения и дозы». Эффективность и безопасность повторных инъекций препарата БОТОКС® при вертикальных морщинах между бровями (глабеллярные морщины) при максимальном нахмуривании, «гусиных лапках» при широкой улыбке или морщинах на лбу при максимальном поднятии бровей в течение более чем 12 месяцев не изучались.

Не применять совместно с аминогликозидными антибиотиками или спектиномицином, или с другими препаратами, препятствующими нервно-мышечной передаче (например, с нервно-мышечными блокаторами). Эффект от применения различных серологических типов нейротоксина ботулина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Чрезмерная нервно-мышечная слабость может усиливаться вследствие применения другого токсина ботулина до окончания действия ранее примененного ботулотоксина. Изучение взаимодействия не проводилось. О клинически значимых взаимодействиях не сообщалось.

Изучение взаимодействия у детей не проводилось.

Согласно инструкциям, следует выполнять разведение в флаконе и приготовление шприца над специальной плотной бумажной салфеткой для предотвращения протеканий. Разведение препарата БОТОКС® необходимо проводить только с помощью стерильного физиологического раствора без консервантов (0,9 % натрия хлорида для инъекций). Соответствующее количество растворителя следует набирать в шприц, см. раздел «Способ применения и дозы». В случае использования различных флаконов препарата БОТОКС® во время одной инъекции следует тщательно отбирать количество растворителя, разводя определенное количество единиц на 0,1 мл. Количество растворителя различается для препаратов БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц необходимо маркировать соответствующим образом. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе, то есть практически не содержит натрия. Поскольку препарат БОТОКС® денатурируется при образовании пузырьков или при другом сильном взбалтывании, вводите растворитель во флакон осторожно. Не используйте флакон, если вакуум не втягивает в него растворитель. Восстановленный препарат БОТОКС® представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор без посторонних твердых частиц. Перед применением визуально проверьте разведенный раствор на прозрачность и отсутствие частиц. Восстановленный во флаконе раствор препарата БОТОКС® может храниться до применения в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С) в течение 24 часов. Данные о дате и времени восстановления должны быть нанесены на специальное место на этикетке флакона. Если препарат БОТОКС® восстанавливается в шприце для внутрипузырного введения, раствор следует использовать немедленно. Данный препарат предназначен только для однократного использования, и любой неиспользованный раствор должен быть утилизирован. Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы разводятся небольшим количеством воды, а затем стерилизуются в автоклаве. Любые использованные флаконы, шприцы, пролитый раствор и т. п. необходимо стерилизовать в автоклаве; остатки препарата БОТОКС® могут быть деактивированы с помощью разведенного раствора гипохлорита (0,5 %) в течение 5 минут. Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с установленными национальными требованиями. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Нет достаточных данных о применении ботулинического токсина типа А беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат БОТОКС® не применяют беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, и не использующим контрацептивы. Кормление грудью. Нет информации о проникновении препарата БОТОКС® в грудное молоко. Не рекомендуется применять женщинам, кормящим грудью. Фертильность. Нет достаточных данных о влиянии ботулинического токсина типа А на фертильность женщин репродуктивного возраста. Исследования выявили задержку фертильности у животных.

Исследований влияния препарата БОТОКС® на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Однако БОТОКС® может вызывать астению, мышечную слабость, головокружение и нарушения зрения, что может сделать управление автомашинами или эксплуатацию других механизмов опасными.

Единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в единицах-Аллерган, отличаются от других ботулотоксических препаратов. Пациенты пожилого возраста: специальная коррекция дозы не требуется при применении пациентам пожилого возраста. Начальная доза препарата должна быть минимальной рекомендуемой дозой для конкретного показания. Для повторных инъекций рекомендуется наименьшая эффективная доза с как можно большим клиническим интервалом между инъекциями. С осторожностью применять пациентам пожилого возраста с тяжелыми заболеваниями в анамнезе и пациентам, принимающим сопутствующие лекарственные средства. Имеются ограниченные данные о применении препарата БОТОКС® для лечения пациентов старше 65 лет с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, с нарушением функции голеностопного сустава и стопы вследствие спастичности нижних конечностей, а также для терапии морщин на лице. Если флаконы БОТОКС® разного объема используются в одной терапевтической процедуре, следует тщательно отбирать необходимое количество растворителя при восстановлении определенного количества единиц препарата на 0,1 мл. Количество растворителя варьируется для 100 единиц-Аллерган и 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц необходимо соответствующим образом маркировать. БОТОКС® необходимо восстанавливать только стерильным физиологическим раствором без консервантов (0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций). Соответствующее количество растворителя (см. таблицу 19) необходимо набрать шприцом. Таблица 19 Восстановление препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган и 200 единиц-Аллерган, для всех показаний, за исключением нарушения функции мочевого пузыря. Полученная доза (единиц-Аллерган на 0,1 мл) Количество растворителя (0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций), добавляемого во флакон 100 единиц-Аллерган 200 единиц-Аллерган 20 единиц-Аллерган 0,5 мл 1 мл 10 единиц-Аллерган 1 мл 2 мл 5 единиц-Аллерган 2 мл 4 мл 4 единицы-Аллерган 2,5 мл 5 мл 2,5 единицы-Аллерган 4 мл 8 мл 1,25 единицы-Аллерган 8 мл Не применяется Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря Рекомендуется использовать флакон по 100 единиц-Аллерган для удобства восстановления. Для 100 единиц-Аллерган · Восстановите один флакон препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, с помощью 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте. · Перенесите 10 мл из флакона в шприц емкостью 10 мл. В результате будет получен шприц емкостью 10 мл с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС® 100 единиц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Невостребованный раствор необходимо утилизировать. Для 200 единиц-Аллерган · Восстановите один флакон препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, с помощью 8 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте. · Перенесите 4 мл из флакона в шприц емкостью 10 мл. · Завершите восстановление, добавив 6 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов в шприц емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте. В результате будет получен шприц емкостью 10 мл с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС® 100 единиц-Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Невостребованный раствор необходимо утилизировать. Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора Рекомендуется использовать флакон по 200 единиц-Аллерган или два флакона по 100 единиц-Аллерган для удобства восстановления. Для 100 единиц - Аллерган · Восстановите два флакона препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган каждый с помощью 6 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте. · Перенесите 4 мл из каждого флакона в каждый из двух шприцев емкостью 10 мл. · Остаток по 2 мл из каждого флакона перенесите в третий шприц емкостью 10 мл. · Закончите восстановление, добавив 6 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов в каждый из шприцев емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте. В результате будет получено 3 шприца, каждый емкостью 10 мл, с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС® 200 единиц - Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор необходимо утилизировать. Для 200 единиц - Аллерган · Восстановите 200 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® с помощью 6 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов и осторожно перемешайте. · Перенесите 2 мл из флакона в каждый из трех шприцев емкостью 10 мл. · Закончите восстановление, добавив 8 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов в каждый из шприцев емкостью 10 мл, и осторожно перемешайте. В результате будет получено 3 шприца, каждый емкостью 10 мл, с общим количеством восстановленного препарата БОТОКС® 200 единиц - Аллерган. Использовать немедленно после восстановления в шприце. Неиспользованный раствор необходимо утилизировать. Ознакомьтесь с подробной инструкцией по применению для каждого из показаний, указанных ниже. БОТОКС® должен вводить только врач соответствующей квалификации, имеющий соответствующий опыт лечения и использующий при лечении соответствующее оборудование. В целом оптимальная доза и количество инъекций на одну мышцу не определены для всех показаний, поэтому индивидуальную терапевтическую дозу должен определять врач. Оптимальную дозу определяют методом титрования, но рекомендуемую максимальную дозу не следует превышать. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Фокальная спастичность верхних конечностей, связанная с детским церебральным параличом Рекомендуемая игла Стерильная игла соответствующего калибра. Длину иглы следует определять в зависимости от расположения мышц и глубины. Инструкция по применению Рекомендуется локализация задействованных мышц с помощью таких методов, как электромиографическое управление иглой, стимуляция нервов или ультразвук. Перед инъекцией можно применять анестезию или местную анестезию в сочетании с минимальной или умеренной дозой седативных средств в соответствии с медицинской практикой местного применения препаратов. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства БОТОКС® под общей анестезией или под воздействием сильных седативных/обезболивающих средств для лечения спастичности у детей не оценивались. На рисунке 1 указаны места инъекций для лечения спастичности верхних конечностей у детей. Рис. 1 Рекомендуемая доза Рекомендуемая доза для лечения спастичности верхних конечностей у детей составляет от 3 единиц-Аллерган/кг до 6 единиц-Аллерган/кг массы тела, разделённых на задействованные мышцы. Дозировка препарата БОТОКС® для отдельных мышц при спастичности верхних конечностей у детей Таблица 20 Мышца, в которую производится инъекция БОТОКС® 3 единицы-Аллерган/кг (максимальная доза для одной мышцы) БОТОКС® 6 единиц-Аллерган/кг (максимальная доза для отдельной мышцы) Количество мест инъекции Мышцы-сгибатели локтя Biceps 1,5 единиц-Аллерган/кг (50 единиц-Аллерган) 3 единицы-Аллерган/кг (100 единиц-Аллерган) 4 Brachialis 1 единица-Аллерган/кг (30 единиц-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (60 единиц-Аллерган) 2 Brachioradialis 0,5 единиц-Аллерган/кг (20 единиц-Аллерган) 1 единица-Аллерган/кг (40 единиц-Аллерган) 2 Мышцы запястья Flexor carpi radialis 1 единица-Аллерган/кг (25 единиц-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (50 единиц-Аллерган) 2 Flexor carpi ulnaris 1 единица-Аллерган/кг (25 единиц-Аллерган) 1 единица-Аллерган/кг (25 единиц-Аллерган) 2 Мышцы пальцев Flexor digitorum profundus 0,5 единиц-Аллерган/кг (25 единиц-Аллерган 1 единица-Аллерган/кг (50 единиц-Аллерган) 2 Flexor digitorum sublimis 0,5 единиц-Аллерган/кг (25 единиц-Аллерган 1 единица-Аллерган/кг (50 единиц-Аллерган) 2 Максимальная общая доза Общая доза препарата БОТОКС®, вводимая за одну процедуру лечения в верхнюю конечность, не должна превышать 6 единиц-Аллерган/кг массы тела или 200 единиц-Аллерган в зависимости от того, какая доза будет ниже. Если врач сочтет целесообразным, в случае уменьшения клинического эффекта после предыдущей инъекции следует рассмотреть возможность проведения повторной инъекции пациенту не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции. При лечении верхних и нижних конечностей одновременно общая доза не должна превышать 10 единиц-Аллерган/кг массы тела или 340 единиц-Аллерган с интервалом 12 недель между инъекциями. Дополнительная информация Лечение препаратом БОТОКС® не предназначено для замены стандартных схем реабилитации. Клиническое улучшение обычно возникает в течение первых двух недель после инъекции. Повторное применение препарата следует осуществлять, если клинический эффект предыдущей инъекции уменьшится, но не чаще чем каждые три месяца. Фокальная спастичность нижних конечностей, связанная с детским церебральным параличом. Рекомендуемая игла: Стерильная игла соответствующего калибра. Длину иглы следует определять в зависимости от расположения мышц и глубины. Инструкция по применению. Рекомендуется локализация задействованных мышц с помощью таких методов, как электромиографическое управление иглой, стимуляция нервов или ультразвук. Перед инъекцией можно применять анестезию или местную анестезию в сочетании с минимальной или умеренной дозой седативных средств в соответствии с медицинской практикой местного применения препаратов. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства БОТОКС® при лечении спастичности у детей не оценивались под общей анестезией или под воздействием сильных седативных/обезболивающих средств. На рисунке 2 ниже указаны места инъекций для лечения спастичности нижних конечностей у детей: Рис. 2 Рекомендуемая доза. Рекомендуемая доза для лечения спастичности нижних конечностей у детей составляет от 4 единиц-Аллерган/кг до 8 единиц-Аллерган/кг массы тела, разделенных на задействованные мышцы. Таблица 2 1 Дозирование препарата БОТОКС® для отдельных мышц при спастичности нижних конечностей у детей Мышца, в которую производится инъекция БОТОКС® 4 единицы-Аллерган/кг (максимальная доза для одной мышцы) БОТОКС® 8 единиц-Аллерган/кг** (максимальная доза для отдельной мышцы) Количество мест инъекции Медиальная головка икроножной мышцы 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единицы-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 Латеральная головка икроножной мышцы 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единицы-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 Камбаловидная мышца 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единицы-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 Задняя большеберцовая мышца 1 единица-Аллерган/кг (37,5 единиц-Аллерган) 2 единицы-Аллерган/кг (75 единиц-Аллерган) 2 Максимальная общая доза Общая доза лекарственного средства БОТОКС®, вводимая за одну процедуру лечения в нижнюю конечность, не должна превышать 8 единиц-Аллерган/кг массы тела или 300 единиц-Аллерган, в зависимости от того, какая доза будет меньшей. Если врач сочтёт целесообразным, следует рассмотреть выполнение повторной инъекции пациенту, если клинический эффект предыдущей инъекции уменьшится, не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции. При лечении обеих нижних конечностей или при лечении верхних и нижних конечностей одновременно общая доза не должна превышать 10 единиц-Аллерган/кг массы тела или 340 единиц-Аллерган с интервалом 12 недель. Дополнительная информация Лечение препаратом БОТОКС® не предназначено для замены стандартных схем реабилитации. Клиническое улучшение обычно возникает в течение первых двух недель после инъекции. Повторные дозы нужно применять при уменьшении эффекта предыдущих инъекций, но не чаще чем каждые 12 недель. Для детей следует подбирать такую дозу, которая позволит делать перерывы между инъекциями продолжительностью не менее 6 месяцев. Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов Рекомендуемая игла Стерильная игла калибра 25, 27 или 30. Длину иглы следует выбирать в зависимости от расположения мышцы и её глубины. Инструкция по применению Для локализации задействованной мышцы можно использовать методику нейростимуляции или электромиографии. Различные места инъекций позволяют препарату БОТОКС® оказывать большее воздействие на зоны иннервации, что особенно важно для более крупных мышц. На рисунке 3 указаны места инъекций для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых. Рис. 3 Рекомендуемая доза Рекомендуемая доза для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых составляет до 400 единиц-Аллерган, распределённых между поражёнными мышцами, как указано в таблице 2 2. Точную дозу и количество мест для инъекций необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных размеров, количества и локализации задействованных мышц, тяжести спастичности, наличия локальной мышечной слабости и индивидуальной реакции пациента на предыдущее лечение. Таблица 2 2 Мышцы Рекомендуемая доза, количество зон Плечо* Pectoralis major Teres major Latissimus dorsi 75–125 единиц-Аллерган; 3 зоны 30–50 единиц-Аллерган; 2 зоны 45–75 единиц-Аллерган; 3 зоны Локоть Biceps brachii Brachioradialis Brachialis 70 единиц-Аллерган; 2 зоны 45 единиц-Аллерган; 1 зоны 45 единиц-Аллерган; 1 зоны Предплечье Pronator quadratus Pronator teres 10–50 единиц-Аллерган; 1 зоны 15–25 единиц-Аллерган; 1 зоны Запястье Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris 15–60 единиц-Аллерган; 1–2 зоны 10–50 единиц-Аллерган; 1–2 зоны Пальцы / Рука Flexor digitorum profundus Flexor digitorum sublimis/ superficialis Lumbricals** Interossei** 15–50 единиц-Аллерган; 1–2 зоны 15–50 единиц-Аллерган; 1–2 зоны 5–10 единиц-Аллерган;1 зоны 5–10 единиц-Аллерган;1 зоны Большой палец Adductor pollicis Flexor pollicis longus Flexor pollicis brevis Opponens pollicis 20 единиц-Аллерган; 1–2 зоны 20 единиц-Аллерган; 1–2 зоны 5–25 единиц-Аллерган; 1 зоны 5–25 единиц-Аллерган; 1 зоны * При комбинированной инъекции в мышцы плеча рекомендуемая максимальная доза составляет 250 единиц-Аллерган. ** При инъекции в червеобразные и/или межкостные мышцы рекомендуемая максимальная доза составляет 50 единиц-Аллерган на руку. Максимальная общая доза 400 единиц-Аллерган. Дополнительная информация При проведении контролируемых клинических исследований пациенты обследовались в течение 12 недель после однократной инъекции. Улучшение мышечного тонуса появлялось в течение двух недель, а максимальный эффект, как правило, наблюдался в течение 4 – 6 недель. При проведении открытого неконтролируемого клинического исследования большинство пациентов получали повторную инъекцию с интервалом 12 – 16 недель, когда воздействие на тонус мышцы уменьшается. Этим пациентам вводили до 4 инъекций с максимальной кумулятивной дозой 960 единиц-Аллерган в течение 54 недель. По усмотрению врача повторную дозу можно назначать, когда эффект от предыдущей инъекции уменьшается. Степень и характер мышечной спастичности при повторной инъекции могут быть причиной изменения дозы препарата и выбора мышцы для инъекции. Необходимо применять наименьшую эффективную дозу. Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых пациентов Рекомендуемая игла Стерильная игла калибра 25, 27 или 30. Длину иглы нужно выбирать в зависимости от расположения мышцы и ее глубины. Инструкция по применению Полезной может быть локализация задействованной мышцы с использованием методики нейростимуляции или электромиографии, или ультразвука. Большее количество мест введения позволяет препарату БОТОКС® оказывать большее воздействие на зоны иннервации, что особенно важно для больших мышц. Ниже приведена диаграмма с местами для инъекций при лечении спастичности нижних конечностей у взрослых. Рис. 4 Рекомендуемая доза 300 – 400 единиц -Аллерган, разделенных на 6 мышц, как указано в таблице 2 3. Таблица 2 3 Дозирование препарата БОТОКС® при лечении спастичности нижних конечностей у взрослых Мышца Общая рекомендуемая доза; количество мест для инъекции Икроножная мышца Медиальная головка Латеральная головка 75 единиц-Аллерган; 3 места инъекции 75 единиц-Аллерган; 3 места инъекции Камбаловидная мышца 75 единиц-Аллерган; 3 места инъекции Задняя большеберцовая мышца 75 единиц-Аллерган; 3 места инъекции Длинная мышца – сгибатель большого пальца стопы 50 единиц-Аллерган; 2 места инъекции Длинная мышца – сгибатель пальцев стопы 50 единиц-Аллерган; 2 места инъекции Короткая мышца – сгибатель пальцев стопы 25 единиц-Аллерган; 1 место инъекции Максимальная доза 400 единиц-Аллерган всего. Дополнительная информация Врач может считать необходимым проведение повторной инъекции, когда клинический эффект от предыдущей инъекции уменьшился, но повторную инъекцию следует осуществлять не раньше чем через 12 недель после предыдущей инъекции. Блефароспазм / гемифациальный спазм Рекомендуемая игла Стерильная игла калибра 27 – 30/0,40 – 0,30 мм. Инструкция по применению Электромиографическое исследование не требуется. Рекомендуемая доза

