Бортезоміб-Бакстер 3,5 мг, порошок для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер (Bortezomib-Baxter)

действующее вещество: бортезомиб; 1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг; вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Порошок для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код ATX L01X G01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан для подавления химотрипсиноподобной активности протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является крупным белковым комплексом, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S предотвращает этот целевой протеолиз и влияет на несколько сигнальных каскадов внутри клеток, что приводит к апоптозу раковой клетки. Бортезомиб является высокоселективным по отношению к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и в 1500 раз более селективен к протеасоме, чем к ферментам. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал от протеасомы с t ½ 20 минут и таким образом показал, что подавление протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая подавление протеасомы, воздействует на раковые клетки многими путями, включая, в частности, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие клеточного цикла, и активацию ядерного фактора каппа В (NF-kB). Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие «клетка — клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному подавлением протеасомы, чем нормальные клетки. В естественных условиях бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому. Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что он повышает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно страдали остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб. Фармакокинетика Абсорбция После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина выше 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м 2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м 2. После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе внутривенного введения и n = 17 в группе подкожного введения) общее системное воздействие после введения повторных доз (AUC last ) было эквивалентным при подкожном и внутривенном введениях. C max после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUC last составило 0,99, а 90 % доверительный интервал (ДИ) составил 80,18–122,80 %. Распределение Средний объём распределения (V d ) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном внутривенном введении 1,0 мг/м 2 или 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови человека составляет 82,9 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации. Метаболизм В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и изоферментами цитохрома Р450, кодируемыми кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Основным путем метаболизма является деборонирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Деборонированные метаболиты бортезомиба инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S. Выведение Средний период полувыведения (Т 1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первых доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно. Особые группы больных Нарушение функции печени Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследования в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента, преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функций печени, дозы бортезомиба колебались от 0,5 до 1,3 мг/м 2. Легкая степень нарушения функций печени не изменяла стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Однако стандартизированные по дозе средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функций печени средней и тяжелой степени. Пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется применять более низкую начальную дозу, а также эти пациенты нуждаются в тщательном наблюдении (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 6). Нарушение функции почек

Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек, которые были распределены в соответствии со значением клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м 2, n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73м 2, n = 10), нарушения функций умеренной тяжести (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73м 2, n = 9) и тяжелые нарушения (CrCL < 20 мл/мин/1,73м 2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м 2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированные по дозе AUC и C max) было сопоставимым во всех группах (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст

Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м 2 104 пациентам детского возраста (2–16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 л/ч/м 2 (25 %), объем распределения в равновесном состоянии составил 834 л/м 2 (39 %), период полувыведения — 100 часов (44 %). После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не имели клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики

Показания

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном — у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии). Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном — у пациентов, получивших не менее одной линии терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии). Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом — у пациентов, ранее не получавших лечение и которые являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия). Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном — у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания. При применении лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности

Общие предостережения

Бортезомиб — цитотоксический агент. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, поскольку лекарственное средство не содержит консервантов. Сообщалось о летальных исходах вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб-Бакстер следует применять только внутривенно или подкожно. Не применять интратекально.

Процедура надлежащей утилизации

Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Исследования in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ от 1,032 до 1,772) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир). Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, принимавших участие в исследовании. В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена. В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба, на основе данных, полученных от 7 пациентов. Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %. Таково увеличение AUC бортезомиба не является клинически значимым. В ходе клинических исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. У пациентов, применяющих пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом нужно контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств. Особенности применения Если Бортезомиб-Бакстер применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции. Интратекальное применение Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб-Бакстер следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ-БАКСТЕР ИНТРАТЕКАЛЬНО. Желудочно-кишечные осложнения Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как «нечасто»), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением. Гематологические осложнения При терапии бортезомибом очень часто наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения BR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в виде монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл на протяжении исследований, в том числе у 14 % — < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (BR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3 степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме BR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов нужно контролировать перед введением каждой дозы лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер. Следует приостановить терапию лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Необходимо оценить соотношение пользы/риска, связанных с терапией лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличия факторов риска кровотечений. Во время терапии лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме BR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их состояние на предмет возникновения симптомов инфекции и применять соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с нелеченой множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %). Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме BR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе нужно тщательно обследовать на клинические признаки и лабораторные показатели в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывавшей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу, имеющему опыт лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует отменить.

