Ботокс комплекс ботулінічного токсину типу А (от clostridium botulinum), порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БОТОКС® Комплекс ботулинического токсина типа А (из Clostridium botulinum) BOTOX® Complex of Botulinum Toxin Type A (from Clostridium botulinum)

действующее вещество: ботулинический токсин типа А (от Clostridium botulinum); 1 флакон содержит ботулинического токсина типа А (от Clostridium botulinum) 100 или 200 единиц - Аллерган; вспомогательные вещества: человеческий альбумин, натрия хлорид.

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета, который имеет вид тонкого слоя белого осадка на дне флакона, который трудно увидеть.

Миорелаксанты с периферическим механизмом действия. Ботулинический токсин. Код ATX M 03 A X 01.

Механизм действия Ботулинический токсин типа А блокирует периферическое высвобождение ацетилхолина в пресинаптических холинергических нервных окончаниях путём расщепления SNAP-25, неотъемлемой части связывания и высвобождения ацетилхолина везикулами, расположенными в нервных окончаниях.

Фармакодинамический эффект После инъекции происходит первичное быстрое связывание токсина поверхностными рецепторами определённых клеток. Затем происходит передача токсина через мембрану плазмы посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза. Далее токсин высвобождается в цитозоль. Последний процесс сопровождается постепенным замедлением высвобождения ацетилхолина, клинические признаки проявляются в течение 2–3 дней, максимальный эффект можно наблюдать через 5–6 недель после инъекций.

Клинические данные доказывают, что препарат БОТОКС® уменьшает боль и нейрогенное воспаление, а также повышает порог болевой чувствительности кожи к теплу в исследовании тройной сенсибилизации, вызванной капсаицином.

Восстановление после внутримышечной инъекции происходит в течение 12 недель, поскольку нервные окончания отрастают и восстанавливают связь с концевой пластинкой.

После подкожной инъекции, когда целью являются подмышечные потовые железы, у пациентов, которым ввели 50 единиц - Аллерган в каждую подмышечную впадину, эффект после первой инъекции длится в среднем 7,5 месяца. Однако у 27,5 % пациентов эффект наблюдался в течение 1 года и более.

Восстановление симпатических нервных окончаний, иннервирующих потовые железы, после подкожной инъекции препарата не изучалось.

После интрадетрузорной инъекции препарат БОТОКС® действует на эфферентные пути деятельности детрузора путём сдерживания высвобождения ацетилхолина. Также препарат БОТОКС® может сдерживать афферентные нейротрансмиттеры и сенсорные пути. Клиническая эффективность и безопасность НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Фокальная спастичность верхних конечностей у детей Эффективность и безопасность применения лекарственного средства БОТОКС® для лечения спастичности верхних конечностей у детей в возрасте от 2 лет оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании приняли участие 234 пациентов детского возраста (77 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 6 единиц-Аллерган/кг, 78 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 3 единицы-Аллерган/кг и 79 пациентов в группе применения плацебо) со спастичностью верхних конечностей вследствие детского церебрального паралича (87 %) или после инсульта (13 %) и исходным показателем по шкале MAS a не менее 2 баллов согласно оценке спастичности мышц локтя или запястья. Общую дозу 3 единиц-Аллерган/кг (не более 100 единиц-Аллерган) или 6 единиц-Аллерган/кг (не более 200 единиц-Аллерган), или плацебо вводили внутримышечно и распределяли между мышцами локтя или запястья и пальцев. Все пациенты получали стандартизированную физиотерапию. Применение электромиографического наведения иглы, стимуляции нервов или ультразвуковых методов лечения было необходимым для содействия правильной локализации мышц для инъекций. Первичной конечной точкой было среднее изменение от исходных показателей оценки по шкале MAS основной группы мышц (мышцы локтя или запястья) на 4 и 6 неделях, а ключевой вторичной конечной точкой была оценка по шкале CGI б на 4 и 6 неделях. Согласно оценке врача показатели по шкале GAS в в отношении активных и пассивных целей оценивались как вторичная конечная точка на 8 и 12 неделях. Боль оценивали по шкале оценки боли в области лица FPS (Faces Pain Scale) в подгруппе пациентов: в день 1 для пациентов в возрасте от 4 лет зафиксировали оценивание боли по шкале FPS. Пациенты, которые сообщили об отсутствии боли (оценка боли = 0) во время визита в день 1, не должны были отвечать на этот вопрос во время последующих визитов. Всего 40 пациентов сообщили о балле > 0 по шкале FPS на исходном уровне: 11 участников в группе, получавшей БОТОКС® 6 единиц-Аллерган/кг, 11 пациентов в группе, получавшей БОТОКС® 3 единиц-Аллерган/кг, и 18 пациентов в группе плацебо). Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 12 недель. Пациенты, соответствовавшие требованиям, могли пройти открытое расширенное исследование, в котором они получали до пяти процедур с дозами до 10 единиц-Аллерган/кг (не более 340 единиц-Аллерган) с одновременным введением препарата в нижние и верхние конечности. Статистически достоверное улучшение по сравнению с плацебо было зарегистрировано у пациентов, получавших БОТОКС® по 3 и 6 единиц-Аллерган/кг для первичной контрольной точки и во всех контрольных точках в течение 12 недель. Улучшение показателей по шкале MAS было сходным в обеих исследуемых группах применения препарата БОТОКС®. Однако ни разу разница между исследуемыми группами и плацебо не составила > 1 балла по шкале MAS (см. таблицу 1). Эффект лечения согласно анализу респондентов колебался примерно в пределах 10–20 %. Таблица 1 Результаты эффективности в первичных и вторичных контрольных точках Средневзвешенное изменение от исходных показателей в группе основных мышц (мышцы локтя или запястья) по шкале MAS a БОТОКС® 3 единицы-Аллерган/кг (N = 78) БОТОКС® 6 единиц-Аллерган/кг (N = 77) Плацебо (N = 79) Средний балл на 4 и 6 неделях -1,92* -1,87* -1,21 Среднее изменение от исходных показателей в мышце – сгибателях пальцев по шкале MAS a Средний балл на 4 и 6 неделях -1.46 -1.41 -1.02 Средний балл по шкале CGI б Средний балл на 4 и 6 неделях 1,88 1,87 1,66 Средний балл по шкале GAS в Пассивные цели на 8 неделе 0,23 0,30 0,06 Пассивные цели на 12 неделе 0,31 0,71* 0,11 Активные цели на 8 неделе 0,12 0,11 0,21 Активные цели на 12 неделе 0,26 0,49 0,52 Среднее изменение от исходных показателей по шкале FPS г N = 11 N = 11 N = 18 4 неделя -4,91 -3,17 -3,55 6 неделя -3,12 -2,53 -3,27 * Статистически достоверно отличается от плацебо (р < 0,05). a MAS (модифицированная шкала Ашворта) – 6-балльная шкала (0 [отсутствие повышения мышечного тонуса], 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность плохо сгибается или разгибается]), согласно которой измеряется сила, необходимая для движения конечности вокруг сустава, при этом уменьшение баллов означает улучшение спастичности. б CGI (шкала общего клинического впечатления врача об общем изменении) – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни, по 9-балльной шкале (от -4 – очень заметное ухудшение до +4 – очень заметное улучшение). в GAS (шкала достижения целей) – 6-балльная шкала (-3 [хуже, чем в начале], -2 [соответствует исходному состоянию], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [немного лучше, чем ожидалось], +2 [намного лучше, чем ожидалось]). г Боль оценивалась у участников старше 4 лет по шкале оценки боли > 0 на исходном уровне с использованием шкалы оценки боли в области лица (FPS: от 0 – отсутствие боли до 10 – очень сильная боль). Фокальная спастичность нижних конечностей у детей