Начальная рекомендуемая доза 1,25 – 2,5 единицы Аллерган вводятся в среднюю и боковую часть orbicularis oculi верхнего века и в боковую часть orbicularis oculi нижнего века. Можно вводить препарат и в дополнительные зоны – зону бровей, боковую часть кругового мышцы и в верхний участок лица, если спазмы в них мешают выполнять зрительные функции. Максимальная общая доза Начальная доза не должна превышать 25 единиц Аллерган на одну глазную зону. При регулировании блефароспазма общая доза не должна превышать 100 единиц Аллерган каждые 12 недель.

Дополнительная информация

Чтобы уменьшить риск такого осложнения, как птоз (опущение), не допускаются инъекции возле мышцы, поднимающей верхнее веко, а чтобы уменьшить риск такого осложнения, как диплопия (двоение в глазах), не допускаются инъекции в среднюю часть нижнего века. На рисунке 5 показаны возможные зоны инъекции. Рис. 5

Первичный эффект от инъекций можно увидеть через 3 дней, а максимальный достигается в течение первых 2 недель после процедуры. Эффект от каждой процедуры длится примерно 3 месяцев, после чего при необходимости её можно повторить. При повторных сеансах дозу можно увеличить почти вдвое, если результат после первой процедуры недостаточный. Однако доказано, что нет преимуществ при введении более 5 единиц Аллерган в одну зону. Нет никаких дополнительных преимуществ при применении чаще, чем каждые 3 месяцев.

Пациенты с гемифациальным спазмом или нарушениями функций VII пары черепных нервов должны лечиться как пациенты с односторонним блефароспазмом; при необходимости можно вводить препарат в другие пораженные мышцы (например, mm. zygomaticus major, orbicularis oris).

Спастичность мышц шеи и плеч у взрослых (цервикальная дистония)

Рекомендуемая игла

Иглы соответствующего калибра (обычно 25 – 30/0,50 – 0,30 мм). Применение препарата в клинических исследованиях лечения цервикальной дистонии обычно осуществлялось путём введения препарата БОТОКС® в следующие мышцы: грудинно-ключично-сосцевидная (sternocleidomastoid); мышца, поднимающая лопатку (levator scapulae); лестничная (scalene); ременидная мышца головы (splenius capitis); полуостистая (semispinalis); длиннейшая (longissimus) и/или трапециевидная (trapezius). Данный список не является исчерпывающим, поскольку любая из мышц, ответственных за контроль положения головы, может быть поражена и поэтому потребует лечения. Мышечная масса и степень гипертрофии или атрофии являются факторами, которые необходимо учитывать при выборе соответствующей дозы. Модель активации мышц может спонтанно изменяться при цервикальной дистонии без изменения клинической картины дистонии. В случае любых осложнений относительно выделения определённых мышц инъекции следует проводить с помощью электромиографии.

