Бортезоміб для инъекций 3,5 мг, ін’єкції

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БОРТЕЗОМИБ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (BORTEZOMIB FOR INJECTION)

действующее вещество: бортезомиб; 1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг; вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: от белой до почти белой окраски лиофилизированная масса или порошок во 10 мл типа I USP прозрачном цилиндрическом стеклянном флаконе с 13 мм бромбутиловой двойной щелевой резиновой пробкой, обжатой 13 мм алюминиевым колпачком, имеющим полипропиленовый диск.

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Код АТХ L01Х G01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим белковым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S вызывает торможение протеолиза и каскад реакций, приводящий к апоптозу. Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика подавления протеасомы была вычислена in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что подавление протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая подавление протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая (но не ограничиваясь) изменение регуляторного белка, контролирующего развитие клеточного цикла, и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб обладает цитотоксическими свойствами в отношении многих типов раковых клеток и что раковые клетки имеют большую склонность к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому. Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex-vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно страдали остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина выше 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. После применения последующих доз средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл при дозе 1,0 мг/м 2 и от 89 до 120 нг/мл при дозе 1,3 мг/м 2. После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после введения повторных доз (AUC last) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. C max после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUC last составило 0,99 и 90 %, доверительный интервал составил 80,18‑122,80 %.