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства БОТОКС® для лечения спастичности нижних конечностей у детей в возрасте от 2 лет оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. В исследовании приняли участие 384 пациентов детского возраста (128 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 8 единиц-Аллерган/кг, 126 пациентов в группе применения лекарственного средства БОТОКС® по 4 единицы-Аллерган/кг и 128 пациентов в группе применения плацебо) со спастичностью нижних конечностей вследствие детского церебрального паралича и спастичностью мышц голеностопного сустава, составлявшей не менее 2 баллов. Общую дозу 4 единиц-Аллерган/кг (не более 150 единиц-Аллерган) или 8 единиц-Аллерган/кг (не более 300 единиц-Аллерган), либо плацебо вводили внутримышечно и распределяли между мышцами gastrocnemius, soleus и tibialis posterior. Все пациенты получали стандартизированную физиотерапию. Применение электромиографического наведения иглы, стимуляции нервов или ультразвуковых методов лечения было необходимым для содействия правильной локализации мышц для инъекций. Первичной контрольной точкой была средняя изменение от исходных показателей оценки мышц голеностопного сустава на 4 и 6 неделях, а ключевой вторичной контрольной точкой была оценка по шкале CGI б на 4 и 6 неделях. Согласно оценке врача показатели по шкале GAS в относительно активных и пассивных функциональных целей оценивались как вторичная контрольная точка на 8 и 12 неделях. Походку оценивали по шкале EVG г на 8 и 12 неделях в подгруппах (всего 65 пациентов, из которых 26 пациентам применили лекарственное средство БОТОКС® по 8 единиц-Аллерган/кг, 21 пациенту – по 4 единице-Аллерган/кг и 18 пациентам – плацебо) пациентов. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 12 недель. Пациенты, соответствовавшие требованиям, могли пройти открытое расширенное исследование, в котором они получали до пяти процедур с дозами до 10 единиц-Аллерган/кг (не более 340 единиц-Аллерган), если препарат вводился более чем в одну конечность. Статистически достоверное улучшение по сравнению с плацебо было зарегистрировано у пациентов, получавших БОТОКС® по 4 и 8 единиц-Аллерган/кг для первичной контрольной точки и во всех контрольных точках в течение 12 недель. Улучшение показателей по шкале MAS a было сходным в обеих исследуемых группах применения лекарственного средства БОТОКС®. Однако ни разу разница между исследуемыми группами и плацебо не составила > 1 балла по шкале MAS (см. таблицу 2). Эффект лечения согласно анализу респондентов составил менее 15 % во всех контрольных точках. Таблица 2 Результаты эффективности в первичных и вторичных контрольных точках Показатель БОТОКС ® 4 единицы-Аллерган/кг (N = 125) БОТОКС ® 8 единиц-Аллерган/кг (N = 127) Плацебо (N = 129) Средняя изменение от исходных показателей в группе мышц plantar flexors по шкале MAS a Средний балл на 4 и 6 неделях -1,01* -1,06* -0,80 Средний балл по шкале CGI б Средний балл на 4 и 6 неделях 1,49 1,65* 1,36 Средний балл по шкале GAS в Пассивные цели на 8 неделе 0,18* 0,19* -0,26 Пассивные цели на 12 неделе 0,27 0,40* 0,00 Активные цели на 8 неделе -0,03* 0,10* -0,31 Активные цели на 12 неделе 0,09 0,37* -0,12 Средняя изменение от исходных показателей по шкале EVG г 8 неделя -2,11 -3,12* -0,86 12 неделя -2,07 -2,57 -1,68 * Статистически достоверно отличается от плацебо (р < 0,05). a MAS – 6-балльная шкала (0 [отсутствие повышения мышечного тонуса], 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность плохо сгибается или разгибается]), согласно которой измеряется сила, необходимая для движения конечности вокруг сустава, при этом снижение баллов означает улучшение спастичности. CGI – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни, по 9-балльной шкале (от -4 – очень заметное ухудшение до + 4 – очень заметное улучшение). в GAS – 6-балльная шкала (-3 [хуже, чем в начале], -2 [равно состоянию в начале], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [несколько лучше, чем ожидалось], +2 [намного лучше, чем ожидалось]). г EVG – Эдинбургская шкала визуальной оценки походки. Шкала из 11 пунктов, которая оценивает походку на основе постановки стоп (5 элементов), стояния на коленях (2 элементы), махов ногами (2 элементы) и движений коленями (2 элементы). Шкала имеет три показателя: (0 [нормальный], 1 [сгибание 1 или разгибание 1] и 2 [сгибание 2 или разгибание 2] – для каждого элемента соответственно). У пациентов детского возраста со спастичностью нижних конечностей, согласно проанализированным образцам из одного исследования 3-й фазы и открытого расширенного исследования, нейтрализующие антитела образовались у 2 из 264 пациентов (0,8 %), получавших БОТОКС® в течение 5 циклов лечения. У обоих пациентов продолжала наблюдаться клиническая польза после дальнейшего применения лекарственного средства БОТОКС®. Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов Эффективность и безопасность применения препарата БОТОКС® для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых оценивали в 4 рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях. Исследование 1 включало 126 взрослых пациентов (64 лиц получали БОТОКС® и 62 – плацебо) со спастичностью верхних конечностей (показатели по шкале Эшворта не менее 3 для тонуса сгибателей запястья и не менее 2 для тонуса сгибателей пальцев), которые перенесли инсульт не менее 6 месяцев назад. БОТОКС® (общая доза от 200 единиц-Аллерган до 240 единиц-Аллерган) или плацебо вводили внутримышечно в мышцы flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris и при необходимости – в adductor pollicis и flexor pollicis longus. Результаты исследования 1 по первичной конечной точке и ключевым вторичным конечным точкам представлены в таблице 3. Таблица 3 Результаты первичных и вторичных конечных точек эффективности на 6-й неделе исследования 1 Показатели БОТОКС® 200 – 240 единиц-Аллерган (кол-во пациентов 64) Плацебо (кол-во пациентов 62) Средне изменение тонуса мышцы-сгибателя запястья по шкале Эшворта относительно исходного состояния а -1,7* -0,5 Среднее изменение ответа на лечение по шкале PGA б 1,8* 0,6 Среднее изменение тонуса мышцы-сгибателя пальца по шкале Эшворта относительно исходного состояния а -1,3* -0,5 Среднее изменение тонуса мышцы-сгибателя большого пальца по шкале Эшворта относительно исходного состояния а -1,7* -0,5 * Значимо отличается от плацебо (p < 0,05). а Шкала Эшворта – это 5-балльная шкала (0 [повышение мышечного тонуса отсутствует], 1, 2, 3 и 4 [конечности ригидны в положении сгибания или разгибания]), которая измеряет силу, необходимую для движения конечности в суставе, где уменьшение показателя означает облегчение состояния спастичности. б Physician Global Assessment (PGA – шкала общей оценки врачом) оценивает ответ на лечение по критерию, как пациент чувствовал себя в обычных жизненных условиях, по шкале от -4 [значительное ухудшение] до +4 [значительное улучшение]. Исследование 2 включало 124 взрослых пациентов после инсульта со спастичностью верхних конечностей, которые получали либо 400 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (240 единиц-Аллерган для сгибателей запястья, пальцев и большого пальца и 160 единиц-Аллерган для сгибателей локтя; кол-во пациентов 61), либо 240 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® (сгибатели запястья, пальцев и большого пальца и плацебо в локтевых сгибателях; кол-во пациентов 63). За пациентами наблюдали в течение 12 недель, а затем перешли к открытой фазе, во время которой пациенты могли получить до 3 дополнительных процедур с использованием 400 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® с минимальным интервалом 12 недель, распределённых между сгибателями пальцев, большого пальца, запястья или локтя, мышцей-приводящей предплечья или приводящей мышцей/внутренней мышцей-ротатором плеча. Ниже приведены основные результаты эффективности для сгибателей локтя. Таблица 4 Результаты эффективности для сгибателей локтя на 6-й неделе исследования 2 Показатели БОТОКС® 400 единиц-Аллерган (160 единиц-Аллерган в локоть) (кол-во пациентов 61) БОТОКС® 240 единиц-Аллерган (плацебо в локоть) (кол-во пациентов 63) Уровень ответа на терапию сгибателя локтя по шкале MAS а 68,9 %* 50,8 % Среднее изменение тонуса мышцы-сгибателя локтя по шкале MAS относительно исходного состояния б -1,1** -0,7 Средний показатель по шкале CGI в , оценка врача 1,5 1,4 Уровень ответа на терапию по шкале CGI г , оценка врача 82,0 % 79,4 % Средний показатель по шкале CGI в , оценка пациента 1,2 1,3 Среднее изменение уровня боли в локте по шкале NRS относительно исходного состояния д -0,9 -0,6 Среднее изменение положения конечности по шкале DAS относительно исходного состояния е -0,6 -0,2 * Разница от 240 единиц-Аллерган =18,1%; 95% доверительный интервал от 1,1 до 35,0. ** Номинальное значение p < 0,05. a Доля пациентов с показателем улучшения ≥ 1 по модифицированной шкале Ашворта (MAS). Модифицированная шкала Ашворта (MAS) – это 6-балльная шкала (0 [повышение мышечного тонуса отсутствует] 1, 1+, 2, 3 и 4 [конечность ригидна при сгибании или разгибании]), согласно которой измеряется сила, необходимая для движения конечности в суставе, где уменьшение показателя означает облегчение состояния спастичности. CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни) проводится врачом или пациентом по 9-балльной шкале от -4 (значительное ухудшение) до +4 (значительное улучшение). г Доля пациентов с показателем ≥ +1 по шкале CGI. д Силу боли в локте оценивали по шкале от 0 до 10, где 0 означало «нет боли», а 10 – «боль настолько сильная, насколько это можно себе представить». е DAS (Disability Assessment Scale – оценка нетрудоспособности) – это 4-балльная шкала от 0 до 3, где 0 означает отсутствие нетрудоспособности, а 3 означает тяжёлую нетрудоспособность. Всего 84 пациентов из исследования 2 получили лечение в открытом формате препаратом БОТОКС® в приводящую мышцу/внутреннюю мышцу-ротатор плеча. Результаты, достигнутые на 6-й неделе по шкале MAS в мышцах плеча, приведены в таблице 5. Таблица 5 Результаты эффективности для плеча на 6-й неделе открытых циклов лечения в исследовании 2 Показатели Открытый цикл 1 (кол-во пациентов 72) Открытый цикл 2 (кол-во пациентов 76) Открытый цикл 3 (кол-во пациентов 56) Средний исходный тонус мышцы плеча по шкале MAS 3,4 3,3 3,2 Среднее изменение тонуса мышцы плеча по шкале MAS относительно исходного 0,7 0,6 0,5 В исследовании 3 участвовали 53 взрослых пациентов со спастичностью верхних конечностей после инсульта. До пациентов применяли стандартизированный подход в лечении – одна фиксированная доза для определённых мышц препаратом БОТОКС® 300 единиц-Аллерган (150 единиц-Аллерган в локоть; 150 единиц-Аллерган в плечо), БОТОКС® 500 единиц-Аллерган (250 единиц-Аллерган в локоть; 250 единиц-Аллерган в плечо) или плацебо, распределённое между мышцами локтя и плеча одной конечности. Основные результаты эффективности показаны в таблице 6. Таблица 6 Результаты эффективности для локтя и плеча на 6-й неделе исследования 3 Показатели БОТОКС® 300 единиц-Аллерган (кол-во пациентов 18) БОТОКС® 500 единиц-Аллерган (кол-во пациентов 17) Плацебо (кол-во пациентов 18) Средневзвешенное изменение тонуса мышцы локтя по шкале MAS относительно исходного состояния -1,47 -1,62* -0,74 Уровень ответа сгибателя локтя по шкале MAS а 72,2% 75,0% 47,1% Среднее изменение тонуса мышцы плеча по шкале MAS относительно исходного состояния -1,4 -1,6 -1,4 Средний показатель по шкале CGI только для плеча б , оценка врача 1,22 1,21 1,04 Средний показатель по шкале CGI в , оценка врача 1,31 1,21 0,94 * Значимо отличается от плацебо (p < 0,05). a Доля пациентов с показателем улучшения ≥ 1 по модифицированной шкале Эшворта (MAS). б Специализированная для плеча CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – оценка общего клинического улучшения функционирования плечевого сустава) проводится врачом по шкале от -4 (значительное ухудшение) до +4 (значительное улучшение). в CGI шкала (Clinical Global Impression of Overall Change – оценка реакции на лечение с точки зрения того, как пациент чувствует себя в повседневной жизни) оценивает общие улучшения от -4 (значительное ухудшение) до +4 (значительное улучшение). Исследование 4 включало подгруппу из 26 взрослых пациентов после инсульта со спастичностью верхних конечностей, которые получали до 2 сеансов лечения препаратом БОТОКС® до 3 поражённых мышц плеча (pectoralis major с или без teres major и latissimus dorsi). Основные результаты представлены в таблице 7. Таблица 7 Результаты эффективности для плеча на 10-й неделе после 2-й инъекции или на 24-й неделе в исследовании 4 Показатели БОТОКС® Плацебо Средное изменение тонуса по шкале REPAS относительно исходного состояния а (кол-во пациентов 20) (кол-во пациентов 20) Тонус мышцы плеча -0,6 -0,2 У пациентов по шкале REPAS относительно исходного состояния ≥ 2 -0,7 -0,2 У пациентов по шкале REPAS относительно исходного состояния ≥ 3 -1,1 -0,5 Средний показатель по шкале GAS б , оценка врача (кол-во пациентов 26) (кол-во пациентов 23) Главная цель 0,0 -0,8 Вторичная цель -0,2 -0,9 a Шкала REPAS (REsistance to PAssive movement Scale – шкала оценки общего сопротивления пассивным движениям руками и ногами) от 0 (повышение тонуса отсутствует) до 4 (конечности ригидны в положении сгибания или разгибания), где более высокий балл означает большую резистентность к движению. Здесь приведены данные по шкале REPAS для разгибания плеча. б GAS (Goal Attainment Scale – шкала достижения целей) – 6-балльная шкала, по которой врач оценивает достижение цели: -3 [хуже, чем в начале], -2 [равно состоянию в начале], -1 [меньше ожидаемого], 0 [ожидаемая цель], +1 [немного лучше, чем ожидалось], +2 [намного лучше, чем ожидалось]. Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых пациентов Эффективность и безопасность препарата БОТОКС® оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 468 пациентов после инсульта (233 пациентов в группе БОТОКС® и 235 пациентов в группе плацебо) со спастичностью голеностопного сустава (оценка мышц голеностопного сустава по Модифицированной шкале Ашворта (MAS) не ниже 3 баллов), которые перенесли инсульт не менее чем за 3 месяца до проведения исследования. Препарат БОТОКС® 300 – 400 единиц-Аллерган или плацебо вводились внутримышечно в предусмотренные исследованием места, а именно мышцы gastrocnemius, soleus и tibialis posterior, и в выборочные мышцы, включавшие flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis и rectus femoris. Первичной контрольной точкой было среднее изменение по шкале оценки мышц голеностопного сустава MAS относительно исходного уровня на 4 и 6 неделях, а ключевой вторичной контрольной точкой было среднее изменение по шкале CGI (Общая оценка врачом реакции) на 4 и 6 неделях. Статистически и клинически достоверная разница была зарегистрирована между препаратом БОТОКС® и плацебо относительно указанных в таблице 8 показателей. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет улучшение относительно исходного уровня не наблюдалось в группе препарата БОТОКС® по сравнению с группой плацебо в первичной контрольной точке, которой было среднее изменение по шкале оценки мышц голеностопного сустава MAS на 4 и 6 неделях. Таблица 8 Показатели БОТОКС® 300 – 400 единиц-Аллерган (кол-во пациентов 233) Плацебо (кол-во пациентов 235) Среднее изменение относительно исходного уровня по шкале оценки мышц голеностопного сустава MAS в мышце – сгибателе стопы Средний показатель на 4 и 6 неделях -0,8* -0,6 Шкала среднего общего клинического впечатления по оценке исследователей Средний показатель на 4 и 6 неделях 0,9* 0,7 Среднее изменение относительно исходного уровня по шкале оценки мышц голеностопного сустава MAS в мышце – сгибателе большого пальца стопы Средний показатель на 4 и 6 неделях для мышцы flexor hallucis longus -1,02* -0,6 Средний показатель на 4 и 6 неделях для мышцы flexor digitorum longus -0,88 - 0,77 Среднее изменение относительно исходного уровня по шкале оценки мышц голеностопного сустава MAS в мышце – сгибателе стопы у пациентов в возрасте ≥ 65 лет N = 60 N = 64 Средний показатель на 4 и 6 неделях -0,7 -0,7 * Значительно отличается от плацебо (p < 0,05) Другое 3-фазовое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное мультицентровое клиническое исследование было проведено с участием взрослых пациентов после перенесённого инсульта (в среднем 6,5 года) со спастичностью нижних конечностей, поразившей голеностопный сустав. Всего были отобраны 120 пациентов для введения препарата БОТОКС® (58 человек) (общая доза – 300 единиц-Аллерган) или плацебо (62 человек). Исследование проводилось исключительно с участием представителей японской национальности с показателем ≥ 3 по модифицированной шкале Эшворта (MAS), у которых инсульт произошёл за 6,5 года до проведения исследования. Значительное улучшение состояния мышц голеностопного сустава по шкале MAS при применении препарата БОТОКС® по сравнению с плацебо наблюдалось в первичной конечной точке относительно исходного уровня, рассчитанного по площади под кривой (AUC), а также при индивидуальных визитах после инъекции через 4, 6 и 8 недель. Доля респондентов (пациенты с улучшением как минимум на 1 пункт) также была значительно большей, чем в группе плацебо. Препарат БОТОКС® был также связан со значительным повышением functional дееспособности (вторичная конечная точка, без корректировки кратности) по шкале общего клинического впечатления (CGI) по сравнению с плацебо. Клинически достоверное улучшение по функциям и скорости ходьбы не было установлено по шкале оценки врача (PRS). Результаты 3-фазного исследования указаны ниже. Таблица 9 Первичные и вторичные конечные точки исследования эффективности Показатели БОТОКС® (58 человек) Плацебо (62 человек) p-значение Средние показатели AUC по шкале MAS AUC (от 0 дня до 12 недели) -8,5 -5,1 0,006 Средние изменения от исходного уровня по шкале MAS Исходный уровень 3,28 3,24 1 неделя -0,61 -0,52 0,222 4 неделя -0,88 -0,43 < 0,001 6 неделя -0,91 -0,47 < 0,001 8 неделя -0,82 -0,43 < 0,001 12 неделя -0,56 -0,40 0,240 Доля респондентов* 1 неделя 52,6% 38,7% 0,128 4 неделя 67,9% 30,6% < 0,001 6 неделя 68,4% 36,1% < 0,001 8 неделя 66,7% 32,8% < 0,001 12 неделя 44,4% 34,4% 0,272 * Пациенты с улучшением как минимум на 1 пункт от исходного уровня по шкале MAS. Наблюдалась стабильная реакция на повторное введение препарата. Хроническая мигрень. Препарат БОТОКС® блокирует высвобождение нейротрансмиттеров, связанных с генезом боли. Механизм действия препарата БОТОКС® для облегчения симптомов хронической мигрени до конца не определён. Доклинические и клинические фармакодинамические исследования предполагают, что БОТОКС® подавляет периферическую сенсибилизацию, таким образом, возможно, также замедляет основную сенсибилизацию. Основные результаты объединенного анализа эффективности после двух курсов лечения препаратом БОТОКС®, введенного с интервалом 12 недель, выявленные в двух клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с хронической мигренью, которые в течение исходного 28-дневного периода имели не менее 4 эпизодов и ≥ 15 дней головной боли (не менее 4 часов непрерывной головной боли) и не менее 50 % дней головной боли, считающихся днями мигрени/ возможной мигрени), приведены в таблице 10. Таблица 10 Средние изменения относительно исходного уровня в неделю 24 БОТОКС® (688 человек) Плацебо (696 человек) p-значение Количество дней головной боли -8,4 -6,6 р < 0,001 Количество дней умеренной/сильной головной боли -7,7 -5,8 p < 0,001 Количество дней мигрени/ возможной мигрени -8,2 -6,2 p < 0,001 % пациентов со снижением на 50 % количества дней головной боли 47 % 35 % p < 0,001 Общее совокупное количество часов головной боли в дни головной боли -120 -80 p < 0,001 Частота возникновения эпизодов головной боли -5,2 -4,9 p = 0,009 Общие показатели теста на влияние головной боли (HIT-6) -4,8 -2,4 p < 0,001 Хотя исследования не были направлены на определение различий в подгруппах, можно проследить, что эффект от лечения был меньшим в подгруппе пациентов мужского пола (188 человек) и не кавказского типа (137 человек), чем в общей популяции исследования. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря у взрослых пациентов Было проведено два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых с параллельными группами мультицентровых исследования фазы 3 с участием пациентов с гиперактивным мочевым пузырем с симптомами недержания мочи, ургентного и учащенного мочеиспускания; продолжительность исследования – 24 недели. Было включено 1105 пациентов, не имевших достаточного адекватного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства (недостаточная реакция на лечение или неприемлемые побочные эффекты). Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения препарата БОТОКС®, 100 единиц - Аллерган (557 человек) или плацебо (548 человек). В обоих исследованиях значительные улучшения по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности относительно исходного уровня, определявшегося частотой эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц - Аллерган, в основной промежуток эффективности на 12 неделе (5,49 в группе БОТОКС® и 5,39 в группе плацебо), учитывая процент «сухих» пациентов. С помощью шкалы предпочтений лечения было определено, что в двух исследованиях количество пациентов, которые имели положительную реакцию на лечение (их состояние было определено как «значительно улучшилось» или «улучшилось»), было значительно большим в группе, получавшей БОТОКС®, по сравнению с группой плацебо. Также по сравнению с группой плацебо наблюдалось значительное улучшение таких симптомов, как частота мочеиспускания, императивность позывов к мочеиспусканию и ноктурия. Объём мочеиспускания за один акт также был значительно большим. В целом, начиная с 2-й недели, наблюдалось значительное улучшение у пациентов с симптомами гиперактивного мочевого пузыря. Лечение препаратом БОТОКС® связано со значительным улучшением по сравнению с группой плацебо по показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, измеренным по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение избегания, психологическое влияние и социальное смущение, и по результатам анкеты Кинга (KHQ – King’s Health Questionnaire), а также включая влияние недержания, ограничение роли, ограничение социальной активности, физические ограничения, личные взаимоотношения, эмоции, сон/энергию, измерение тяжести психологической адаптации. Не было выявлено существенной разницы в эффективности после лечения препаратом БОТОКС® между пациентами ≥ 65 лет и пациентами ≤ 65 лет . Результаты объединённых базовых исследований указаны в таблице 11. Таблица 11 Первичные и вторичные конечные точки на начало исследования и отклонения от исходного уровня в объединённых базовых исследованиях Показатели БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (557 человек) Плацебо (548 человек) p-значение Частота эпизодов недержания мочи в день* Средний базовый уровень Средн��е изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й неделе 5,49 -2,85 -3,11 -2,80 5,39 -1,21 -1,22 -0,95 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Процент положительного ответа на лечение по шкале преимуществ лечения (%) Неделя 2 Неделя 6 Неделя 12 а 64,4 68,1 61,8 34,7 32,8 28,0 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Частота эпизодов мочеиспускания в день Количество Средний базовый уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й б неделе 11,99 -1,53 -2,18 - 2,35 11,48 -0,78 -0,97 - 0,87 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Частота неотложных позывов к мочеиспусканию в день Количество Средний базовый уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе Среднее изменение на 12-й б неделе 8,82 -2,89 -3,56 -3,30 8,31 -1,35 -1,40 -1,23 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й бв неделе 34,1 +22,5 34,7 +6,6 < 0,001 Показатель качества жизни по результатам анкеты Кинга (KHQ – King’s Health Questionnaire): Ограничение роли Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й бв неделе 65,4 -25,4 61,2 -3,7 < 0,001 Показатель качества жизни по результатам анкеты Кинга (KHQ): Ограничение социальной активности Средний базовый уровень Среднее изменение на 12-й бв неделе 44,8 -16,8 42,2 -2,5 < 0,001 * Процент «сухих» пациентов ( без недержания ) на неделе 12 составил 27,1 % в группе препарата БОТОКС® и 8,4 % в группе плацебо . Снижение количества случаев недержания на 75 % и 50 % от исходного уровня наблюдалось у 46,0 % и 60,5 % в группе препарата БОТОКС® по сравнению с 17,7 % и 31,0 % в группе плацебо соответственно . a Первичная конечная точка. б Вторичная конечная точка. в Предварительно установленная минимальная разница для общего числа (I-QOL) составляла +10 баллов и -5 баллов для KHQ. Средняя продолжительность ответа после лечения препаратом БОТОКС®, рассчитанная на основе потребности пациентов в повторном лечении, составила 166 дней (около 24 недель). Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе потребности пациентов в повторном лечении, у пациентов, которые продолжили участие в новом открытом расширенном исследовании и получали только БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (438 человек), составила 212 дней (около 30 недель). Хотя было исследовано лишь ограниченное количество пациентов < 40 лет (88, 8 %), не кавказского типа (101 человек, 9,1 %), мужчин (135 человек, 12 ,2 %) в двух клинических исследованиях фазы 3, данные этих подгрупп были в пользу положительного эффекта от лечения . У мужчин по сравнению с женщинами чаще наблюдались такие побочные эффекты, как задержка мочи , неполное мочеиспускание , полакиурия . Таблица 12 Результаты по первичным конечным точкам и изменению относительно исходного уровня у мужчин в исследованиях (объединенные базовые исследования) Показатели БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (61 человек) Плацебо (74 человек) p-значение Частота задержки мочеиспускания в день Количество Средний исходный уровень Среднее изменение на 12-й неделе 5,61 -1,86 4,33 -1,23 0,612 Процент (%) положительного ответа на лечение по шкале преимуществ лечения (пользы от лекарственного средства (ТВ) Неделя 12 40,7 25,4 0,060 Всего 839 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном открытом исследовании (738 женщин и 81 мужчин ). По всем конечным показателям эффективности у пациентов наблюдалось устойчивое улучшение во время повторного лечения . В подгруппе из 345 пациентов (316 женщин и 29 мужчин), дошедших до 12 недели 3-го цикла лечения, среднее снижение частоты недержания мочи в день составило -3,07, -3,49, -3,49 на неделе 12 после первого, второго и третьего лечения препаратом БОТОКС®, 100 единиц - Аллерган, соответственно. Соответствующий процент пациентов с положительным ответом на лечение по шкале преимуществ лечения составил 63,6 %, 76,9 % и 77,3 %. В основных клинических исследованиях ни у одного из 615 пациентов не было выявлено нейтрализующих антител. Во время базовых исследований фазы 3 и открытых расширенных исследований нейтрализующие антитела были выявлены у 0 из 954 пациентов (0,0 %) при применении препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и у 3 из 260 пациентов (1,2 %) после применения последовательно не менее одной дозы 150 единиц-Аллерган. У одного из этих трёх пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и далее. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами в целом наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводился чаще. Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря у детей Доступны ограниченные данные по эффективности, полученные в одном двойном слепом рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании с параллельными группами (191622-137) с участием пациентов в возрасте от 12 до 17 лет с гиперактивностью мочевого пузыря с симптомами недержания мочи. Всего было привлечено 55 человек (из запланированных 108 пациентов), которые имели неадекватный ответ на лечение или непереносимость по меньшей мере одного антихолинергического препарата, что привело к недостаточному размеру выборки для вывода об эффективности в этой популяции. Пациенты были рандомизированы в группы введения 25 единиц-Аллерган, 50 единиц-Аллерган или 100 единиц-Аллерган, что не должно превышать 6 единиц-Аллерган/кг массы тела: 18 человек, 17 человек, 20 человек для получения препарата БОТОКС®, 25 единиц-Аллерган, БОТОКС®, 50 единиц-Аллерган, и БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, соответственно. Перед лечением пациенты получали местную анестезию. Все пациенты получали общую анестезию или седативные средства. Таблица 13 Первичные и вторичные конечные точки на исходном уровне и отклонения от исходного уровня в двойном слепом клиническом исследовании с параллельными группами Показатели БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (20 человек) БОТОКС® 50 единиц-Аллерган (17 человек) БОТОКС® 25 единиц-Аллерган (18 человек) p-значение БОТОКС® 100 единиц-Аллерган против 25 единиц-Аллерган p-значение БОТОКС® 50 единиц-Аллерган против 25 единиц-Аллерган Частота эпизодов недержания мочи в дневное время а Средний исходный уровень Средняя изменение* на 12-й неделе** (95 % ДИ) 3,6 -2,3 (-3,8, -0,9) 3,5 -1,0 (-2,6, 0,7) 5,3 -1,4 (-3,0, 0,2) 0,3802 0,7330 Процент пациентов с не менее чем 50 % снижением эпизодов недержания мочи (НМ) в дневное время по сравнению с исходным уровнем НМ б (%) Неделя 12 в (95 % ДИ) 80,0 (56,3, 94,3) 47,1 (23,0, 72,2) 50,0 (26,0, 74,0) 0,0472 0,9924 Положительный ответ на лечение («значительное улучшение» или «улучшение») б (%) Неделя 12 в (95 % ДИ) 68,4 (43,5, 87,4) 70,6 (44,0, 89,7) 52,9 (27,8, 77,0) 0,6092 0,4824 Частота эпизодов мочеиспускания в сутки б Средний исходный уровень Средняя изменение* на 12-й неделе** (95 % ДИ) 8,1 -1,0 (-3,0, 1,0) 8,5 0,3 (-1,7, 2,4) 11,2 -1,8 (-3,9, 0,2) 0,5743 0,1451 Частота ургентных позывов к мочеиспусканию в сутки б Средний исходный уровень Средняя изменение* на 12-й неделе** (95 % ДИ) 4,4 -2,2 (-4,1, -0,3) 5,4 -1,8 (-3,8, 0,2) 7,5 -1,9 (-3,9, 0,2) 0,8206 0,9604 ДИ – доверительный интервал. * Среднее изменение по методу наименьших квадратов (least squares (LS)) от исходного уровня, разница лечения, 95 % ДИ и P-значения основаны на модели ANCOVA с исходным значением в качестве ковариаты и группой лечения в качестве фактора. Значения, перенесенные с последнего наблюдения, использовали для анализа первичной переменной эффективности. ** Первичная временная точка. а Первичная переменная. б Вторичная переменная. в p-значения получены с помощью теста Кохрана – Мантеля – Гензеля, стратифицированного по исходным эпизодам дневного недержания мочи (≤ 6 или > 6). Точный показатель 95 % ДИ (методом Клоппера – Пирсона) построен с помощью биномиального распределения. Ни у одного из 55 педиатрических пациентов, которые имели негативный исходный результат по связывающим антителам или нейтрализующим антителам и имели по меньшей мере одно оцениваемое постбазовое значение в одном рандомизированном двойном слепом исследовании, не возникли нейтрализующие антитела после приема от 25 единиц-Аллерган до 100 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®. Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора у взрослых пациентов. Базовые клинические исследования фазы 3. Было проведено два двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных многоцентровых клинических исследования фазы 3 с участием пациентов с недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, у которых наблюдалось либо мочеиспускание самостоятельно, либо им применяли катетеризацию. Был привлечен 691 пациент с повреждением спинного мозга или рассеянным склерозом; достаточного эффекта от применения хотя бы одного антихолинергического средства участники исследования не имели. Эти пациенты были рандомизированы в группы для получения 200 единиц - Аллерган препарата БОТОКС® (227 человек), 300 единиц - Аллерган препарата БОТОКС® (223 человека) или плацебо (241 человек). В обоих исследованиях фазы 3 значительные улучшения по сравнению с плацебо в первичном анализе эффективности относительно исходного уровня, определявшегося частотой эпизодов недержания мочи в течение недели, наблюдались в пользу препарата БОТОКС® (200 единиц - Аллерган и 300 единиц - Аллерган) в промежуточном анализе показателей эффективности на 6-й неделе, учитывая процент «сухих» пациентов. Наблюдались значительные улучшения уродинамических параметров, включая максимальное увеличение цистометрического объема и уменьшение предельного давления детрузора во время первого непроизвольного сокращения. Также наблюдалось значительное улучшение по сравнению с плацебо у пациентов с недержанием мочи по специфическим показателям качества жизни, обусловленным состоянием здоровья, измеренным по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение избегания, психологическое воздействие и социальное смущение. Не было продемонстрировано дополнительных преимуществ 300 единиц - Аллерган по сравнению с 200 единицами - Аллерган препарата БОТОКС®, а более благоприятный профиль безопасности был продемонстрирован применением 200 единиц - Аллерган препарата БОТОКС®. Результаты объединенных базовых исследований указаны в таблице 1 4. Таблица 1 4 Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно исходного уровня Показатели БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган (227 человек) Плацебо (241 человек) p-значение Недельная частота эпизодов недержания мочи * Средний исходный уровень Среднее изменение на 2-й неделе Среднее изменение на 6-й неделе а Среднее изменение на 12-й неделе 32,4 -17,7 -21,3 -20,6 31,5 -9,0 -10,5 -9,9 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 Максимальная цистометрическая емкость (мл) Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе б 250,2 +153,6 253,5 +11,9 p < 0,001 Максимальное давление детрузора во время первого непроизвольного сокращения детрузора (cmH 2 0) Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе б 51,5 -32,4 47,3 +1,1 p < 0,001 Общий показатель качества ж, г Средний исходный уровень Среднее изменение на 6-й неделе б Среднее изменение на 12-й неделе 35,37 +25,89 +28,89 35,32 +11,15 +8,86 p < 0,001 p < 0,001 * Процент «сухих» пациентов (без недержания) в течение 6 недели составил 37 % в группе препарата БОТОКС®, 200 единиц - Аллерган, и 9 % в группе плацебо. Доля как минимум 75 % снижения относительно исходного уровня в случаях недержания мочи составила 63 % и 24 % соответственно. Доля 50 % снижения относительно исходного уровня составила 76 % и 39 % соответственно. a Первичная конечная точка. б Вторичная конечная точка. в Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 баллов (проблематично) до 100 баллов (без проблем). г Во время базового исследования предварительно установленная минимальная важная разница (MID) относительно исходного уровня для общего показателя I-QOL составила 8 баллов на основе оценки (MID) и примерно составляет от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора. Средняя продолжительность реакции пациентов на препарат в обоих базовых исследованиях, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, составила 256–295 дней (36–42 недели) для группы препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 92 дня (13 недель) для группы плацебо. Средняя продолжительность реакции на препарат, рассчитанная на основе требования пациентов на проведение повторного лечения, у пациентов, которые продолжили участвовать в новом открытом расширенном исследовании и получали только БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган (174 человек), составила 253 дня (~36 недель). Для всех конечных показателей эффективности у пациентов наблюдалось устойчивое улучшение во время повторного лечения. Во время базовых исследований ни у одного из общего количества 475 пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора не были выявлены нейтрализующие антитела. В ходе разработки препарата (в том числе открытого расширенного исследования) нейтрализующие антитела были выявлены у 3 из 300 пациентов (1,0 %) после применения только препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 5 из 258 пациентов (1,9 %) после применения не менее одной дозы 300 единиц-Аллерган этого препарата. У четырёх из этих восьми пациентов клиническая польза от применения препарата наблюдалась и далее. По сравнению с общим числом пациентов, которым вводили препарат БОТОКС®, у пациентов с выявленными нейтрализующими антителами наблюдалась меньшая продолжительность реакции, поэтому препарат им вводили чаще. Пострегистрационное исследование Пострегистрационное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование было проведено с участием пациентов с рассеянным склерозом (РС) и недержанием мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора, которые не могли должным образом контролировать эти заболевания с помощью только одного антихолинергического средства и которым не проводилась катетеризация на исходном уровне. Эти пациенты были рандомизированы в группу БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган (66 человек), и группу плацебо (78 человек). Значительные улучшения по сравнению с плацебо в основной переменной эффективности относительно исходного уровня, определявшегося частотой эпизодов недержания мочи в течение суток, наблюдались в пользу препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, на 6 неделе, учитывая процент «сухих» пациентов. Также наблюдались значительные улучшения уродинамических показателей и результатов анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL), включая поведение уклонения, психологическое воздействие и социальное смущение. Результаты пострегистрационного исследования указаны в таблице 1 5 . Таблица 15 Первичные и вторичные конечные точки и изменения относительно исходного уровня в пострегистрационном исследовании применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не проводилась катетеризация на исходном уровне Показатели БОТОКС® 100 единиц-Аллерган (66 человек) Плацебо (78 человек) p-значение Суточная частота эпизодов недержания мочи* Средний исходный уровень Средние изменения на 2-й неделе Средние изменения на 6-й неделе a Средние изменения на 12-й неделе 4,2 -2,9 -3,3 -2,8 4,3 -1,2 -1,1 -1,1 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 Максимальная цистометрическая емкость (мл) Средний исходный уровень Средние изменения на 6-й неделе б 24,4 +127,2 245,7 -1,8 p < 0,001 Максимальное давление детрузора во время первого непроизвольного сокращения детрузора ( cmH 2 0) Средний исходный уровень Средние изменения на 6-й неделе б 35,9 -19,6 36,1 +3,7 p = 0,007 Общий показатель качества жизни при недержании мочи в,г Средний исходный уровень Средние изменения на 6-й неделе б Средние изменения на 12-й неделе 32,4 +40,4 +38,8 34,2 +9,9 +7,6 p < 0,001 p < 0,001 * Процент «сухих» пациентов (без недержания) в течение 6 недели составил 53,0 % в группе препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 10,3 % в группе плацебо . a Первичная конечная точка. б Вторичная конечная точка. в Показатель качества жизни по результатам анкеты качества жизни у пациентов с недержанием мочи (I-QOL) составляет от 0 баллов (проблематично) до 100 баллов (без проблем). г Предварительно установленная минимальная важная разница (MID) для общего показателя I-QOL составила 11 баллов на основании оценки (MID) и приблизительно составляет от 4 до 11 баллов для пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора. Средняя продолжительность реакции на препарат в этом исследовании, рассчитанная на основании потребности пациентов в повторном лечении, составила 362 дня (~52 недель) для группы препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и 88 дней (~13 недель) для группы плацебо. Нейрогенная гиперактивность детрузора у детей Одно двойное слепое, параллельно-групповое, рандомизированное многоцентровое клиническое исследование (191622-120) было проведено с участием пациентов в возрасте от 5 до 17 лет с недержанием мочи из-за гиперактивности детрузора, связанной с неврологическим заболеванием, и выполнявших чистую перемежающуюся катетеризацию. Всего 113 пациентов (в том числе 99 со спинальным дизрафизмом, таким как spina bifida, 13 с повреждением спинного мозга и 1 с поперечным миелитом), которые демонстрировали недостаточный ответ или непереносимость по меньшей мере одного антихолинергического препарата. Средний возраст составил 11 лет, 42,5 % пациентов были женского пола. Эти пациенты выборочно получали 50 единиц-Аллерган, 100 единиц-Аллерган или 200 единиц-Аллерган, не превышая 6 единиц-Аллерган/кг массы тела. Пациенты, которые получали меньше рандомизированной дозы из-за этого максимума, были отнесены к группе наиболее подходящей дозы для анализа: N = 38, 45 и 30 для 50 единиц-Аллерган препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® и единиц-Аллерган препарата БОТОКС® 200 соответственно. Перед введением лекарственного средства пациенты получали анестезию в соответствии с их возрастом и локализацией инъекции. Сто девять пациентов (97,3 %) получили общую анестезию или обезболивание с сохранением сознания, а 3 пациентов (2,7 %) получили местную анестезию. Результаты исследования продемонстрировали улучшение первичной переменной эффективности по сравнению с исходным уровнем в отношении эпизодов дневного недержания мочи (нормализовано до 12 часов) в первичной точке оценки эффективности (6-я неделя) во всех 3 группах применения препарата БОТОКС®. Дополнительная польза была отмечена после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, для мер, связанных со снижением максимального давления в мочевом пузыре, по сравнению с применением 50 единиц-Аллерган. Снижение максимального давления детрузора (MDP) во время фазы наполнения мочевого пузыря, определяемое как наибольшее значение в канале давления детрузора Pdet во время фазы наполнения [то есть наибольший показатель из следующих: максимальный Pdet во время наибольшей амплитуды непроизвольного сокращения детрузора (IDC), максимальный Pdet во время терминального сокращения детрузора, Pdet в конце наполнения или наибольший показатель Pdet в любое другое время во время фазы наполнения], после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, на 6-й неделе был большим, чем снижение максимального давления, наблюдавшееся после применения 50 единиц-Аллерган. Таблица 1 6 Итоговые результаты педиатрического исследования Показатели БОТОКС ® 200 единиц-Аллерган (N = 30) БОТОКС ® 100 единиц-Аллерган (N = 45) БОТОКС ® 50 единиц-Аллерган (N = 38) Суточная частота эпизодов дневного недержания мочи а Средний исходный уровень (СО) 3,7 (5,.1) 3,0 (1,1) 2,8 (1,0) Средняя изменение* на 2-й неделе (95 % ДИ) -1,1 (-1,7, -0,6) -1,0 (-1,4, -0,6) -1,2 (-1,6, -0,7) Средняя изменение* на 6-й неделе** (95 % ДИ) -1,3 (-1,8, -0,9) -1,3 (-1,7, -0,9) -1,3 (-1,7, -0,9) Средняя изменение* на 12-й неделе (95 % ДИ) -0,9 (-1,5, -0,4) -1,4 (-1,8, -1,0) -1,2 (-1,6, -0,7) Объем мочи во время первой утренней катетеризации (мл) б Средний исходный уровень (СО) 187,7 (135,7) 164,2 (114,5) 203,5 (167,5) Средняя изменение* на 2-й неделе (95 % ДИ) 63,2 (27,9, 98,6) 29,4 (2,5, 56,3) 31,6 (3,3, 60,0) Средняя изменение* на 6-й неделе** (95 % ДИ) 87,5 (52,1, 122,8) 34,9 (7,9, 61,9) 21,9 (-7,2, 51,1) Средняя изменение* на 12-й неделе (95 % ДИ) 45,2 (10,0, 80,5) 55,8 (28,5, 83,0) 12,9 (-17,1, 42,9) Максимальное давление детрузора во время фазы наполнения (cmH 2 0) б Средний исходный уровень (СО) 56,7 (33,9) 56,5 (26,9) 58,2 (29,5) Средняя изменение* на 6-й неделе** (95 % ДИ) -27,3 (-36,4, -18,2) -20,1 (-27,3, -12,9) -12,9 (-20,4, -5,3) СО – стандартное отклонение. ДИ – доверительный интервал. * Средние изменения по методу наименьших квадратов (LS) и 95 % ДИ основаны на модели ANCOVA с исходным значением в качестве ковариаты, а факторами являются группа применения препарата, возраст (< 12 лет или ≥ 12 лет), эпизоды дневного недержания мочи (≤ 6 или > 6) на исходном уровне и антихолинергическая терапия (да/нет) на исходном уровне. ** Первичная точка оценки. а Первичная контрольная точка. б Вторичная контрольная точка. Среднее время ответа в этом исследовании, рассчитанное на основе требования пациента на проведение повторного лечения, составляло 214 дней (31 неделя), 169 дней (24 недели) и 207 дней (30 недель) для групп препарата БОТОКС®, 50 единиц-Аллерган, БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, соответственно. У ни одного из 99 пациентов детского возраста, которые имели отрицательный результат на исходном уровне относительно антител и имели по меньшей мере одно оцениваемое значение после исходной оценки, не появились нейтрализующие антитела после получения до 4 инъекций препарата БОТОКС® по 50–200 единиц-Аллерган. РАССТРОЙСТВА КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ Первичный гипергидроз подмышечных впадин Двойное слепое клиническое мультицентровое исследование проводилось с участием пациентов со стойким двусторонним первичным подмышечным гипергидрозом, у которых, по данным гравиметрических измерений, в каждой подмышечной впадине в спокойном состоянии непроизвольно выделялось не менее 50 мг пота за 5 мин при комнатной температуре. 320 пациентов были рандомизированы в две группы, одна из которых получала 50 единиц-Аллерган препарата (242 человек), а вторая (78 человек) – плацебо. Пациенты продемонстрировали уменьшение подмышечного потоотделения по сравнению с исходными данными на 50 %. Через 4 недели после инъекции этот процент составлял в группе (первичная конечная точка), получавшей препарат, 93,8 % по сравнению с группой плацебо, где этот процент составлял 35,9 % (р < 0,001). Процент респондентов в группе пациентов, которым вводили БОТОКС®, продолжал быть значительно выше (р < 0,001), чем в группе плацебо, на протяжении всего периода после лечения до 16 недель. Последующее открытое исследование зарегистрировало 207 пациентов, которые прошли до 3 курсов лечения препаратом. Доля клинического ответа на 16-й неделе после первой (287 человек), второй (123 человек) и третьей (30 человек) инъекции составила 85,0 %, 86,2 % и 80 % соответственно. Средняя продолжительность эффекта, определённая на основании комбинированного однодозового и открытого длительного испытания, составляла 7,5 месяца после первого курса, однако для 27,5 % пациентов продолжительность эффекта составляла 1 год и более. Имеется небольшой опыт клинических исследований применения препарата БОТОКС® детям в возрасте от 12 до 18 лет с первичным гипергидрозом подмышечных впадин. В США проведено однократное однолетнее неконтролируемое исследование с повторяемой дозой по безопасности с участием педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 17 лет (144 человек) с сильным первичным гипергидрозом подмышечных впадин. Участниками были преимущественно женщины (86,1 %) и пациенты кавказского типа (82,6 %). Участницы получали лечение в дозе 50 единиц - Аллерган в каждую подмышечную впадину с общей дозой 100 единиц - Аллерган за весь период лечения. Однако никаких исследований по определению дозы для подростков не проводилось, таким образом, никаких рекомендаций по дозированию предоставить нельзя. Эффективность и безопасность применения препарата БОТОКС® для данной группы окончательно не установлены. Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины) В клиническом исследовании пациентам (537 человек) с вертикальными морщинами между бровями (глабеллярными морщинами) (от умеренно до значительно выраженных) при максимальном нахмуривании инъекции препарата значительно уменьшили выраженность таких морщин на срок до 4 месяцев, что было определено специальной оценкой выраженности глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании и общей самооценкой изменений своей внешности. Никакие клинические показатели не включали объективной оценки психологического воздействия. Через 30 дней после инъекции препарата 80 % пациентов (325 из 405 человек) ответили на терапию (полное отсутствие или незначительная выраженность при максимальном нахмуривании) по сравнению с 3 % пациентов (4 из 132 человек), получивших плацебо. Одновременно 89 % пациентов (362 из 405 человек), прошедших терапию препаратом, отметили умеренное или значительное улучшение по сравнению с 7 % пациентов (9 из 132), получавших плацебо. Инъекции препарата БОТОКС® также значительно уменьшили выраженность глабеллярных морщин в состоянии покоя. 39 % пациентов (210 из 537 человек) имели глабеллярные морщины от умеренных до значительных в состоянии покоя (15 % не имели морщин в состоянии покоя). Из них 74 % пациентов (119 из 161 человека), прошедших терапию препаратом БОТОКС®, ответили на терапию (полное отсутствие или незначительная выраженность) через 30 дней после инъекции по сравнению с 20 % пациентов (10 из 49 человек) группы плацебо. Имеются ограниченные клинические данные фазы 3 о применении препарата БОТОКС® пациентам старше 65 лет (6 % субъектов (32 из 537)). Эффективность препарата была меньшей для этой возрастной группы. Морщины в форме «гусиных лапок» В исследовании приняли участие 1362 пациентов с умеренной и тяжёлой формой морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке (445 человек, исследование № 191622-098) или также с умеренной и тяжёлой формой глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании (917 человек, исследование № 191622-099). Инъекции препарата БОТОКС® значительно уменьшили тяжесть морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке по сравнению с плацебо во всех контрольных точках (р < 0,001) на срок до 5 месяцев. Это было определено по доле пациентов, у которых морщины отсутствовали или были умеренной тяжести по шкале оценки выраженности морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке, при проведении 2 базовых исследований: до 150 дня (завершение исследования) в исследовании № 191622-098 и на 120 день (завершение первого цикла терапии в исследовании № 191622-099). При оценке как исследователем, так и пациентом на исходном уровне соотношение пациентов без морщин или с морщинами умеренной тяжести по шкале оценки выраженности морщин в виде «гусиных лапок» при широкой улыбке было в пользу пациентов с умеренной тяжестью таких морщин по сравнению с пациентами с тяжёлой формой таких морщин. В таблице 1 7 приведены результаты на 30 день, первичная контрольная точка оценки эффективности. В исследовании № 191622-104 (дополнение к исследованию №191622-099) 101 пациент, предварительно отобранный в группу плацебо, был отобран для первой инъекции 44 единиц-Аллерган. Пациенты группы введения препарата БОТОКС® имели статистически значимое преимущество в первичной контрольной точке оценки эффективности по сравнению с пациентами группы плацебо на 30 день после инъекции. Скорость реакции была схожей с такой в группе введения 44 единиц-Аллерган на 30 день после первой инъекции в исследовании №191622-099. Всего 123 пациенты прошли 4 курса введения 44 единиц-Аллерган препарата БОТОКС® в комбинированной терапии морщин в виде «гусиных лапок» и глабеллярных морщин. Таблица 17 30-й день: Оценка исследователем и пациентом морщин в виде «гусиных лапок» при широкой улыбке – соотношение респондентов (% пациентов без морщин или с морщинами умеренной тяжести в виде «гусиных лапок») Клиническое исследование Доза БОТОКС® Плацебо БОТОКС® Плацебо Оценка исследователем Оценка пациентом 191622-098 24 единиц-Аллерган (морщины в виде «гусиных лапок») 66,7 %* (148/222) 6,7 % (15/223) 58,1 %* (129/222) 5,4 % (12/223) 191622-099 24 единиц-Аллерган (морщины в виде «гусиных лапок») 54,9 %* (168/306) 3,3 % (10/306) 45,8 %* (140/306) 3,3 % (10/306) 44 единиц-Аллерган (24 единиц, морщины в виде «гусиных лапок»; 20 единиц-Аллерган, глабеллярные морщины) 59,0 %* (180/305) 3,3 % (10/306) 48,5 %* (148/305) 3,3 % (10/306) * p < 0,001 (БОТОКС® по сравнению с плацебо). За оценкой пациентов улучшение относительно исходного уровня вида морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке в группе БОТОКС® (24 единиц-Аллерган и 44 единиц-Аллерган) по сравнению с плацебо наблюдалось на 30 день, а также во всех контрольных точках после каждого курса терапии в обоих базовых исследованиях (р < 0,001). Терапия препаратом БОТОКС® (24 единиц-Аллерган) также значительно уменьшила степень тяжести морщин в форме «гусиных лапок» в состоянии покоя. 63 % пациентов (330 из 528 человек) имели умеренную или тяжелую степень морщин в форме «гусиных лапок» в состоянии покоя в начале исследования. Из них у 58 % пациентов (192 из 330 человек) группы БОТОКС® наблюдалась положительная реакция на терапию (нет морщин или наличие морщин умеренной тяжести) через тридцать дней после инъекции по сравнению с 11 % пациентов (39 из 352 человек) в группе плацебо. По шкале самостоятельной оценки морщин (FLO-11) в первой контрольной точке (30 день) (р < 0,001) и во всех последующих контрольных точках в обоих базовых исследованиях улучшение самооценки и привлекательности также наблюдалось в группе БОТОКС® (24 единиц-Аллерган и 44 единиц-Аллерган) по сравнению с плацебо. В базовых исследованиях 3,9 % пациентов (53 из 1362 человек) были старше 65 лет. Реакция на терапию пациентов этой возрастной группы оценивалась исследователем и наблюдалась у 36 % пациентов (на 30-й день) группы БОТОКС® (24 единиц-Аллерган и 44 единиц-Аллерган). При анализе в группах по возрасту (≤ 50 лет и > 50 лет) обе группы продемонстрировали статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо. Реакция на терапию в группе БОТОКС® 24 единиц-Аллерган по оценке исследователя была меньшей у пациентов старше 50 лет, чем у пациентов в возрасте ≤ 50 лет (42,0 % и 71,2 % соответственно). В целом реакция на препарат БОТОКС® при терапии морщин в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке была меньшей (60 %), чем при терапии глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании (80 %). У 916 пациентов (517 пациентов в группе введения 24 единиц-Аллерган и 399 пациентов в группе введения 44 единиц-Аллерган), которым применяли БОТОКС ®, были взяты образцы для анализа на образование антител. У ни одного из пациентов не были выявлены нейтрализующие антитела. Морщины на лбу В исследовании приняли участие 822 пациентов с умеренной или тяжёлой формой морщин на лбу и глабеллярных морщин при максимальном нахмуривании отдельно (254 пациентов, исследование 191622-142) или с умеренной или тяжёлой формой морщин в форме «гусиных лапок» при максимальной улыбке (568 пациентов, исследование 191622-143). Они были включены в основную группу пациентов для анализа первичных и вторичных конечных точек эффективности. В клинических исследованиях коррекцию морщин на лбу выполняли одновременно с коррекцией глабеллярных морщин. По оценке исследователей и пациентов процент пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном поднятии бровей после инъекции препарата БОТОКС ® был выше, чем после применения плацебо, на 30-й день, первичная конечная точка эффективности (таблица 18). Ниже также приведено соотношение пациентов со снижением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с началом исследования и пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин в верхней части лица при максимальном нахмуривании. Таблица 1 8 30-й день: Оценка исследователями и пациентами выраженности морщин на лбу и морщин в верхней части лица при максимальном нахмуривании и в состоянии покоя Клиническое исследование Точка оценки эффективности БОТОКС® Плацебо БОТОКС® Плацебо Оценка исследователями Оценка пациентами Исследование 191622-142 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабеллярные морщины) Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц a 94,8 % (184/194) 1,7 % (1/60) 87,6 % (170/194) 0,0 % (0/60) P < 0,0005 P < 0,0005 Морщины на лбу в состоянии покоя b 86,2 % (162/188) 22,4 % (13/58) 89,7 % (174/194) 10,2 % (6/59) P < 0,0001 P < 0,0001 Исследование 191622-143 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабеллярные морщины) Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц a 90,5 % (201/222) 2,7 % (3/111) 81,5 % (181/222) 3,6 % (4/111) P < 0,0005 P < 0,0005 Морщины на лбу в состоянии покоя b 84,1 % (185/220) 15,9 % (17/107) 83,6 % (184/220) 17,4 % (19/109) p < 0,0001 p < 0,0001 Исследование 191622-143 64 единицы-Аллерган (20 единиц-Аллерган морщины на лбу + 20 единиц-Аллерган глабеллярные морщины + 24 единицы-Аллерган морщины в форме «гусиных лапок») Морщины на лбу при максимальном сокращении мышц a 93,6 % (220/235) 2,7 % (3/111) 88,9 % (209/235) 3,6 % (4/111) p < 0,0005 p < 0,0005 Морщины в верхней части лица при максимальном сокращении мышц c 56,6 % (133/235) 0,9 % (1/111) данные отсутствуют P < 0,0001 a Процент пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном поднятии бровей. b Процент пациентов со снижением на 1 балл выраженности морщин на лбу в состоянии покоя по сравнению с исходным уровнем исследования. c Процент пациентов с реакцией на препарат, определенных как те же самые пациенты с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу, глабеллярных морщин и морщин в форме «гусиных лапок» для каждой зоны на лице при максимальном нахмуривании. Ин’екции препарата БОТОКС® значительно уменьшили выраженность морщин на лбу при максимальном поднимании бровей по сравнению с плацебо в течение до 6 месяцев (p < 0,05): оценивалось по проценту пациентов с отсутствием или умеренной выраженностью морщин на лбу при максимальном поднимании бровей в обоих базовых исследованиях; до 150 дня в исследовании 191622-142 (21,6 % после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо) и до 180 дня в исследовании 191622-143 (6,8 % после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо). При одновременном введении препарата во все 3 зоны в исследовании 191622-143 (группа БОТОКС®, 64 единицы-Аллерган) инъекции препарата БОТОКС® значительно уменьшили выраженность глабеллярных морщин в течение до 6 месяцев (5,5 % после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо), латеральных морщин в углу глаза в течение до 6 месяцев (3,4 % после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо) и морщин на лбу в течение до 6 месяцев (9,4 % после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 0 % после плацебо). В целом в течение 1 года 116 и 150 пациентов получили 3 курса инъекций препарата БОТОКС® по 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах) и 64 единицы-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах и 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок») соответственно. Показатели улучшения реакции на препарат для морщин на лбу были схожими во время всех курсов инъекций. За шкалой самостоятельной оценки морщин (FLO-11) улучшение самовосприятия пациентами морщин на лбу, внешнего вида для своего возраста и привлекательности было достоверно (p < 0,001) большим у пациентов после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах) или 64 единицы-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу, 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах и 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок») по сравнению с плацебо в первичной точке оценки эффективности на 30-й день в исследованиях 191622-142 и 191622-143. Согласно шкале удовлетворенности морщинами на лице (FLSQ) у 78,1 % (150 из 192) пациентов в исследовании 191622-142 и 62,7 % (138 из 220) в исследовании 191622-143 наблюдалось улучшение самочувствия и эмоционального состояния (по таким показателям, как плохой внешний вид для своего возраста, самочувствие, усталость внешнего вида, ощущение себя несчастным, раздраженный вид) после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган при морщинах на лбу и 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах) по сравнению с пациентами после инъекции плацебо — 19,0 % (11 из 58) в исследовании 191622-142 и 18,9 % (21 из 111) в исследовании 191622-143 на 30 день (p < 0,0001 в обоих исследованиях). Согласно этой же шкале 90,2 % (174 из 193) пациентов в исследовании 191622-142 и 79,2 % (175 из 221, 40 единиц-Аллерган) или 86,4 % (203 из 235, 64 единицы-Аллерган) в исследовании 191622-143 сообщили, что они были очень довольны/ в основном довольны после инъекции препарата БОТОКС® в дозе 40 единиц-Аллерган или 64 единицы-Аллерган по сравнению с пациентами после инъекции плацебо (1,7 % [1 из 58], 3,6 % [4 из 110] в исследовании 191622-142 и исследовании 191622-143 соответственно) в первичной точке оценки на 60 день по шкале FLSQ (p < 0,0001 в обоих исследованиях). В базовых исследованиях 3,7 % (22 из 587) пациентов были старше 65 лет. По оценке исследователей реакция на препарат в этой возрастной группе наблюдалась у 86,7 % (13 из 15) (на 30-й день) после инъекции препарата БОТОКС® по сравнению с 28,6 % (2 из 7) пациентов после инъекции плацебо. Реакция на препарат в группе БОТОКС® была схожей с реакцией у пациентов из общей группы, но статистическая достоверность не была достигнута, и сравнение с плацебо затруднительно ввиду малого количества пациентов.