Рекомендуемая доза: при первичном курсе терапии общая доза не должна превышать 200 единиц-Аллерган, при последующих курсах дозу корректируют в зависимости от первичного результата. При проведении первых контролируемых клинических исследований для определения безопасности и эффективности при лечении цервикальной дистонии дозы восстановленного препарата БОТОКС® составляли от 140 до 280 единиц-Аллерган. При проведении более поздних исследований дозы варьировались от 95 до 360 единиц-Аллерган (со средней дозой примерно 240 единиц-Аллерган). Как и в случае применения любого другого лекарственного средства, начальная доза у пациента, которому ранее не вводился препарат, должна составлять минимальную эффективную дозу. Не более 50 единиц-Аллерган препарата в каждый отдельный участок. Не более 100 единиц-Аллерган в грудинно-сосцевидную мышцу (sternomastoid). Для минимизации случаев дисфагии грудинно-сосцевидную мышцу не следует обкалывать с двух сторон. Максимальная общая доза Общая доза введения препарата за один сеанс не должна превышать 300 единиц - Аллерган. Интервалы лечения, меньшие, чем 10 недель, не рекомендуются. Дополнительная информация Клиническое улучшение обычно наблюдается в течение первых 2 недель после инъекции. Максимальный положительный клинический результат обычно наблюдается через 6 недель после инъекции. Продолжительность положительного клинического результата, зарегистрированного в клинических исследованиях, существенно различалась в каждом отдельном случае (от 2 до 33 недель), а средняя продолжительность составила 12 недель. Хроническая мигрень Рекомендуемая игла Стерильная игла калибра 30/0,30 мм. Инструкция по применению Инъекции следует вводить в 7 специфических зон мышц головы и шеи, как указано на рисунке 6 и в таблице 24. Для шейной зоны пациентам с очень толстыми шейными мышцами может потребоваться игла калибра 25/0,50 мм. В мышцу гордецов (procerus) инъекцию нужно вводить в одну область (линия середины), во все остальные мышцы следует вводить двусторонним способом: половину количества инъекций в области на левой стороне и половину – на правой стороне головы и шеи. Если имеется область/-и основной локализации боли, можно ввести дополнительные инъекции с одной или обеих сторон в 3 специфические группы мышц: occipitalis, temporalis и trapezius. Максимальная доза на одну мышцу указана в таблице 24. На рисунке 6 показаны области для инъекций. Рис. 6 На рисунке 6а указаны рекомендуемые группы мышц для проведения опциональных дополнительных инъекций. Рис. 6а Рекомендуемая доза От 155 до 195 единиц - Аллерган, которые вводятся внутримышечно по 0,1 мл (5 единиц - Аллерган) в 31 – 39 областей. Таблица 24 Дозирование препарата БОТОКС® для лечения хронической мигрени по видам мышц Мышцы зоны головы/шеи Рекомендуемая общая доза (количество участков a ) Corrugator б 10 единиц-Аллерган (2 участка) Procerus 5 единиц-Аллерган (1 участок) Frontalis б 20 единиц-Аллерган (4 участка) Temporalis б от 40 единиц-Аллерган (8 участков) до 50 единиц-Аллерган (до 10 участков) Occipitalis б от 30 единиц-Аллерган (6 участков) до 40 единиц-Аллерган (до 8 участков) Cervical Paraspinal Muscle Group б 20 единиц-Аллерган (4 участка) Trapezius б от 30 единиц-Аллерган (6 участков) до 50 единиц-Аллерган (до 10 участков) Общая доза от 155 единиц-Аллерган до 195 единиц-Аллерган (от 31 до 39 участков) a 1 доза для внутримышечной инъекции в один участок составляет 0,1 мл, что равно 5 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®. б Доза, введённая двусторонним способом. Дополнительная информация Рекомендуемый режим лечения составляет 12 недель . НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ На момент лечения у пациентов не должно быть инфекции мочевыводящих путей . С целью профилактики следует применять антибиотики : 1 – 3 дня до начала лечения , в день лечения и 1 – 3 дня после лечения . Пациентам рекомендуется прекратить антитромбоцитарную терапию не менее чем за 3 дней до проведения процедуры . Пациенты , получающие антикоагулянтную терапию , должны находиться под надлежащим медицинским наблюдением , чтобы уменьшить риск появления кровотечения . Для лечения недержания мочи БОТОКС® должен вводить врач , имеющий соответствующий опыт в диагностике и лечении нарушений функции мочевого пузыря ( например уролог , урогинеколог ). Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря Рекомендуемая игла Можно использовать гибкий или зафиксированный (ригидный) цистоскоп. Инъекционную иглу следует наполнить (промыть) примерно 1 мл восстановленного препарата БОТОКС® перед началом проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух. Перед инъекцией возможно внутрипузырное введение растворённого обезболивающего средства (с успокаивающим или без него) в зависимости от локализации задействованного участка. Если применяется местная анестезия, то следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного раствора натрия хлорида перед тем, как продолжать процедуру. Восстановленный препарат БОТОКС® (100 единиц - Аллерган /10 мл ) вводят в мышцу детрузора с помощью гибкого или зафиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая треугольника и дна мочевого пузыря (см. рис. 7). В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество раствора натрия хлорида, чтобы достичь достаточной визуализации для инъекций, но следует избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря. Иглу следует вводить примерно на 2 мм в детрузор. Вводят 20 инъекций, каждая по 0,5 мл (общий объём 10 мл), на расстоянии примерно 1 см одна от другой (см. рис. 7). В последней инъекции следует ввести примерно 1 мл стерильного раствора натрия хлорида, чтобы обеспечить полное дозирование. После введения инъекций раствор натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, не следует дренировать, пока у пациентов не будет возможности опорожнения перед тем, как покинуть лечебное учреждение. Следует наблюдать за пациентом не менее 30 минут после введения инъекций, пока имеются спонтанные опорожнения. Рис. 7

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза составляет 100 единиц - Аллерган препарата БОТОКС®, по 0,5 мл инъекции (5 единиц - Аллерган) в 20 участков детрузора.

Дополнительная информация

Клиническое улучшение может наблюдаться в течение 2 недель. Пациентам следует сделать повторную инъекцию, если клинический эффект от предыдущей инъекции уменьшился (во время клинических исследований фазы 3 средняя продолжительность эффекта составляла 166 дней [~24 недели] на основе требования пациентов на проведение повторного лечения), но не раньше чем через 3 месяцев после предыдущего введения. Недержание мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора Рекомендуемая игла Можно использовать гибкий или фиксированный (ригидный) цистоскоп. Инъекционную иглу следует наполнить (промыть) примерно 1 мл восстановленного препарата БОТОКС® перед началом проведения инъекций (в зависимости от длины иглы), чтобы вытеснить воздух.

Инструкция по применению Перед инъекцией возможно внутрипузырное введение растворённого обезболивающего средства (с успокоительным или без него) или применение общей анестезии, местной анестезии в зависимости от локализации задействованного участка. Если применяется местная анестезия в зависимости от локализации задействованного участка, то следует провести дренирование мочевого пузыря и его промывание с помощью стерильного раствора натрия хлорида перед тем, как продолжать процедуру введения инъекций. Восстановленный препарат БОТОКС® (200 единиц-Аллерган/30 мл) вводят в мышцу детрузора с помощью гибкого или фиксированного (ригидного) цистоскопа, избегая зоны треугольника и дна мочевого пузыря. В мочевой пузырь следует ввести достаточное количество раствора натрия хлорида с целью достаточной визуализации, но следует избегать чрезмерного растяжения мочевого пузыря. Иглу следует вводить примерно на 2 мм в детрузор. Проводят 30 инъекций, каждая по 1 мл (общий объём 30 мл), на расстоянии примерно 1 см одна от другой (см. рис. 7). В последней инъекции следует ввести примерно 1 мл стерильного раствора натрия хлорида, чтобы обеспечить полное дозирование. После введения инъекций раствор натрия хлорида, использованный для визуализации стенки мочевого пузыря, следует дренировать. Следует наблюдать за пациентом не менее 30 минут после введения инъекций.

