Бортезоміб 3,5 мг, порошок для инъекций

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства БОРТЕЗОМИБ (BORTEZOMIB)

действующее вещество: бортезомиб; 1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е421), азот.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: лиофилизат или порошок от белого до почти белого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код АТХ L01X G01.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой белковый комплекс, участвующий в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование протеасомы 26S вызывает торможение протеолиза и каскад реакций, который в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток. Бортезомиб является высокоселективным по отношению к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к следующим по значимости ферментам. Кинетика ингибирования протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут, и таким образом было показано, что ингибирование протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая ингибирование протеасомы, воздействует на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, контролирующего развитие клеточного цикла, и активацию ядерного фактора NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка–клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток, а раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных опухолей человека, включая множественную миелому. Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и на моделях на животных указывают на то, что он повышает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно страдали остеолитическим заболеванием на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина выше 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. После введения последующих доз средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл при применении дозы 1,0 мг/м 2 и от 89 до 120 нг/мл при применении дозы 1,3 мг/м 2. Распределение. Средний объем распределения (V d) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении 1,0 мг/м 2 или 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01−1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации. Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию. Деборонированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S. Выведение. Средний период полувыведения (Т 1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч – после последующих доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно. Особые группы больных. Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе в течение первого цикла лечения, включая 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м 2. Легкая степень нарушения функций печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функций печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения. Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводили среди пациентов с различной степенью почечной недостаточности, которые были распределены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м 2, n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40−59 мл/мин/1,73 м 2, n = 10), нарушения функций средней тяжести (CrCL = 20−39 мл/мин/1,73 м 2, n = 9) и тяжелые (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м 2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7−1,3 мг/м 2 два раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и C max) было сопоставимым во всех группах. Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м 2 104 пациентам детского возраста (2–16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м 2, объем распределения в равновесном состоянии составил 834 л/м 2 (39 %), период полувыведения – 100 часов (44 %). После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не имели клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых. Клинические характеристики.