Общие свойства действующего вещества

Исследования распределения, проведённые на животных, показали медленную диффузию 125 и комплекса нейротоксина ботулина А в икроножную мышцу после инъекции, затем быстрый системный метаболизм и выведение с мочой. Количество меченого изотопом материала в мышце уменьшалось с периодом полувыведения примерно 10 часов. В месте инъекции радиоактивность была ограничена крупными молекулами протеина, а в плазме — мелкими молекулами, что свидетельствует о быстром системном метаболизме субстрата. В течение 24 часов после введения дозы 60 % радиоактивности было выведено с мочой. Токсин, вероятно, метаболизируется протеазами и молекулярными компонентами, которые рециркулируют обычными путями метаболизма. Классические исследования абсорбции, распределения, биотрансформации и выведения активного вещества не проводились из-за природы этого препарата.

Свойства при применении пациентам

Считается, что при применении препарата БОТОКС® в терапевтических дозах происходит незначительное системное всасывание препарата. Клинические исследования с использованием моноволоконной электромиографической техники показали увеличение электрофизиологической нервно-мышечной активности в мышцах, удалённых от места инъекции, без каких-либо клинических симптомов.

Доклинические данные по безопасности

Исследования репродуктивности

Когда беременным животным внутримышечно вводили БОТОКС® в период органогенеза, показатели по шкале NOAEL (доза, при которой не наблюдается побочная реакция) составили 4–0,125 единиц/кг. Сообщалось о более высоких дозах, связанных с уменьшением массы тела плода и/или замедленной оссификацией и выкидышами у кроликов.

Фертильность и репродуктивность

Относительно репродуктивной функции при внутримышечном введении препарата БОТОКС® токсичной была доза 4 единицы-Аллерган/кг для самцов крыс и 8 единиц/кг для самок крыс. Повышенные дозы были связаны с задержкой фертильности пропорционально увеличению доз. Хотя случались случаи незанаступления беременности, никакой побочной реакции относительно количества или жизнеспособности эмбрионов не выявлено.

Другие исследования

Дополнительно к исследованию репродуктивной токсичности проводились следующие доклинические исследования по безопасности препарата БОТОКС®: острая токсичность, токсичность повторной инъекции, местная переносимость, мутагенность, антигенность, совместимость с кровью человека. Эти исследования не выявили значительной угрозы для человека при применении в соответствующих клинических дозах.

Максимальная рекомендованная доза для человека на один курс лечения составляет 300 единиц-Аллерган (что соответствует 6 единицам-Аллерган/кг для лица с массой тела 50 кг). Зарегистрированная внутримышечная летальная доза LD-50 у животных составляет 39 единиц-Аллерган/кг. Системная токсичность не наблюдалась при однократной интрадетрузорной инъекции < 50 единиц-Аллерган/кг препарата БОТОКС® у животных. Через 9 месяцев интрадетрузорного исследования повторной дозы (4 инъекции) наблюдался птоз при дозе 24 единицы-Аллерган/кг и летальные случаи при дозе 24 единиц-Аллерган/кг и более. Дегенерация/регенерация миофибрилл наблюдалась в скелетной мышце животных при дозе 24 единиц-Аллерган/кг и более. Эти миопатические изменения считаются вторичными эффектами системного воздействия. Доза 12 единиц-Аллерган/кг превышает в три раза клинически рекомендованную дозу препарата БОТОКС® 200 единиц-Аллерган при недержании мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора (для пациента с массой тела 50 кг).

Клинические характеристики

Лечение неврологических расстройств: • фокальная спастичность локтя, запястья и кисти у детей с детским церебральным параличом в возрасте от двух лет в качестве дополнения к реабилитационной терапии; • фокальная спастичность голеностопного сустава и стопы, связанная с динамической деформацией стопы вследствие спастичности, у детей в возрасте от двух лет, находящихся на амбулаторном лечении по поводу церебрального паралича, в качестве дополнения к реабилитационной терапии; • фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов; • фокальная спастичность голеностопного сустава и стопы у взрослых пациентов (см. раздел «Особые меры безопасности»); • блефароспазм, гемифациальный спазм и связанная с ними фокальная дистония; • цервикальная дистония (спастическая кривошея); • ослабление симптомов хронической мигрени (головная боль в течение ≥ 15 дней в месяц, из которых не менее 8 дней с мигренью) у взрослых пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью профилактических средств против мигрени (см. раздел «Особые меры безопасности»). Лечение нарушений функции мочевого пузыря: • идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря с симптомами недержания мочи, императивными позывами к мочеиспусканию и повышенной частотой мочеиспусканий у взрослых, которые недостаточно отвечают на антихолинергические лекарственные средства или не переносят их; • недержание мочи у взрослых пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора при нейрогенном мочевом пузыре, являющемся следствием стойкого повреждения субцервикального (шейного) отдела спинного мозга или рассеянного склероза. Лечение расстройств функции кожи и смежных с ней органов: • стойкая тяжелая форма первичного гипергидроза подмышечных впадин, препятствующая социализации и не поддающаяся местному лечению; • для временного улучшения внешнего вида, когда выраженность нижеперечисленных морщин оказывает сильное психологическое воздействие на взрослого пациента в возрасте до 65 лет: Ø вертикальные морщины между бровями (от умеренных до значительно выраженных) при максимальном нахмуривании (глабеллярные морщины) и/или Ø умеренная или тяжелая форма латеральных морщин в уголках глаз (морщины в виде «гусиных лапок») при широкой улыбке, и/или Ø умеренная или тяжелая форма морщин на лбу при максимальном поднятии бровей.

