Бортезовіста 2,5 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БортезоВиста (BortezoVista)

действующее вещество: бортезомиб; 1 флакон содержит бортезомиба 2,5 мг; вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Порошок для приготовления раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная таблетка или порошок в стеклянном флаконе с пробкой и диском контроля первого вскрытия.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код АТХ L01X G01.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является крупным белковым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S вызывает торможение протеолиза и также запускает цепь реакций, приводящих к апоптозу. Бортезомиб высокоселективен в отношении протеасомы. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с периодом полувыведения 20 минут и, таким образом, показал, что подавление протеасомы бортезомибом обратимо. Бортезомиб, вызывая подавление протеасомы, воздействует на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, контролирующего развитие клеточного цикла, и активацию ядерного фактора NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие «клетка — клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб токсичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому. Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и на моделях на животных указывают на то, что он повышает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно страдали остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 и 1,3 мг/м 2 у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина (CrCl) выше 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составила 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови наблюдалась в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м 2 и от 89 до 120 нг/мл — для дозы 1,3 мг/м 2. После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе внутривенного введения и n = 17 в группе подкожного введения) общее системное воздействие после введения повторных доз (AUC last) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. Максимальная концентрация в плазме крови (C max) после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC last составило 0,99, 90 % доверительный интервал составил 80,18–122,80 %.

Распределение. Средний объем распределения (V d) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 или 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл связывание лекарственного средства с белками крови составляет 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р 450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Деборонированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение. Средний период полувыведения (Т 1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/час после первой дозы 1,0 и 1,3 мг/м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/час и от 18 до 32 л/час — после последующих доз 1,0 и 1,3 мг/м 2 соответственно.

Особые группы больных. Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м 2. Легкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковой при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в процессе лечения.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м 2, n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40‑59 мл/мин/1,73м 2, n = 10), нарушения функций средней тяжести (CrCL = 20‑39 мл/мин/1,73м 2, n = 9) и тяжелые (CrCL < 20 мл/мин/1,73м 2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м 2 два раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и C max) было сопоставимым во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м 2 104 пациентам детского возраста (2–16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м 2, объем распределения в равновесном состоянии составил 834 (39 %) л/м 2, период полувыведения — 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