Распределение. Средний объем распределения бортезомиба находится в пределах от 1659 литров до 3294 литров при одно- или многократном введении 0,1 мг/м 2 или 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл связывание лекарственного средства с белками крови составляет 82,9 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro бортезомиб метаболизировался в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Основным путём метаболизма является деборонирование до двух деборонированных метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Бортезомиб-деборонированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S. Выведение. Средний период полувыведения (T 1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после применения последующих доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно. Особые категории пациентов. Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента, преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м 2. Легкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковой при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения. Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с различной функцией почек, которые были распределены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м 2, n=12), легкие нарушения (CrCL = 40‑59 мл/мин/1,73м 2, n=10), нарушения функции средней тяжести (CrCL = 20-39 мл/мин/1,73м 2, n=9) и тяжелые (CrCL < 20 мл/мин/1,73м 2, n=3). Пациенты, которые находились на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг/м 2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и C max) было сопоставимым во всех группах. Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путём внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м 2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м 2, объём распределения в равновесном состоянии составил 834 (39 %) л/м 2, период полувыведения – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых. Клинические характеристики Показания Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии). Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших не менее одной линии терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии). Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия). Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Противопоказания Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства. Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания. В случае применения бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами (см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний). Особые меры безопасности Общие указания Бортезомиб – это цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при обращении с бортезомибом, поскольку лекарственное средство не содержит консервантов. Были летальные случаи вследствие ошибочного интратекального введения лекарственного средства бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО. Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, pH раствора 4-7. Приготовленный раствор следует перед применением визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять. Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять. Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный лекарственный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий In vitro исследования бортезомиба выявили слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительной роли CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения лекарственного препарата. Исследования лекарственного взаимодействия, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 %. (ДИ 90 % (1,032-1,772)). Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир). Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировало значимого влияния на фармакокинетику бортезомиба. В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена. В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов. Исследование лекарственных взаимодействий и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения) с участием 21 пациента продемонстрировало увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически значимым. У пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, редко и часто регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. Пациентам, принимающим пероральные антидиабетические лекарственные средства, во время лечения бортезомибом необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств. Особенности применения. Если бортезомиб применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции. Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Лекарственное средство Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО. Желудочно-кишечная токсичность. Лечение бортезомибом может вызвать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, рвоту и запор, что является очень распространенным явлением при лечении лекарственным средством. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением. Гематологическая токсичность. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40 % от такового в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациентов количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе у 14 % < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечений. В ходе терапии бортезомибом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R‑CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их на предмет симптомов инфекции и применять соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с нелеченой множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %). Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R‑CHOP. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на клинические признаки и лабораторные показатели в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства ритуксимаб. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщали о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, вызывавшей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу, имеющему опыт лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить. Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжёлой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на пятом цикле лечения бортезомибом. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость. В ходе III фазы исследования, в котором сравнивали внутривенное введение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного введения и 41 % в группе внутривенного введения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного введения и 16 % пациентов в группе внутривенного введения. При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы, режима введения или смена пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами. Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения. Помимо периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и её влиянии на эти побочные реакции ограничена. Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность. Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (вводится внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением лекарственным средством. Большинству пациентов требовалось лечение ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба. Механизм развития ортостатической гипотензии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, бортезомиб может ухудшать основное состояние, в частности усиливать диабетическую или амилоидную нейропатию. Необходимо с осторожностью проводить терапию у пациентов, которые имеют в анамнезе потерю сознания, диабетическую нейропатию, которые применяют гипотензивные лекарственные средства, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; в случае необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных лекарственных средств. Пациентам необходимо обращаться к врачу в случае возникновения головокружения, ощущения головокружения или потери сознания. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES у пациентов, получающих лекарственное средство. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза необходимо проводить сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом нужно отменить. Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба наблюдалось возникновение или усугубление уже имеющейся острой застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение объёма выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под медицинским наблюдением. Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена. Нарушение функции лёгких. Наблюдались единичные случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний лёгких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, лёгочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии лёгких и сравнения в случае потенциального нарушения функций лёгких, вызванного лечением. В случае возникновения новых или усугубления уже имеющихся лёгочных симптомов (например, кашель, диспноэ) необходимо провести быструю диагностическую оценку и соответствующее лечение пациента. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечения бортезомибом. Специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² 2 в сутки) непрерывной инфузией в течение 24 часов не рекомендуется. В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м² 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующем остром миелолейкозе, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется. Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов. Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжёлой степенями нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности. Реакции со стороны печени. Известны редкие случаи проявлений острой печёночной недостаточности у пациентов, которым одновременно с бортезомибом назначали ещё несколько лекарственных средств, и у пациентов с серьёзными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печёночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба. Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро разрушать опухолевые плазматические клетки, возникает вероятность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. За состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, принимать необходимые меры. Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9. Перед началом лечения лекарственным средством следует скорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства. Потенциальные иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьёзных реакций. Этот лекарственный препарат содержит маннит, поэтому может оказывать мягкое слабительное действие. Применение в период беременности или грудного вскармливания Контрацепция у женщин и мужчин Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Беременность Нет клинических данных о применении бортезомиба беременным. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применять в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения бортезомибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод. Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным влиянием на человека, вызывающее тяжёлые врождённые пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Для дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению талидомида. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, однако с целью предотвращения развития тяжёлых нежелательных эффектов у ребёнка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения бортезомибом. Фертильность Исследования фертильности при применении бортезомиба не проводились. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомляемостью, часто – с головокружением, ортостатической / постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто – обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов. Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя бортезомиб может назначать специалист в сфере здравоохранения, имеющий опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие как минимум одну линию терапии)

Монотерапия

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) 21-дневного цикла лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения лекарственного средства

Бортезомиб как монотерапия

При развитии любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м 2 уменьшить до 1 мг/м 2; дозу 1 мг/м 2 уменьшить до 0,7 мг/м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении уменьшенной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу лекарственного средства следует изменить (см. Таблицу 1). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Таблица 1 Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии

Тяжесть нейропатии | Изменение дозы и частоты введения I степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций | Доза и режим введения не требуют коррекции I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** | Уменьшить дозу до 1 мг/м 2 или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** | Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия | Отменить применение бортезомиба

