Бортезоміб Евер Фарма 2,5 мг/мл, раствор для инъекций

Пользователь прислал только заголовок инструкции, без самого текста секции. Переводить нечего, кроме заголовка. Переведу заголовок, сохранив название препарата.

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БОРТЕЗОМИБ ЭВЕР ФАРМА (BORTEZOMIB EVER PHARMA)

активное вещество: бортезомиб; 1 флакон с 1 мл раствора содержит бортезомиба 2,5 мг; 1 флакон с 1,4 мл раствора содержит бортезомиба 3,5 мг; вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код ATX L01X G01.

Механизм действия Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан для подавления химотрипсиноподобной активности протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим белковым комплексом, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S предотвращает этот целевой протеолиз и влияет на несколько сигнальных каскадов внутри клеток, что приводит к гибели раковой клетки. Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал от протеасомы с периодом полувыведения (t ½ ) 20 минут и таким образом показал, что подавление протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая подавление протеасомы, воздействует на раковые клетки многими путями, включая, в частности, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие клеточного цикла, и активацию фактора ядра каппа В (NF-kB). Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие «клетка — клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному подавлением протеасомы, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому. Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что он повышает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно страдали остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб. Клиническая эффективность у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения. Проспективное международное рандомизированное (1:1) открытое клиническое исследование фазы III (MMY-3002 VISTA) с участием 682 пациентов проводили для определения того, приведёт ли введение бортезомиба (1,3 мг/м 2 внутривенно) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м 2) и преднизоном (60 мг/м 2) к удлинению времени до прогрессирования (TTP) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м 2) и преднизоном (60 мг/м 2) у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения. Лечение проводили в течение максимум 9 циклов (примерно 54 недель) и прекращали досрочно из-за прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана возраста пациентов в исследовании составляла 71 лет, 50 % были мужчинами, 88 % были представителями европеоидной расы, а медиана балльной оценки общего состояния пациентов по шкале Карновского составляла 80. Пациенты имели миелому лёгких цепей IgG/IgA в 63 %/25 %/8 % случаев, медиана уровня гемоглобина составляла 105 г/л, а медиана числа тромбоцитов – 221,5 × 10 9 /л. Сходные доли пациентов имели клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин (3 % в каждой группе). Во время предварительно определённого промежуточного анализа была достигнута первичная конечная точка, время до прогрессирования, и пациентам группы M + P было предложено лечение B + M + P. Медиана последующего наблюдения составила 16,3 месяца. На момент окончательного обновления данных о выживаемости медиана продолжительности последующего наблюдения составила 60,1 месяца. Спостигали статистически значимое преимущество по выживаемости в пользу группы лечения B + M + P (ОР = 0,695; p = 0,00043), несмотря на последующую терапию, включая схемы лечения на основе бортезомиба. Медиана выживаемости в группе лечения B + M + P составила 56,4 месяца по сравнению с 43,1 в группе лечения M + P. Результаты эффективности представлены в таблице 1. Таблица 1 Результаты эффективности после окончательного обновления данных исследования VISTA по выживаемости Конечная точка эффективности B + M + P, n = 344 M + P, n = 338 Время до прогрессирования События n (%) 101 (29) 152 (45) Медиана a (95 % ДИ) 20,7 мес. (17,6; 24,7) 15,0 мес. (14,1; 17,9) Отношение рисков b (95 % ДИ) 0,54 (0,42; 0,70) p-значение c 0,000002 Выживаемость без прогрессирования События n (%) 135 (39) 190 (56) Медиана a (95 % ДИ) 18,3 мес. (16,6; 21,7) 14,0 мес. (11,1; 15,0) Отношение рисков b (95 % ДИ) 0,61(0,49; 0,76) p-значение c 0,00001 Общая выживаемость* События (летальные случаи) n (%) 176 (51,2) 211(62,4) Медиана a (95 % ДИ) 56,4 мес. (52,8; 60,9) 43,1 мес. (35,3; 48,3) Отношение рисков b (95 % ДИ) 0,695 (0,567; 0,852) p-значение c 0,00043 Частота ответа Популяция e n = 668 n = 337 n = 331 CR f n (%) 102 (30) 12 (4) PR f n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR + PR f n (%) 238 (71) 115 (35) p-значение d < 10–10 Снижение уровня М-белка в сыворотке крови популяция g n = 667 n = 336 n = 331 ≥ 90 % n (%) 151 (45) 34 (10) Время до первого ответа у CR + PR Медиана 1,4 мес. 4,2 мес. Медиана a продолжительности ответа CR f 24,0 мес. 12,8 мес. CR + PR f 19,9 мес. 13,1 мес. Время до последующей терапии События n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Медиана a (95 % ДИ) 27,0 мес. (24,7; 31,1) 19,2 мес. (17,0; 21,0) Отношение рисков b (95 % ДИ) 0,557 (0,462; 0,671) p-значение c < 0,000001 a Оценка Каплана – Мейера. b Отношение рисков основано на модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на факторы стратификации: β 2 -микроглобулин, альбумин и регион. Отношение рисков меньше 1 указывает на преимущество B + M + P. c Номинальное p-значение на основе стратифицированного логарифмического теста с поправкой на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и область. d P-значение для частоты ответа (CR + PR) по критерию хи-квадрат Кочрана – Мантеля – Хензеля с поправкой на факторы стратификации. e Популяция ответа включает пациентов, которые имели измеряемое заболевание на исходном этапе. f CR = полный ответ; PR = частичный ответ. Критерии EBMT. g Все рандомизированные пациенты с секреторной болезнью. * Обновление результатов по выживаемости по данным последующего наблюдения с медианой продолжительности 60,1 месяца. ДИ = доверительный интервал. Пациенты, подлежащие трансплантации стволовых клеток. Два рандомизированных открытых многоцентровых исследования фазы III (IFM-2005-01, MMY-3010) проводились для определения безопасности и эффективности бортезомиба в двойных и тройных комбинациях с другими химиотерапевтическими средствами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения. В исследовании IFM-2005-01 сравнивали бортезомиб в сочетании с дексаметазоном (BDx, n = 240) с комбинацией винкристин-доксорубицин-дексаметазон (VDDx, n = 242). Пациенты в группе BDx получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м 2 внутривенно 2 раз в неделю в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) и дексаметазона перорально (40 мг/сутки с 1-го по 4-й дни и с 9-го по 12-й дни 1-го и 2-го циклов, а также с 1-го по 4-й день 3-го и 4-го циклов). Аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 198 (82 %) пациентов и 208 (87 %) пациентов в группах VDDx и BDx соответственно; большинство пациентов перенесли одну трансплантацию. Демографические и исходные характеристики заболевания пациентов были сходными между группами лечения. Медиана возраста пациентов в исследовании составила 57 лет, 55 % были мужского пола и 48 % имели цитогенетику высокого риска. Медиана продолжительности лечения составила 13 недель в группе VDDx и 11 недель в группе BDx. Медиана количества циклов, полученных пациентами обеих групп, составила 4 цикла. Первичной конечной точкой эффективности исследования была частота ответа после индукции (CR [полный ответ] + nCR [почти полный ответ]). Наблюдалась статистически значимая разница по CR + nCR в пользу группы комбинации бортезомиба с дексаметазоном. Вторичные конечные точки эффективности включали показатели ответа после трансплантации (CR + nCR, CR + nCR + VGPR [очень хороший частичный ответ] + PR [частичный ответ]), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 2. Таблица 2 Результаты эффективности в исследовании IFM-2005-01 Конечные точки BDx VDDx OR (95 % ДИ); p-значение a IFM-2005-01 n = 240 (популяция ITT) n = 242 (популяция ITT) RR (после индукции) * CR + nCR CR + nCR + VGPR +PR, % (95 % ДИ) 14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2) 6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3; 66,9) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 RR (после трансплантации) b CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % ДИ) 37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5) 23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = по назначенному лечению; RR = частота ответа; B = бортезомиб; BDx = бортезомиб, дексаметазон; VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR = очень хороший частичный ответ; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов. * Первичная конечная точка. a OR для частоты ответа на основе оценки Мантеля – Хензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; p-значение по тесту Кокрана – Мантеля – Хензеля. b Относится к частоте ответа после второй трансплантации у пациентов, получивших вторую трансплантацию (42/240 (18 %) в группе BDx и 52/242 (21 %) в группе VDDx). Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, включающей бортезомиб. В исследовании MMY-3010 индукционное лечение бортезомибом в комбинации с талидомидом и дексаметазоном (BTDx, n = 130) сравнивали с комбинацией талидомид-дексаметазон (TDx, n = 127). Пациенты в группе BTDx получали шесть 4-недельных циклов, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м 2 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни с последующим 17-дневным перерывом с 12-го по 28-й день), дексаметазона (40 мг перорально в 1–4-й дни и 8–11-й дни) и талидомида (перорально по 50 мг в сутки в 1–14-й дни, увеличение до 100 мг в сутки в 15–28-й дни, а затем до 200 мг в сутки). Одну трансплантацию аутологичных стволовых клеток получили 105 (81 %) пациентов и 78 (61 %) пациентов в группах BTDx и TDx соответственно. Демографические и исходные характеристики заболевания пациентов были сходными между группами лечения. Пациенты в группах BTDx и TDx соответственно имели медианный возраст 57 против 56 лет, 99 % по сравнению с 98 % пациентов были европеоидной расы и 58 % по сравнению с 54 % были мужчинами. В группе BTDx 12 % пациентов были цитогенетически классифицированы как пациенты высокого риска по сравнению с 16 % пациентов в группе TDx. Медианная продолжительность лечения составила 24,0 недели, а медианное количество полученных циклов лечения составило 6,0 и было сходным в группах лечения. Первичными конечными точками эффективности исследования были показатели ответа после индукции и после трансплантации (CR + nCR). Статистически значимую разницу в CR + nCR наблюдали в пользу бортезомиба в сочетании с дексаметазоном и талидомидом. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3 Результаты эффективности в исследовании MMY-3010 Конечные точки BTDx TDx OR (95 % ДИ); p-значение а MMY-3010 n = 130 (популяция ITT) n = 127 (популяция ITT) * RR (после индукции) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % ДИ) 49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3) 17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001 a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001 a * RR (после трансплантации) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % ДИ) 55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5) 34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001 a ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = according to назначенному лечению; RR = частота ответа; B = бортезомиб; BTDx = бортезомиб, талидомид, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов. * Первичная конечная точка. a OR для частоты ответа на основе оценки Мантеля – Хензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; p-значение по тесту Кохрана – Мантеля – Хензеля. Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, содержащей бортезомиб. Клиническая эффективность при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе Безопасность и эффективность бортезомиба (внутривенно) оценивали в 2 исследованиях при рекомендуемой дозе 1,3 мг/м 2: рандомизированное сравнительное исследование фазы III (APEX), сравнение с дексаметазоном (Dex) с участием 669 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получивших 1–3 предшествующих линий терапии, и несравнительное исследование фазы II с участием 202 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее 2 предшествующих линий лечения и имевших прогрессирование заболевания во время их последнего лечения. В исследовании фазы III лечение бортезомибом приводило к значительно большему времени до прогрессирования, значительно продлённой выживаемости и значительно большей частоте ответа по сравнению с лечением дексаметазоном (см. таблицу 4), у всех пациентов, а также у пациентов, получивших одну предыдущую линию терапии. По результатам предварительно запланированного промежуточного анализа лечение в группе дексаметазона было прекращено по рекомендации комитета мониторинга данных, и все пациенты, рандомизированные в группу дексаметазона, имели возможность получать бортезомиб независимо от статуса заболевания. Благодаря этому раннему переходу медиана продолжительности дальнейшего наблюдения пациентов составила 8,3 месяца. Как у пациентов, которые были рефрактерны к последнему предыдущему лечению, так и у пациентов, которые не были рефрактерны, общая выживаемость была значительно дольше, а частота ответа — значительно выше в группе бортезомиба. Из 669 пациентов, включенных в исследование, 245 (37 %) были в возрасте от 65 лет. Параметры ответа, а также показатели времени до прогрессирования оставались значительно лучше для бортезомиба независимо от возраста. Независимо от уровня β 2 -микроглобулина на исходном этапе все параметры эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, а также частота ответа) были значительно лучше в группе бортезомиба. В рефрактерной популяции исследования фазы II ответ определял независимый наблюдательный комитет с применением критериев Европейской группы трансплантации костного мозга. Медиана выживаемости у всех пациентов, включенных в исследование, составила 17 месяцев (диапазон от < 1 до 36+ месяцев). Такая продолжительность выживаемости была дольше, чем медиана выживаемости от шести до девяти месяцев, предсказанная клиническими консультантами исследования для подобной группы пациентов. По результатам многофакторного анализа частота ответа не зависела от типа миеломы, общего состояния, статуса делеции 13 хромосомы или количества и типа схем предыдущего лечения. Пациенты, получавшие от 2 до 3 схем предыдущего лечения, имели частоту ответа 32 % (10/32), а пациенты, получавшие более 7 схем предыдущего лечения, имели частоту ответа 31 % (21/67). Таблица 4 Сводка течения заболевания по результатам исследований фазы III (APEX) и фазы II Фаза III Фаза III Фаза III Фаза II Все пациенты Одна предыдущая линия терапии Количество предыдущих линий терапии > 1 Количество предыдущих линий терапии ≥ 2 События, связанные со временем B n=333 a Dex n=336 a B n=132 a Dex n=119 a B n=200 a Dex n=217 a B n=202 a TTP, дни [95 % ДИ] 189 b [148, 211] 106 b [86, 128] 212 d [188, 267] 169 d [105, 191] 148 b [129, 192] 87 b [84, 107] 210 [154, 281] 1-летняя выживаемость, % [95 % ДИ] 80 d [74, 85] 66 d [59, 72] 89 d [82, 95] 72 d [62, 83] 73 [64, 82] 62 [53, 71] 60 Лучший ответ (%) B n=315 c Dex n=312 c B n=128 Dex n=110 B n=187 Dex n=202 B n=193 CR 20 (6) b 2 (< 1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR+nCR 41 (13) b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)** CR+nCR+PR 121 (38) b 56 (18) b 57 (45) d 29 (26) d 64 (34) b 27 (13) b (27)** CR+nCR+ PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Медиана продолжительности Дни (месяцы) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* Время до ответа CR+PR (дни) 43 43 44 46 41 27 38* a ITT (согласно назначенному лечению) – популяция. b P-значения согласно стратифицированному логарифмическому критерию; анализ по линии терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу; p < 0,0001. c Популяция с ответом включает пациентов, которые имели измеримое заболевание на исходном этапе и получили как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного средства. d P-значения согласно критерию хи-квадрат Кохрана – Мантеля – Хензеля с поправкой на факторы стратификации; анализ по линии терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу. * CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+). TTP = время до прогрессирования. ДИ = доверительный интервал. B = бортезомиб. Dex = дексаметазон. CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ. PR = частичный ответ; MR = минимальный ответ. В исследовании фазы II пациенты, которые не имели оптимального ответа на монотерапию бортезомибом, могли получать высокие дозы дексаметазона вместе с бортезомибом. Протокол разрешал пациентам получать дексаметазон, если они имели менее чем оптимальный ответ на монотерапию бортезомибом. Всего 74 пациентам, подлежащим оценке, назначали дексаметазон в комбинации с бортезомибом. 18 % пациентов достигли или имели улучшенный ответ (MR (11 %) или PR (7 %)) при комбинированном лечении. Клиническая эффективность при подкожном введении бортезомиба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой В открытом рандомизированном исследовании фазы III по определению не меньшей эффективности сравнивали эффективность и безопасность подкожного введения бортезомиба с внутривенным введением. Это исследование включало 222 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения 1,3 мг/м 2 бортезомиба подкожно или внутривенно в течение 8 циклов. Пациенты, которые не имели оптимального ответа (менее полного ответа (CR)) на монотерапию бортезомибом после 4 циклов, могли получать дексаметазон по 20 мг в сутки в день и после введения бортезомиба. Исключали пациентов с периферической нейропатией ≥ 2-й степени или числом тромбоцитов < 50 000/мкл на исходном этапе. Всего 218 пациентов были пригодны для оценки ответа. Это исследование достигло своей основной цели в отношении не меньшей эффективности по уровню ответа (CR + PR) после 4 циклов монотерапии бортезомибом как для подкожного, так и для внутривенного введения, 42 % в обеих группах. Кроме того, вторичные конечные точки эффективности, связанные с ответом и временем до события, продемонстрировали аналогичные результаты для подкожного и внутривенного введения (см. таблицу 5). Таблица 5 Сводка анализа эффективности с сравнением подкожного и внутривенного введения бортезомиба Группа в/в введения бортезомиба Группа п/к введения бортезомиба Популяция, пригодная для оценивания по ответу n = 73 n = 145 Частота ответа через 4 цикла n (%) ORR (CR + PR) 31 (42) 61 (42) p-значение a 0,00201 CR n (%) PR n (%) nCR n (%) 6 (8) 25 (34) 4 (5) 9 (6) 52 (36) 9 (6) Частота ответа через 8 циклов n (%) ORR (CR + PR) 38 (52) 76 (52) p-значение a 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Популяция ITT b n = 74 n = 148 TTP, месяцы (95 % ДИ) 9,4 (7,6; 10,6) 10,4 (8,5; 11,7) Отношение рисков (95 % ДИ) c 0,839 (0,564; 1,249) p-значение d 0,38657 Выживаемость без прогрессирования, месяцы (95 % ДИ) 8,0 (6,7; 9,8) 10,2 (8,1; 10,8) Отношение рисков (95 % ДИ) c 0,824 (0,574; 1,183) p-значение d 0,295 однолетняя общая выживаемость (%) e , (95 % ДИ) 76,7 (64,1; 85,4) 72,6 (63,1; 80,0) a p-значение для гипотезы о не меньшей эффективности, согласно которой группа п/к введения имеет как минимум 60 % частоты ответа в группе в/в введения. b 222 пациентов были включены в исследование; 221 пациент получал лечение бортезомибом. c Оценка отношения рисков основана на модели Кокса с поправкой на факторы стратификации: стадия ISS и количество предшествующих линий терапии. d Логранговый критерий с поправкой на факторы стратификации: стадия ISS и количество предшествующих линий терапии. e Медиана продолжительности наблюдения составляет 11,8 месяца. Комбинированная терапия бортезомибом с пэгилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL-MMY-3001)