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (терапия первой линии). Лечение прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, получивших не менее одной линии терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации — в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном (терапия второй линии). Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток — в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом (индукционная терапия). Лечение мантийноклеточной лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечение и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных веществ препарата. Острые диффузные инфильтративные заболевания легких и перикарда. В случае применения бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. также инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний. Особые меры безопасности. Общие предостережения. Бортезомиб – это цитотоксический препарат. Поэтому следует быть осторожным при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие правила асептики при обращении с препаратом Бортезомиб, поскольку он не содержит консервантов. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ Бортезомиб ИНТРАТЕКАЛЬНО! Утилизация. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат утилизировать в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследования влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым одновременно применяют бортезомиб с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир). В исследованиях влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявлено значимого влияния на фармакокинетику бортезомиба. В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, было выявлено снижение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена. В этом же исследовании взаимодействия оценка влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не показала существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба. Исследования лекарственного взаимодействия и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба, которое не является клинически важным. У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Если бортезомиб применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции. Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО! Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением. Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR - CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло около 40 % от такового в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в виде монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациентов количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе у 14 % < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR - CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R - CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений как минимум III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR - CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R - CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, связанных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений. В ходе терапии бортезомибом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR - CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R - CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их на предмет симптомов инфекции и применять соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %). Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составляла 6,7 % в группе лечения по схеме VcR - CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R - CHOP. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на клинические признаки и лабораторные показатели в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, вызывавшей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. У пациентов, у которых диагностировали ПМЛ, в анамнезе или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Пациентов следует регулярно обследовать на появление новых или ухудшение уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При возникновении подозрения на ПМЛ следует направить пациента к врачу, имеющему опыт лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить. Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без таковой. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость. В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения. При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или смена пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мероприятиями. Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения. Помимо периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена. Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих любые факторы риска развития судорог, необходима особая осторожность. Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинству пациентов потребовалось лечение ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, она связана с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания. Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Сообщалось о случаях СОЗЭ у пациентов, получавших лечение бортезомибом. СОЗЭ является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза следует провести сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении СОЗЭ лечение бортезомибом необходимо отменить. Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения имеющейся застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеванием сердца должны находиться под наблюдением. Исследования ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена. Нарушение функции легких. У пациентов, применявших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением. При появлении новых или ухудшении имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и применить соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом. В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется. Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов. Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности. Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших лечение бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба. Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки, возникает риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с большой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендован тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер. Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при применении комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP 3 A 4. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации бортезомиба с субстратами CYP 3 A 4 или CYP 2С9. Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функцию печени при ее нарушении и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, применяющим пероральные гипогликемические средства. Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных о применении бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены. Сообщалось, что бортезомиб не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза при максимально переносимых дозах. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб необходимо применять в период беременности или если беременность наступает во время лечения бортезомибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным действием на человека, которое вызывает тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенты, применяющие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны предотвращать беременность. См. также инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводили.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомляемостью, часто — с головокружением, нечасто — с обмороком, ортостатической/постуральной гипотензией и часто — с нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Приготовление раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Для внутривенного введения содержимое флакона растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4−7. Перед применением приготовленный раствор необходимо проверить визуально на отсутствие частиц и окрашивания. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять. Для подкожного введения содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4−7. Перед применением приготовленный раствор необходимо проверить визуально на отсутствие частиц и окрашивания. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять. Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие как минимум одну линию терапии) Монотерапия. Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12−21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения бортезомиба в виде монотерапии. При развитии любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м 2 уменьшить до 1 мг/м 2; дозу 1 мг/м 2 уменьшить до 0,7 мг/м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия. При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск. Рекомендуемое* изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом. Таблица 1 Тяжесть нейропатии Изменение дозы и частоты введения I степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций Доза и режим введения не требуют коррекции I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** Уменьшить дозу до 1 мг/м 2 или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю. IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия Прекратить применение бортезомиба * На основе изменений дозирования во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период. ** Инструментальная повседневная активность включает: приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. п. *** Повседневный уход за собой включает: купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином. Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин следует применять в дозе 30 мг/м 2 в 4-й день цикла лечения бортезомибом путем однočасовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба. Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это потребует лечения более 8 циклов. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение. Комбинированная терапия с дексаметазоном. Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон следует применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом. Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум 4 дополнительных циклов. См. также инструкцию по медицинскому применению дексаметазона. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой. См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном. Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1−4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5−9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон следует применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Рекомендованный режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном Таблица 2 Бортезомиб 2 раза в неделю (1−4-й циклы) Неделя 1 2 3 4 5 6 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) 1 день ˗ ˗ 4 день 8 день 11 день Перерыв 22 день 25 день 29 день 32 день Перерыв M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день ˗ ˗ Перерыв ˗ ˗ ˗ ˗ Перерыв Бортезомиб 1 раз в неделю (5−9-й циклы) Неделя 1 2 3 4 5 6 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) 1 день ˗ ˗ 8 день Перерыв 22 день 29 день Перерыв M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день ˗ Перерыв ˗ ˗ Перерыв M = мелфалан, P = преднизон. Рекомендации по коррекции дозирования и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения: § количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10 9/л, а абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10 9/л; § негематологическая токсичность вернулась к I степени или исходному уровню. Коррекция дозы во время последующих циклов терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном Таблица 3 Токсичность Изменение дозы или прекращение лечения Гематологическая токсичность во время цикла: – Если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением развились в предыдущем цикле Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле – Если количество тромбоцитов ≤ 30×10 9/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10 9/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня) Введение дозы следует отложить – Если применение нескольких доз бортезомиба в цикле пропущено (≥ 3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1-й уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2) Негематологическая токсичность ≥ III степени Лечение бортезомибом следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем бортезомиб можно вводить вновь с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). В случае бортезомиб-зависимой нейропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. См. также инструкции по медицинскому применению мелфалана и преднизона. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном. Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон следует применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом. Применять 4 цикла лечения этой комбинацией. Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом. Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12−28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом. Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1−14-й дни цикла; при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15−28-й дни цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4). Применять 4 цикла лечения. Пациентам с как минимум частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии. Рекомендованный режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Таблица 4 Бортезомиб + Dx Циклы 1−4 Неделя 1 2 3 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 – Бортезомиб + Dx + Т Цикл 1 Неделя 1 2 3 4 Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (50 мг) Ежедневно Ежедневно – – Т (100 мг) а – – Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 – – Циклы 2−4 b Бортезомиб (1,3 мг/м 2) День 1,4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (200 мг) а Ежедневно Ежедневно Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 – – Dx = дексаметазон; Т = талидомид. а Дозу талидомида повышать до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если пациент переносит дозу 50 мг, и до 200 мг, если пациент переносит дозу в 100 мг. b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения. Рекомендации по коррекции дозы для пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации. Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. таблицу 1. Если необходимо применение бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами – см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы при развитии токсичности. Нелеченная мантийноклеточная лимфома Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12−21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Применять 6 цикла лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии. Лекарственные средства, применяемые внутривенной инфузией в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2, циклофосфамид – 750 мг/м 2, доксорубицин – 50 мг/м 2. Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м 2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом. Рекомендации по коррекции дозирования для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл, абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл; у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл; уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл; негематологическая токсичность вернулась к I степени или исходному уровню. Лечение бортезомибом следует приостановить при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении. Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой Таблица 5 Токсичность Изменение дозы или приостановка терапии Гематологическая токсичность · Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл Следует приостановить лечение бортезомибом на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов – до ≥ 25000 кл/мкл. · Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба. · Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов – до ≥ 25000 кл/мкл), лечение бортезомибом можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2) · Если количество тромбоцитов составляет < 25000 клеток/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения) Отложить введение дозы бортезомиба Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением бортезомиба Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов, как минимум до II степени тяжести. Затем бортезомиб можно вводить вновь с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). В случае бортезомиб-зависимой нейропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. Если бортезомиб применяется с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы при развитии токсичности. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов. В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой возраст пациентов составлял 65–74 лет и ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP). Пациенты с нарушениями функций печени. Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом. Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени Таблица 6 Степень нарушения функции печени* Уровень билирубина Уровень АСТ Коррекция начальной дозы Легкая ≤ 1,0 × ВГН > ВГН Не требуется > 1,0 – 1,5 × ВГН Любой Не требуется Умеренная > 1,5 – 3 × ВГН Любой Уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата. Тяжелая > 3 × ВГН Любой АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы. * На основе классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкая, умеренная и тяжелая). Пациенты с нарушениями функции почек. На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м 2), поэтому коррекции доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м 2). Поскольку диализ может уменьшать концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа. Способ применения. Бортезомиб применять в виде внутривенных или подкожных инъекций. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу. Внутривенно. Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 часов. Подкожно. Раствор непосредственно после приготовления применять путем подкожной инъекции, введя иглу под углом 45-90° в область бедра (левого или правого) или живота (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата. Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор бортезомиба меньшей концентрации подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить бортезомиб внутривенно.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющейся в настоящее время информации недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозированию детям.