Рекомендуемая доза Рекомендуемая доза составляет 200 единиц - Аллерган препарата БОТОКС®, по 1 мл инъекции (~6,7 единицы - Аллерган) параллельно в 30 участков детрузора.

Дополнительная информация Клиническое улучшение обычно может быть зарегистрировано в течение 2 недель. Пациентам следует сделать повторную инъекцию, если клинический эффект от предыдущей инъекции уменьшился (в ходе клинических исследований фазы 3 средняя продолжительность эффекта составила 256 – 295 дней (~36 – 42 недели) при применении препарата БОТОКС®, 200 единиц - Аллерган, на основании требования пациентов на проведение повторного лечения), но не ранее чем через 3 месяца после предыдущего введения. НАРУШЕНИЯ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ Первичный гипергидроз подмышечных впадин Рекомендуемая игла Стерильная игла калибра 30/0,30 мм. Инструкция по применению Зона максимального потоотделения может быть определена с помощью техники окрашивания, например, йодо-крахмальный тест. Рекомендуемая доза 50 единиц - Аллерган препарата вводят подкожно, распределяя их по многим точкам участка на расстоянии примерно 1 – 2 см одна от другой в зоне максимального потоотделения каждой подмышечной впадины. Максимальная общая доза Не рекомендуется вводить дозу более 50 единиц-Аллерган на одну подмышечную впадину. Инъекции не следует повторять чаще, чем каждые 16 недель. Дополнительная информация Клиническое улучшение обычно может наблюдаться в течение первой недели после инъекции. Повторную инъекцию препарата БОТОКС® можно осуществлять тогда, когда клинический эффект предыдущей инъекции уменьшился и по мнению врача повторная инъекция необходима. Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины) Рекомендуемая игла Стерильная игла калибра 30/0,30 мм. Инструкция по применению Перед введением инъекции следует крепко прижать большой или указательный палец ниже орбитального края, чтобы предотвратить экстравазацию. Иглу следует направлять сверху и посередине. Кроме того, не допускаются инъекции рядом с мышцей, поднимающей верхнее веко (levator palpebrae superioris), особенно у пациентов с большим комплексом бровного депрессора (depressor supercilii). Инъекции в мышцу, вызывающую морщинение кожи (corrugator), следует вводить в центральную часть мышцы, по меньшей мере на 1 см выше дуг бровей (см. рис. 8). С осторожностью вводить в зону вертикальных морщин между бровями (глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании), чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды. Рис. 8 Рекомендуемая доза Вводят инъекцию объемом 0,1 мл (4 единицы-Аллерган) в каждый из пяти участков для инъекций (см. рис. 8): 2 инъекции в каждую мышцу, вызывающую сморщивание кожи (corrugator), и 1 инъекция в мышцу гордецов (procerus), чтобы общая доза составила 20 единиц-Аллерган. Максимальная общая доза Для снижения риска птоза века не следует превышать максимальную дозу 4 единиц-Аллерган на один участок, а также количество участков для инъекций. Дополнительная информация Уменьшение выраженности морщин между бровями при максимальном нахмуривании обычно наблюдается через одну неделю после терапии, эффект длится до 4 месяцев. Терапию можно повторять не чаще, чем каждые 3 месяца. В случае неэффективного лечения или уменьшения эффекта после повторных инъекций можно применять альтернативные методы лечения. В случае неэффективности введенной дозы препарата БОТОКС® повторные введения препарата могут быть применены и общая доза увеличена до 40 – 50 единиц-Аллерган с учетом анализа предыдущих неудачных введений препарата. Морщины в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке Рекомендуемая игла Стерильная игла калибра 30/0,30 мм. Инструкция по применению Инъекцию необходимо осуществлять, вводя иглу скосом, направленным вверх и от глаза. Первую инъекцию (A) нужно осуществлять примерно на расстоянии 1,5–2,0 см от наружного угла глаза в височно-орбитальную зону. Если морщины в форме «гусиных лапок» находятся выше или ниже наружного угла глаза, сделайте инъекцию, как указано на рис. 9. В противном случае, если морщины в форме «гусиных лапок» находятся преимущественно ниже наружного угла глаза, сделайте инъекцию, как указано на рис. 9а. Для уменьшения риска птоза века инъекции следует проводить в височно-орбитальную зону для обеспечения необходимого отдаления от мышцы, контролирующей открытие века. Рис. 9. Рис 9а. С осторожностью вводить в зону морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке, чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды. Рекомендуемая доза 0,1 мл (4 единицы -Аллерган) в каждый из 3 участков каждой стороны мышцы (всего 6 участков для инъекций) вводится в латеральную круговую мышцу глаза; общая доза составляет 24 единицы -Аллерган с общим объемом 0,6 мл (12 единиц -Аллерган на каждую сторону). При одновременной терапии глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании (доза препарата составляет 20 единиц -Аллерган) и морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке (доза препарата составляет 24 единицы -Аллерган) общая доза составляет 44 единицы -Аллерган с общим объемом 1,1 мл (см. инструкцию по применению препарата для терапии глабеллярных морщин и рис. 8). Максимальная общая доза Для уменьшения риска птоза века не следует превышать максимальную дозу 4 единиц-Аллерган на один участок, а также количество участков для инъекций. Дополнительная информация Интервалы между инъекциями не должны составлять менее чем 3 месяцы. Морщины на лбу при максимальном поднятии бровей Рекомендуемая игла Стерильная игла калибра 30/0,30 мм. Инструкция по применению Для определения соответствующих мест инъекций в лобные мышцы необходимо оценить общее соотношение между площадью лба пациента и распространенностью активности лобных мышц. Для определения горизонтальных рядов инъекции необходимо выполнить легкую пальпацию лобных мышц в состоянии покоя и при максимальном поднятии бровей: • Верхняя граница активности лобных мышц – примерно 1 см над самой высокой складкой на лбу. • Нижний ряд инъекций вводят посередине между верхней границей активности лобных мышц и бровью, не менее 2 см над бровью. • Верхний ряд инъекций вводят посередине между верхней границей активности лобных мышц и нижним рядом инъекций. 5 инъекций должны быть выполнены в точке пересечения горизонтальных рядов инъекции по указанным ниже вертикальным ориентирам: • На нижнем ряду инъекции: посередине лба и 0,5–1,5 см медиально к височной линии (к височному гребню), которая пальпируется, для одной стороны; повторите процедуру для другой стороны. • На верхнем ряду инъекции: посередине между латеральной и медиальной зонами на нижнем ряду инъекции для одной стороны; повторите процедуру для другой стороны. Рис. 10 С осторожностью вводить в зону морщин на лбу при максимальном поднятии бровей, чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды. Рекомендованная доза По 0,1 мл (4 единицы-Аллерган) в каждую из пяти зон для инъекций в лобную мышцу, чтобы общая доза составила 20 единиц-Аллерган с общим объемом 0,5 мл (см. рис. 10). Общая доза для коррекции морщин на лбу (20 единиц-Аллерган) одновременно с глабеллярными морщинами (20 единиц-Аллерган) составляет 40 единиц-Аллерган/1,0 мл. При одновременной коррекции глабеллярных морщин и морщин в форме «гусиных лапок» общая доза препарата составляет 64 единицы-Аллерган, которая включает 20 единиц-Аллерган для морщин на лбу, 20 единиц-Аллерган для глабеллярных морщин (см. инструкции по применению препарата для коррекции глабеллярных морщин и рис. 8) и 24 единицы-Аллерган для морщин в форме «гусиных лапок» (см. инструкции по применению препарата для коррекции морщин в форме «гусиных лапок» и рис. 9 и 9а). Дополнительная информация Интервалы между инъекциями не должны составлять менее чем 3 месяцы. Улучшение выраженности морщин на лбу при максимальном поднятии бровей наблюдалось в течение 1 недели после инъекции. Эффект в среднем наблюдался в течение 4 месяцев после инъекции. Все показания Если после первого курса лечения в течение первого месяца после инъекции не появилось значительного клинического улучшения по сравнению с исходным состоянием, необходимо предпринять следующие меры: - провести клиническое обследование, включающее электромиографическое обследование у специалиста для выявления действия токсина на мышцу(-ы), в которую(-ые) производилась инъекция; - провести анализ причин неудачи, например неправильный выбор мышц для инъекции, недостаточная доза, неправильный метод инъекции, появление стойкой контрактуры, слабость мышц-антагонистов, появление антител, нейтрализующих токсин; - провести повторную оценку целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А; - при отсутствии каких-либо побочных реакций после первого курса лечения провести второй курс лечения следующим образом: 1) отрегулировать дозу, приняв во внимание анализ предыдущих неэффективных доз; 2) применить электромиографию; 3) выдержать 3-месячный интервал между двумя курсами лечения. В случае неэффективного лечения или уменьшения эффекта после последующих повторных инъекций необходимо применять другие методы лечения. При лечении взрослых пациентов по нескольким показаниям максимальная суммарная доза не должна превышать 400 единиц-Аллерган. Интервал между введениями суммарных доз должен составлять не менее 12 недель. При лечении детей, в том числе при лечении по нескольким показаниям, максимальная кумулятивная доза не должна превышать 10 единиц-Аллерган/кг массы тела или 340 единиц-Аллерган в течение 12-недельного интервала в зависимости от того, какая из них ниже.