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы III с параллельными группами было проведено с участием 646 пациентов для сравнения безопасности и эффективности бортезомиба плюс пэгилированного липосомального доксорубицина и монотерапии бортезомибом у пациентов с множественной миеломой, которые получали по меньшей мере одну предшествующую терапию и у которых заболевание не прогрессировало во время лечения антрациклинами. Первичной конечной точкой эффективности был показатель TTP, тогда как вторичными конечными точками эффективности были показатели OS и ORR (CR + PR) с использованием критериев Европейской группы трансплантации крови и костного мозга (EBMT). Промежуточный анализ, определённый протоколом (на основе 249 событий TTP), привёл к досрочному прекращению исследования по соображениям эффективности. Этот промежуточный анализ продемонстрировал снижение риска TTP на 45 % (95 % ДИ; 29–57 %, p < 0,0001) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пэгилированным липосомальным доксорубицином. Медиана показателя TTP составила 6,5 месяца у пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, по сравнению с 9,3 месяца у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пэгилированным липосомальным доксорубицином. Эти результаты, хотя и не были зрелыми, соответствовали окончательному анализу, определённому протоколом. Окончательный анализ OS, проведённый после периода наблюдения с медианой 8,6 года, не продемонстрировал существенной разницы в OS между двумя группами лечения. Медиана OS составила 30,8 месяца (95 % ДИ; 25,2–36,5 месяца) у пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, и 33,0 месяца (95 % ДИ; 28,9–37,1 месяца) у пациентов группы комбинированной терапии бортезомибом плюс пэгилированный липосомальный доксорубицин. Комбинированное лечение бортезомибом и дексаметазоном. При отсутствии какого-либо прямого сравнения между бортезомибом и бортезомибом в комбинации с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой был проведён статистический анализ сопоставленных пар для сравнения результатов в нерандомизированной группе бортезомиба в комбинации с дексаметазоном (открытое исследование фазы II MMY-2045) с результатами, полученными в группах монотерапии бортезомибом в различных рандомизированных исследованиях фазы III (M34101-039 (APEX) и DOXIL MMY-3001) по таким же показаниям. Анализ сопоставленных пар – это статистический метод, при котором пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты группы сравнения (например, бортезомиб) становятся сопоставимыми по мешающим факторам путём подбора индивидуальных пар исследуемых пациентов. Это минимизирует влияние наблюдаемых мешающих факторов при оценке эффектов лечения с использованием нерандомизированных данных. Было идентифицировано сто двадцать семь сопоставленных пар пациентов. Анализ продемонстрировал улучшение показателей ORR (CR + PR) (отношение рисков 3,769; 95 % ДИ: 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (отношение рисков 0,511; 95 % ДИ: 0,309–0,845; p = 0,008), TTP (отношение рисков 0,385; 95 % ДИ: 0,212–0,698; p = 0,001) для бортезомиба в комбинации с дексаметазоном по сравнению с монотерапией бортезомибом. Информация о повторном лечении бортезомибом при рецидиве множественной миеломы ограничена. Несравнительное открытое исследование фазы II MMY-2036 (RETRIEVE) было проведено для определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом. 130 пациентов (в возрасте ≥ 18 лет) с множественной миеломой, которые ранее имели по меньшей мере частичный ответ на режим лечения, включавший бортезомиб, получали повторное лечение после прогрессирования. Через 6 месяцев после предыдущей терапии бортезомиб начинали вводить в последней переносимой дозе 1,3 мг/м 2 (n = 93) или ≤ 1,0 мг/м 2 (n = 37) в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни каждые 3 недель в течение максимум 8 циклов как в виде монотерапии, так и в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартом лечения. Дексаметазон в комбинации с бортезомибом получали 83 пациентов в 1-м цикле, а 11 пациентов дополнительно получали дексаметазон во время повторных циклов бортезомиба. Первичной конечной точкой был наилучший подтверждённый ответ на повторное лечение по критериям EBMT. Общий показатель наилучшего ответа (CR + PR) на повторное лечение у 130 пациентов составил 38,5 % (95 % ДИ: 30,1; 47,4). Клиническая эффективность у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), ранее не получавших лечения. Исследование LYM-3002 было рандомизированным открытым исследованием фазы III, в котором сравнивали эффективность и безопасность комбинации бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизолона (BR-CAP; n = 243) с комбинацией ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона (R-CHOP; n = 244) у взрослых пациентов с ранее не леченной МКЛ (стадия II, III или IV). Пациенты в группе лечения BR-CAP получали бортезомиб (1,3 мг/м 2 в 1-й, 4-й, 8-й, 11-й дни, перерыв с 12-го по 21-й день), ритуксимаб 375 мг/м 2 внутривенно в 1-й день; циклофосфамид 750 мг/м 2 в/в в 1-й день; доксорубицин 50 мг/м 2 в/в в 1-й день; преднизолон 100 мг/м 2 перорально с 1-го по 5-й день 21-дневного цикла лечения бортезомибом. Пациенты с ответом, впервые зафиксированным в 6-м цикле, получали два дополнительных цикла лечения. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования на основе оценки независимого наблюдательного комитета (IRC). Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования (TTP), время до следующего лечения против лимфомы (TNT), продолжительность интервала без лечения (TFI), общую частоту ответа (ORR) и частоту полного ответа (CR/CRu), общую выживаемость (OS) и продолжительность ответа. Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения: медиана возраста пациентов составляла 66 лет, 74 % были мужчинами, 66 % были европеоидной расы, 32 % – монголоидной расы, 69 % пациентов имели положительный результат аспирата костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга на МКЛ, 54 % пациентов имели балльную оценку по международному прогностическому индексу (IPI) ≥ 3 и 76 % имели стадию IV заболевания. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и продолжительность наблюдения (медиана = 40 месяцев) были сопоставимы в обеих группах лечения. 