* На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде. Классификация на основе общих критериев токсичности NCI CTCAE v 4.0. ** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном, распоряжение деньгами и т. д. *** Повседневный уход за собой включает купание, одевание / раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, режим без постельного режима и т. д.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м 2 на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем одночасовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба. Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение по меньшей мере 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это потребует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение. Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом. Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном. Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11‑й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиб должен проходить не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном. Таблица 2. Бортезомиб 2 раза в неделю (1-4 циклы). Неделя 1 2 3 4 5 6. Бортезомиб (1,3 мг/м 2) 1 день -- -- 4 день 8 день 11 день. Перерыв 22 день 25 день 29 день 32 день. Перерыв. M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2). 1 день 2 день 3 день 4 день -- --. Перерыв -- -- -- -- Перерыв. Бортезомиб 1 раз в неделю (5-9 циклы). Неделя 1 2 3 4 5 6. Бортезомиб (1,3 мг/м 2) 1 день -- -- -- 8 день. Перерыв 22 день 29 день. Перерыв. M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- Перерыв -- -- Перерыв. M - мелфалан, P - преднизон. Рекомендации по коррекции дозирования и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения: § количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10 9 /л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10 9 /л, § негематологическая токсичность вернулась к I степени или исходному уровню. Коррекция дозы при последующих циклах терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Таблица 3

Токсичность | Изменение дозы или прекращение лечения

• если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развились в предыдущем цикле | Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле
• если количество тромбоцитов ≤ 30×10 9 /л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10 9 /л в день введения бортезомиба (кроме первого дня) | Отложить введение дозы бортезомиба
• если несколько доз бортезомиба в цикле пропущены (≥ 3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) | Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2)

Негематологическая токсичность ≥ III степени | Лечение лекарственным средством следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2).

При бортезомибзависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Для дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Необработанная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом. Применять 4 цикла лечения данной комбинацией. Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом. Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости лекарственного средства дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4). Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии. Рекомендуемый режим дозирования бортезомибом при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Таблица 4 Бортезомиб+ Dx Циклы 1-4 Неделя 1 2 3 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - Бортезомиб + Dx + Т Цикл 1 Неделя 1 2 3 4 Бортезомид (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (50 мг) Ежедневно Ежедневно - - Т (100 мг) а - - Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - - Циклы 2-4 b Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1,4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (200 мг) а Ежедневно Ежедневно Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - - Dx - дексаметазон; Т - талидомид. а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг. b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения. Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. рекомендации по корректировке дозы при применении бортезомиба в качестве монотерапии. В случае необходимости применения бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами информацию по коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств. Нелеченная мантийноклеточная лимфома Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR - CAP) Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии. Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в первый день каждого трехнедельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2, циклофосфамид – 750 мг/м 2, доксорубицин – 50 мг/м 2. Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м 2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения бортезомибом. Рекомендации по коррекции дозирования для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл, количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки, уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл, негематологическая токсичность вернулась к I степени или исходному уровню. Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением лекарственного средства, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в Таблице 5. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Таблица 5

Токсичность — Изменение дозы или приостановка лечения Гематологическая токсичность · Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, длящаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл — Следует приостановить лечение бортезомибом на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл. · Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение бортезомибом можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением первого дня каждого цикла лечения), отложить введение дозы бортезомиба. Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением бортезомиба. Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). Для бортезомиб-зависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. Если бортезомиб применять с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендаций относительно коррекции дозы этой группе пациентов. В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов составлял 65-74 лет, и 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR - CAP и R - CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печени Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости лекарственного средства пациентом. Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени Таблица 6 Степень нарушения функций печени* Уровень билирубина Уровни АСТ Коррекция начальной дозы Легкая ≤ 1,0 х ВГН > ВГН Не требуется > 1,0х -1,5х ВГН Любые Не требуется Умеренная > 1,5х - 3х ВГН Любые Уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости лекарственного средства. Тяжелая > 3х ВГН Любые АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы. * На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкая, умеренная и тяжелая). Пациенты с нарушениями функций почек На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м 2), поэтому коррекции доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м 2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа. Способ применения Бортезомиб применять путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения лекарственного средства приводили к летальному исходу. Внутривенно Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Подкожно Раствор сразу после приготовления вводить путём подкожной инъекции под углом 45‑90°, выбирая участки на бёдрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения лекарственного средства. Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор бортезомиба с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или внутривенно. Дети Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющихся на данный момент данных недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозированию детям. Передозировка У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем в два раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные лекарственные средства и/или изотропные лекарственные средства) и температуру тела. Побочные реакции Среди тяжёлых побочных реакций в ходе лечения бортезомибом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, лёгочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных лёгочных расстройствах и редко – о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Множественная миелома Побочные реакции, приведённые в таблице 7, считаются связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2. В целом бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговом периоде. Таблица 7