• Гиперчувствительность к ботулиническому токсину типа А или к любому другому компоненту препарата; • Миастения гравис или синдром Итона – Ламберта (для устранения вертикальных морщин между бровями (глабеллярные морщины)) у детей (в возрасте до 18 лет) и пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); • Имеющийся инфекционный процесс в месте запланированной инъекции. Нарушение функции мочевого пузыря: • имеющаяся на момент лечения инфекция мочевыводящих путей; • острая задержка мочеиспускания на момент лечения у пациентов, которые не применяют катетеризацию на регулярной основе; • у пациентов, которые не хотят и/или не в состоянии инициировать катетеризацию после лечения, если необходимо; • наличие камней в мочевом пузыре. Особые меры безопасности. Единицы токсина ботулина одного препарата не являются взаимозаменяемыми с единицами другого препарата. Дозы, рекомендованные в единицах Аллерган, отличаются от доз других ботулотоксичных препаратов. Следует соблюдать особые меры безопасности при приготовлении и введении препарата, а также при инактивации и утилизации остатков неиспользованного раствора. Рекомендованные дозы и частота введения препарата БОТОКС® не должны превышаться, так как существует риск передозировки, чрезмерной мышечной слабости, распространения токсина дальше от места введения и формирования нейтрализующих антител. Лечение пациентов, которым препарат ранее не вводился, необходимо начинать с наименьшей рекомендованной дозы для конкретного показания. Врачам и пациентам необходимо осознавать, что побочные эффекты могут возникнуть, несмотря на хорошо перенесенные предыдущие инъекции. Поэтому каждую инъекцию необходимо проводить с осторожностью. Флакон с препаратом предназначен только для однократного использования, а любое количество неиспользованного раствора необходимо утилизировать. Сообщалось о побочных реакциях, касающихся распространения токсина далеко от места инъекции, которые иногда были летальными, а в некоторых случаях сопровождались дисфагией, пневмонией и/или значительным истощением. Симптомы соответствуют механизму действия ботулинического токсина и регистрировались через несколько часов или несколько недель после инъекции. Риск возникновения побочных реакций, вероятно, наиболее высок у пациентов с основными и сопутствующими заболеваниями, обусловливающими возникновение таких симптомов, в том числе у детей и взрослых, которых лечат от спастичности и которым вводят высокие дозы. Пациенты, получавшие терапевтические дозы, могут испытывать повышенную мышечную слабость. Необходимо учитывать соотношение риска и пользы для каждого отдельного пациента, прежде чем начинать лечение препаратом БОТОКС®. О дисфагии также сообщалось после инъекций вне пределов шейного отдела. Препарат БОТОКС® следует применять с особой осторожностью и под пристальным медицинским наблюдением пациентам с субклиническими и клиническими признаками нарушения нервно-мышечной передачи (например, с миастенией гравис или синдромом Итона – Ламберта), с поражением периферических двигательных нейронов (например, с боковым амиотрофическим склерозом или двигательной нейропатией) или с сопутствующими неврологическими заболеваниями. Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к препарату БОТОКС® даже в терапевтических дозах, что может привести к чрезмерной мышечной слабости и повышенному риску клинически выраженных системных воздействий, включая тяжелую дисфагию и дыхательную недостаточность. Трудности глотания и дыхания являются тяжелыми побочными реакциями и могут привести к смерти. Таким пациентам токсин ботулина необходимо применять под наблюдением специалиста и только тогда, когда преимущества от лечения значительно превышают риск. Пациентов с дисфагией и аспирацией в анамнезе необходимо лечить особенно осторожно. Пациенты и лица, присматривающие за ними, должны знать, что в случае возникновения нарушений глотания, речи или дыхания необходимо незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Как и при любом лечении, направленном на восстановление активности малоподвижных пациентов, такое восстановление у этой категории пациентов должно происходить постепенно. Особенности анатомии пациента и любые изменения в ней вследствие предыдущих хирургических вмешательств необходимо изучить до применения препарата БОТОКС® и избегать инъекций в уязвимые анатомические структуры. Сообщалось о пневмотораксе, связанном с процедурой инъекции, после введения препарата БОТОКС® в область грудного отдела. С осторожностью применять вблизи легких, особенно верхушек легких. Серьезные побочные реакции, в том числе летальные случаи, были зафиксированы у пациентов, которым вводились инъекции препарата БОТОКС® не по показаниям: непосредственно в слюнную железу, орально-язычно-глоточную область, пищевод и желудок. У некоторых пациентов ранее имелись дисфагия и значительная слабость. Поступали сообщения о единичных случаях тяжелых реакций гиперчувствительности немедленного типа, включая анафилаксию, сывороточную болезнь, крапивницу, отек мягких тканей и диспноэ. О некоторых из этих реакций сообщалось после применения препарата БОТОКС® отдельно или вместе с другими препаратами, ассоциирующимися с аналогичными реакциями. При возникновении такой реакции дальнейшие инъекции препарата БОТОКС® необходимо отменить и немедленно применить соответствующую терапию, например, эпинефрин. Зафиксирован летальный случай вследствие анафилактического шока в результате нарушения инструкции по восстановлению препарата БОТОКС® при использовании в качестве растворителя 5 мл 1% раствора лидокаина. Как и при любых инъекциях, могут возникнуть травмы, связанные непосредственно с самой процедурой введения. Инъекция может привести к локальному инфицированию, боли, воспалению, парестезии, гипостезии, болезненности, припухлости, эритеме и/или кровотечению/синякам. Боль, вызванная иглой, и/или страх могут привести к вазовагальным реакциям, например, артериальной гипотензии, синкопе. Следует с осторожностью применять препарат БОТОКС® при наличии воспаления в месте запланированной инъекции или слабости или атрофии мышцы, в которую планируется инъекция. Препарат БОТОКС® следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с поражением периферических двигательных нейронов (например, с боковым амиотрофическим склерозом или двигательной нейропатией). Сообщалось также о случаях побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе аритмии и инфаркта миокарда, в т.ч. летальных. Некоторые из этих побочных реакций развивались у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Новые или повторные приступы регистрировались, как правило, у пациентов, склонных к этим заболеваниям. Точная взаимосвязь этих заболеваний с инъекциями ботулинического токсина не установлена. Сообщения о возникновении побочных реакций у детей регистрировались в основном у пациентов с церебральным параличом, прошедших курс лечения спастичности. Появление антител, нейтрализующих токсин ботулина типа А, может снизить эффективность лечения препаратом БОТОКС® вследствие инактивации биологической активности токсина. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что инъекции препарата БОТОКС® через меньшие промежутки времени или в более высоких дозах могут привести к большему количеству случаев появления антител. При необходимости возможность формирования антител может быть минимизирована путем введения наименьшей эффективной дозы с наибольшими клинически показанными интервалами между инъекциями. Клинические отклонения при повторном применении препарата БОТОКС® (как и всех токсинов ботулина) могут зависеть от различных процедур при растворении содержимого флакона, от интервалов между инъекциями, различных мышц, в которые вводится препарат, и незначительной разницы в значениях активности, которую показал использованный метод биологического тестирования. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Фокальная спастичность у взрослых пациентов и детей Лечение фокальной спастичности, находящееся на стадии изучения в обычных стандартных схемах лечения и не предназначенное для замены существующих способов лечения, вероятно, не будет эффективным для увеличения пределов подвижности в суставах, пораженных контрактурой. Препарат следует применять для лечения спастичности у взрослых пациентов, если ожидается, что снижение мышечного тонуса приведет к улучшению функции (например, улучшение походки) или к ослаблению симптомов (например, уменьшение мышечных спазмов или боли). Улучшение активной функции может быть ограничено, если лечение препаратом началось позже, чем через 2 лет после перенесенного инсульта, или у пациентов с показателем < 3 по модифицированной шкале Эшворта (MAS). Следует с осторожностью применять препарат при лечении взрослых пациентов со спастичностью, относящихся к группе повышенного риска внезапной слабости. БОТОКС® следует применять с осторожностью для лечения фокальной спастичности голеностопного сустава у пациентов пожилого возраста, перенесших инсульт, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и только при условии, что польза от лечения превышает потенциальный риск. БОТОКС® следует применять для лечения спастичности нижних конечностей после перенесенного инсульта только после обследования пациента медицинскими работниками с опытом ухода и реабилитации больных, перенесших инсульт. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о летальных случаях (иногда связанных с возникновением аспирационной пневмонии) и о возможном распространении токсина у детей, имевших сопутствующие заболевания, преимущественно у пациентов с церебральным параличом, после применения ботулинического токсина. Блефароспазм Уменьшение количества морганий после инъекции токсина ботулина в круговую мышцу глаза около глазницы может привести к воздействию на роговицу, стойкому эпителиальному дефекту и язве роговицы, особенно у пациентов с нарушениями функций VII пары черепных нервов. Необходимо провести тщательную проверку чувствительности роговицы в оперированных глазах, не делать инъекций в зону нижнего века, чтобы предотвратить выворачивание (эктропион), и хорошо обработать любой дефект эпителия. Это может привести к необходимости применения защитных капель, мазей, терапевтических мягких контактных линз или закрытия глаз повязкой. Экхимоз очень легко возникает в мягких тканях века. Его можно минимизировать, слегка надавив на место инъекции сразу же после проведения процедуры. Из-за антихолинергического действия токсина ботулина необходимо с большой осторожностью лечить пациентов с имеющимся риском возникновения закрытоугольной глаукомы, включая пациентов с анатомически узким углом. Цервикальная дистония Пациентов с цервикальной дистонией необходимо проинформировать о возможности развития дисфагии, которая может быть очень умеренной или выраженной. Дисфагия может длиться 2 – 3 недель после инъекции, однако есть сообщения и о ее продолжительности в течение 5 месяцев после инъекции. После дисфагии может наблюдаться аспирация, диспноэ и необходимость зондового питания. В единичных случаях сообщалось о возникновении аспирационной пневмонии вследствие дисфагии, имевшей летальный исход. Ограничение дозы до 100 единиц Аллерган, вводимой в грудино-ключично-сосцевидную мышцу, может снизить риск возникновения дисфагии. У пациентов с меньшей массой шейной мышцы или пациентов, которым вводились инъекции в грудино-ключично-сосцевидную мышцу с обеих сторон, риск возникновения дисфагии увеличивается. Дисфагия объясняется распространением токсина в мускулатуру пищевода. Инъекции в мышцу, поднимающую лопатку, могут быть связаны с повышенным риском возникновения инфекции верхних дыхательных путей и дисфагии. Дисфагия может привести к уменьшению поступления пищи и воды и, как следствие, к потере массы тела и обезвоживанию. У пациентов с субклинической дисфагией повышен риск возникновения более серьезной дисфагии после инъекций препарата БОТОКС®. Хроническая мигрень Хроническую мигрень необходимо диагностировать, а БОТОКС® следует применять исключительно под наблюдением неврологов, специализирующихся на лечении хронической мигрени. Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® для профилактики головной боли у пациентов с эпизодическими проявлениями мигрени (головные боли < 15 дней в месяц) или хронической головной болью напряжения не изучались. Безопасность и эффективность применения препарата БОТОКС® пациентам с головной болью, вызванной чрезмерным приемом лекарственных средств (расстройство вторичной головной боли), не изучались. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Необходимо принять соответствующие меры предосторожности при проведении цистоскопии. У пациентов, которым не проводится катетеризация, следует определить остаточный объем мочи после мочеиспускания в течение 2 недель после лечения и периодически, если необходимо с медицинской точки зрения, в течение 12 недель. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения к врачу, если они испытывают осложнения при мочеиспускании, так как в этом случае может потребоваться катетеризация. Идиопатическая гиперактивность мочевого пузыря Мужчинам с гиперактивным мочевым пузырем и симптомами непроходимости мочевыводящих путей не следует применять БОТОКС® для лечения. Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора Возможно возникновение автономной дизрефлексии, связанной с процедурой. Может возникнуть потребность в неотложной медицинской помощи. РАССТРОЙСТВА КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ Первичный гипергидроз подмышечных впадин Изучение анамнеза, обследование и специальные дополнительные исследования – все это необходимо, чтобы исключить потенциальные причины вторичного гипергидроза (например, гипертиреоз, феохромоцитома). Это позволит предотвратить симптоматическое лечение гипергидроза без диагностики и/или лечения вызвавшего его заболевания. Вертикальные морщины между бровями (глабеллярные морщины) при максимальном нахмуривании и/или «гусиные лапки» при широкой улыбке и/или морщины на лбу при максимальном поднятии бровей Чтобы избежать попадания в кровеносные сосуды, необходимо с осторожностью вводить препарат БОТОКС® в зону вертикальных морщин между бровями при максимальном нахмуривании, в «гусиные лапки» при максимальной улыбке или в морщины на лбу при максимальном поднятии бровей. Следует соблюдать особые меры предосторожности при подготовке и введении препарата, а также при деактивации и утилизации неиспользованного раствора. Существует риск птоза века после инъекции, рекомендации по минимизации этого риска см. в разделе «Способ применения и дозы». Эффективность и безопасность повторных инъекций препарата БОТОКС® при вертикальных морщинах между бровями (глабеллярные морщины) при максимальном нахмуривании, «гусиных лапках» при широкой улыбке или морщинах на лбу при максимальном поднятии бровей в течение более чем 12 месяцев не изучались.

Не применять одновременно с аминогликозидными антибиотиками или спектиномицином, или с другими препаратами, препятствующими нервно-мышечной передаче (например, с нервно-мышечными блокаторами). Эффект от применения различных серологических типов нейротоксина ботулина одновременно или с интервалом в несколько месяцев неизвестен. Чрезмерная нервно-мышечная слабость может усиливаться вследствие применения другого токсина ботулина до окончания действия ранее примененного ботулотоксина. Исследование взаимодействия не проводилось. О клинически значимых взаимодействиях не сообщалось.

Исследования взаимодействия у детей не проводились.

Согласно инструкциям следует выполнять восстановление во флаконе и приготовление шприца над специальной плотной бумажной салфеткой для предотвращения протечек. Восстановление препарата БОТОКС® нужно проводить только с помощью стерильного физиологического раствора без консервантов (0,9 % натрия хлорида для инъекций). Соответствующее количество растворителя следует набирать в шприц, см. раздел «Способ применения и дозы». В случае использования разных флаконов препарата БОТОКС® во время одной инъекции следует тщательно отбирать количество растворителя, восстанавливая определённое количество единиц на 0,1 мл. Количество растворителя является разным для препаратов БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, и БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган. Каждый шприц нужно маркировать соответствующим образом. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе, то есть практически не содержит натрия. Поскольку препарат БОТОКС® денатурирует при образовании пузырьков или при другом сильном встряхивании, вводите растворитель во флакон осторожно. Не используйте флакон, если вакуум не втягивает растворитель в него. Восстановленный препарат БОТОКС® представляет собой прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор без посторонних твёрдых частиц. Перед применением визуально проверьте разведённый раствор на прозрачность и отсутствие частиц. Восстановленный во флаконе раствор препарата БОТОКС® может храниться до применения в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С) в течение 24 часов. Данные о дате и времени восстановления должны быть нанесены на специальное место на этикетке флакона. Если препарат БОТОКС® восстанавливается в шприце для внутрипузырного введения, раствор следует использовать немедленно. Данный препарат предназначен только для однократного использования, и любой неиспользованный раствор должен быть утилизирован. Для безопасной утилизации неиспользованные флаконы восстанавливаются небольшим количеством воды, а затем стерилизуются в автоклаве. Любые использованные флаконы, шприцы, пролитый раствор и т. п. необходимо стерилизовать в автоклаве; остатки препарата БОТОКС® могут деактивироваться с помощью разведённого раствора гипохлорита (0,5 %) в течение 5 минут. Любой неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с установленными национальными требованиями. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность. Нет достаточных данных о применении ботулинического токсина типа А беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат БОТОКС® не применяют беременным женщинам, женщинам, планирующим беременность, и не использующим контрацептивы. Кормление грудью. Нет информации о проникновении препарата БОТОКС® в грудное молоко. Не рекомендуется применять женщинам, кормящим грудью. Фертильность. Нет достаточных данных о влиянии ботулинического токсина типа А на фертильность женщин репродуктивного возраста. Исследования выявили задержку фертильности у животных.

Исследований влияния препарата БОТОКС® на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Однако БОТОКС® может вызвать астению, слабость мышц, головокружение и нарушения зрения, что может сделать управление автомашинами или эксплуатацию других механизмов опасными.