6 циклов (медианное значение) получили пациенты обеих групп лечения, а 14 % пациентов в группе BR-CAP и 17 % пациентов в группе R-CHOP получили 2 дополнительных цикла. Большинство пациентов в обеих группах завершили лечение: 80 % в группе BR-CAP и 82 % в группе R-CHOP. Результаты эффективности представлены в таблице 6. Таблица 6 Результаты эффективности в исследовании LYM-3002 Конечная точка эффективности BR-CAP R-CHOP n: пациенты ITT 243 244 Выживаемость без прогрессирования (IRC) a События n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HR b (95 % ДИ) = 0,63 (0,50; 0,79) p-значение d < 0,001 Медиана c (95 % ДИ) (месяцы) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Частота ответа n: пациенты, пригодные для оценки ответа 229 228 Общий полный ответ (CR + CRu) f n (%) 122 (53,3 %) 95 (41,7 %) OR e (95 % ДИ) = 1,688 (1,148; 2,481) p-значение g = 0,007 Общий ответ (CR + CRu + PR) h n (%) 211 (92,1 %) 204 (89,5 %) OR e (95 % ДИ) = 1,428 (0,749; 2,722) p-значение g = 0,275 a На основе оценки независимого наблюдательного комитета (IRC) (только радиологические данные). b Оценка отношения рисков основана на модели Кокса со стратификацией по риску и стадии заболевания IPI. Отношение рисков < 1 указывает на преимущество BR-CAP. c На основе оценок пределов Каплана – Мейера. d На основе логрангового критерия со стратификацией по риску и стадии заболевания IPI. e Оценка Мантеля – Хенцеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц, риск и стадия заболевания IPI как факторы стратификации. Отношение шансов (OR) > 1 указывает на преимущество BR-CAP. f Включает все CR + CRu по оценке IRC, костный мозг и ЛДГ. g P-значение по критерию хи-квадрат Кокрана – Мантеля – Хенцеля, IPI и стадия заболевания как факторы стратификации. h Включает все радиологические CR + CRu + PR по оценке IRC независимо от верификации данных о костном мозге и ЛДГ. CR = полный ответ; CRu = полный ответ не подтверждён; PR = частичный ответ; ДИ = доверительный интервал, HR = отношение рисков; OR = отношение шансов; ITT = согласно назначенному лечению. Медиана PFS по оценке исследователей составила 30,7 месяца в группе BR-CAP и 16,1 месяца в группе R-CHOP (отношение рисков (HR) = 0,51; p < 0,001). Статистически значимое преимущество (р < 0,001) в пользу группы лечения BR-CAP по сравнению с группой R-CHOP наблюдали для TTP (медиана 30,5 против 16,1 месяца), TNT (медиана 44,5 против 24,8 месяца) и TFI (медиана 40,6 против 20,5 месяца). Медиана длительности полного ответа составила 42,1 месяца в группе BR-CAP по сравнению с 18 месяцами в группе R-CHOP. Длительность общего ответа была на 21,4 месяца дольше в группе BR-CAP (медиана 36,5 месяца против 15,1 месяца в группе R-CHOP). Окончательный анализ OS проводили после медианы длительности последующего наблюдения на уровне 82 месяцев. Медиана OS составила 90,7 месяца для группы BR-CAP по сравнению с 55,7 месяца для группы R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Наблюдаемая конечная разница медиан OS между двумя группами лечения составила 35 месяцев. Пациенты с ранее леченным амилоидозом легких цепей (AL) Было проведено открытое нерандомизированное исследование фазы I/II для определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченным амилоидозом легких цепей (AL). Никаких новых проблем безопасности во время исследования не наблюдали, в частности, бортезомиб не усиливал поражение органов-мишеней (сердца, почек и печени). В поисковом анализе эффективности частоту ответа 67,3 % (в том числе частоту CR 28,6 %), которую оценивали по гематологическому ответу (М-белок), зарегистрировали у 49 пригодных для оценивания пациентов, получавших максимально допустимые дозы 1,6 мг/м 2 1 раз в неделю и 1,3 мг/м 2 2 раза в неделю. Для этих дозовых когорт комбинированная однолетняя выживаемость составила 88,1 %. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство предоставить результаты исследований бортезомиба во всех подгруппах детей с множественной миеломой и МКЛ (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям). В несравнительном исследовании активности, безопасности и фармакокинетики фазы II, проведенном Детской онкологической группой, оценивали добавление бортезомиба к реиндукционной мультипрепаратной химиотерапии у детей и пациентов молодого возраста со злокачественными лимфоидными опухолями (пре-B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL), T-клеточный ALL и T-клеточная лимфобластная лимфома (LL)). Эффективный режим реиндукционной мультипрепаратной химиотерапии проводился в 3 блока. Бортезомиб вводили только в блоках 1 и 2, чтобы избежать потенциальной перекрестной токсичности при одновременном введении с препаратами в блоке 3. Полную ремиссию (CR) оценивали в конце блока 1. У пациентов с B-ALL с рецидивом в течение 18 месяцев после диагностики (n = 27) частота CR составила 67 % (95 % ДИ: 46, 84); 4-месячная безрецидивная выживаемость составила 44 % (95 % ДИ: 26, 62). У пациентов с B-ALL с рецидивом через 18–36 месяцев после диагностики (n = 33) частота CR составила 79 % (95 % ДИ: 61, 91), а 4-месячная выживаемость без событий составила 73 % (95 % ДИ: 54, 85). Частота CR у пациентов с первым рецидивом Т-клеточного ALL (n = 22) составила 68 % (95 % ДИ: 45, 86), а 4-месячная выживаемость без событий составила 67 % (95 % ДИ: 42, 83). Сообщённые данные об эффективности считаются недостаточно убедительными (см. раздел «Способ применения и дозы»). 140 пациентов с ALL или LL принимали участие и оценивались по безопасности; медиана возраста составила 10 лет (диапазон от 1 до 26). При добавлении бортезомиба к основной стандартной схеме химиотерапии пре-B-клеточного ALL у детей новых проблем безопасности не наблюдали. Приведённые ниже нежелательные реакции (степени ≥ 3) наблюдали с большей частотой при режиме лечения, включающем бортезомиб, по сравнению с историческим контрольным исследованием, в котором основная схема применялась отдельно: в группе 1 периферическая сенсорная нейропатия (3 % против 0 %); кишечная непроходимость (2,1 % против 0 %); гипоксия (8 % против 2 %). В данном исследовании не было информации о возможных последствиях или частоте ремиссии периферической нейропатии. Большую частоту наблюдали также для инфекций с нейтропенией степени ≥ 3 (24 % против 19 % в группе 1 и 22 % против 11 % в группе 2), повышения АЛТ (17 % против 8 % в группе 2), гипокалиемии (18 % против 6 % в группе 1 и 21 % против 12 % в группе 2) и гипонатриемии (12 % против 5 % в группе 1 и 4 % против 0 % в группе 2).