Системы органов Частота Побочная реакция

Инфекции и инвазии Часто Опоясывающий лишай (включая disseminated и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* Нечасто Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* Редко Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром утомляемости

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы) Редко Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевый рост, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*

Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* Часто Лейкопения*, лимфопения* Нечасто Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # Редко Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация

Со стороны иммунной системы Нечасто Ангионевротический отек #, гиперчувствительность* Редко Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа

Со стороны эндокринной системы Нечасто Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушения секреции антидиуретического гормона Редко Гипотиреоз

Метаболические нарушения Очень часто Снижение аппетита Часто Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушения уровня ферментов* Нечасто Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушения уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости Редко Гипермагниемия*, ацидоз, нарушения электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя

Со стороны психики Часто Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна* Нечасто Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение Редко Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо

Со стороны нервной системы Очень часто Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. Я не можу виконати цей переклад, тому що текст містить явний ідентифікатор пункту з медичної інструкції, а це вже частина конкретного документа. Якщо ви маєте інший фрагмент або хочете перекласти інший текст, я допоможу з цим. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия Редко Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла Со стороны сосудистой системы Часто Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* Нечасто Нарушение мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т. ч. паранефральная)*, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* Редко Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность Со стороны дыхательной системы Часто Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних / верхних дыхательных путей*, кашель* Нечасто Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание Редко Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота и рвота*, диарея*, запор Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, отёк губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желёз* Редко Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекаloma*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма опорожнений, проктальгия, аномальные испражнения Со стороны гепатобилиарной системы Часто Нарушение уровней печёночных ферментов* Нечасто Гепатотоксичность (в т. ч. печёнки), гепатит*, холестаз Редко Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, холелитиаз Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи Нечасто Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз # , синдром Стивенса-Джонсона # , дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни # , акне*, пузыри*, нарушения пигментации кожи* Редко Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фототоксичности, себорея, холодный пот, другие нарушения кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата Очень часто Мышечно-скелетная боль* Часто Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость Нечасто Подергивание мышц, отёчность суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести Редко Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления опорно-двигательной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста Со стороны почек и мочевыделительной системы Часто Почечная недостаточность* Нечасто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия Редко Раздражение мочевого пузыря Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция Редко Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы Врождённые, семейные и генетические нарушения Редко Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Общие осложнения и реакции в месте введения Очень часто Пирексия*, утомляемость, астения Часто Отёки (у т. Ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка* Нечасто Нарушения общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушения походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с установкой катетера*, ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией* Редко Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Изменения лабораторных показателей Часто Снижение массы тела Нечасто Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови*, увеличение уровня C-реактивного белка Редко Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи* Процедурные осложнения Нечасто Падение, спутанность сознания Редко Трансфузионные реакции, переломы*, дрожание*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения* Хирургические и медицинские процедуры Редко Активация макрофагов * Группирование более чем одного термина MedDRA. # Из постмаркетинговых источников. ª Ухудшение состояния пациента – общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее всего, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния. Мантийноклеточная лимфома Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавшим бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и 242 пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был в целом схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR‑CAP), были инфекция вируса гепатита B (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих нежелательных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥ 5 % большей частотой гематологических нежелательных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и нарушений волос по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой. Нежелательные реакции с частотой ≥ 1 %, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR‑CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR‑CAP, приведены в таблице 8. Также приведены нежелательные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR‑CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно были связаны с бортезомибом, основываясь на опыте применения при исследованиях у пациентов с множественной миеломой. Нежелательные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли следующим образом: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 8