Периферическая нейропатия Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без неё. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5-го цикла лечения препаратом. Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов на симптомы нейропатии, такие как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость. В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии 2 степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия 3 степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и 16 % пациентов в группе внутривенного применения. При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или смена пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мероприятиями. Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют Бортезомиб-Бакстер в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения. Помимо периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и её влиянии на эти побочные реакции ограничена. Судороги Известны нечастые случаи развития судорог у пациентов с судорогами в анамнезе или больных эпилепсией. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность. Гипотензия Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинству пациентов требовалось лечение ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. В случае развития ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) Сообщалось о случаях PRES у пациентов, получающих лечение бортезомибом. PRES является редким обратимым неврологическим расстройством, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер нужно прекратить. Сердечная недостаточность При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения имеющейся застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под медицинским наблюдением. Исследования ЭКГ Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена. Нарушение функции легких У пациентов, получавших ортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и для сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением. В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер. В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующем остром миеломном лейкозе, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется. Нарушение функции почек У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов. Нарушение функции печени Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с умеренной и тяжелой степенями нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение сниженными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности. Реакции со стороны печени Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба. Синдром лизиса опухоли Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и должны быть приняты необходимые меры. Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинировании бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинировании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9. Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, применяющих пероральные гипогликемические средства. Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций. Применение в период беременности или кормления грудью Контрацепция у женщин и мужчин Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Беременность Клинических данных о применении бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы. В доклинических исследованиях бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или если беременность наступает в ходе лечения этим лекарственным средством, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод. Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным влиянием на человека, вызывающее тяжёлые врождённые пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам детородного возраста. Пациентам, которые применяют бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению талидомида. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжёлых нежелательных эффектов у ребёнка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом. Фертильность Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводилось. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомляемостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами и воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами при появлении указанных симптомов (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы Лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов, больных раком, однако возможно лечение под наблюдением медицинского работника с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал (см. Особые меры предосторожности

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие как минимум одну линию терапии). Монотерапия. Рекомендуемая доза лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12‒21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должно пройти не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению лечения при монотерапии. При развитии любого негематологического токсического эффекта 3 степени или гематологической токсичности 4 степени, за исключением нейропатий, лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м 2 снизить до 1 мг/м 2; дозу 1 мг/м 2 снизить до 0,7 мг/м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия. При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе Бортезомиб-Бакстер следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск. Таблица 1 Рекомендуемое* изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер

Степень тяжести нейропатии | Изменение дозы и частоты введения

1 степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций | Доза и режим введения не требуют коррекции

1 степень с болью или 2 степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** | Снизить дозу до 1 мг/м 2 или изменить режим применения лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю

2 степень с болью или 3 степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** | Приостановить применение лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю

4 степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия | Отменить применение лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер

* На основе изменений дозирования во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период. **Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. п. ***Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, режим без необходимости постельного режима.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должно пройти не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м 2 на 4-й день цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер путём 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер. Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это потребует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение. Комбинированная терапия с дексаметазоном. Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12‒21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер. Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов, могут продолжать лечение такой комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. Для дополнительной информации относительно дексаметазона см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой. См. рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер при монотерапии, приведённые выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном. Бортезомиб-Бакстер нужно вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 Бортезомиб-Бакстер вводят два раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 Бортезомиб-Бакстер вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должно пройти не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла. Проводится девять циклов такого комбинированного лечения. Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном. Бортезомиб-Бакстер 2 раза в неделю (циклы 1–4). Неделя 1 2 3 4 5 6. Бортезомиб-Бакстер (1,3 мг/м 2). 1 день -- -- 4 день 8 день 11 день. Перерыв 22 день 25 день 29 день 32 день. Перерыв M (9 мг/м 2). P (60 мг/м 2). 1 день 2 день 3 день 4 день -- --. Перерыв -- -- -- -- Перерыв. Бортезомиб-Бакстер 1 раз в неделю (циклы 5–9). Неделя 1 2 3 4 5 6. Бортезомиб-Бакстер (1,3 мг/м 2). 1 день -- -- -- 8 день. Перерыв 22 день 29 день. Перерыв M (9 мг/м 2). P (60 мг/м 2). 1 день 2 день 3 день 4 день -- Перерыв -- -- Перерыв. M — мелфалан, P — преднизон. Рекомендации по коррекции дозирования и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения: · количество тромбоцитов составляет ≥ 70 × 10 9 /л, а абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1,0 × 10 9 /л; · негематологическая токсичность вернулась к 1 степени или исходного уровня. Таблица 3 Коррекция дозы при последующих циклах терапии лекарственным препаратом Бортезомиб-Бакстер в комбинации с мелфаланом и преднизоном Токсичность Изменение дозы или прекращение лечения Гематологическая токсичность во время цикла если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле если количество тромбоцитов ≤ 30 × 10 9 /л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 10 9 /л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) Отложить введение дозы лекарственного препарата Бортезомиб-Бакстер если пропущено несколько доз лекарственного препарата Бортезомиб-Бакстер в цикле (≥ 3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) Дозу лекарственного препарата Бортезомиб-Бакстер следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2) Негематологическая токсичность ≥ 3 степени Лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует прекратить до облегчения симптомов до исходного уровня или до 1 степени тяжести. Затем Бортезомиб-Бакстер можно снова вводить, уменьшив дозу на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). В случае невропатической боли, вызванной лекарственным препаратом Бортезомиб-Бакстер, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного препарата Бортезомиб-Бакстер, как указано в таблице 1. Для дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных препаратов. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12‒21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер. Применять 4 цикла лечения такой комбинацией. Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раз в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12‒28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер. Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки на 1–14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 15–28-й дни цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4). Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии. Таблица 4 Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Бортезомиб + Dx