Абсорбция

После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составила 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови наблюдалась в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м 2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м 2. После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе внутривенного введения и n = 17 в группе подкожного введения) общее системное воздействие после введения повторных доз (AUC last) было эквивалентным при подкожном и внутривенном введениях. Максимальная концентрация (C max) после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUC last составило 0,99, а 90 % ДИ составил 80,18–122,80 %.

Распределение

Средний объем распределения (V d) бортезомиба находился в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном внутривенном введении 1,0 мг/м 2 или 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание in vitro препарата с белками плазмы крови человека составляет 82,9 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм

В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и изоферментами цитохрома Р450, кодированными кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов. Деборированные метаболиты бортезомиба инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение

Средний период полувыведения (t 1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первых доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно.

Особые группы больных

Нарушение функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследования в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушений функции печени, дозы бортезомиба колебались от 0,5 до 1,3 мг/м 2. Легкая степень нарушения функции печени не изменяла стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Однако стандартизированные по дозе средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется применять более низкую начальную дозу, а также эти пациенты нуждаются в тщательном наблюдении (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 12).

Нарушение функции почек

Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек, которые были распределены в соответствии со значением клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м 2, n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73м 2, n = 10), нарушения функций средней тяжести (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73м 2, n = 9) и тяжелые нарушения (CrCL < 20 мл/мин/1,73м 2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м 2 два раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированные по дозе AUC и C max) было сопоставимым во всех группах (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст

Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м 2 104 пациентам детского возраста (2–16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 л/ч/м 2 (25 %), объем распределения в равновесном состоянии составил 834 л/м 2 (39 %), период полувыведения — 100 часов (44 %). После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не имели клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Доклинические данные по безопасности

Бортезомиб был положительным в отношении кластогенной активности (структурные хромосомные аберрации) в анализе хромосомных аберраций in vitro с использованием клеток яичника китайского хомяка (CHO) в концентрации всего 3,125 мкг/мл, что было наименьшей оцененной концентрацией. Бортезомиб не был генотоксичным в тесте мутагенности in vitro (Эймса) и в микроядерном анализе in vivo на мышах. Исследования токсического влияния на развитие крыс и кроликов продемонстрировали эмбрионально-фетальную летальность при токсичных для самки дозах, но не выявляли прямой эмбрионально-фетальной токсичности при дозах, которые были ниже токсичных для самки доз. Исследования фертильности не проводили, но оценка репродуктивных тканей была проведена в общих исследованиях токсичности. В 6-месячном исследовании на крысах наблюдали дегенеративные эффекты как в яичках, так и в яичниках. Таким образом, вероятно, что бортезомиб может иметь потенциальное влияние на фертильность у мужчин или женщин. Исследования пери- и постнатального развития не проводили. В многоцикловых исследованиях общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, основными органами-мишенями были желудочно-кишечный тракт, что вызывало рвоту и/или диарею; кроветворная и лимфатическая ткани, что вызывало цитопению периферической крови, атрофию лимфоидной ткани и гипоцеллюлярность кроветворного костного мозга; периферическая нейропатия (наблюдалась у обезьян, мышей и собак) с вовлечением аксонов чувствительных нервов; незначительные изменения в почках. Во всех этих органах-мишенях продемонстрировано частичное или полное восстановление после прекращения лечения. Согласно исследованиям на животных, проникновение бортезомиба через гематоэнцефалический барьер, вероятно, ограничено, и его значение для человека неизвестно. Фармакологические исследования сердечно-сосудистой безопасности на обезьянах и собаках продемонстрировали, что внутривенные дозы, примерно в два-три раза превышающие рекомендуемую клиническую дозу в расчете на мг/м 2, связаны с увеличением частоты сердечных сокращений, снижением сократимости, гипотензией и смертью. У собак снижение сократимости сердца и гипотензия реагировали на острое введение препаратов с положительным инотропным или прессорным действием. Кроме того, в исследованиях на собаках наблюдали незначительное удлинение корригированного интервала QT. Клинические характеристики.

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма как монотерапия или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном показано для лечения прогрессирующей множественной миеломы у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не подлежащих такой трансплантации. Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с мелфаланом и преднизоном показан для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом показан для индукционного лечения множественной миеломы у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и подлежащих лечению высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном показан для лечения мантийноклеточной лимфомы у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Острые диффузные инфильтративные заболевания легких и перикарда. В случае применения лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний. Особые меры безопасности. Беременному персоналу не следует работать с этим лекарственным средством. Общие указания Бортезомиб — цитотоксический агент, поэтому следует соблюдать осторожность при работе с ним. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с лекарственным средством Бортезомиб Эвер Фарма, поскольку это лекарственное средство не содержит консервантов. Сообщалось о летальных исходах вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб Эвер Фарма, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл предназначен для подкожного и после разведения также для внутривенного применения. Бортезомиб Эвер Фарма не следует вводить интратекально. Процедура надлежащей утилизации Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Любое неиспользованное лекарственное средство или остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями для цитотоксических агентов.

Результаты исследований in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (CYP): 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет (7 %) на метаболизм бортезомиба, у медленных по фенотипу метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ от 1,032 до 1,772) на основании данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир). Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, принимавших участие в исследовании. В исследовании взаимодействия лекарственных средств, оценивавшем влияние рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), с участием 6 пациентов было выявлено снижение AUC бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена. В этом же исследовании взаимодействия лекарственных средств, оценивавшем влияние дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), дексаметазон существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основании данных, полученных от 7 пациентов. Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически значимым. В ходе клинических исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. У пациентов, применяющих пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Если лекарственный препарат Бортезомиб Эвер Фарма применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Интратекальное применение Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Лекарственный препарат Бортезомиб Эвер Фарма следует применять только внутривенно или подкожно, его нельзя применять интратекально. Желудочно-кишечная токсичность Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о нечастых случаях непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением. Гематологическая токсичность Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения BR-CAP) пациентам с ранее не леченной МКЛ одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло приблизительно 40 % от такового в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в виде монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе у 14 % — < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл. У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще (56,7 % по сравнению с 5,8 %) в группе пациентов, применявших бортезомиб (BR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Две группы лечения были сходными по общей частоте кровотечений различной степени тяжести (6,3 % в группе BR-CAP и 5,0 % в группе R-CHOP), а также кровотечений 3-й степени и выше (BR-CAP: 4 пациентов (1,7 %); R-CHOP: 3 пациентов (1,2 %)). В группе BR-CAP 22,5 % пациентов получали переливание тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов нужно контролировать перед введением каждой дозы лекарственного препарата Бортезомиб Эвер Фарма. Следует приостановить терапию лекарственным препаратом Бортезомиб Эвер Фарма, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо оценить соотношение пользы/риска, связанных с терапией лекарственным препаратом Бортезомиб Эвер Фарма, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений. В ходе терапии лекарственным препаратом Бортезомиб Эвер Фарма необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с МКЛ наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество нейтрофилов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования LYM-3002 применения бортезомиба колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме BR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их состояние на предмет возникновения симптомов инфекции и применять соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности нужно рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов в соответствии со стандартной местной практикой. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Реактивация вируса Herpes zoster Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся препаратом Бортезомиб Эвер Фарма. В ходе исследований III фазы с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %). Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составляла 6,7 % в группе лечения по схеме BR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP (см. раздел «Побочные реакции»). Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом всегда следует проводить анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно обследовать на предмет клинических признаков и лабораторных показателей активного ВГВ в ходе и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики (для подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению ритуксимаба). Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывавшей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, в анамнезе получали иммуносупрессивную терапию или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на предмет появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ необходимо направить пациента к врачу, имеющему опыт лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма следует отменить. Периферическая нейропатия Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Частота случаев периферической нейропатии возрастает в начале лечения и достигает максимума на 5-м цикле. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость. В ходе исследования III фазы, в котором сравнивали внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения (р = 0,0124). Периферическая нейропатия ≥ 3 степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения (р = 0,0264). Частота периферической нейропатии любой степени тяжести при внутривенном введении бортезомиба была ниже в предыдущих исследованиях с внутривенным введением бортезомиба, чем в исследовании MMY-3021. При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или смена пути введения на подкожный (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нейропатию лечили поддерживающими мерами и другими видами терапии. Следует начать раннее и регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют препарат Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); необходимо рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения. Помимо периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена. Судороги Известны нечастые случаи развития судорог у пациентов без судорог или эпилепсии в анамнезе. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность. Гипотензия Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинству пациентов требовалось лечение ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию дозирования гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) Сообщалось о случаях PRES у пациентов, получавших лечение бортезомибом. PRES является редким, часто обратимым неврологическим расстройством, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма необходимо прекратить. Сердечная недостаточность При применении бортезомиба сообщалось о случаях острого развития или ухудшения течения имеющейся застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеванием сердца должны находиться под медицинским наблюдением. Исследование ЭКГ Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях, причина не была установлена. Нарушения функции легких У пациентов, применявших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением. При появлении новых или ухудшении имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) необходимо быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма. В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей остром миеломной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется. Нарушение функции почек У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение сниженными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). Реакции со стороны печени Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с большой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется провести тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принять необходимые меры. Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинировании бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинировании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функции печени и соблюдать осторожность при лечении пациентов, применяющих пероральные гипогликемические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций. Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия/флакон, то есть практически не содержит натрия.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных о применении бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены. В доклинических исследованиях бортезомиб в максимальных переносимых для матери дозах не влиял на эмбриональное/фетальное развитие крыс и кроликов. Исследований влияния бортезомиба на пре- и постнатальное развитие животных не проводилось (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или если беременность наступает в процессе применения этого лекарственного средства, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным действием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда выполняются все условия программы предотвращения беременности при применении талидомида. Пациенты, применяющие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны соблюдать программу предотвращения беременности при применении талидомида. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению талидомида.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко человека, но для предотвращения развития тяжелых побочных реакций у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводилось (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомляемостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами и воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами при появлении указанных симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы. Лечение препаратом Бортезомиб Евер Фарма следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов, больных раком, однако возможно лечение под наблюдением медицинского работника с опытом применения химиотерапевтических средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)