Одиниці токсину ботуліну одного препарату не є взаємозамінними з одиницями іншого препарату. Дози, рекомендовані в одиницях-Аллерган, є відмінними від інших ботулотоксичних препаратів. Пацієнти літнього віку Спеціальна корекція дози не потрібна у разі застосування пацієнтам літнього віку. Початкова доза препарату повинна бути мінімальною рекомендованою дозою для конкретного показання. Для повторних ін’єкцій рекомендується найнижча ефективна доза з якомога більшим клінічним інтервалом між ін’єкціями. З обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку з тяжкими захворюваннями в анамнезі та пацієнтам, які приймають супутні лікарські засоби. Наявні обмежені дані щодо застосування препарату БОТОКС® для лікування пацієнтів віком понад 65 років з нетриманням сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора, з порушенням функції щиколотки та стопи внаслідок спастичності нижніх кінцівок, та для терапії зморшок на обличчі. Якщо флакони БОТОКС® різного об’єму використовуються в одній терапевтичній процедурі, слід ретельно відбирати необхідну кількість розчинника при відновленні певної кількості одиниць препарату на 0,1 мл. Кількість розчинника варіюється для 100 одиниць-Аллерган та 200 одиниць-Аллерган. Кожний шприц необхідно відповідним чином маркувати. БОТОКС® необхідно відновлювати тільки стерильним фізіологічним розчином без консервантів (0,9 % натрію хлориду для ін’єкцій). Відповідну кількість розчинника (див. таблицю 19) необхідно набрати шприцом. Таблиця 19 Відновлення препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган та 200 одиниць-Аллерган, для всіх показань, за винятком порушення функції сечового міхура Отримана доза (одиниць-Аллерган на 0,1 мл) Кількість розчинника (0,9 % натрію хлориду для ін’єкцій), що додається до флакона 100 одиниць-Аллерган 200 одиниць-Аллерган 20 одиниць-Аллерган 0,5 мл 1 мл 10 одиниць-Аллерган 1 мл 2 мл 5 одиниць-Аллерган 2 мл 4 мл 4 одиниці-Аллерган 2,5 мл 5 мл 2,5 одиниці-Аллерган 4 мл 8 мл 1,25 одиниці-Аллерган 8 мл Не застосовується Ідіопатична гіперактивність сечового міхура Рекомендується використовувати флакон по 100 одиниць-Аллерган для зручності відновлення. Для 100 одиниць - Аллерган · Відновіть один флакон препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, за допомогою 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте. · Перенесіть 10 мл з флакона у шприц ємністю 10 мл. В результаті буде отримано шприц ємністю 10 мл із загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС® 100 одиниць - Аллерган . Використати негайно після відновлення в шприці . Невикористаний розчин потрібно утилізувати . Для 200 одиниць - Аллерган · Відновіть один флакон препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, за допомогою 8 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте. · Перенесіть 4 мл з флакона у шприц ємністю 10 мл. · Закінчіть відновлення, додавши 6 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів до шприца ємністю 10 мл, і обережно перемішайте. В результаті буде отримано шприц ємністю 10 мл із загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС® 100 одиниць - Аллерган . Використати негайно після відновлення в шприці . Невикористаний розчин потрібно утилізувати . Нетримання сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора Рекомендується використовувати флакон по 200 одиниць-Аллерган або два флакони по 100 одиниць-Аллерган для зручності відновлення. Для 100 одиниць - Аллерган · Відновіть два флакони препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, кожний за допомогою 6 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте. · Перенесіть 4 мл з кожного флакона до кожного з двох шприців ємністю 10 мл. · Залишок по 2 мл з кожного флакона перенесіть до третього шприца ємністю 10 мл. · Закінчіть відновлення, додавши 6 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів до кожного зі шприців ємністю 10 мл, і обережно перемішайте. В результаті буде отримано 3 шприци , кожен ємністю 10 мл , із загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС® 200 одиниць - Аллерган . Використати негайно після відновлення у шприці . Невикористаний розчин потрібно утилізувати . Для 200 одиниць - Аллерган · Відновіть 200 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® за допомогою 6 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте. · Перенесіть 2 мл з флакона до кожного з трьох шприців ємністю 10 мл. · Закінчіть відновлення, додавши 8 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів до кожного зі шприців ємністю 10 мл, і обережно перемішайте . В результаті буде отримано 3 шприци , кожен ємністю 10 мл , із загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС® 200 одиниць - Аллерган . Використати негайно після відновлення у шприці . Невикористаний розчин потрібно утилізувати . Ознайомтесь з докладною інструкцією щодо застосування для кожного з показань, зазначених нижче. БОТОКС® повинен вводити тільки лікар відповідної кваліфікації , який має відповідний досвід лікування і використовує під час лікування відповідне обладнання . Загалом оптимальна доза та кількість ін’єкцій на один м’яз не визначені для всіх показань , тому індивідуальну терапевтичну дозу має визначати лікар . Оптимальну дозу визначають методом титрування , але рекомендовану максимальну дозу не слід перевищувати . НЕВРОЛОГІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ Фокальна спастичність верхніх кінцівок , пов’язана з дитячим церебральним паралічем Рекомендована голка Стерильна голка відповідного калібру. Довжину голки слід визначати залежно від розташування м’язів і глибини . Інструкція із застосування Рекомендується локалізація задіяних м’язів за допомогою таких методів, як електроміографічне керування голкою, стимуляція нервів або ультразвук. Перед ін’єкцією можна застосовувати анестезію або місцеву анестезію в поєднанні з мінімальною або помірною дозою седативних засобів відповідно до медичної практики місцевого застосування препаратів. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу БОТОКС® під загальною анестезією або під впливом сильних седативних/ знеболювальних засобів для лікування спастичності у дітей не оцінювались. На рисунку 1 вказано місця ін’єкцій для лікування спастичності верхніх кінцівок у дітей. Рис. 1 Рекомендована доза Рекомендована доза для лікування спастичності верхніх кінцівок у дітей становить від 3 одиниць-Аллерган/кг до 6 одиниць-Аллерган/кг маси тіла, розділених на задіяні м’язи. Дозування препарату БОТОКС® для окремих м’язів при спастичності верхніх кінцівок у дітей Таблиця 20 М’яз, в який здійснюється ін’єкція БОТОКС® 3 одиниці-Аллерган/кг (максимальна доза для одного м’яза) БОТОКС® 6 одиниць-Аллерган/кг (максимальна доза для окремого м’яза) Кількість місць ін’єкції М’язи-згиначі ліктя Biceps 1,5 одиниць-Аллерган/кг (50 одиниць-Аллерган) 3 одиниці-Аллерган/кг (100 одиниць-Аллерган) 4 Brachialis 1 одиниця-Аллерган/кг (30 одиниць-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (60 одиниць-Аллерган) 2 Brachioradialis 0,5 одиниць-Аллерган/кг (20 одиниць-Аллерган) 1 одиниця-Аллерган/кг (40 одиниць-Аллерган) 2 М’язи зап’ястя Flexor carpi radialis 1 одиниця-Аллерган/кг (25 одиниць-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (50 одиниць-Аллерган) 2 Flexor carpi ulnaris 1 одиниця-Аллерган/кг (25 одиниць-Аллерган) 1 одиниця-Аллерган/кг (25 одиниць-Аллерган) 2 М’язи пальців Flexor digitorum profundus 0,5 одиниць-Аллерган/кг (25 одиниць-Аллерган 1 одиниця-Аллерган/кг (50 одиниць-Аллерган) 2 Flexor digitorum sublimis 0,5 одиниць-Аллерган/кг (25 одиниць-Аллерган 1 одиниця-Аллерган/кг (50 одиниць-Аллерган) 2 Максимальна загальна доза Загальна доза препарату БОТОКС®, що вводиться за одну процедуру лікування в верхню кінцівку, не повинна перевищувати 6 одиниць-Аллерган/кг маси тіла або 200 одиниць-Аллерган залежно від того, яка доза буде нижчою. Якщо лікар вважатиме доцільним, у разі зменшення клінічного ефекту від попередньої ін’єкції слід розглянути можливість виконання повторної ін’єкції пацієнту не раніше ніж через 12 тижнів після попередньої ін’єкції. При лікуванні верхніх та нижніх кінцівок одночасно загальна доза не повинна перевищувати 10 одиниць-Аллерган/кг маси тіла або 340 одиниць-Аллерган з інтервалом 12 тижнів між ін’єкціями. Додаткова інформація Лікування препаратом БОТОКС® не призначене для заміни стандартних схем реабілітації. Клінічне покращення зазвичай виникає протягом перших двох тижнів після ін’єкції. Повторне застосування препарату слід здійснювати, якщо клінічний ефект попередньої ін’єкції зменшиться, але не частіше ніж кожні три місяці. Фокальна спастичність нижніх кінцівок , пов’язана з дитячим церебральним паралічем Рекомендована голка Стерильна голка відповідного калібру. Довжину голки слід визначати залежно від розташування м’язів і глибини . Інструкція із застосування Рекомендується локалізація задіяних м’язів за допомогою таких методів, як електроміографічне керування голкою, стимуляція нервів або ультразвук. Перед ін’єкцією можна застосовувати анестезію або місцеву анестезію в поєднанні з мінімальною або помірною дозою седативних засобів відповідно до медичної практики місцевого застосування препаратів. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу БОТОКС® при лікуванні спастичності у дітей не оцінювались під загальною анестезією або під впливом сильних седативних/знеболювальних засобів. На рисунку 2 нижче вказані місця ін’єкцій для лікування спастичності нижніх кінцівок у дітей: Рис. 2 Рекомендована доза Рекомендована доза для лікування спастичності нижніх кінцівок у дітей становить від 4 одиниць-Аллерган/кг до 8 одиниць-Аллерган/кг маси тіла, розділених на задіяні м’язи. Таблиця 2 1 Дозування препарату БОТОКС® для окремих м’язів при спастичності нижніх кінцівок у дітей М’яз, в який здійснюється ін’єкція БОТОКС® 4 одиниці-Аллерган/кг (максимальна доза для одного м’яза) БОТОКС® 8 одиниць-Аллерган/кг** (максимальна доза для окремого м’яза) Кількість місць ін’єкції Медіальна голівка литкового м’яза 1 одиниця-Аллерган/кг (37,5 одиниці-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (75 одиниць-Аллерган) 2 Латеральна голівка литкового м’яза 1 одиниця-Аллерган/кг (37,5 одиниці-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (75 одиниць-Аллерган) 2 Камбалоподібний м’яз 1 одиниця-Аллерган/кг (37,5 одиниці-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (75 одиниць-Аллерган) 2 Задній великогомілковий м’яз 1 одиниця-Аллерган/кг (37,5 одиниць-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (75 одиниць-Аллерган) 2 Максимальна загальна доза Загальна доза лікарського засобу БОТОКС®, що вводиться за одну процедуру лікування в нижню кінцівку, не повинна перевищувати 8 одиниць-Аллерган/кг маси тіла або 300 одиниць-Аллерган, залежно від того, яка доза буде нижчою. Якщо лікар вважатиме доцільним, слід розглянути виконання повторної ін’єкції пацієнту, якщо клінічний ефект попередньої ін’єкції зменшиться, не раніше ніж через 12 тижнів після попередньої ін’єкції. При лікуванні обох нижніх кінцівок або при лікуванні верхніх та нижніх кінцівок одночасно загальна доза не повинна перевищувати 10 одиниць-Аллерган/кг маси тіла або 340 одиниць-Аллерган з інтервалом 12 тижнів. Додаткова інформація Лікування препаратом БОТОКС ® не призначене для заміни стандартних схем реабілітації. Клінічне покращення зазвичай виникає протягом перших двох тижнів після ін’єкції. Повторні дози потрібно застосовувати при зменшенні ефекту попередніх ін’єкцій , але не частіше ніж кожні 12 тижнів . Для дітей слід підбирати таку дозу , яка дасть змогу робити перерви між ін’єкціями тривалістю не менше 6 місяців . Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дорослих пацієнтів Рекомендована голка Стерильна голка калібру 25, 27 або 30. Довжину голки слід обирати залежно від місця розташування м’яза та його глибини. Інструкція з застосування Для локалізації залученого м’яза можна використовувати методику нейростимуляції або електроміографію. Різні місця ін’єкцій дають змогу препарату БОТОКС® мати більший вплив на зони іннервації, що особливо важливо для більших м’язів. На рисунку 3 вказано місця ін’єкцій для лікування спастичності верхніх кінцівок у дорослих. Рис. 3 Рекомендована доза Рекомендована доза для лікування спастичності верхніх кінцівок у дорослих становить до 400 одиниць-Аллерган, розподілених між ураженими м’язами, як зазначено в таблиці 2 2 . Точну дозу та кількість місць для ін’єкцій необхідно коригувати залежно від індивідуальних розмірів, кількості та локалізації залучених м’язів, тяжкості спастичності, наявності локальної м’язової слабкості та індивідуальної відповіді пацієнта на попереднє лікування. Таблиця 2 2 М’язи Рекомендована доза, кількість зон Плече* Pectoralis major Teres major Latissimus dorsi 75–125 одиниць-Аллерган; 3 зони 30–50 одиниць-Аллерган; 2 зони 45–75 одиниць-Аллерган; 3 зони Лікоть Biceps brachii Brachioradialis Brachialis 70 одиниць-Аллерган; 2 зони 45 одиниць-Аллерган; 1 зони 45 одиниць-Аллерган; 1 зони Передпліччя Pronator quadratus Pronator teres 10–50 одиниць-Аллерган; 1 зони 15–25 одиниць-Аллерган; 1 зони Зап'ястя Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris 15–60 одиниць-Аллерган; 1–2 зони 10–50 одиниць-Аллерган; 1–2 зони Пальці / Рука Flexor digitorum profundus Flexor digitorum sublimis/ superficialis Lumbricals** Interossei** 15–50 одиниць-Аллерган; 1–2 зони 15–50 одиниць-Аллерган; 1–2 зони 5–10 одиниць-Аллерган;1 зони 5–10 одиниць-Аллерган;1 зони Великий палець Adductor pollicis Flexor pollicis longus Flexor pollicis brevis Opponens pollicis 20 одиниць-Аллерган; 1–2 зони 20 одиниць-Аллерган; 1–2 зони 5–25 одиниць-Аллерган; 1 зони 5–25 одиниць-Аллерган; 1 зони * При комбінованій ін’єкції в м’язи плеча рекомендована максимальна доза становить 250 одиниць-Аллерган. ** При ін’єкції у поперекові та/або міжкісткові м’язи, рекомендована максимальна доза становить 50 одиниць-Аллерган на руку. Максимальна загальна доза 400 одиниць-Аллерган. Додаткова інформація При проведенні контрольованих клінічних досліджень пацієнти обстежувались впродовж 12 тижнів після одиничної ін’єкції. Покращення м’язового тонусу з’явилося упродовж двох тижнів, а максимальний ефект, як правило, спостерігався упродовж 4 – 6 тижнів. При проведенні відкритого неконтрольованого клінічного дослідження більшість пацієнтів отримували повторну ін’єкцію з інтервалом 12 – 16 тижнів, коли вплив на тонус м’яза зменшується. Цим пацієнтам вводили до 4 ін’єкцій з максимальною кумулятивною дозою 960 одиниць-Аллерган впродовж 54 тижнів. На розсуд лікаря повторну дозу можна призначати, коли ефект від попередньої ін’єкції зменшується. Ступінь і характер м’язової спастичності під час повторної ін’єкції може бути причиною зміни дози препарату і вибору м’яза для ін’єкції. Потрібно застосовувати найменшу ефективну дозу. Фокальна спастичність нижніх кінцівок у дорослих пацієнтів Рекомендована голка Стерильна голка калібру 25, 27 або 30. Довжину голки потрібно обирати залежно від місця розташування м’яза та його глибини. Інструкція з застосування Корисною може бути локалізація залученого м’яза з використанням методики нейростимуляції або електроміографії, або ультразвуку. Більша кількість місць введення дає змогу препарату БОТОКС® мати більший вплив на зони іннервації, що особливо важливо для більших м’язів. Нижче наведено діаграму з місцями для ін’єкцій при лікуванні спастичності нижніх кінцівок у дорослих. Рис. 4 Рекомендована доза 300 – 400 одиниць -Аллерган , розділених на 6 м’язів, як зазначено в таблиці 2 3 . Таблиця 2 3 Дозування препарату БОТОКС® при лікуванні спастичності нижніх кінцівок у дорослих М’яз Загальна рекомендована доза; кількість місць для ін’єкції Литковий м’яз Медіальна голівка Латеральна голівка 75 одиниць-Аллерган ; 3 місця ін’єкції 75 одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції Камбалоподібний м’яз 75 одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції Задній великогомілковий м’яз 75 одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції Довгий м’яз – згинач великого пальця стопи 50 одиниць-Аллерган; 2 місця ін’єкції Довгий м’яз – згинач пальців стопи 50 одиниць-Аллерган; 2 місця ін’єкції Короткий м’яз – згинач пальців стопи 25 одиниць-Аллерган; 1 місце ін’єкції Максимальна доза 400 одиниць-Аллерган загально. Додаткова інформація Лікар може вважати за необхідне проведення повторної ін’єкції, коли клінічний ефект від попередньої ін’єкції зменшився, але повторну ін’єкцію слід здійснювати не раніше ніж через 12 тижнів після попередньої ін’єкції. Блефароспазм / геміфаціальний спазм Рекомендована голка Стерильна голка калібру 27 – 30/0,40 – 0,30 мм. Інструкція із застосування Електроміографічне дослідження не потрібне. Рекомендована доза Початкову рекомендовану дозу 1,25 – 2,5 одиниці - Аллерган вводять в середню та бокову частину orbicularis oculi верхньої повіки та у бокову частину orbicularis oculi нижньої повіки . Можна вводити препарат і в додаткові зони – зону брів , бокову частину кругового м’яза та у верхню ділянку обличчя , якщо спазми в них заважають виконувати зорові функції . Максимальна загальна доза Початкова доза не має перевищувати 25 одиниць-Аллерган на одну очну зону. При регулюванні блефароспазму загальна доза не повинна перевищувати 100 одиниць-Аллерган кожні 12 тижнів. Додаткова інформація Щоб зменшити ризик такого ускладнення, як птоз (опущення), не допускаються ін’єкції біля м’яза, що піднімає верхню повіку. А щоб зменшити ризик такого ускладнення, як диплопія (двоїння в очах), не допускаються ін’єкції у середню частину нижньої повіки. На рисунку 5 показано можливі зони ін’єкції. Рис. 5 Первинний ефект від ін’єкцій можна побачити через 3 дні , а максимальний досягається за перші 2 тижні після процедури . Ефект від кожної процедури діє приблизно 3 місяці , після чого у разі необхідності її можна повторити . При повторних сеансах дозу можна збільшити майже вдвічі , якщо результат після першої процедури недостатній . Однак доведено , що немає переваг при введенні понад 5 одиниць - Аллерган в одну зону . Немає жодних додаткових переваг при застосуванні частіше ніж кожні 3 місяці . Пацієнти з геміфаціальним спазмом або порушеннями функцій VII пари черепних нервів повинні лікуватися як пацієнти з однобічним блефароспазмом , у разі необхідності можна вводити препарат в інші уражені м’язи (наприклад м ’ язи zygomaticus major, orbicularis oris ) . Спастичність м ’ язів шиї та плечей у дорослих ( цервікальна дистонія ) Рекомендована голка Голки відповідного калібру (зазвичай 25 – 30/0,50 – 0,30 мм). Інструкція із застосування В клінічних дослідження лікування цервікальної дистонії зазвичай здійснювалось за допомогою введення препарату БОТОКС® в такі м ’ язи: груднино-ключично-соскоподібний ( sternocleidomastoid ); м ’ яз, що піднімає лопатку ( levator scapulae ); сходовий ( scalene ); ремінний м ’ яз голови ( splenius capitis ); напівостистий ( semispinalis ); найдовший ( longissimus ) та/або трапецієподібний ( trapezius ). Цей список не є вичерпним, оскільки будь-який із м ’ язів, відповідальних за контроль положення голови, може бути ушкоджений і тому вимагатиме лікування. М ’ язова маса і ступінь гіпертрофії або атрофії є факторами, які необхідно брати до уваги при виборі відповідної дози. Модель активації м ’ язів може спонтанно змінюватись при цервікальній дистонії без зміни клінічної картини дистонії. У разі будь-яких ускладнень відносно виокремлення певних м ’ язів ін ’ єкції потрібно здійснювати за допомогою електроміографії. Рекомендована доза При первинному курсі терапії загальна доза не повинна перевищувати 200 одиниць-Аллерган, при подальших курсах дозу коригують залежно від первинного результату. При проведенні перших контрольованих клінічних досліджень для визначення безпеки та ефективності при лікуванні цервікальної дистонії дози відновленого препарату БОТОКС® становили від 140 до 280 одиниць-Аллерган. При проведенні більш пізніх досліджень дози варіювалися від 95 до 360 одиниць-Аллерган (із середньою дозою приблизно 240 одиниць-Аллерган). Як і у разі застосування будь-якого іншого лікарського засобу, початкова доза у пацієнта, якому раніше не вводився препарат, має становити мінімальну ефективну дозу. Не більше 50 одиниць-Аллерган препарату в кожну окрему ділянку. Не більше 100 одиниць-Аллерган в груднино-соскоподібний м’яз ( sternomastoid ). Для мінімізації випадків дисфагії груднино-соскоподібний м’яз не слід обколювати з двох сторін. Максимальна загальна доза Загальна доза введення препарату за один сеанс не повинна перевищувати 300 одиниць - Аллерган . Інтервали лікування, менші, ніж 10 тижнів, не рекомендуються . Додаткова інформація Клінічне покращення зазвичай спостерігається впродовж перших 2 тижнів після ін’єкції. Максимальний позитивний клінічний результат зазвичай спостерігається через 6 тижнів після ін’єкції. Тривалість позитивного клінічного результату, зареєстрованого в клінічних дослідженнях, суттєво відрізнялась в кожному окремому випадку (від 2 до 33 тижнів), а середня тривалість становила 12 тижнів. Хронічна мігрень Рекомендована голка Стерильна голка калібру 30/0,30 мм. Інструкція із застосування Ін’єкції слід вводити в 7 специфічних зон м’язів голови та шиї , як зазначено на рисунку 6 та у таблиці 24 . Для шийної зони пацієнтам із дуже товстими шийними м’язами може бути потрібна голка калібру 25/0,50 мм . У м’яз гордіїв ( procerus ) ін’єкцію потрібно вводити в одну ділянку ( лінія середини ), у всі інші м’язи слід вводити двостороннім способом : половину кількості ін’єкцій у ділянки в лівій стороні і половину – в правій стороні голови та шиї . Якщо наявна ділянка /- ки основної локалізації болю , можна ввести додаткові ін’єкції з однієї або обох сторін у 3 специфічні групи м’язів : occipitalis, temporalis та trapezius . Максимальна доза на один м’яз зазначена в таблиці 24 . На рисунку 6 показано ділянки для ін’єкцій . Рис. 6 На рисунку 6а вказано рекомендовані групи м’язів для здійснення опціональних додаткових ін’єкцій. Рис. 6а Рекомендована доза Від 155 до 195 одиниць - Аллерган, які вводяться внутрішньом’язово по 0,1 мл (5 одиниць - Аллерган ) у 31 – 39 ділянок . Таблиця 24 Дозування препарату БОТОКС® для лікування хронічної мігрені за видами м’язів М’язи зони голови/шиї Рекомендована загальна доза (кількість ділянок a ) Corrugator б 10 одиниць-Аллерган (2 ділянки) Procerus 5 одиниць-Аллерган (1 ділянка) Frontalis б 20 одиниць-Аллерган (4 ділянки) Temporalis б від 40 одиниць-Аллерган (8 ділянок) до 50 одиниць-Аллерган (до 10 ділянок) Occipitalis б від 30 одиниць-Аллерган (6 ділянок) до 40 одиниць-Аллерган (до 8 ділянок) Cervical Paraspinal Muscle Group б 20 одиниць-Аллерган (4 ділянки) Trapezius б від 30 одиниць-Аллерган (6 ділянок) до 50 одиниць-Аллерган (до 10 ділянок) Загальна доза від 155 одиниць-Аллерган до 195 одиниць-Аллерган (від 31 до 39 ділянок) a 1 доза для внутрішньом’язової ін’єкції в одну ділянку становить 0,1 мл, що дорівнює 5 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®. б Доза, введена двостороннім способом. Додаткова інформація Рекомендований режим лікування становить 12 тижнів . ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ СЕЧОВОГО МІХУРА На момент лікування у пацієнтів не повинно бути інфекції сечовивідних шляхів . З метою профілактики слід застосовувати антибіотики : 1 – 3 дні до початку лікування , у день лікування та 1 – 3 дні після лікування . Пацієнтам рекомендується припинити антитромбоцитарну терапію щонайменше за 3 дні до проведення процедури . Пацієнти , які отримують антикоагулянтну терапію , повинні перебувати під належним медичним наглядом , щоб зменшити ризик появи кровотечі . Для лікування нетримання сечі БОТОКС® має вводити лікар , який має відповідний досвід у діагностиці та лікуванні порушень функції сечового міхура ( наприклад уролог , урогінеколог ). Ідіопатична гіперактивність сечового міхура Рекомендована голка Можна використовувати гнучкий або зафіксований (ригідний) цистоскоп. Ін’єкційну голку слід наповнити (промити) приблизно 1 мл відновленого препарату БОТОКС® перед початком проведення ін’єкцій (залежно від довжини голки), щоб витіснити повітря. Інструкція із застосування Перед ін’єкцією можливе внутрішньоміхурове введення розчиненого знеболювального засобу ( із заспокійливим або без нього ) за локалізацією залученої ділянки . Якщо застосовується місцева анестезія , то слід провести дренування сечового міхура та його промивання за допомогою стерильного розчину натрію хлориду перед тим , як продовжувати процедуру . Відновлений препарат БОТОКС® (100 одиниць - Аллерган /10 мл ) вводять у м’яз детрузора за допомогою гнучкого або зафіксованого ( ригідного) цистоскопу, уникаючи трикутника та дна сечового міхура (див. рис. 7) . У сечовий міхур слід ввести достатню кількість розчину натрію хлориду , щоб досягти достатньої візуалізації для ін’єкцій , але слід уникати надмірного розтягнення сечового міхура . Голку слід вводити приблизно на 2 мм у детрузор . Вводять 20 ін’єкцій , кожна по 0,5 мл ( загальний об’єм 10 мл ), на відстані приблизно 1 см одна від одної ( див . рис. 7 ). В останній ін’єкції слід ввести приблизно 1 мл стерильного розчину натрію хлориду , щоб забезпечити повне дозування . Після введення ін’єкцій розчин натрію хлориду , використаний для візуалізації стінки сечового міхура , не слід дренувати, допоки у пацієнтів не буде можливості випорожнення перед тим , як залишити лікувальний заклад . Слід наглядати за пацієнтом щонайменше 30 хвилин після введення ін’єкцій, допоки наявні спонтанні випорожнення . Рис. 7 Рекомендована доза Рекомендована доза становить 100 одиниць - Аллерган препарату БОТОКС® , по 0,5 мл ін’єкції (5 одиниць - Аллерган ) у 20 ділянок детрузора . Додаткова інформація Клінічне покращення може спостерігатись впродовж 2 тижнів. Пацієнтам слід зробити повторну ін’єкцію, якщо клінічний ефект від попередньої ін’єкції зменшився (під час клінічних досліджень фази 3 середня тривалість ефекту становила 166 днів [~24 тижні] на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування), але не раніше ніж через 3 місяці після попереднього введення. Нетримання сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора Рекомендована голка Можна використовувати гнучкий або зафіксований (ригідний) цистоскоп. Ін’єкційну голку слід наповнити (промити) приблизно 1 мл відновленого препарату БОТОКС® перед початком проведення ін’єкцій (залежно від довжини голки), щоб витіснити повітря. Інструкція із застосування Перед ін’єкцією можливе внутрішньоміхурове введення розчиненого знеболювального засобу (із заспокійливим або без нього) або застосування загальної анестезії, місцевої анестезії за локалізацією залученої ділянки. Якщо застосовується місцева анестезія за локалізацією залученої ділянки, то слід провести дренування сечового міхура та його промивання за допомогою стерильного розчину натрію хлориду перед тим, як продовжувати процедуру ведення ін’єкції. Відновлений препарат БОТОКС® (200 одиниць-Аллерган/30 мл) вводять у м’яз детрузора за допомогою гнучкого або зафіксованого (ригідного) цистоскопу, уникаючи зони трикутника та дна сечового міхура. У сечовий міхур слід ввести достатню кількість розчину натрію хлориду з метою достатньої візуалізації, але слід уникати надмірного розтягнення сечового міхура. Голку слід вводити приблизно на 2 мм у детрузор. Проводять 30 ін’єкцій, кожна по 1 мл (загальний об’єм 30 мл), на відстані приблизно 1 см одна від одної (див. рис. 7). В останній ін’єкції слід ввести приблизно 1 мл стерильного розчину натрію хлориду, щоб забезпечити повне дозування. Після введення ін’єкцій розчин натрію хлориду, використаний для візуалізації стінки сечового міхура, слід дренувати. Слід спостерігати за пацієнтом щонайменше 30 хвилин після введення ін’єкцій. Рекомендована доза Рекомендована доза становить 200 одиниць - Аллерган препарату БОТОКС® , по 1 мл ін’єкції (~6,7 одиниці - Аллерган ) паралельно у 30 ділянок детрузора . Додаткова інформація Клінічне покращення зазвичай може бути зареєстроване впродовж 2 тижнів. Пацієнтам слід зробити повторну ін’єкцію, якщо клінічний ефект від попередньої ін’єкції зменшився (під час клінічних досліджень фази 3 середня тривалість ефекту становила 256 – 295 днів (~36 – 42 тижні) при застосуванні препарату БОТОКС®, 200 одиниць - Аллерган, на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування), але не раніше ніж через 3 місяці після попереднього введення. РОЗЛАДИ ШКІРИ ТА ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ Первинний гіпергідроз пахвових западин Рекомендована голка Стерильна голка калібру 30/0,30 мм. Інструкція із застосування Зона максимального потовиділення може бути визначена за допомогою техніки фарбування , наприклад, йодо - крохмальний тест . Рекомендована доза 50 одиниць - Аллерган препарату вводять підшкірно , розподіляючи їх по багатьох точках ділянки на відстані приблизно 1 – 2 см одна від одної в зоні максимального потовиділення кожної підпахвової западини . Максимальна загальна доза Не рекомендується вводити дозу понад 50 одиниць-Аллерган на одну пахвову западину. Ін’єкції не слід повторювати частіше, ніж кожні 16 тижнів. Додаткова інформація Клінічне покращення зазвичай може спостерігатися впродовж першого тижня після ін’єкції. Повторну ін’єкцію препарату БОТОКС® можна здійснювати тоді, коли клінічний ефект попередньої ін’єкції зменшився та на думку лікаря повторна ін’єкція є необхідною. Вертикальні зморшки між бровами ( глабелярні зморшки ) Рекомендована голка Стерильна голка калібру 30/0,30 мм . Інструкція із застосування Перед введенням ін’єкції слід міцно притиснути великий або вказівний палець нижче орбітального краю , щоб запобігти екстравазації . Голку слід спрямовувати зверху та посередині . Крім того, не допускаються ін’єкції біля м’яза, що піднімає верхню повіку ( levator palpebrae superioris ), особливо у пацієнтів з більшим комплексом бровного депресора ( depressor supercilii ). Ін’єкції у м’яз, що викликає зморщування шкіри ( corrugator ), слід вводити у центральну частину м’яза, щонайменше на 1 см вище дуг брів (див. рис. 8). З обережністю вводити у зону вертикальних зморшок між бровами (глабелярних зморшок при максимальному насупленні), щоб уникнути попадання у кровоносні судини. Рис. 8 Рекомендована доза Вводять ін’єкцію об’ємом 0,1 мл (4 одиниці-Аллерган) у кожну з п’яти ділянок для ін’єкцій (див. рис. 8): 2 ін’єкції у кожний м’яз, що викликає зморщування шкіри ( corrugator ), та 1 ін’єкція у м’яз гордіїв ( procerus ), щоб загальна доза становила 20 одиниць-Аллерган. Максимальна загальна доза Для зменшення ризику птозу повіки не слід перевищувати максимальну дозу 4 одиниці-Аллерган на одну ділянку, а також кількість ділянок для ін’єкцій. Додаткова інформація Зменшення вираженості зморшок між бровами при максимальному насупленні зазвичай спостерігається через один тиждень після терапії, ефект триває до 4 місяців. Терапію можна повторювати не частіше ніж кожні 3 місяці. У разі неефективного лікування або зменшення ефекту після повторних ін’єкцій можна застосовувати альтернативні методи лікування. У разі неефективності введеної дози препарату БОТОКС® повторні введення препарату можуть бути застосовані та збільшена загальна доза до 40 – 50 одиниць - Аллерган з у рахуванням аналізу попередніх невдалих введень препарату . Зморшки у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці Рекомендована голка Стерильна голка калібру 30/0,30 мм . Інструкція із застосування Ін’єкцію необхідно здійснювати, вводячи голку зі скосом, направленим уверх і від ока. Першу ін’єкцію (A) потрібно здійснювати приблизно на відстані 1,5–2,0 см від зовнішнього кута ока в скронево-орбітальну зону . Якщо зморшки у формі «гусячих лапок» знаходяться вище або нижче зовнішнього кута ока, зробіть ін’єкцію, як вказано на рис. 9. В іншому випадку, якщо зморшки у формі «гусячих лапок» знаходяться переважно нижче зовнішнього кута ока, зробіть ін’єкцію, як вказано на рис. 9а. Для зменшення ризику птозу повіки ін’єкції потрібно здійснювати в скронево-орбітальну зону для забезпечення необхідного віддалення від м’яза, що контролює відкриття повіки. Рис. 9. Рис 9а. З обережністю вводити у зону зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці, щоб уникнути попадання у кровоносні судини. Рекомендована доза 0,1 мл (4 одиниці -Аллерган ) у кожну з 3-х ділянок кожної сторони м’яза (загалом 6 ділянок для ін’єкцій) вводиться у латеральний круговий м’яз ока; загальна доза становить 24 одиниці -Аллерган із загальним об’ємом 0,6 мл (12 одиниць -Аллерган на кожну сторону). При одночасній терапії глабелярних зморшок при максимальному насупленні (доза препарату становить 20 одиниць -Аллерган ) та зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці (доза препарату становить 24 одиниці -Аллерган ) загальна доза становить 44 одиниці -Аллерган із загальним об’ємом 1,1 мл (див. інструкцію щодо застосування препарату для терапії глабелярних зморшок та рис. 8). Максимальна загальна доза Для зменшення ризику птозу повіки не слід перевищувати максимальну дозу 4 одиниці-Аллерган на одну ділянку, а також кількість ділянок для ін’єкцій. Додаткова інформація Інтервали між ін’єкціями не повинні становити менше ніж 3 місяці. Зморшки на лобі при максимальному підніманні брів Рекомендована голка Стерильна голка калібру 30/0,30 мм . Інструкція із застосування Для визначення відповідних місць ін’єкцій в лобні м’язи необхідно оцінити загальне співвідношення між площею лоба пацієнта та поширеністю активності лобних м’язів. Для визначення горизонтальних рядів ін’єкції необхідно виконати легку пальпацію лобних м’язів в стані спокою та при максимальному підніманні брів: • Верхня межа активності лобних м’язів – приблизно 1 см над найвищою складкою на лобі. • Нижній ряд ін’єкцій вводять посередині між верхньою межею активності лобних м’язів та бровою, не менше 2 см над бровою. • Верхній ряд ін’єкцій вводять посередині між верхньою межею активності лобних м’язів та нижнім рядом ін’єкцій. 5 ін’єкцій повинні бути виконані у точці перетину горизонтальних рядів ін’єкції за вказаними нижче вертикальними орієнтирами: • На нижньому ряду ін’єкції: посередині лоба та 0,5–1,5 см медіально до скроневої лінії (до скроневого гребеня), що пальпується, для однієї сторони; повторіть процедуру для іншої сторони. • На верхньому ряду ін’єкції: посередині між латеральною та медіальною зонами на нижньому ряду ін’єкції для однієї сторони; повторіть процедуру для іншої сторони. Рис. 10 З обережністю вводити у зону зморшок на лобі при максимальному підніманні брів, щоб уникнути попадання у кровоносні судини. Рекомендована доза По 0,1 мл (4 одиниці-Аллерган) у кожну з п’яти ділянок для ін’єкцій в лобний м’яз, щоб загальна доза становила 20 одиниць-Аллерган із загальним об’ємом 0,5 мл (див. рис. 10). Загальна доза для корекції зморшок на лобі (20 одиниць-Аллерган) одночасно з глабелярними зморшками (20 одиниць-Аллерган) становить 40 одиниць-Аллерган/1,0 мл. При одночасній корекції глабелярних зморшок та зморшок у формі «гусячих лапок» загальна доза препарату становить 64 одиниці-Аллерган, яка включає 20 одиниць-Аллерган для зморшок на лобі, 20 одиниць-Аллерган для глабелярних зморшок (див. інструкції щодо застосування препарату для корекції глабелярних зморшок та рис. 8) та 24 одиниці-Аллерган для зморшок у формі «гусячих лапок» (див. інструкції щодо застосування препарату для корекції зморшок у формі «гусячих лапок» та рис. 9 та 9а) Додаткова інформація Інтервали між ін’єкціями не повинні становити менше ніж 3 місяці. Покращення щодо вираженості зморшок на лобі при максимальному підніманні брів спостерігалось впродовж 1 тижня після ін’єкції. Ефект в середньому спостерігався впродовж 4 місяців після ін’єкції. Всі показання Якщо після першого курсу лікування впродовж першого місяця після ін’єкції не з’явилося значного клінічного покращення порівняно з початковим станом, необхідно вжити таких заходів: - провести клінічне обстеження, що включає електроміографічне обстеження у спеціаліста для виявлення дії токсину на м’яз(-и), в який(-і) здійснювалася ін’єкція; - провести аналіз причин невдачі, наприклад неправильний вибір м’язів для ін’єкції, недостатня доза, неправильний метод ін’єкції, поява стійкої контрактури, слабкість м’язів-антагоністів, поява антитіл, що нейтралізують токсин; - провести повторну оцінку доцільності лікування ботулінічним токсином типу А; - при відсутності будь-яких побічних реакцій після першого курсу лікування провести другий курс лікування таким чином: 1) відрегулювати дозу, взявши до уваги аналіз попередніх неефективних доз; 2) застосувати електроміографію; 3) витримати 3-місячний інтервал між двома курсами лікування. У разі неефективного лікування або зменшення ефекту після наступних повторних ін’єкцій необхідно застосовувати інші методи лікування. Під час лікування дорослих пацієнтів за кількома показаннями максимальна сумарна доза не повинна перевищувати 400 одиниць-Аллерган. Інтервал між введеннями сумарних доз повинен становити не менше 12 тижнів. При лікуванні дітей, у тому числі при лікуванні за кількома показаннями, максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 10 одиниць-Аллерган/кг маси тіла або 340 одиниць-Аллерган протягом 12-тижневого інтервалу залежно від того, яка з них нижча.