Циклы 1–4 Неделя 1 2 3 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 -

Бортезомиб + Dx + Т

Цикл 1 Неделя 1 2 3 4 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (50 мг) Ежедневно Ежедневно - - Т (100 мг) а - - Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - -

Циклы 2–4 b Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1,4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (200 мг) а Ежедневно Ежедневно Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - -

Dx — дексаметазон; Т — талидомид. а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг. b Пациентам, у которых наблюдается как минимум частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации

Для коррекции дозы см. рекомендации по корректировке дозы при применении лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер в качестве монотерапии. При необходимости применения Бортезомиб-Бакстер с другими химиотерапевтическими средствами информацию по снижению дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченая мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (схема лечения BR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должно пройти не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии. Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2, циклофосфамид — 750 мг/м 2, доксорубицин — 50 мг/м 2. Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м 2 в 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер. Рекомендации по коррекции дозирования для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой Перед началом нового цикла лечения: · количество тромбоцитов составляет ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 кл/мкл, · количество тромбоцитов составляет ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки, · уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл, · негематологическая токсичность вернулась к 1 степени или исходному уровню. Следует приостановить лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер при появлении любой негематологической токсичности ≥ 3 степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер, или гематологической токсичности ≥ 3 степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении. Таблица 5 Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой Токсичность Изменение дозы или приостановка лечения Гематологическая токсичность · нейтропения ≥ 3 степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения 4 степени, длящаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл Следует приостановить лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер можно возобновить со снижением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). · если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения) Отложить введение дозы лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, связанная с применением лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер Лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до 2 степени тяжести. Затем Бортезомиб-Бакстер можно снова вводить со снижением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). В случае невропатической боли, вызванной лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер, как указано в таблице 1. Если Бортезомиб-Бакстер применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. Пациенты пожилого возраста

До настоящего времени нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с ранее не леченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендаций относительно коррекции дозы этой группе пациентов. В исследовании применения бортезомиба пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов составлял 65–74 лет, а 10,4 % пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы BR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется.

Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение с дозы 0,7 мг/м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба для пациентов с нарушениями функции печени

Степень нарушения функций печени* Уровень билирубина Уровни АСТ Коррекция начальной дозы

Легкая ≤ 1,0 × ВГН > ВГН Не требуется > 1,0–1,5 × ВГН Любые Не требуется

Умеренная > 1,5–3 × ВГН Любые Уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата.

Тяжелая > 3 × ВГН Любые

АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВГН — верхняя граница нормы.

* На основе классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функций печени (легкая, умеренная и тяжелая). Пациенты с нарушением функции почек На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м 2 ), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м 2 ). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа. Способ применения Бортезоми-Бакстер применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу. Внутривенно Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезоми-Бакстер должно пройти не менее 72 часов. Подкожно Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата. Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор Бортезоми-Бакстер с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Бортезоми-Бакстер внутривенно. Инструкция по приготовлению раствора Инструкция по восстановлению Лекарственное средство Бортезоми Бакстер должно быть восстановлено медицинским работником. После восстановления раствор не охлаждать. Химическая и физическая стабильность во время применения была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения восстановленное лекарственное средство следует использовать немедленно, за исключением случаев, когда способ вскрытия исключает риск микробной контаминации. Если лекарственное средство не использовано немедленно, ответственность за время и условия хранения во время применения несёт потребитель. Внутривенное введение В флакон с лекарственным средством Бортезомиб Бакстер объёмом 10 мл необходимо осторожно ввести 3,5 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После восстановления 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачный и бесцветный, с конечным pH от 4 до 7. Перед введением восстановленный раствор необходимо визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие частиц, восстановленный раствор следует утилизировать. Подкожная инъекция В флакон с лекарственным средством Бортезомиб Бакстер объёмом 10 мл необходимо осторожно ввести 1,4 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После восстановления 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачный и бесцветный, с конечным pH от 4 до 7. Перед введением восстановленный раствор необходимо визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие частиц, восстановленный раствор следует утилизировать. Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Бортезомиб Бакстер детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно, чтобы дать рекомендации по дозированию детям. Передозировка У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и применить соответствующие поддерживающие меры для поддержания артериального давления (такие как поддержание водного баланса, применение вазопрессорных препаратов и/или инотропных препаратов) и температуры тела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Побочные реакции Как о тяжёлых побочных реакциях в ходе лечения бортезомибом нечасто сообщалось о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, лёгочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных лёгочных расстройствах и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Множественная миелома Побочные реакции, приведённые в таблице 7, считаются возможно связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции выявлены на основе объединённых данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2. Всего бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть определено по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьёзности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период. Таблица 7