Монотерапия. Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенной инъекцией в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 21-дневного цикла. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. После достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух циклов лечения бортезомибом. Рекомендуется также, чтобы пациенты, ответившие на лечение, но не достигшие полной ремиссии, получали всего 8 циклов лечения препаратом Бортезомиб Евер Фарма. Между введениями последовательных доз лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению лечения при монотерапии. При развитии любого негематологического токсического эффекта 3 степени или гематологической токсичности 4 степени, за исключением нейропатий, лечение препаратом Бортезомиб Евер Фарма необходимо приостановить, как указано ниже (см. также раздел «Особенности применения»). После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бортезомиб Евер Фарма можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м 2 снизить до 1 мг/м 2; дозу 1 мг/м 2 снизить до 0,7 мг/м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия. При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 7) (см. также раздел «Особенности применения»). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 7. Рекомендуемое* изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом.

Тяжесть нейропатии — Изменение дозы и частоты введения: 1 степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций — доза и режим введения не требуют коррекции; 1 степень с болью или 2 степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** — снизить дозу до 1 мг/м 2 или изменить режим применения лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю; 2 степень с болью или 3 степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** — приостановить применение лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю; 4 степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия — отменить применение лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма.

* На основе изменений дозирования во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период. Определение степени на основе общих критериев токсичности NCI CTCAE версии 4.0. ** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупку продуктов или одежды, пользование телефоном, распоряжение деньгами и т. д. *** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, приём пищи, пользование туалетом, приём лекарственных средств, непостельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином. Препарат Бортезомиб Евер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенной инъекцией в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Бортезомиб Евер Фарма должно проходить не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м 2 в 4-й день цикла лечения препаратом Бортезомиб Евер Фарма путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма. Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это потребует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровень парапротеина продолжает снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение. Для получения дополнительной информации о пегилированном липосомальном доксорубицине см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению.

Комбинированная терапия с дексаметазоном. Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенной инъекцией в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, на 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб Евер Фарма. Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов комбинированной терапии, могут продолжать лечение такой комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. Для дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой. См. рекомендации по коррекции дозы лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма при монотерапии, приведённые выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном. Препарат Бортезомиб Евер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенной инъекцией в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном, как приведено в таблице 8. 6-недельный период считается циклом лечения. В циклах 1–4 лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма вводят 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни. В циклах 5–9 Бортезомиб Евер Фарма вводят 1 раз в неделю в 1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни. Между введениями последовательных доз лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма должно проходить не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, на 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла лечения Бортезомибом Евер Фарма. Проводится девять циклов такого комбинированного лечения.

Таблица 8. Рекомендуемый режим дозирования лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб Евер Фарма 2 раза в неделю (циклы 1–4): Неделя 1 2 3 4 5 6; Бортезомиб Евер Фарма (1,3 мг/м 2): 1 день — -- —; 4 день; 8 день; 11 день; перерыв; 22 день; 25 день; 29 день; 32 день; перерыв; M (9 мг/м 2); P (60 мг/м 2): 1 день; 2 день; 3 день; 4 день; —; —; перерыв; —; —; —; —; перерыв.

Бортезомиб Евер Фарма 1 раз в неделю (циклы 5–9): Неделя 1 2 3 4 5 6; Бортезомиб Евер Фарма (1,3 мг/м 2): 1 день; —; —; —; 8 день; перерыв; 22 день; 29 день; перерыв; M (9 мг/м 2); P (60 мг/м 2): 1 день; 2 день; 3 день; 4 день; —; перерыв; —; —; перерыв.

M — мелфалан, P — преднизон.

Рекомендации по коррекции дозирования и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов составляет ≥ 70 × 10 9/л и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1,0 × 10 9/л; негематологическая токсичность вернулась к 1 степени или исходного уровня.

Таблица 9. Коррекция дозы в последующих циклах терапии лекарственным препаратом Бортезомиб Евер Фарма в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Токсичность — Изменение дозы или прекращение лечения: Гематологическая токсичность в течение цикла, если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле — рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле; если количество тромбоцитов ≤ 30 × 10 9/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 10 9/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) — отложить введение дозы лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма; если пропущено несколько доз лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма в цикле (≥ 3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) — дозу лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2); Негематологическая токсичность ≥ 3 степени — лечение препаратом Бортезомиб Евер Фарма следует прекратить до облегчения симптомов до исходного уровня или до 1 степени тяжести. Затем Бортезомиб Евер Фарма можно вводить вновь, уменьшив дозу на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2).

При нейропатической боли, вызванной лекарственным препаратом Бортезомиб Евер Фарма, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма, как указано в таблице 7. Для дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном. Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенной инъекцией в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб Евер Фарма. Применять 4 цикла лечения такой комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом. Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенной инъекцией в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 28-дневного цикла лечения. Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб Евер Фарма. Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й день цикла; при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 15–28-й день цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 10). Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 10. Рекомендуемый режим дозирования лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма при комбинированном применении пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Бортезомиб + Dx; циклы 1–4: неделя 1 2 3: Бортезомиб (1,3 мг/м 2) — день 1, 4; день 8, 11; перерыв; Dx (40 мг) — день 1, 2, 3, 4; день 8, 9, 10, 11; —.

Бортезомиб + Dx + Т; цикл 1: неделя 1 2 3 4: Бортезомиб (1,3 мг/м 2) — день 1, 4; день 8, 11; перерыв; перерыв; Т (50 мг) — ежедневно; ежедневно; —; —; Т (100 мг) а — —; ежедневно; ежедневно; Dx (40 мг) — день 1, 2, 3, 4; день 8, 9, 10, 11; —; —; циклы 2–4 b: Бортезомиб (1,3 мг/м 2) — день 1,4; день 8, 11; перерыв; перерыв; Т (200 мг) а ежедневно; ежедневно; ежедневно; ежедневно; Dx (40 мг) — день 1, 2, 3, 4; день 8, 9, 10, 11; —; —.