Передозировка препаратом БОТОКС® может зависеть от дозы для определённого показания (передозировка по одному показанию может не считаться передозировкой по другому показанию), зоны инъекции и основных свойств тканей. Никаких сообщений о случаях системной токсичности вследствие случайной инъекции препарата БОТОКС® не было. Превышение дозы может стать причиной локализованного или распространённого и частичного или полного нервно-мышечного паралича. Случаи проглатывания препарата БОТОКС® неизвестны. Симптомы передозировки не появляются сразу же после инъекции. В случае случайной инъекции, проглатывания или возникновения подозрения на передозировку пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение нескольких недель, чтобы выявить прогрессирующие признаки мышечной слабости, которые могут возникнуть в месте инъекции или в удалённом от инъекции месте, включая птоз, диплопию, дисфагию, дизартрию, общую слабость или респираторные расстройства. Эти пациенты должны пройти дальнейшее медицинское обследование и немедленно получить необходимую медицинскую помощь, которая может включать госпитализацию. При поражении мускулатуры ротовой части глотки и пищевода может развиться аспирационная пневмония. Если развилась чрезмерная мышечная слабость или паралич дыхательных мышц, необходимо провести интубацию трахеи и искусственную вентиляцию лёгких до восстановления нормальной функции дыхания. Дополнительно к мерам общей поддерживающей терапии может потребоваться применение трахеостомии и длительной искусственной вентиляции лёгких.