Превышение рекомендуемой дозы более чем в два раза сопровождалось у пациентов острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или инотропные препараты) и температуру тела.

Среди тяжёлых побочных реакций в ходе лечения бортезомибом нечасто сообщалось о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, лёгочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных лёгочных расстройствах и редко – о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Множественная миелома. Побочные реакции, приведённые в таблице 7, могут быть связаны с применением бортезомиба. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть определено по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период. Таблица 7 Системы органов Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Часто Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* Нечасто Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством для введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* Редко Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна – Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром утомления Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы) Редко Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование* Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* Часто Лейкопения*, лимфопения* Нечасто Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # Редко Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Со стороны иммунной системы Нечасто Ангионевротический отёк #, гиперчувствительность* Редко Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа Со стороны эндокринной системы Нечасто Синдром Иценко–Кушинга*, гипертиреоз*, нарушения секреции антидиуретического гормона Редко Гипотиреоз Метаболические нарушения Очень часто Снижение аппетита Часто Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушения уровня ферментов* Нечасто Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента ª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушения уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости Редко Гипермагниемия*, ацидоз, нарушения электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя Со стороны психики Часто Расстройства настроения и чувствительности*, тревожное расстройство*, расстройства сна* Нечасто Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение Редко Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо Со стороны нервной системы Очень часто Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* Нечасто Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушения координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, нарушения речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушения рефлексов*, паросмия Редко Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена–Барре #, демиелинизирующая полинейропатия # Со стороны органов зрения Часто Отёк глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* Нечасто Глазные кровотечения*, инфекции век*, халазион #, блефарит #, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз Редко Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретённый дакриоцистит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва #, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Часто Головокружение от вращения (вертиго)* Нечасто Дизакузия (в т. ч. тиннитус)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* Редко Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха Со стороны сердца Нечасто Тампонада сердца #, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия Редко Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла Со стороны сосудистой системы Часто Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* Нечасто Нарушения мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т. ч. паранефральная)*, нарушения периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* Редко Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность Со стороны дыхательной системы Часто Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* Нечасто Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (в т. ч. острый), лёгочное внутриальвеолярное кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание Редко Лёгочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, спадение лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная болезнь лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота и рвота*, диарея*, запор Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм Нечасто Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, отёк губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, нарушение желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желёз* Редко Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекаloma*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма испражнений, проктальгия, аномальные испражнения Со стороны гепатобилиарной системы Часто Нарушения уровня печёночных ферментов* Нечасто Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения печени), гепатит*, холестаз Редко Печёночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда–Киари, цитомегаловирусный гепатит, печёночное кровоизлияние, холелитиаз Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи Нечасто Мультиформная эритема, крапивница, острый febrile нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса–Джонсона #, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимозы, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни #, акне*, пузыри*, нарушения пигментации кожи* Редко Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джессснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата Очень часто Мышечно-скелетная боль* Часто Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость Нечасто Подёргивание мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести Редко Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, свищ, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление опорно-двигательной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста Со стороны почек и мочевыводящей системы Часто Почечная недостаточность* Нечасто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия Редко Раздражение мочевого пузыря Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция Редко Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, тазовая боль, язвы вульвы Врождённые, семейные и генетические расстройства Редко Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Общие осложнения и реакции в месте введения Очень часто Пирексия*, утомляемость, астения Часто Отёки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка* Нечасто Ухудшение общего физического здоровья*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушения походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, жажда*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией* Редко Летальный исход (в т. ч. внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Изменения лабораторных показателей Часто Снижение массы тела Нечасто Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови*, увеличение уровня С-реактивного белка Редко Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*(МНО), повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи* Процедурные осложнения Нечасто Падение, спутанность сознания Редко Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения* Хирургические и медицинские процедуры Редко Активация макрофагов * Обобщено более одного термина MedDRA. # Из постмаркетинговых источников. ª Ухудшение состояния пациента – общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния. Мантийноклеточная лимфома. Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавшим бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP), в целом был подобен профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В и ишемия миокарда. Подобная частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и заболеваний волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой. Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, подобной или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые могут быть связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой и которые могут быть связаны с бортезомибом. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть определено по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений. Таблица 8 Системы органов Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония* Часто Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* Нечасто Гепатит B, инфекции*, бронхопневмония Очень часто Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* Со стороны системы крови и лимфатической системы Нечасто Панцитопения* Часто Гиперчувствительность* Со стороны иммунной системы Нечасто Анафилактическая реакция Очень часто Снижение аппетита Метаболические нарушения Часто Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости Нечасто Синдром лизиса опухоли Часто Расстройства сна* Со стороны психики Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия Со стороны нервной системы Нечасто Нарушения вегетативной нервной системы Часто Нарушения зрения* Со стороны органов зрения Часто Дизакузия (в т. ч. тиннитус)* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Нечасто Головокружение от вращения (вертиго)*, снижение слуха (до глухоты) Часто Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* Со стороны сердца Нечасто Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок) Часто Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия Со стороны сосудистой системы Часто Диспноэ*, кашель*, икота Со стороны дыхательной системы Нечасто Острый респираторный дистресс-синдром, лёгочная эмболия, пневмонит, лёгочная гипертензия, отёк лёгких (в т. ч. острый) Очень часто Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта* Нечасто Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)* Часто Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения печени) Со стороны гепатобилиарной системы Нечасто Печёночная недостаточность Очень часто Заболевания волос* Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Зуд*, дерматит*, сыпь* Часто Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечностях Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто Инфекции мочевыводящих путей* Со стороны почек и мочевыводящей системы Очень часто Пирексия*, утомляемость, астения Общие осложнения и реакции в месте введения Часто Отёки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка* Часто Гипербилирубинемия*, отклонения белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела * Обобщено несколько терминов MedDRA. Описание отдельных побочных реакций. Реактивация вируса Herpes zoster Множественная миелома. Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, которым применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства. Мантийноклеточная лимфома. Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов, из них 240 (57 % пациентов), получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (ВГВ) Мантийноклеточная лимфома. Сообщалось о случаях инфекции гепатита B с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита B была подобной в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP). Периферическая нейропатия при комбинированном лечении Множественная миелома. В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010). В таблице 9 приведена частота возникновения периферической нейропатии. Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН. Таблица 9 Показатели периферической нейропатии IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N = 239) VcDx (N = 239) TDx (N = 126) VcTDx (N = 130) Частота ПН (%) Все степени ПН 3 15 12 45 ≥ II степень ПН 1 10 2 31 ≥ III степень ПН ˂ 1 5 0 5 Прерывание лечения из-за ПН (%) ˂ 1 2 1 5 VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон. Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию. Мантийноклеточная лимфома. Частота случаев возникновения периферической нейропатии, наблюдавшихся в ходе исследования применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10. Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН. Таблица 10 Показатели периферической нейропатии VcR-CAP (N = 240) R-CHOP (N = 242) Частота ПН (%) Все степени ПН 30 29 ≥ II степень ПН 18 9 ≥ III степень ПН 8 4 Прерывание лечения из-за ПН (%) 2 ˂1 VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон. Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию. Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 лет, а 10,4 % – ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составил 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP. Известны различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно. В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %. У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы потребовалась 2 пациентам. У 2 пациентов (1 %) были серьёзные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных случаев в ходе лечения составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности вследствие прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составила 18 % и 9 % в группе внутривенного введения. Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на комбинированное лечение, включавшее бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавших не менее чем у 25 % пациентов, включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

36 месяцев.

Хранить флакон в наружной упаковке в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Данные отсутствуют. Применять только те растворители, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

По рецепту

Общество с ограниченной ответственностью «Фармидея», Латвия/ Limited Liability Company «PHARMIDEA», Latvia. Местонахождение производителя и место осуществления его деятельности. ул. Рупницу 4, Олайне, район Олайне, LV -2114, Латвия/4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia. Заявитель. ООО «РОКЕТ-ФАРМ», Украина. Местонахождение заявителя. Украина, 01103, г. Киев, ул. Михаила Бойчука, дом 6, офис 103.