Передозировка препаратом БОТОКС® может зависеть от дозы для определённого показания (передозировка по одному показанию может не считаться передозировкой по другому показанию), зоны инъекции и основных свойств тканей. Никаких сообщений о случаях системной токсичности вследствие случайной инъекции препарата БОТОКС® не было. Превышение дозы может стать причиной локализованного или распространённого и частичного или полного нервно-мышечного паралича. Случаи проглатывания препарата БОТОКС® неизвестны. Симптомы передозировки не появляются сразу же после инъекции. В случае случайной инъекции, проглатывания или возникновения подозрения относительно передозировки пациент должен находиться под медицинским наблюдением несколько недель, чтобы выявить прогрессирующие признаки мышечной слабости, которые могут возникнуть в месте инъекции или в месте, удалённом от инъекции, включая птоз, диплопию, дисфагию, дизартрию, общую слабость или респираторные расстройства. Эти пациенты должны пройти дальнейшее медицинское обследование и незамедлительно получить необходимую медицинскую помощь, которая может включать госпитализацию. При поражении мускулатуры ротовой части глотки и пищевода может развиться аспирационная пневмония. Если развилась чрезмерная мышечная слабость или паралич дыхательных мышц, необходимо провести интубацию трахеи и искусственную вентиляцию лёгких до восстановления нормальной функции дыхания. Дополнительно к мерам общей поддерживающей терапии может потребоваться применение трахеостомии и длительной искусственной вентиляции лёгких.