- Множественная миелома, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, терапия для пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии). - Прогрессирующая множественная миелома, в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, терапия для пациентов, получивших не менее одной линии терапии и перенёсших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии). - Множественная миелома, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, терапия для пациентов, ранее не получавших лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия). - Мантийноклеточная лимфома, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, терапия для пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Острые диффузные инфильтративные заболевания легких и перикарда. В случае применения бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний. Особые меры безопасности. Общие предостережения. БортезоВиста — цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с БортезоВистой, поскольку лекарственное средство не содержит консервантов. Сообщалось о летальных исходах в результате ошибочного интратекального введения препарата БортезоВиста. Лекарственное средство следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО. Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона следует осторожно растворить в 2,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, pH раствора 4–7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если имеются частицы или изменился цвет, раствор не применять. Для подкожного введения перед применением содержимое одного флакона следует осторожно растворить в 1 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, pH раствора 4–7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если имеются частицы или изменился цвет, раствор не применять. Утилизация неиспользованного или просроченного лекарственного средства. Только для однократного применения. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения лекарственного средства. Исследования лекарственного взаимодействия, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (CI 90% [1,032 до 1,772]) на основании данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир). Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значимого влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании. В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена. В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба, как видно из данных, полученных от 7 пациентов. Исследования лекарственного взаимодействия и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым. Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, применяющие пероральные антидиабетические лекарственные средства, во время лечения препаратом БортезоВиста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Если БортезоВист применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции. Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения лекарственного средства бортезомиб. БортезоВист следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО. Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Зафиксированы случаи непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением. Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло около 40 % от такового в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе у 14 % < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Зафиксированы случаи желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы лекарственного средства БортезоВист. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения БортезоВистом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличия факторов риска кровотечений. В ходе терапии лекарственным средством БортезоВист необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их на предмет симптомов инфекции и применять соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %). Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составляла 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % — в группе лечения по схеме R-CHOP. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом B в анамнезе следует тщательно обследовать на предмет клинических признаков и лабораторных показателей в ходе и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Необходимо также рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, вызывавшей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, ранее или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на предмет появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу, имеющему опыт лечения ПМЛ, и провести необходимое диагностическое обследование. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить. Периферическая нейропатия (ПН). Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако зафиксированы случаи тяжелой моторной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость. В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % — в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения. При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или смена пути введения на подкожный. Нейропатию нужно лечить поддерживающими мерами. Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения. Помимо периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена. Судороги. Известны нечастые случаи развития судорог у пациентов с судорогами или с эпилепсией в анамнезе. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность. Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинству пациентов потребовалось лечение ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата бортезомиб, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных лекарственных средств. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Зафиксированы случаи развития PRES у пациентов, получавших лечение бортезомибом. PRES — редкое обратимое неврологическое нарушение, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение препаратом БортезоВист нужно отменить. Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба зафиксированы случаи развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца должны находиться под наблюдением. Показатели ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях. Причина их не была установлена. Нарушение функции легких. У пациентов, применявших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением. В случае появления новых или ухудшения существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего применения лекарственного средства. В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующем остром миеломном лейкозе, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется. Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов. Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться. Таким пациентам следует проводить лечение сниженными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности. Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение бортезомибом одновременно с другими лекарственными средствами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба. Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска входят, прежде всего, пациенты с большой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер. Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при применении бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9. Перед началом лечения бортезомибом следует скорректировать функцию печени при ее нарушении и соблюдать осторожность при применении лекарственных средств пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства. Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции. Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Контрацепция у женщин и мужчин. Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Беременность. Клинических данных о применении бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены. В процессе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие животных в течение органогенеза. Исследования пре- и постнатального развития у животных не проводились. БортезоВиста не рекомендуется применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует его применения. Если бортезомиб применяют во время беременности или если беременность наступает в процессе лечения препаратом, пациента следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод. Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжёлые врождённые пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией также следует обращаться к инструкции по медицинскому применению талидомида. Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжёлых нежелательных эффектов у ребёнка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом. Фертильность. Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводилось.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение лекарственного средства очень часто может быть связано с утомляемостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие как минимум одну линию терапии). Монотерапия. Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более восьми циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения препарата БортезоВиста как монотерапии. В случае развития любой негематологической токсичности III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м 2 снизить до 1 мг/м 2; дозу 1 мг/м 2 снизить до 0,7 мг/м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия. При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу лекарственного средства следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб применяют только после тщательной оценки соотношения польза/риск. Таблица 1 Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии. Тяжесть нейропатии Изменение дозы и частоты введения I степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций Доза и режим введения не требуют коррекции I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** Снизить дозу до 1 мг/м 2 или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю. IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия Отменить применение бортезомиба * На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде. ** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. д. *** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, принятие пищи, пользование туалетом, приём лекарственных средств, постельный режим и т. д. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином. Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м 2 в 4-й день цикла лечения бортезомибом путём 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба. Следует применять до восьми циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум двух циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более восьми циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после восьми циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение. Комбинированная терапия с дексаметазоном. Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата БортезоВиста должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения БортезоВистой. Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. За дополнительной информацией о дексаметазоне следует обращаться к инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой. См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведённые выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым не планируется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном. Препарат БортезоВиста необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 препарат вводят 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 лекарственное средство вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз препарата должно пройти не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1‒4-й день первой недели каждого цикла. Таблица 2 Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном. БортезоВиста 2 раза в неделю (1–4 циклы) Неделя 1 2 3 4 5 6 БортезоВиста (1,3 мг/м 2) 1-й день -- -- 4-й день 8-й день 11-й день Перерыв 22-й день 25-й день 29 день 32 день Перерыв M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1-й день 2-й день 3-й день 4-й день -- -- Перерыв -- -- -- -- Перерыв БортезоВиста 1 раз в неделю (5–9 циклы) Неделя 1 2 3 4 5 6 БортезоВиста (1,3 мг/м 2) 1-й день -- -- -- 8-й день Перерыв 22-й день 29-й день Перерыв M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1-й день 2-й день 3-й день 4-й день -- Перерыв -- -- Перерыв M — мелфалан, P — преднизон. Рекомендации по коррекции дозирования и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения: § количество тромбоцитов должно составлять ≥ 70×10 9/л, абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1,0×10 9/л; § негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или к исходному уровню. Таблица 3 Коррекция дозы во время последующих циклов терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Токсичность Изменение дозы или прекращение лечения Гематологическая токсичность во время цикла: - если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле Рассмотреть снижение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле - если количество тромбоцитов ≤ 30 × 10 9/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 10 9/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) Отложить введение дозы бортезомиба - если несколько доз бортезомиба в цикле пропущены (≥ 3 доз при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) Дозу бортезомиба следует снизить на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м 2 или с 1 до 0,7 мг/м 2) Негематологическая токсичность ≥ III степени. Лечение препаратом БортезоВиста следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем БортезоВисту можно снова вводить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). В случае нейропатической боли, возникшей после применения бортезомиба, и/или периферической нейропатии следует удерживать или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. За дополнительной информацией о мелфалане и преднизоне следует обращаться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которым планируется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия). Комбинированная терапия с дексаметазоном. Рекомендованная доза БортезоВисты составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата БортезоВиста должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВистой. Применять 4 цикла лечения данной комбинацией. Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом. Рекомендованная доза препарата БортезоВиста составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВисты должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БортезоВистой. Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й день цикла; при переносимости лекарственного средства дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й день цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4). Применять 4 цикла лечения. Пациентам с как минимум частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии. Таблица 4 Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которым планируется проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. БортезоВиста + Dx Циклы 1–4 Неделя 1 2 3 БортезоВиста (1,3 мг/м 2) день 1, 4 день 8, 11 перерыв Dx (40 мг) день 1, 2, 3, 4 день 8, 9, 10, 11 - БортезоВиста + Dx + Т Цикл 1 Неделя 1 2 3 4 БортезоВиста (1,3 мг/м 2) день 1, 4 день 8, 11 перерыв перерыв Т (50 мг) ежедневно ежедневно - - Т (100 мг) а - - ежедневно ежедневно Dx (40 мг) день 1, 2, 3, 4 день 8, 9, 10, 11 - - Циклы 2–4 b БортезоВиста (1,3 мг/м 2) день 1,4 день 8, 11 перерыв перерыв Т (200 мг) а ежедневно ежедневно ежедневно ежедневно Dx (40 мг) день 1, 2, 3, 4 день 8, 9, 10, 11 - - Dx — дексаметазон; Т — талидомид. а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг. b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после четырёх циклов лечения, можно провести не более шести циклов лечения. Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации. Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. таблицу 1. Если необходимо применение лекарственного средства БортезоВиста с другими химиотерапевтическими средствами, за информацией по коррекции дозы при развитии токсичности следует обращаться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Нелеченная мантийноклеточная лимфома. Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP). Рекомендованная доза БортезоВисты составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БортезоВисты должно пройти не менее 72 часов. Применять шесть циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение шестого цикла лечения, рекомендовано получить два дополнительных цикла терапии. Лекарственные средства, которые применяют путём внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения БортезоВистой: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2, циклофосфамид — 750 мг/м 2, доксорубицин — 50 мг/м 2. Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м 2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения БортезоВистой. Рекомендации по коррекции дозирования для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой. Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов должно составлять ≥ 100000 кл/мкл, абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥ 1500 кл/мкл; количество тромбоцитов должно составлять ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки; уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл; негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или к исходному уровню. Следует приостановить лечение БортезоВистой при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением БортезоВисты, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении. Таблица 5 Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой. Токсичность Изменение дозы или приостановка лечения Гематологическая токсичность Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл. Следует приостановить лечение БортезоВистой на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение БортезоВисты. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение БортезоВистой можно возобновить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м 2 или с 1 до 0,7 мг/м 2). Если количество тромбоцитов ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов ˂ 750 кл/мкл в день применения БортезоВисты (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения), отложить введение дозы БортезоВисты. Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением БортезоВисты. Лечение препаратом БортезоВиста следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем БортезоВисту можно снова вводить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м 2 или с 1 до 0,7 мг/м 2). В случае нейропатической боли, вызванной БортезоВистой, и/или периферической нейропатии следует удерживать или изменять дозу БортезоВисты, как указано в таблице 1. Если БортезоВисту применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы при развитии токсичности. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которым планируется проведение лечения высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов. В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов составлял 65–74 лет и 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP). Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени следует начинать лечение БортезоВистой с дозы 0,7 мг/м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости лекарственного средства пациентом. Таблица 6 Рекомендации по изменению начальных доз БортезоВисты пациентам с нарушениями функции печени. Степень нарушения функции печени* Уровень билирубина Уровни АСТ Коррекция начальной дозы Лёгкая ≤ 1,0 × ВГН > ВГН Не требуется > 1,0–1,5 × ВГН любые Не требуется Умеренная > 1,5–3 × ВГН любые Уменьшение дозы БортезоВисты до 0,7 мг/м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости лекарственного средства. Тяжёлая > 3 × ВГН любые АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы. * На основе классификации степеней тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая) Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака [США]. Пациенты с нарушениями функции почек. На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от лёгкой до средней степени тяжести (КлКр > 20 мл/мин/1,73 м 2), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (КлКр < 20 мл/мин/1,73 м 2). Поскольку диализ может уменьшать концентрацию бортезомиба, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа. Способ применения. БортезоВисту применяют путём внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения лекарственного средства приводили к летальному исходу. Внутривенно. Раствор непосредственно после приготовления вводят путём 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз БортезоВисты должно пройти не менее 72 часов. Подкожно. Раствор непосредственно после приготовления вводят путём подкожной инъекции под углом 45–90 °, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или на животе (слева или справа). Следует чередовать места введения лекарственного средства. Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор БортезоВисты с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить БортезоВисту внутривенно.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства БортезоВиста детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозированию детям.