Системы органов | Частота | Побочные реакции Инфекции и инвазии | Часто | Опоясывающий лишай (включая disseminated и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* | Нечасто | Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* | Редко | Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна — Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) | Редко | Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечноклеточная карцинома, опухолевый рост, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*

Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* | Часто | Лейкопения*, лимфопения* | Нечасто | Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # | Редко | Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру) #, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация

Со стороны иммунной системы | Нечасто | Ангионевротический отек #, гиперчувствительность* | Редко | Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексные реакции III типа

Со стороны эндокринной системы | Нечасто | Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушения секреции антидиуретического гормона | Редко | Гипотиреоз

Со стороны метаболизма и питания | Очень часто | Снижение аппетита | Часто | Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушения уровня глюкозы крови*, гипокальциемия*, нарушения уровня ферментов* | Нечасто | Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушения уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости | Редко | Гипермагниемия*, ацидоз, нарушения электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В 12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя

Со стороны психики | Часто | Расстройства настроения и чувствования*, тревожное расстройство*, расстройства сна* | Нечасто | Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение | Редко | Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо

Со стороны нервной системы | Очень часто | Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* | Часто | Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. Нарушение фрагмента: Синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* Нечасто Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушения координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, нарушения речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушения рефлексов*, паросмия Редко Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена — Барре #, демиелинизирующая полинейропатия # Со стороны органов зрения Часто Отек глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* Нечасто Глазные кровотечения*, инфекции век*, халазион #, блефарит #, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз Редко Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоденит, светобоязнь, фотопсия, нейропатия зрительного нерва #, различные степени ухудшения зрения (вплоть до слепоты)* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Часто Вертиго* Нечасто Дизакузия (в т. ч. тиннитус)*, снижение слуха (вплоть до глухоты), дискомфорт в ушах* Редко Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха Со стороны сердца Нечасто Тампонада сердца #, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия. Редко: трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание/мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла. Со стороны сосудистой системы: часто — гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*. Нечасто: нарушения мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т. ч. паранефральная)*, нарушения периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*. Редко: эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность. Со стороны дыхательной системы: часто — диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель*. Нечасто: легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание. Редко: легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, спадение легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная пневмония, инфильтрация легких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота и рвота*, диарея*, запор. Часто: желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. Нечасто Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота с примесью крови, отёк губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез*

Редко Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма опорожнений, проктальгия, аномальные выделения [кала]

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто Нарушение уровней печёночных ферментов*

Нечасто Гепатотоксичность (в т. ч. Также, пожалуйста, обратите внимание: в вашем сообщении текст обрывается на середине предложения, и часть фрагмента, похоже, пропущена. Переводить можно только то, что передано, поэтому ниже перевод приведённого фрагмента.

печёночной системы), гепатит*, холестаз Редко: печёночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда — Киари, цитомегаловирусный гепатит, печёночное кровотечение, холелитиаз

Со стороны кожи и подкожных тканей Часто: высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи Нечасто: мультиформная эритема, крапивница, острый febrile нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса — Джонсона #, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни #, акне*, пузыри*, нарушения пигментации кожи* Редко: кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джессснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фототоксичности, себорея, холодный пот, другие нарушения кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей

Со стороны опорно-двигательного аппарата Очень часто: мышечно-скелетная боль* Часто: мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость Нечасто: подёргивание мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, чувство тяжести Редко: рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, выпот в суставе, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста

Со стороны почек и мочевыводящей системы Часто: почечная недостаточность* Нечасто: острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы нарушений мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушения мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия Редко: раздражение мочевого пузыря

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто: вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция Редко: нарушения яичек*, простатит, нарушения молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичка, воспаление придатков яичка, боль в области таза, язвы вульвы

Врождённые, семейные и генетические нарушения Редко: аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз

Общие осложнения и реакции в месте введения Очень часто: пирексия*, утомляемость, астения Часто: отёки (в т. Озноб, боль*, лихорадка* Нечасто Нарушения общего физического здоровья*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушения походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией* Редко Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Изменения результатов исследований Часто Снижение массы тела Нечасто Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови*, повышение уровня C-реактивного белка Редко Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи* Повреждения, отравления и процедурные осложнения Нечасто Падение, спутанность сознания Редко Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения* Хирургические и медицинские процедуры Редко Активация макрофагов *Обобщение более чем одного термина MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. # Из постмаркетинговых источников. ªУхудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее всего, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния. Мантийноклеточная лимфома Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, которые получали препарат в дозе 1,3 мг/м 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP), и 242 пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (BR-CAP), были инфекция вируса гепатита B (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения указывает на связь этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥ 5 % большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой. Побочные реакции, которые наблюдались с частотой ≥ 1 % в группе лечения по схеме BR-CAP и возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме BR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме BR-CAP и по оценке исследователей как минимум возможно или вероятно были связаны с бортезомибом, с учётом опыта применения в исследованиях у пациентов с множественной миеломой. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьёзности. Таблица 8 Системы органов Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония* Часто Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* Нечасто Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония Со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* Нечасто Панцитопения* Со стороны иммунной системы Часто Гиперчувствительность* Нечасто Анафилактическая реакция Со стороны метаболизма и питания Очень часто Снижение аппетита Часто Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости Нечасто Синдром лизиса опухоли Со стороны психики Часто Расстройства сна* Со стороны нервной системы Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия Нечасто Нарушения вегетативной нервной системы Со стороны органов зрения Часто Нарушения зрения* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Часто Дизакузия (в т. ч. тиннит)* Нечасто Вертиго*, снижение слуха (вплоть до глухоты) Со стороны сердца Часто Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* Нечасто Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок) Со стороны сосудистой системы Часто Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Диспноэ*, кашель*, икота Нечасто Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый) Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в ротовой полости*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости* Нечасто Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)* Со стороны гепатобилиарной системы Часто Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения функции печени) Нечасто Печеночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Заболевания волос* Часто Зуд*, дерматит*, высыпания* Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечностях Со стороны почек и мочевыделительной системы Часто Инфекции мочевыводящих путей* Общие осложнения и реакции в месте введения Очень часто Пирексия*, утомляемость, астения Часто Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка* Изменения результатов исследований Часто Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела * Обобщение более чем одного термина MedDRA. Описание отдельных побочных реакций Реактивация вируса Herpes zoster Множественная миелома Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, применявших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего лишая в этой группе составила 17 % у пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3 % у пациентов, применявших противовирусные средства. Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов с 240 (57 % пациентов), которые применяли бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме BR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, применявших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (ВГВ)

Сообщалось о случаях инфекции гепатита B с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме BR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита B была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе BR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия в ходе комбинированного лечения

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Показатели периферической нейропатии | IFM-2005-01 | MMY-3010 VDDx (N = 239) | BDx (N = 239) | TDx (N = 126) | BTDx (N = 130) Частота ПН (%) | | | | Все степени ПН | 3 | 15 | 12 | 45 ПН ≥ 2-й степени | 1 | 10 | 2 | 31 ПН ≥ 3-й степени < 1 | 5 | 0 | 5 Прекращение из-за ПН (%) | < 1 | 2 | 1 | 5

VDDx — винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx — бортезомиб, дексаметазон; TDx — талидомид, дексаметазон; BTDx — бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полinейропатию. Мантийноклеточная лимфома

В исследовании LYM-3002, в котором бортезомиб применяли совместно с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (R-CAP), наблюдались случаи возникновения периферической нейропатии (см. таблицу 10).

Таблица 10 Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Показатели периферической нейропатии | BR-CAP (N = 240) | R-CHOP (N = 242) Частота ПН (%) | | Все степени ПН | 30 | 29 ПН ≥ 2-й степени | 18 | 9 ПН ≥ 3-й степени | 8 | 4 Прекращение из-за ПН (%) | 2 | < 1

BR-CAP — бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон. Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме BR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 лет, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьезных побочных реакций составила 68 % в группе BR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций 3 степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота и абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий 3 степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %. У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы потребовалась 2 пациентам. У 2 пациентов (1 %) были тяжелые реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных случаев в течение лечения составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Летальность вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составила 18 % и 9 % в группе внутривенного введения. Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, нежелательные реакции всех степеней тяжести, возникавшие у по меньшей мере 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ 3 степени наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно. Отчетность о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Данные отсутствуют.

Порошок для раствора для инъекций во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Бакстер Онкология ГмбХ.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.