Общие данные

В контролируемых клинических исследованиях побочные реакции наблюдались у 35 % пациентов с блефароспазмом, у 28 % — с цервикальной дистонией, 8 % пациентов детского возраста со спастичностью, 11 % — с первичным гипергидрозом подмышечных впадин, 9 % взрослых пациентов с фокальной спастичностью верхних конечностей и 11 % взрослых пациентов с фокальной спастичностью нижних конечностей. В клинических исследованиях по идиопатическому мочевому пузырю частота возникновения побочных реакций составила 26 % при первом лечении и снизилась до 22 % при втором лечении. В клинических исследованиях по недержанию мочи вследствие нейрогенной гиперактивности детрузора частота возникновения побочных реакций составила 32 % у взрослых пациентов и 6,2 % у пациентов детского возраста. В клинических исследованиях по хронической мигрени частота возникновения побочных реакций составила 26 % при первом лечении и снизилась до 11 % при втором лечении. В контролируемых клинических исследованиях по вертикальным морщинам между бровями побочные реакции наблюдались у 23,5 % пациентов. В контролируемых клинических исследованиях по морщинам в форме «гусиных лапок» при широкой улыбке побочные реакции были зарегистрированы у 7,6 % (24 единицы-Аллерган только при морщинах в форме «гусиных лапок») и 6,2 % (44 единицы-Аллерган: 24 единицы-Аллерган при морщинах в форме «гусиных лапок» одновременно с введением 20 единиц-Аллерган при глабеллярных морщинах) пациентов по сравнению с 4,5 % пациентов в группе плацебо. Во время 1-го курса инъекций в клинических исследованиях морщин на лбу при максимальном поднятии бровей побочные реакции, которые, по мнению исследователей, были связаны с препаратом БОТОКС®, зарегистрированы у 20,6 % пациентов после инъекции 40 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц и 20 единиц-Аллерган в глабеллярную группу мышц) и у 14,3 % пациентов после инъекции 64 единиц-Аллерган (20 единиц-Аллерган в группу лобных мышц, 20 единиц-Аллерган в глабеллярную группу мышц и 24 единицы-Аллерган в латеральные морщины в уголке глаза) по сравнению с 8,9 % пациентов после инъекции плацебо. Как правило, побочные реакции возникают в течение первых нескольких дней после инъекции и обычно являются временными: могут длиться до нескольких месяцев, редко — дольше. Локальная слабость мышцы представляет собой ожидаемое фармакологическое действие ботулотоксина в мышечной ткани. Однако сообщалось о случаях слабости соседних мышц и/или мышц, удалённых от места инъекции. Как и при любых других инъекциях, возможны локальная боль, воспаление, парестезия, гипестезия, вялость, отёк, эритема, локализованная инфекция, кровоточивость и/или синяки. Боль или неприятные ощущения, связанные с использованием иглы, могут закончиться вазовагальными реакциями, включая кратковременную симптоматическую гипотензию и обморок. Сообщалось также о высокой температуре и гриппоподобном синдроме после инъекций ботулотоксина. Побочные реакции классифицированы по следующим категориям в зависимости от частоты возникновения: Очень часто — возникает более чем у 1 из 10 пациентов; Часто — возникает у 1 – 10 из 100 пациентов; Нечасто — возникает у 1 – 10 из 1 000 пациентов; Редко — возникает у 1 – 10 из 10 000 пациентов; Очень редко — возникает менее чем у 1 из 10 000 пациентов; Неизвестно — нельзя оценить по имеющимся данным. Ниже приведён перечень побочных реакций, которые могут различаться в зависимости от части тела, в которую вводят БОТОКС®.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Фокальная спастичность верхних конечностей у детей

Таблица 26 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Инфекции и инвазии | Инфекция верхних дыхательных путей | Часто Желудочно-кишечные нарушения | Тошнота | Часто Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Мышечная слабость | Часто Общие нарушения и реакции в месте введения | Боль в месте инъекции | Часто

Фокальная спастичность нижних конечностей у детей

Таблица 27 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Нарушения кожи и подкожной клетчатки | Высыпания | Часто Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Мышечная слабость | Нечасто Травмы, отравления и процедурные осложнения | Растяжение связок, царапины на коже | Часто Общие нарушения и реакции в месте введения | Нарушение походки, боль в месте инъекции | Часто

Фокальная спастичность верхних конечностей у взрослых пациентов

Таблица 28 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Желудочно-кишечные нарушения | Тошнота | Часто Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Боль в конечностях, мышечная слабость | Часто Общие нарушения и реакции в месте введения | Недомогание, периферический отёк | Часто

При повторном дозировании не наблюдалось никаких изменений в общем профиле безопасности. Инъекция препарата БОТОКС® при спастичности верхней конечности у пациентов со сниженной лёгочной функцией была связана с небольшим, но статистически значимым снижением форсированной жизненной ёмкости (FVC) и/или объёма форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1), которые были субклиническими и не коррелировали с какими-либо побочными клиническими лёгочными реакциями.

Фокальная спастичность нижних конечностей у взрослых пациентов

Таблица 29 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Нарушения кожи и подкожной клетчатки | Сыпь | Часто Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Артралгия, скелетно-мышечная скованность, мышечная слабость | Часто Общие нарушения и реакции в месте введения | Периферический отёк | Часто Травмы, отравления и процедурные осложнения | Слабость | Часто

В клинических исследованиях с участием пациентов со спастичностью нижних конечностей частота возникновения внезапной слабости составила 5,9 % и 5,3 % в группе БОТОКС® и группе плацебо соответственно. После повторной инъекции общие показатели безопасности не изменились.

Блефароспазм, гемифациальный спазм и связанные с ними дистонии

Таблица 30 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Нарушения нервной системы | Головокружение, парез лицевого нерва, поражение лицевого нерва | Нечасто Нарушения органов зрения | Птоз века | Очень часто | Пятнистый кератит, незакрытие глазной щели, сухость глаз, светобоязнь, раздражение глаз, повышенное слезотечение | Часто | Кератит, выворот века, диплопия, энтропион, нарушения и размытость зрения | Нечасто | Отёк века | Редко | Язвенный кератит, дефект эпителия роговицы, перфорация роговицы | Очень редко Нарушения кожи и подкожной клетчатки | Экхимоз | Часто | Сыпь/дерматит | Нечасто Общие нарушения и реакции в месте введения | Раздражение, отёк лица | Часто | Апатия | Нечасто

Цервикальная дистония

Таблица 31 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Инфекции и инвазии | Ринит, инфекция верхних дыхательных путей | Часто Нарушения нервной системы | Головокружение, мышечная гипертензия, гипестезия, сонливость, головная боль | Часто Нарушения органов зрения | Диплопия, птоз века | Нечасто Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения | Диспноэ, дистония | Нечасто Желудочно-кишечные нарушения | Дисфагия | Очень часто | Сухость во рту, тошнота | Часто Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Мышечная слабость | Очень часто | Скелетно-мышечная скованность, болезненность | Часто Общие нарушения и реакции в месте введения | Боль | Очень часто | Астения, гриппоподобное заболевание, недомогание | Часто | Лихорадка | Нечасто

Хроническая мигрень

Таблица 32 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Нарушения нервной системы | Головная боль, мигрень, в том числе ухудшение мигрени, парез лица | Часто Нарушения органов зрения | Птоз века | Часто Нарушения кожи и подкожной клетчатки | Зуд, сыпь | Часто | Боль в коже | Нечасто Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Боль в шее, миалгия, скелетно-мышечная боль и скованность, мышечные спазмы, мышечное напряжение, мышечная слабость | Часто | Боль в челюсти | Нечасто | Брови Мефистофеля (подъём латеральной части брови) | Неизвестно Общие нарушения и реакции в месте введения | Боль в месте инъекции | Часто Желудочно-кишечные нарушения | Дисфагия | Нечасто

Процент пациентов, прекративших лечение из-за возникновения побочных реакций в исследованиях фазы 3, составил 3,8 % в группе препарата БОТОКС® и 1,2 % в группе плацебо.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Гиперактивность мочевого пузыря у взрослых пациентов

Таблица 33 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Инфекции и инвазии | Инфекция мочевыводящих путей | Очень часто | Бактериурия | Часто Почечные нарушения и нарушения мочевыводящей системы | Дизурия | Очень часто | Задержка мочеиспускания, полакиурия, лейкоцитурия | Часто Исследования | Неполное опорожнение мочевого пузыря* | Часто

* Объём мочи при неполном опорожнении мочевого пузыря, не требующий катетеризации.

Побочными реакциями, связанными с процедурой, с частотой возникновения «часто», были дизурия и гематурия. У 6,5 % пациентов после лечения препаратом БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, была инициирована стерильная перемежающаяся катетеризация по сравнению с 0,4 % пациентов в группе плацебо. Из 1242 пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, 41,4 % пациентов (514 человек) были в возрасте ≥ 65 лет, а 14,7 % (182 человек) — в возрасте ≥ 75 лет. В этих исследованиях не было выявлено существенной разницы в профиле безопасности после лечения препаратом БОТОКС® между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и пациентами в возрасте < 65 лет, за исключением инфекций мочевыводящих путей, которые чаще возникали у пациентов пожилого возраста в обеих подгруппах по сравнению с более молодыми участниками исследования. При повторном применении препарата не наблюдалось изменений в общем профиле безопасности.

Гиперактивность мочевого пузыря у детей

В одном двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании с параллельными группами с участием 55 пациентов в возрасте 12–17 лет побочные реакции, как правило, соответствовали общему профилю безопасности у взрослых при гиперактивности мочевого пузыря, однако в этом небольшом исследовании гиперактивности мочевого пузыря также наблюдались случаи боли в уретре и в животе (см. таблицу 34).

Таблица 34 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Инфекции и инвазии | Инфекция мочевыводящих путей | Часто Почечные нарушения и нарушения мочевыводящей системы | Дизурия*, боль в уретре* | Часто Желудочно-кишечные нарушения | Боль в животе, боль внизу живота | Часто

* Побочные реакции, связанные с процедурой.

Недержание мочи в результате нейрогенной гиперактивности детрузора у взрослых

Таблица 35 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Инфекции и инвазии | Инфекция мочевыводящих путей a, b, бактериурия b | Очень часто Исследования | Неполное опорожнение мочевого пузыря** b | Очень часто Психические нарушения | Бессонница a | Часто Желудочно-кишечные нарушения | Запор a | Часто Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Мышечная слабость a, мышечный спазм a | Часто Почечные нарушения и нарушения мочевыводящей системы | Задержка мочеиспускания a, b | Очень часто | Гематурия* a,b, дизурия* a,b, дивертикул мочевого пузыря a | Часто Общие нарушения и реакции в месте введения | Утомляемость a, нарушение походки a | Часто Травмы, отравления и процедурные осложнения | Автономная дизрефлексия* a, слабость a | Часто

* Побочные реакции, связанные с процедурой. ** Объём мочи при неполном опорожнении мочевого пузыря (PVR), не требующий катетеризации. a Побочные реакции, возникавшие во время проведения базовых клинических исследований фазы 2 и 3. b Побочные реакции, возникавшие во время проведения пострегистрационного исследования применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не проводилась катетеризация на исходном уровне.

В клинических исследованиях инфекция мочевыводящих путей наблюдалась у 49,2 % пациентов, получавших препарат БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 35,7 % пациентов группы плацебо (53,0 % пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 29,3 % группы плацебо; 45,4 % пациентов с повреждением спинного мозга, получавших препарат БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 41,7 % группы плацебо). Задержка мочеиспускания наблюдалась у 17,2 % пациентов, получавших препарат БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и у 2,9 % пациентов группы плацебо (28,8 % пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 4,5 % группы плацебо; 5,4 % пациентов с повреждением спинного мозга, получавших препарат БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, и 1, 4 % группы плацебо). Изменений в типе побочных реакций при повторном применении не наблюдалось. Различий в годовых показателях обострения рассеянного склероза (то есть количестве случаев обострения рассеянного склероза на пациенто-год) не наблюдалось (БОТОКС® – 0,23, плацебо – 0,20) у пациентов с рассеянным склерозом, участвовавших в базовых исследованиях или в пострегистрационном исследовании препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не проводилась катетеризация на исходном уровне (БОТОКС® – 0, плацебо – 0,07). В базовых исследованиях среди пациентов, которым не проводилась катетеризация на исходном уровне перед инъекцией, катетеризация проводилась у 38,9 % пациентов после применения препарата БОТОКС®, 200 единиц-Аллерган, по сравнению с 17,3 % пациентов группы плацебо. В пострегистрационном исследовании применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, у пациентов с рассеянным склерозом, которым не проводилась катетеризация на исходном уровне, катетеризация проводилась у 15,2 % пациентов после применения препарата БОТОКС®, 100 единиц-Аллерган, по сравнению с 2,6 % пациентов группы плацебо.

Нейрогенная гиперактивность детрузора у детей

Таблица 36 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Инфекции и инвазии | Бактериурия | Очень часто | Инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитурия | Часто Нарушения функции почек и мочеиспускания | Гематурия | Часто

При повторном применении препарата не наблюдалось изменений в общем профиле безопасности.

НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ КЛЕТЧАТКИ

Первичный гипергидроз подмышечных впадин

Таблица 37 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Нарушения нервной системы | Головная боль, парестезия | Часто Сосудистые нарушения | Приливы крови | Часто Желудочно-кишечные нарушения | Тошнота | Нечасто Нарушения кожи и подкожной клетчатки | Гипергидроз (непаховое потоотделение), необычный запах кожи, зуд, подкожные узелки, облысение | Часто Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Боль в конечностях | Часто | Мышечная слабость, миалгия, артропатия | Нечасто Общие нарушения и реакции в месте введения | Боль в месте инъекции | Очень часто | Боль, отёк в месте инъекции, кровоизлияние в месте инъекции, гиперчувствительность в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, астения и реакции в месте инъекции | Часто

В клинических исследованиях при лечении первичного подмышечного гипергидроза увеличение непахового потоотделения наблюдалось в течение 1 месяца после инъекции у 4,5 % пациентов, локализация в конкретных анатомических областях не проявлялась. Такие признаки исчезали примерно у 30 % пациентов в течение четырёх месяцев. О слабости рук сообщалось редко (0,7 %), она была умеренной, временной, не требовала лечения и проходила без последствий. Этот негативный эффект можно отнести к последствиям лечебных процедур и/или технике выполнения инъекций. В единичных случаях мышечной слабости можно провести неврологическое обследование. Кроме того, перед последующими инъекциями можно порекомендовать пересмотреть технику их выполнения, чтобы гарантировать их подкожную локализацию. В неконтролируемом исследовании по безопасности препарата БОТОКС® (50 единиц-Аллерган в каждую подмышечную впадину) с участием пациентов-подростков в возрасте от 12 до 17 лет (144 человек) к побочным реакциям, возникавшим более одного раза (у двух пациентов каждая), относятся боль в месте инъекции и гипергидроз (непаховое потоотделение).

Глабеллярные морщины

Таблица 38 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Инфекции и инвазии | Инфекция | Нечасто Психические нарушения | Тревога | Нечасто Нарушения нервной системы | Головная боль, парестезия | Часто | Головокружение | Нечасто Нарушения органов зрения | Птоз века | Часто | Блефарит, боль в глазах, нарушения зрения (включая размытость зрения) | Нечасто Желудочно-кишечные нарушения | Тошнота | Часто | Сухость во рту | Нечасто Нарушения кожи и подкожной клетчатки | Покраснение, напряжённость кожи | Часто | Отёк (лица, век, периорбитальный), реакция фоточувствительности, зуд, сухость кожи | Нечасто Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Локализованная мышечная слабость | Часто | Мышечная судорога | Нечасто Брови Мефистофеля (подъём латеральной части брови) | | Нечасто Общие нарушения и реакции в месте введения | Боль в лице, отёк в месте инъекции, экхимоз, боль в месте инъекции, раздражение в месте инъекции | Часто | Гриппоподобный синдром, астения, лихорадка | Нечасто

Морщины в форме «гусиных лапок» и/или глабеллярные морщины

Ниже приведённые побочные реакции были зарегистрированы при проведении двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований после инъекций для коррекции морщин в форме «гусиных лапок» вместе с глабеллярными морщинами или без них.

Таблица 39 Класс систем органов | Предпочтительный термин | Частота Нарушения органов зрения | Отёк века | Часто Общие нарушения и реакции в месте введения | Гематома в месте инъекции* | Часто | Кровоизлияние в месте инъекции*, боль в месте инъекции*, парестезия в месте инъекции | Нечасто

* Побочные реакции, связанные с процедурой.

Морщины на лбу и глабеллярные морщины с/без морщин в форме «гусиных лапок»

Ниже приведённые побочные реакции были зарегистрированы при проведении двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований после инъекции препарата БОТОКС® для одновременной коррекции морщин на лбу и глабеллярных морщин с или без морщин в форме «гусиных лапок».

Таблица 40 Классификация систем и органов | Предпочтительный термин | Частота Нарушения нервной системы | Головная боль | Часто Нарушения органов зрения | Птоз века 1 | Часто Нарушения кожи и подкожной клетчатки | Уплотнение кожи | Часто | Птоз брови 2 | Часто Общие нарушения и реакции в месте введения | Кровоизлияния в месте инъекции*, гематома в месте инъекции* | Часто | Боль в месте инъекции* | Нечасто Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Брови Мефистофеля (подъём латеральной части брови) | Часто

1 Среднее время до возникновения птоза века составило 9 дней после инъекции. 2 Среднее время до возникновения птоза брови составило 5 дней после инъекции. * Побочные реакции, связанные с процедурой.

После повторной инъекции общие показатели безопасности не изменились.

Дополнительная информация

Ниже приведён перечень побочных реакций или других побочных эффектов, которые были зарегистрированы после начала продажи препарата без учёта показаний и которые могут дополнять побочные реакции, указанные в разделе «Особые меры безопасности» и разделе «Побочные реакции».

Таблица 41 Класс систем органов | Предпочтительный термин Нарушения иммунной системы | Анафилаксия, ангионевротический отёк, сывороточная болезнь, крапивница Метаболизм и желудочно-кишечные нарушения | Анорексия Нарушения нервной системы | Бронхиальная плексопатия, дисфония, дизартрия, парез лицевого нерва, гипестезия, мышечная атрофия, миастения гравис, периферическая нейропатия, парестезия, радикулопатия, головокружение, лицевой паралич Нарушения органов зрения | Закрытоугольная глаукома (при лечении блефароспазма), птоз века, лагофтальм, страбизм, размытость зрения, нарушения зрения, сухость глаз, отёк века Нарушения слуха и внутреннего уха | Гипоакузия, шум в ушах, головокружение Сердечные нарушения | Аритмия, инфаркт миокарда Респираторные, грудные и медиастинальные нарушения | Аспирационная пневмония (летальная в нескольких случаях), диспноэ, бронхоспазм, дыхательная недостаточность и остановка дыхания Желудочно-кишечные нарушения | Боль в животе, понос, запор, сухость во рту, дисфагия, тошнота, рвота Нарушения кожи и подкожной клетчатки | Алопеция, птоз брови, псориазоподобный дерматит, мультиформная эритема, гипергидроз, мадароз, зуд, сыпь Нарушения скелетно-мышечной и соединительной ткани | Мышечная атрофия, миалгия, локализованные мышечные судороги/спонтанные мышечные сокращения Общие нарушения и реакции в месте введения | Денervационная атрофия, недомогание, лихорадка

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. Препарат нельзя применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С) или в морозильной камере (при температуре от минус 5 до минус 20 °С). Приготовленный раствор во флаконе можно хранить до 24 часов в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С. После приготовления в шприце раствор использовать немедленно. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Поскольку изучение совместимости не проводилось, этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Порошок для раствора для инъекций, по 100 или 200 единиц - Аллерган во флаконе. По 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту.

Аллерган Фармасьютикалз Айрленд. Allergan Pharmaceuticals Ireland. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Каслбар Роуд, Уэствпорт, Ко. Мэйо, F28 AW83, Ирландия. Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Ireland.