Симптомы. У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Лечение. Специфического антидота к бортезомибу не известно. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные лекарственные средства) и температуру тела.

Как о тяжёлых побочных реакциях, в ходе лечения бортезомибом нечасто сообщалось о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, лёгочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных лёгочных расстройствах и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома. Побочные реакции, приведённые в таблице 7, считаются возможно связанными с применением бортезомиба. Данные об этих побочных реакциях получены от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² 2. Всего бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания серьёзности. Также включены побочные реакции, не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

Таблица 7

Системы органов | Частота | Побочная реакция Инфекции и инвазии | Часто | Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* | Нечасто | Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* | Редко | Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром утомляемости Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) | Редко | Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование* Со стороны системы крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* | Часто | Лейкопения*, лимфопения* | Нечасто | Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # | Редко | Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Со стороны иммунной системы | Нечасто | Ангионевротический отёк #, гиперчувствительность* | Редко | Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексные реакции III типа Со стороны эндокринной системы | Нечасто | Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушения секреции антидиуретического гормона | Редко | Гипотиреоз Со стороны обмена веществ | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушения уровня ферментов* | Нечасто | Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушения уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости | Редко | Гипермагниемия*, ацидоз, нарушения электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы B, недостаточность витамина B 12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя Со стороны психики | Часто | Расстройства настроения и ощущения*, тревожное расстройство*, расстройства сна* | Нечасто | Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение | Редко | Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо Со стороны нервной системы | Очень часто | Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* | Часто | Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* | Нечасто | Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушения координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, нарушения речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушения рефлексов*, паросмия | Редко | Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре #, демиелинизирующая полинейропатия # Со стороны органов зрения | Часто | Отёк глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* | Нечасто | Глазные кровотечения*, инфекции век*, халазион #, блефарит #, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз | Редко | Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретённый дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, невропатия зрительного нерва #, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Вертиго* | Нечасто | Дизакузия (в т. ч. тиннитус)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* | Редко | Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха Со стороны сердца | Нечасто | Тампонада сердца #, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный выпот), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия | Редко | Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание/мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла Со стороны сосудистой системы | Часто | Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* | Нечасто | Нарушения мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т. ч. паранефральная)*, нарушения периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* | Редко | Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* | Нечасто | Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (в т. ч. острый), лёгочное внутриальвеолярное кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание | Редко | Лёгочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная пневмония, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, повышение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота и рвота*, диарея*, запор | Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм | Нечасто | Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота с примесью крови, отёк губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желёз* | Редко | Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, каловый завал*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма опорожнений, проктальгия, аномальный стул Со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Изменение уровня печёночных ферментов* | Нечасто | Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз | Редко | Печёночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печёночное кровоизлияние, холелитиаз Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи | Нечасто | Мультиформная эритема, крапивница, острый febrile нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса-Джонсона #, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимозы, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни #, угри*, пузыри*, нарушения пигментации кожи* | Редко | Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Йесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое livedo, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | Очень часто | Мышечно-скелетная боль* | Часто | Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость | Нечасто | Подёргивание мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести | Редко | Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, свищ, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление опорно-двигательной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста Со стороны почек и мочевыводящей системы | Часто | Почечная недостаточность* | Нечасто | Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия | Редко | Раздражение мочевого пузыря Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз | Нечасто | Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция | Редко | Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы Врождённые, семейные и генетические расстройства | Редко | Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Общие расстройства и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, утомляемость, астения | Часто | Отёки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка* | Нечасто | Нарушения общего физического здоровья*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушения походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, жажда*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией* | Редко | Летальный исход (в т. ч. внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Лабораторные показатели | Часто | Снижение массы тела | Нечасто | Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка | Редко | Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи* Процедурные осложнения | Нечасто | Падения, спутанность сознания | Редко | Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения* Хирургические и медицинские процедуры | Редко | Активация макрофагов