Dx — дексаметазон; Т — талидомид. а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг. b Пациентам, у которых наблюдается по меньшей мере частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации. Для коррекции дозы см. рекомендации по коррекции дозы при применении лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма в качестве монотерапии. При необходимости применения лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма с другими химиотерапевтическими средствами информацию о снижении дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения BR-CAP). Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма вводят подкожно и, после разведения, внутривенной инъекцией в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м 2 поверхности тела 2 раза в неделю 2 недели в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни с последующим 10-дневным перерывом в 12–21-й дни. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется шесть циклов лечения препаратом Бортезомиб Евер Фарма, хотя у пациентов с ответом, впервые зарегистрированным в цикле 6, можно провести два дополнительных цикла лечения препаратом Бортезомиб Евер Фарма. Между введениями последовательных доз лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма должно проходить не менее 72 часов. Лекарственные средства, которые применяют внутривенными инфузиями в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Бортезомиб Евер Фарма: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2, циклофосфамид — 750 мг/м 2, доксорубицин — 50 мг/м 2. Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м 2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб Евер Фарма.

Рекомендации по коррекции дозирования для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой. Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов составляет ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 кл/мкл; количество тромбоцитов составляет ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки; уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл; негематологическая токсичность вернулась к 1 степени или исходного уровня.

Следует приостановить лечение препаратом Бортезомиб Евер Фарма при появлении любой негематологической токсичности ≥ 3 степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ 3-й степени тяжести (см. также раздел «Особенности применения»). Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 11 ниже. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Нужно оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 11. Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой. Токсичность — Изменение дозы или приостановка лечения: Гематологическая токсичность: нейтропения ≥ 3 степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения 4 степени, длящаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10 000 кл/мкл — приостановить лечение препаратом Бортезомиб Евер Фарма на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25 000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25 000 кл/мкл), лечение препаратом Бортезомиб Евер Фарма можно возобновить со снижением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2); если количество тромбоцитов ˂ 25 000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов ˂ 750 кл/мкл в день применения лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма (за исключением первого дня каждого цикла лечения) — отложить введение дозы лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма. Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, связанная с применением лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма — лечение препаратом Бортезомиб Евер Фарма следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до 2 степени тяжести. Затем Бортезомиб Евер Фарма можно вводить вновь со снижением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2).

При нейропатической боли, вызванной бортезомибом, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма, как указано в таблице 7.

Если лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации об уменьшении их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. До настоящего времени нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов. В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов составил 65–74 лет, а 10,4 % пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы BR-CAP и R-CHOP) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется, им следует применять рекомендуемую дозу. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение с дозы 0,7 мг/м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом (см. таблицу 12 и разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Таблица 12. Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба для пациентов с нарушениями функции печени. Степень нарушения функции печени* — Уровень билирубина — Уровень АСТ — Коррекция начальной дозы: Легкая: ≤ 1,0 × ВГН; > ВГН — не требуется; > 1,0–1,5 × ВГН; любые — не требуется; Умеренная: > 1,5–3 × ВГН; любые — уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата; Тяжелая: > 3 × ВГН; любые — (коррекция по аналогии).

АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы. * На основе классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкая, умеренная и тяжелая).

Пациенты с нарушениями функции почек. На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м 2), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м 2). Поскольку диализ может уменьшать концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения. Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма применяют подкожно и, после разведения, внутривенно. Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма не следует вводить другими путями. Интратекальное введение приводило к летальному исходу.

Внутривенная инъекция. Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл сначала разводят до 1 мг/мл (см. ниже Инструкцию по приготовлению и введению) и после разведения вводят в виде 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции промывают 9 мг/мл (0,9 %) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма должно проходить не менее 72 часов.

Подкожная инъекция. Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл вводят подкожно в область бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45–90°. При проведении последующих инъекций места инъекций следует менять. При возникновении местных реакций в области подкожной инъекции препарата рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Если лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма применяют в комбинации с другими лекарственными препаратами, для получения инструкций по применению см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Инструкция по приготовлению и введению. Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма должен быть приготовлен медицинским работником. 1 флакон содержит избыток наполнения 0,2 мл. Химическая и физическая стабильность после первого вскрытия и/или разведения была продемонстрирована в течение 35 дней при температуре 2–8 °C в защищённом от света месте, 35 дней при температуре 25 °C в защищённом от света месте или 24 часов при температуре 25 °C в условиях обычного освещения в помещении при хранении в оригинальном флаконе и/или полипропиленовом шприце.

Внутривенное введение 2,5 мг/1,0 мл: каждый флакон лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма осторожно разводят 1,8 мл натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций для внутривенного введения, с помощью шприца соответствующего размера, не извлекая пробку из флакона. ИЛИ 3,5 мг/1,4 мл: каждый флакон лекарственного препарата Бортезомиб Евер Фарма осторожно разводят 2,4 мл натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций для внутривенного введения, с помощью шприца соответствующего размера, не извлекая пробку из флакона. После разведения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Разведённый раствор прозрачный, от бесцветного до светло-жёлтого цвета, с конечным pH от 4 до 7. Перед введением разведённый раствор необходимо визуально проверить на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. В случае любого изменения цвета или наличия твёрдых частиц раствор следует выбросить (утилизировать).

Подкожное введение. Лекарственный препарат Бортезомиб Евер Фарма готов для подкожного введения. 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Раствор прозрачный, от бесцветного до светло-жёлтого цвета, с pH от 4 до 5,5. Перед введением раствор проверяют визуально на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. В случае любого изменения цвета или наличия твёрдых частиц разведённый раствор следует выбросить (утилизировать).

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма детям (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Имеющиеся в настоящее время данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозированию дать нельзя.

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Информацию о доклинических фармакологических исследованиях сердечно-сосудистой безопасности см. в разделе «Доклинические данные по безопасности». Специфического антидота к бортезомибу неизвестно. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и принять соответствующие поддерживающие меры для поддержания артериального давления (такие как поддержание водного баланса, применение вазопрессорных препаратов и/или инотропных препаратов) и температуры тела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Профиль безопасности Сообщалось о тяжёлых нежелательных реакциях, возникавших при лечении бортезомибом, включая сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, лёгочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные лёгочные нарушения, и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми нежелательными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, высыпания, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома

Нежелательные реакции, приведённые в таблице 13, были оценены исследователями как возможно связанные с применением бортезомиба. Эти нежелательные реакции выявлены на основании объединённых данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² 2. Всего бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов. Нежелательные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не может быть определено по имеющимся данным). В каждой группе нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьёзности. Таблица 13 создана с использованием Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) версии 14.1. Также включены нежелательные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