Общие сведения

В контролируемых клинических исследованиях побочные реакции наблюдались у 35 % пациентов с блефароспазмом, у 28 % – с цервикальной дистонией, 8 % пациентов детского возраста со спастичностью, 11 % – с первичным гипергидрозом подмышечных впадин, 9 % взрослых пациентов с фокальной спастичностью верхних конечностей и 11 % взрослых пациентов с фокальной спастичностью нижних конечностей. В клинических исследованиях по идиопатическому мочевому пузырю частота возникновения побочных реакций составила 26 % при первом лечении и уменьшилась до 22 % при втором лечении. В клинических исследованиях по недержанию мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора частота возникновения побочных реакций составила 32 % у взрослых пациентов и 6,2 % у пациентов детского возраста. В клинических исследованиях по хронической мигрени частота возникновения побочных реакций составила 26 % при первом лечении и уменьшилась до 11 % при втором лечении. В контролируемых клинических исследованиях по вертикальным морщинам между бровями побочные реакции наблюдались у 23,5 % пациентов. В контролируемых клинических исследованиях по морщинам в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке побочные реакции были зарегистрированы у 7,6 % (24 единиц-Аллерган только при морщинах в форме «гусиных лапок») и 6,2 % (44 единиц-Аллерган: 24 единиц-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок» одновременно с введением 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах) пациентов по сравнению с 4,5 % пациентов в группе плацебо. Во время 1-го курса инъекций в клинических исследованиях морщин на лбу при максимальном поднимании бровей побочные реакции, которые, по мнению исследователей, были связаны с препаратом БОТОКС®, зарегистрированы у 20,6 % пациентов после инъекции 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц и 20 единиц-Аллерган в глабеллярную группу мышц) и у 14,3 % пациентов после инъекции 64 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц, 20 единиц-Аллерган в глабеллярную группу мышц и 24 единиц-Аллерган в латеральные морщины в уголке глаза) по сравнению с 8,9 % пациентов после инъекции плацебо. Как правило, побочные реакции возникают в течение первых нескольких дней после инъекции и обычно являются временными: могут длиться до нескольких месяцев, редко – дольше. Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемое фармакологическое действие ботулотоксина в мышечной ткани. Однако сообщалось о случаях слабости соседних мышц и/или мышц, удаленных от места инъекции. Как и при любых других инъекциях, возможны локальная боль, воспаление, парестезия, гипестезия, вялость, отек, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и/или синяки. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут закончиться вазовагальными реакциями, включая кратковременную симптоматическую гипотензию и обморок. Сообщалось также о высокой температуре и гриппоподобном синдроме после инъекций ботулотоксина. Побочные реакции классифицированы по следующим категориям в зависимости от частоты возникновения: Очень часто возникает более чем у 1 из 10 пациентов Часто возникает у 1 – 10 из 100 пациентов Нечасто возникает у 1 – 10 из 1 000 пациентов Редко возникает у 1 – 10 из 10 000 пациентов Очень редко возникает менее чем у 1 из 10 000 пациентов Неизвестно нельзя оценить по имеющимся данным Ниже приведен перечень побочных реакций, которые могут различаться в зависимости от части тела, в которую вводят БОТОКС®. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ Фокальная спастичность верхних конечностей у детей Таблица 26 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Инфекции и инвазии Инфекция верхних дыхательных путей Часто Желудочно-кишечные расстройства Тошнота Часто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Мышечная слабость Часто Общие расстройства и реакции в месте введения Боль в месте инъекции Часто Фокальная спастичность нижних конечностей у детей Таблица 27 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания Часто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Мышечная слабость Нечасто Травмы, отравления и процедурные осложнения Растяжение связок, царапины на коже Часто Общие нарушения и реакции в месте введения Нарушение походки, боль в месте инъекции Часто Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов Таблица 28 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Желудочно-кишечные расстройства Тошнота Часто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в конечностях, мышечная слабость Часто Общие нарушения и реакции в месте введения Недомогание, периферический отек Часто Не наблюдалось никаких изменений в общем профиле безопасности при повторном дозировании. Инъекция препарата БОТОКС® при спастичности верхней конечности у пациентов со сниженной легочной функцией была связана с небольшим, но статистически значимым снижением форсированной жизненной емкости (FVC) и/или объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1), которые были субклиническими и не коррелировали с какими-либо побочными клиническими легочными реакциями. Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых пациентов Таблица 29 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпания Часто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Артралгия, скелетно-мышечная скованность, мышечная слабость Часто Общие нарушения и реакции в месте введения Периферический отек Часто Травмы, отравления и процедурные осложнения Слабость Часто В клинических исследованиях с участием пациентов со спастичностью нижних конечностей частота возникновения внезапной слабости составила 5,9 % и 5,3 % в группе БОТОКС® и группе плацебо соответственно. После повторной инъекции общие показатели безопасности не изменились. Блефароспазм, гемифациальный спазм и связанные с ними дистонии Таблица 30 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Нарушения нервной системы Головокружение, парез лицевого нерва, поражение лицевого нерва Нечасто Нарушения со стороны органа зрения Птоз века Очень часто Пятнистый кератит, незакрывание глазной щели, сухость глаз, светобоязнь, раздражение глаз, повышенное слезотечение Часто Кератит, выворот века, диплопия, эктропион, нарушения и размытость зрения Нечасто Отек века Редко Язвенный кератит, дефект эпителия роговицы, перforация роговицы Очень редко Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Экхимоз Часто Высыпания/дерматит Нечасто Общие нарушения и реакции в месте введения Раздражение, отек лица Часто Апатия Нечасто Цервикальная дистония Таблица 31 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Инфекции и инвазии Ринит, инфекция верхних дыхательных путей Часто Нарушения нервной системы Головокружение, мышечная гипертензия, гипестезия, сонливость, головная боль Часто Нарушения со стороны органа зрения Диплопия, птоз века Нечасто Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения Диспноэ, дистония Нечасто Желудочно-кишечные расстройства Дисфагия Очень часто Сухость во рту, тошнота Часто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Мышечная слабость Очень часто Скелетно-мышечная скованность, болезненность Часто Общие нарушения и реакции в месте введения Боль Очень часто Астения, гриппоподобное заболевание, недомогание Часто Лихорадка Нечасто Хроническая мигрень Таблица 32 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Нарушения нервной системы Головная боль, мигрень, в том числе ухудшение мигрени, парез лица Часто Нарушения со стороны органа зрения Птоз века Часто Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд, высыпания Часто Боль кожи Нечасто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в шее, миалгия, скелетно-мышечная боль и скованность, мышечные спазмы, мышечное напряжение, мышечная слабость Часто Боль в челюсти Нечасто Брови Мефистофеля (поднятие латеральной части брови) Неизвестно Общие нарушения и реакции в месте введения Боль в месте инъекции Часто Желудочно-кишечные расстройства Дисфагия Нечасто Процент пациентов, прекративших лечение из-за возникновения побочных реакций в испытаниях фазы 3, составил 3,8 % в группе препарата БОТОКС® и 1,2 % в группе плацебо. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Гиперактивность мочевого пузыря у взрослых пациентов Таблица 33 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Инфекции и инвазии Инфекция мочевыводящих путей Очень часто Бактериурия Часто Почечные нарушения и нарушения мочевыводящей системы Дизурия Очень часто Задержка мочеиспускания, полакиурия, лейкоцитурия Часто Исследования Неполное опорожнение мочевого пузыря* Часто * Объем мочи при неполном опорожнении мочевого пузыря, не требующий катетеризации. Побочными реакциями, связанными с процедурой, с частотой возникновения «часто» были дизурия и гематурия. У 6,5 % пациентов было инициировано применение стерильной перемежающейся катетеризации после лечения препаратом БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, по сравнению с 0,4 % пациентов в группе плацебо. Из 1242 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, 41,4 % пациентов (514 человек) были в возрасте ≥ 65 лет и 14,7 % (182 человек) – в возрасте ≥ 75 лет. В этих исследованиях не было выявлено существенной разницы в профиле безопасности после лечения препаратом БОТОКС® между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и пациентами в возрасте < 65 лет, за исключением инфекций мочевыводящих путей, которые чаще возникали у пациентов пожилого возраста в обеих подгруппах по сравнению с более молодыми участниками исследования. При повторном применении препарата не наблюдалось изменений в общем профиле безопасности. Гиперактивность мочевого пузыря у детей В одном двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании с параллельными группами с участием 55 пациентов в возрасте 12–17 лет побочные реакции, как правило, соответствовали общему профилю безопасности у взрослых при гиперактивности мочевого пузыря, однако в этом небольшом исследовании гиперактивности мочевого пузыря также наблюдались случаи боли в уретре и в животе (см. таблицу 34). Таблица 34 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Инфекции и инвазии Инфекция мочевыводящих путей Часто Почечные нарушения и нарушения мочевыводящей системы Дизурия*, боль в уретре* Часто Желудочно-кишечные расстройства Боль в животе, боль внизу живота Часто * Побочные реакции, связанные с процедурой. Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора у взрослых Таблица 35 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Инфекции и инвазии Инфекция мочевыводящих путей a, b , бактериурия b Очень часто Исследования Неполное опорожнение мочевого пузыря** b Очень часто Психические расстройства Бессонница a Часто Желудочно-кишечные расстройства Запор a Часто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Мышечная слабость a , мышечный спазм a Часто Почечные нарушения и нарушения мочевыводящей системы Задержка мочеиспускания a, b Очень часто Гематурия* a,b , дизурия* a,b , дивертикул мочевого пузыря a Часто Общие нарушения и реакции в месте введения Утомляемость a , нарушение походки a Часто Травмы, отравления и процедурные осложнения Автономная дизрефлексия* a , слабость a Часто * Побочные реакции, связанные с процедурой. ** Объем мочи при неполном опорожнении мочевого пузыря (PVR), не требующий катетеризации. a Побочные реакции, возникавшие во время проведения базовых клинических исследований фазы 2 и 3. b Побочные реакции, возникавшие во время проведения пострегистрационного исследования применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не проводилась катетеризация на исходном уровне. В клинических исследованиях инфекция мочевыводящих путей наблюдалась у 49,2 % пациентов, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 35,7 % пациентов группы плацебо (53,0 % пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 29,3 % группы плацебо; 45,4 % пациентов с повреждением спинного мозга, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 41,7 % группы плацебо). Задержка мочеиспускания наблюдалась у 17,2 % пациентов, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 2,9 % пациентов группы плацебо (28,8 % пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 4,5 % группы плацебо; 5,4 % пациентов с повреждением спинного мозга, получавших лечение препаратом БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 1, 4 % группы плацебо). Изменений в типе побочных реакций при повторном применении не наблюдалось. Различий в годовых показателях обострения рассеянного склероза (то есть количества случаев обострения рассеянного склероза на пациенто-год) не наблюдалось (БОТОКС® – 0,23, плацебо – 0,20) у пациентов с рассеянным склерозом, участвовавших в базовых исследованиях или в пострегистрационном исследовании препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не проводилась катетеризация на исходном уровне (БОТОКС® – 0, плацебо – 0,07). В базовых исследованиях среди пациентов, которым не проводилась катетеризация на исходном уровне перед инъекцией, катетеризацию проводили 38,9 % пациентов после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, по сравнению с 17,3 % пациентов группы плацебо. В пострегистрационном исследовании применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не проводилась катетеризация на исходном уровне, катетеризацию проводили 15,2 % пациентов после применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, по сравнению с 2,6 % пациентов группы плацебо. Нейрогенная гиперактивность детрузора у детей Таблица 36 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Инфекции и инвазии Бактериурия Очень часто Инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитурия Часто Нарушения функции почек и мочеиспускания Гематурия Часто При повторном применении препарата не наблюдалось изменений в общем профиле безопасности. НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ Первичный гипергидроз подмышечных впадин Таблица 37 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Нарушения нервной системы Головная боль, парестезия Часто Сосудистые нарушения Приливы крови Часто Желудочно-кишечные расстройства Тошнота Нечасто Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Гипергидроз (непахучее потоотделение), необычный запах кожи, зуд, подкожные узелки, облысение Часто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в конечностях Часто Мышечная слабость, миалгия, артропатия Нечасто Общие нарушения и реакции в месте введения Боль в месте инъекции Очень часто Боль, отек в месте инъекции, кровоизлияния в месте инъекции, гиперчувствительность в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, астения и реакции в месте инъекции Часто В клинических исследованиях при лечении первичного подмышечного гипергидроза увеличение неподмышечного потоотделения наблюдалось в течение 1 месяца после инъекции у 4,5 % пациентов, локализация в конкретных анатомических областях не проявлялась. Такие признаки исчезали примерно у 30 % пациентов в течение четырех месяцев. О слабости рук сообщалось редко (0,7 %), она была умеренной, временной, не требовала лечения и проходила без последствий. Этот негативный эффект можно отнести к последствиям лечебных процедур и/или техники выполнения инъекций. В единичных случаях мышечной слабости можно провести неврологическое обследование. Кроме того, перед последующими инъекциями можно порекомендовать пересмотреть технику их выполнения, чтобы гарантировать их подкожную локализацию. В неконтролируемом исследовании по безопасности препарата БОТОКС® (50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину) с участием пациентов-подростков в возрасте от 12 до 17 лет (144 человек) к побочным реакциям, возникавшим более одного раза (у двух пациентов каждая), относятся боль в месте инъекции и гипергидроз (неподмышечное потоотделение). Глабеллярные морщины Таблица 38 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Инфекции и инвазии Инфекция Нечасто Психические расстройства Тревога Нечасто Нарушения нервной системы Головная боль, парестезия Часто Головокружение Нечасто Нарушения со стороны органа зрения Птоз века Часто Блефарит, боль в глазах, нарушения зрения (включая размытость зрения) Нечасто Желудочно-кишечные расстройства Тошнота Часто Сухость во рту Нечасто Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Покраснение, напряженность кожи Часто Отек (лица, век, периорбитальный), реакция фоточувствительности, зуд, сухость кожи Нечасто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Локализованная мышечная слабость Часто Мышечная судорога Нечасто Брови Мефистофеля (поднятие латеральной части брови) Нечасто Общие нарушения и реакции в месте введения Лицевая боль, отек в месте инъекции, экхимоз, боль в месте инъекции, раздражение в месте инъекции Часто Гриппоподобный синдром, астения, лихорадка Нечасто Морщины в форме «гусиных лапок» и/или глабеллярные морщины Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы при проведении двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований после инъекций для коррекции морщин в форме «гусиных лапок» вместе с глабеллярными морщинами или без них. Таблица 39 Класс систем органов Предпочтительный термин Частота Нарушения со стороны органа зрения Отек века Часто Общие нарушения и реакции в месте введения Гематома в месте инъекции* Часто Кровоизлияния в месте инъекции*, боль в месте инъекции*, парестезия в месте инъекции Нечасто *Побочные реакции, связанные с процедурой. Морщины на лбу и глабеллярные морщины с/без морщин в форме «гусиных лапок» Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы во время проведения двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований после инъекции препарата БОТОКС® для одновременной коррекции морщин на лбу и глабеллярных морщин с или без морщин в форме «гусиных лапок». Таблица 40 Классификация систем и органов Предпочтительный термин Частота Нарушения нервной системы Головная боль Часто Нарушения со стороны органа зрения Птоз века 1 Часто Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Уплотнение кожи Часто Птоз брови 2 Часто Общие нарушения и реакции в месте введения Кровоизлияния в месте инъекции*, гематома в месте инъекции* Часто Боль в месте инъекции* Нечасто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Брови Мефистофеля (поднятие латеральной части брови) Часто 1 Среднее время до возникновения птоза века составило 9 дней после инъекции. 2 Среднее время до возникновения птоза брови составило 5 дней после инъекции. * Побочные реакции, связанные с процедурой. После повторной инъекции общие показатели безопасности не изменились. Дополнительная информация Ниже приведен перечень побочных реакций или других побочных эффектов, которые были зарегистрированы после начала продажи препарата без учета показаний и которые могут дополнять побочные реакции, указанные в разделе «Особые меры безопасности» и разделе «Побочные реакции». Таблица 41 Класс систем органов Предпочтительный термин Нарушения иммунной системы Анафилаксия, ангионевротический отек, сывороточная болезнь, крапивница Нарушения метаболизма и питания Анорексия Нарушения нервной системы Бронхиальная плексопатия, дисфония, дизартрия, парез лицевого нерва, гипестезия, мышечная атрофия, миастения гравис, периферическая нейропатия, парестезия, радикулопатия, головокружение, лицевой паралич Нарушения со стороны органа зрения Закрытоугольная глаукома (при лечении блефароспазма), птоз века, лагофтальм, страбизм, размытость зрения, нарушения зрения, сухость глаз, отек века Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Гипоакузия, шум в ушах, головокружение Сердечные нарушения Аритмия, инфаркт миокарда Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения Аспирационная пневмония (летальная в нескольких случаях), диспноэ, бронхоспазм, дыхательная недостаточность и остановка дыхания Желудочно-кишечные расстройства Боль в животе, понос, запор, сухость во рту, дисфагия, тошнота, рвота Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция, птоз брови, псориазоподобный дерматит, мультиформная эритема, гипергидроз, мадароз, зуд, высыпания Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Мышечная атрофия, миалгия, локализованные мышечные судороги/спонтанные мышечные сокращения Общие нарушения и реакции в месте введения Денервационная атрофия, недомогание, лихорадка Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет . Препарат нельзя применять после истечения срока годности , указанного на упаковке .

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С) или в морозильной камере (при температуре от минус 5 до минус 20 °С). Приготовленный раствор во флаконе можно хранить до 24 часов в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С. После приготовления в шприце раствор использовать немедленно. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Поскольку изучение совместимости не проводилось, этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Порошок для раствора для инъекций, по 100 или 200 единиц – Аллерган во флаконе. По 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту.

Аллерган Фармасьютикалз Айрленд. Allergan Pharmaceuticals Ireland. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Каслбар Роуд, Вестпорт, Ко. Майо, F28 AW83, Ирландия. Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Ireland.