*Группировка двух и более терминов MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. # Из постмаркетинговых источников. ªУхудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее всего, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома. Профиль безопасности бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP), в целом был схожим с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита B (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥ 5 % большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и заболеваний волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой. Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно были связаны с бортезомибом, с учётом опыта применения в ходе исследований у пациентов с множественной миеломой. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания серьёзности.

Таблица 8

Системы органов | Частота | Побочная реакция Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония* | Часто | Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* | Нечасто | Гепатит B, инфекции*, бронхопневмония Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* | Нечасто | Панцитопения* Со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительность* | Нечасто | Анафилактическая реакция Со стороны обмена веществ | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости | Нечасто | Синдром лизиса опухоли Со стороны психики | Часто | Расстройства сна* Со стороны нервной системы | Очень часто | Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* | Часто | Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия | Нечасто | Нарушения вегетативной нервной системы Со стороны органов зрения | Часто | Нарушения зрения* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Дизакузия (в т. ч. тиннитус)* | Нечасто | Вертиго*, снижение слуха (до глухоты) Со стороны сердца | Часто | Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* | Нечасто | Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок) Со стороны сосудистой системы | Часто | Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Диспноэ*, кашель*, икота | Нечасто | Острый респираторный дистресс-синдром, лёгочная эмболия, пневмонит, лёгочная гипертензия, отёк лёгких (в т. ч. острый) Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор | Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта* | Нечасто | Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)* Со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени) | Нечасто | Печёночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Заболевания волос* | Часто | Зуд*, дерматит*, сыпь* Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани | Часто | Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечностях Со стороны почек и мочевыводящей системы | Часто | Инфекции мочевыводящих путей* Общие расстройства и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, утомляемость, астения | Часто | Отёки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка* Лабораторные показатели | Часто | Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела

*Группировка двух и более терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster. Множественная миелома. Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего лишая в этой группе составила 17 % у пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % у пациентов, получавших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома. Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов с 240 (57 % пациентов), получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (ВГВ). Мантийноклеточная лимфома. Сообщалось о случаях инфекции гепатита B с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита B была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия в ходе комбинированного лечения. Множественная миелома. В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Таблица 9. Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.

Показатели периферической нейропатии | IFM-2005-01 | MMY-3010 | VDDx (N = 239) | VcDx (N = 239) | TDx (N = 126) | VcTDx (N = 130) Частота ПН (%) | | | | Все степени ПН | 3 | 15 | 12 | 45 ≥ II степень ПН | 1 | 10 | 2 | 31 ≥ III степень ПН | <1 | 5 | 0 | 5 Прерывание лечения из-за ПН (%) | <1 | 2 | 1 | 5

VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx — бортезомиб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; VcTDx — бортезомиб, талидомид, дексаметазон. Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома. В таблице 10 приведена частота возникновения периферической нейропатии, наблюдавшейся в исследовании LYM-3002 бортезомиба вместе с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP).

Таблица 10. Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.

Показатели периферической нейропатии | VcR-CAP (N = 240) | R-CHOP (N = 242) Частота ПН (%) | | Все степени ПН | 30 | 29 ≥ II степень ПН | 18 | 9 ≥ III степень ПН | 8 | 4 Прерывание лечения из-за ПН (%) | 2 | <1

VcR-CAP — бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон. Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой. В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 лет, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составил 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.

Известны различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно. В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %. У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы потребовалась 2 пациентам. У 2 пациентов (1 %) были серьёзные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных случаев в течение лечения составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальных случаев вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составила 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы. В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался как минимум частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие не менее чем у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет. После растворения лекарственный препарат можно хранить при температуре не выше 25 °С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не следует смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными средствами, кроме приведенных в разделе «Способ применения и дозы».

По 2,5 мг во флаконе. По 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту. Производители. Синтон Испания, С.Л. Синтон с.р.о.

ул. К/Кастелло, н o 1, Сант Бой де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания. Брненска 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.