Таблица 13

Системы органов | Частота | Нежелательные реакции Инфекции и инвазии | Часто | Опоясывающий лишай (включая disseminated и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* | Нечасто | Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* | Редко | Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна — Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром утомляемости Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) | Редко | Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечноклеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование* Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* | Часто | Лейкопения*, лимфопения* | Нечасто | Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # | Редко | Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру) #, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Со стороны иммунной системы | Нечасто | Ангионевротический отёк #, гиперчувствительность* | Редко | Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа Со стороны эндокринной системы | Нечасто | Синдром Кушинга*, гипertireоз*, нарушения секреции антидиуретического гормона | Редко | Гипотиреоз Со стороны метаболизма и питания | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушения уровня ферментов* | Нечасто | Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушения уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости | Редко | Гипермагниемия*, ацидоз, нарушения электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические нарушения, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя Со стороны психики | Часто | Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна* | Нечасто | Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение | Редко | Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо Со стороны нервной системы | Очень часто | Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* | Часто | Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* | Нечасто | Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушения координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, нарушения речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушения рефлексов*, паросмия | Редко | Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена — Барре #, демиелинизирующая полинейропатия # Со стороны органов зрения | Часто | Отёк глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* | Нечасто | Глазные кровотечения*, инфекции век*, халязион #, блефарит #, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз | Редко | Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (включая болезни век), приобретённый дакриоденит, светобоязнь, фотопсия, нейропатия зрительного нерва #, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Головокружение (вертиго)* | Нечасто | Дизакузия (в т. ч. тиннитус)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* | Редко | Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха Со стороны сердца | Нечасто | Тампонада сердца #, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия | Редко | Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), желудочковая тахикардия типа «пируэт», нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла Со стороны сосудистой системы | Часто | Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* | Нечасто | Нарушения мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т. ч. паранефральная)*, нарушения периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* | Редко | Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность Со стороны дыхательной системы | Часто | Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* | Нечасто | Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (в т. ч. острый), лёгочное альвеолярное кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание | Редко | Лёгочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, спадение лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальное заболевание лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, повышение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота и рвота*, диарея*, запор | Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм | Нечасто | Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота с примесью крови, отёк губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желёз* | Редко | Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма стула, прокталгия, аномальный стул Со стороны гепатобилиарной системы | Часто | Нарушения уровня печёночных ферментов* | Нечасто | Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения со стороны печени), гепатит*, холестаз | Редко | Печёночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда — Киари, цитомегаловирусный гепатит, печёночное кровотечение, холелитиаз Со стороны кожи и подкожных тканей | Часто | Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи | Нечасто | Мультиформная эритема, крапивница, острый febrile нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса — Джонсона #, дерматит*, болезни волос*, петехии, экхимоз, поражения кожи, пурпура, опухоль кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни #, акне*, пузыри*, нарушения пигментации кожи* | Редко | Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое livedo, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата | Очень часто | Мышечно-скелетная боль* | Часто | Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость | Нечасто | Подёргивание мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатия*, чувство тяжести | Редко | Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста Со стороны почек и мочевыводящей системы | Часто | Почечная недостаточность* | Нечасто | Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия | Редко | Раздражение мочевого пузыря Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз | Нечасто | Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция | Редко | Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы Врождённые, семейные и генетические расстройства | Редко | Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, утомляемость, астения | Часто | Отёки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, недомогание* | Нечасто | Нарушения общего физического здоровья*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в груди, нарушения походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, ощущение жажды*, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией* | Редко | Летальный исход (в т. ч. внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. диафрагмальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Изменения результатов исследований | Часто | Снижение массы тела | Нечасто | Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка | Редко | Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, снижение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи* Повреждения, отравления и процедурные осложнения | Нечасто | Падения, спутанность сознания | Редко | Трансфузионные реакции, переломы*, дрожание*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения* Хирургические и медицинские процедуры | Редко | Активация макрофагов

*Обобщение более чем одного термина MedDRA. #Постмаркетинговая нежелательная реакция независимо от показаний.

Мантийноклеточная лимфома

Профиль безопасности применения бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших препарат в дозе 1,3 мг/м² 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP), и у 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP), в целом был сходен с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, наблюдавшимися при применении комбинированной терапии (BR-CAP), были инфекция вируса гепатита B (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Сходная частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих нежелательных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с МКЛ сопровождалось на ≥ 5 % большей частотой гематологических нежелательных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥ 1 %, имели сходную или большую частоту в группе BR-CAP и как минимум возможную или вероятную причинную связь с компонентами лечения группы BR-CAP, приведены в таблице 14 ниже. Также приведены нежелательные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме BR-CAP и по оценке исследователей как минимум возможно или вероятно были связаны с бортезомибом, с учётом опыта применения в исследованиях пациентов с множественной миеломой.

Нежелательные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не может быть определено по имеющимся данным). В каждой группе нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьёзности. Таблица 14 создана с использованием словаря MedDRA версии 16.

Таблица 14 Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших BR-CAP в клиническом исследовании

Системы органов | Частота | Нежелательные реакции Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония* | Часто | Сепсис (в т. ч. септический шок)*, опоясывающий лишай (в т. ч. disseminated и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* | Нечасто | Гепатит B, инфекции*, бронхопневмония Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* | Нечасто | Панцитопения* Со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительность* | Нечасто | Анафилактическая реакция Со стороны метаболизма и питания | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости | Нечасто | Синдром лизиса опухоли Со стороны психики | Часто | Расстройства сна* Со стороны нервной системы | Очень часто | Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* | Часто | Нейропатия*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия | Нечасто | Нарушения вегетативной нервной системы Со стороны органов зрения | Часто | Нарушения зрения* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Дизакузия (в т. ч. тиннитус)* | Нечасто | Головокружение (вертиго)*, снижение слуха (до глухоты) Со стороны сердца | Часто | Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* | Нечасто | Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок) Со стороны сосудистой системы | Часто | Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Часто | Диспноэ*, кашель*, икота | Нечасто | Острый респираторный дистресс-синдром, лёгочная эмболия, пневмонит, лёгочная гипертензия, отёк лёгких (в т. ч. острый) Со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор | Часто | Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта* | Нечасто | Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)* Со стороны гепатобилиарной системы | Часто | Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения со стороны печени) | Нечасто | Печёночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто | Болезни волос* | Часто | Зуд*, дерматит*, высыпания* Со стороны опорно-двигательного аппарата | Часто | Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечностях Со стороны почек и мочевыводящей системы | Часто | Инфекции мочевыводящей системы* Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто | Пирексия*, утомляемость, астения | Часто | Отёки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, недомогание* Изменения результатов исследований | Часто | Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела

*Обобщение более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего лишая в этой группе составила 17 % у пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % у пациентов, получавших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома

Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов из 240 (57 % пациентов), получавших комбинированную терапию по схеме BR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома

Сообщалось о случаях инфекции гепатита B с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме BR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита B была сходной в обеих группах лечения (0,8 % в группе BR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированном лечении

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 15).

Таблица 15 Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости отмены лечения из-за ПН

Частота ПН (%) | IFM-2005-01 VDDx (n = 3010) | IFM-239 BDx (n = 239) | MMY-126 TDx (n = 130) | MMY-3 BTDx (n = 15) Все степени ПН | 12 | 45 | 2 | 1 ПН ≥ 10-й степени | 2 | 31 | 3 | 1 ПН ≥ 5-й степени < 0 | 5 | 1 | 2 | 1 Отмена из-за ПН (%) | < 5 | 3002 | 16 | 16

VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx — бортезомиб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; BTDx — бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия и полинейропатия.

Мантийноклеточная лимфома

В исследовании LYM-240, в котором бортезомиб применяли совместно с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP), наблюдались случаи периферической нейропатии (см. таблицу 242).

Таблица 30 Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости отмены лечения из-за ПН

Частота ПН (%) | BR-CAP (n = 29) | R-CHOP (n = 2) Все степени ПН | 18 | 9 ПН ≥ 3-й степени | 8 | 4 Отмена из-за ПН (%) | 2 | < 1

BR-CAP — бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает следующие предпочтительные термины: периферическая сенсорная нейропатия, периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия и периферическая сенсомоторная нейропатия.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме BR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 лет, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьёзных нежелательных реакций составила 68 % в группе BR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.

Основные различия профиля безопасности бортезомиба как монотерапии при внутривенном и подкожном применении

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения нежелательных реакций 3 степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и абдоминальной боли, астенического состояния, инфекций верхних дыхательных путей и периферической нейропатии была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферической нейропатии 3 степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы потребовалась 2 пациентам. У 2 пациентов (1 %) были тяжёлые реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных случаев в ходе лечения составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Летальность вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составила 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался как минимум частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, нежелательные реакции всех степеней тяжести, возникавшие как минимум у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ 3 степени наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Отчётность о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

1. По 1 мл в флаконе, закупоренном пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым откидным диском, по 1 флакону в картонной коробке. 2. По 1,4 мл в флаконе, закупоренном пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым откидным диском, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

ЕВЕР Фарма Йена ГмбХ / EVER Pharma Jena GmbH. Местонахождение производителя и адреса места осуществления его деятельности. 1) Отто-Шотт-Штрассе 15, Зюд, Йена, Тюрингия, 07745, Германия / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Germany. 2) Брюсселер Штрассе 18, Лобеда, Йена, 07747, Германия / Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Germany.