Системы органов | Частота | Побочная реакция Инфекции и инвазии | Очень часто | Пневмония* | Часто | Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), herpesvirusная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних / нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* | Нечасто | Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония Со стороны системы крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* | Нечасто | Панцитопения* Со стороны иммунной системы | Часто | Гиперчувствительность* | Нечасто | Анафилактическая реакция Метаболические нарушения | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости | Нечасто | Синдром лизиса опухоли Со стороны психики | Часто | Расстройства сна* Со стороны нервной системы | Очень часто | Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* | Часто | Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия | Нечасто | Нарушения вегетативной нервной системы Со стороны органов зрения | Часто | Нарушения зрения* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата | Часто | Дизакузия (в т. ч. тиннитус)* | Нечасто | Вертиго*, снижение слуха (вплоть до глухоты) Со стороны сердца | Часто | Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* | Нечасто | Сердечно-сосудистые расстройства (в т. кардиогенный шок) Со стороны сосудистой системы Часто Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия Со стороны дыхательной системы Часто Диспноэ*, кашель*, икота Нечасто Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый) Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в ротовой полости*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости* Нечасто Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)* Со стороны гепатобилиарной системы Часто Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения функции печени) Нечасто Печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Заболевания волос* Часто Зуд*, дерматит*, высыпания* Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечностях Со стороны почек и мочевыделительной системы Часто Инфекции мочевыводящих путей* Общие осложнения и реакции в месте введения Очень часто Пирексия*, утомляемость, астения Часто Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка* Изменения лабораторных показателей Часто Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела * Группировка более одного термина MedDRA. Описание отдельных побочных реакций Реактивация вируса Herpes zoster Множественная миелома Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, применявших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизолоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, применявших противовирусные средства. Мантийноклеточная лимфома

Противовирусную профилактику проводили 57 % пациентов, которые получали бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR - CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома

Сообщалось о случаях инфекции гепатита B с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R - CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR - CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита B была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR - CAP против 1,2 % в группе R - CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированном лечении

Множественная миелома

Во время исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. Таблицу 9).

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 9

Показатели периферической нейропатии | IFM-2005-01 | MMY-3010 | VDDx (N=239) | VcDx (N=239) | TDx (N=126) | VcTDx (N=130) Частота ПН (%) | | | | Все степени ПН | 3 | 15 | 12 | 45 ≥ II степень ПН | 1 | 10 | 2 | 31 ≥ III степень ПН | ˂1 | 5 | 0 | 5 Прерывание лечения из-за ПН (%) | ˂1 | 2 | 1 | 5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию. Мантийноклеточная лимфома

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся в ходе исследования применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном, приведена в Таблице 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН Таблица 10

Показатели периферической нейропатии VcR-CAP (N=240) R-CHOP (N=242) Частота ПН (%) Все степени ПН 30 29 ≥ II степень ПН 18 9 ≥ III степень ПН 8 4 Прерывание лечения из-за ПН (%) 2 ˂1

VcR - CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон; R - CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR - CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65-74 лет, а 10,4 % – ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составил 68 % в группе VcR - CAP по сравнению с 48 % в группе R - CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 % и частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %. У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы была необходима 2 пациентам. У двух пациентов (1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных случаев в течение лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения. Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие не менее чем у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

МСН Лабораториз Прайвит Лимитед, Индия. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Формьюлейшнз Дивижн, Юнит-II, Сервей № 1277 и с 1319 по 1324, Нандигама (Вилледж), Нандигама (Мандал), Рангаредди Дистрикт, Телангана, 509228, Индия.