Бортеро 3,5 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БОРТЕРО (BORTERO)

действующее вещество: бортезомиб; 1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг; вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок.

Противоопухолевые средства. Код АТХ L01Х Х32.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является крупным белковым комплексом, который участвует в расщеплении белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S вызывает торможение протеолиза и каскад реакций, приводящих к апоптозу. Бортезомиб является высокоселективным по отношению к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к ферментам. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут, и таким образом было показано, что подавление протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая подавление протеасомы, воздействует на раковые клетки многими путями, включая (но не ограничиваясь) изменение регуляторного белка, контролирующего развитие клеточного цикла, и активацию ядерного фактора NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных опухолей человека, включая множественную миелому. Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что он повышает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно страдали поздней стадией остеолитического заболевания и применяли бортезомиб.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина выше 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. После применения последующих доз средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл при дозе 1,0 мг/м 2 и от 89 до 120 нг/мл при дозе 1,3 мг/м 2. После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после введения повторных доз (AUC last) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введений. C max после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC last составило 0,99 и 90 %, 90% доверительный интервал составил 80,18‑122,80 %. Распределение. Средний объём распределения бортезомиба находится в пределах от 1659 литров до 3294 литров при однократном или многократном введении 0,1 мг/м 2 или 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 82,9 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации. Метаболизм. In vitro бортезомиб метаболизировался в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путём метаболизма является деборонирование до двух деборонированных метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Бортезомиб-деборонированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S. Выведение. Средний период полувыведения (T 1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после применения последующих доз 1,0 мг/м 2 и 1,3 мг/м 2 соответственно. Особые категории больных. Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента, преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м 2. Лёгкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковой при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения. Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с различной функцией почек, которые были распределены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м 2, n=12), лёгкие нарушения (CrCL = 40‑59 мл/мин/1,73м 2, n=10), нарушения функции средней тяжести (CrCL = 20-39 мл/мин/1,73м 2, n=9) и тяжёлые (CrCL < 20 мл/мин/1,73м 2, n=3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг/м 2 два раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и C max) было сопоставимым во всех группах. Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путём внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м 2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м 2, объём распределения в равновесном состоянии составил 834 (39 %) л/м 2, период полувыведения – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых. Клинические характеристики.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии). Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших не менее одной линии терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии). Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечение и которые являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия). Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Острые диффузные инфильтративные заболевания легких и перикарда. В случае применения бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами (см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний). Особые меры безопасности. Общие предостережения. Бортезомиб – это цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при обращении с БОРТЕРО, поскольку препарат не содержит консервантов. Были летальные случаи вследствие ошибочного интратекального введения препарата бортезомиба. БОРТЕРО следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕРО ИНТРАТЕКАЛЬНО. Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять. Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять. Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительной роли CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир). Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировало значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба. В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена. В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основании данных, полученных от 7 пациентов. Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически значимым. У больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациентам, принимающим пероральные антидиабетические препараты, во время лечения БОРТЕРО необходимо контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Если БОРТЕРО применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции. Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. БОРТЕРО следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕРО ИНТРАТЕКАЛЬНО. Желудочно-кишечные осложнения. Лечение БОРТЕРО может вызвать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением. Гематологические осложнения. Чаще всего при терапии БОРТЕРО наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло около 40 % от такового в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в виде монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациентов количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе у 14 % < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее III степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторах риска кровотечений. В ходе терапии бортезомибом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, их следует контролировать на предмет симптомов инфекции и применять соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %). Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составляла 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на предмет клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, вызывавшей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, в анамнезе получали иммуносупрессивную терапию или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на предмет появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При возникновении подозрения на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить. Периферическая нейропатия. Лечение БОРТЕРО очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на пятом цикле лечения БОРТЕРО. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость. В ходе III фазы исследования, в котором сравнивали внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и 16 % пациентов в группе внутривенного применения. При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или смена пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами. Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения. Помимо периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена. Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность. Гипотензия. Терапия БОРТЕРО часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается в течение всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении БОРТЕРО, не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением препаратом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией БОРТЕРО. Механизм развития ортостатической гипотензии неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, бортезомиб может ухудшать основное состояние, в частности усиливать диабетическую или амилоидную нейропатию. Необходимо с осторожностью проводить терапию пациентам, имеющим в анамнезе потерю сознания, диабетическую нейропатию, получающим гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентам необходимо обращаться к врачу при возникновении головокружения, ощущения головокружения или потери сознания. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES у пациентов, получающих препарат. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза необходимо проводить сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом необходимо отменить. Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба наблюдалось возникновение или усиление уже имеющейся острой застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под медицинским наблюдением. Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена. Нарушение функции легких. Наблюдались единичные случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, такие как пневмонит, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные последствия. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением. В случае возникновения новых или усиления уже имеющихся легочных симптомов (например, кашель, диспноэ) необходимо провести быструю диагностическую оценку и соответствующее лечение пациента. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом БОРТЕРО. Специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м 2 в сутки) непрерывной инфузией в течение 24 часов не рекомендуется. В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется. Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функций почек. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов. Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с умеренной и тяжелой степенями нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение сниженными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности. Реакции со стороны печени. Известны случаи проявлений острой печеночной недостаточности у пациентов, которым одновременно с бортезомибом назначали еще несколько лекарственных средств, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, проходивших после отмены бортезомиба. Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, возникает вероятность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с большой опухолевой массой до начала лечения. За состоянием таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, принимать необходимые меры. Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9. Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, применяющих пероральные гипогликемические средства. Потенциальные иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Контрацепция у женщин и мужчин. Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Беременность. Нет клинических данных о применении БОРТЕРО беременным женщинам. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены. БОРТЕРО не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения БОРТЕРО. Если БОРТЕРО применяется в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения БОРТЕРО, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод. Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Для дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению талидомида. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но с целью предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения БОРТЕРО.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомляемостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя БОРТЕРО может применять специалист сферы здравоохранения с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал. Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие как минимум одну линию терапии) Монотерапия. Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии БОРТЕРО, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов. Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения БОРТЕРО в качестве монотерапии. При развитии любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение БОРТЕРО необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение БОРТЕРО можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м 2 уменьшить до 1 мг/м 2; дозу 1 мг/м 2 уменьшить до 0,7 мг/м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении уменьшенной дозы, следует рассмотреть возможность отмены БОРТЕРО, если только преимущества от его применения не превышают риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия. При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе БОРТЕРО следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск. Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной БОРТЕРО нейропатии Таблица 1 Тяжесть нейропатии Изменение дозы и частоты введения I степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций Доза и режим введения не требуют коррекции I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** Уменьшить дозу до 1 мг/м 2 или изменить режим лечения БОРТЕРО до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** Приостановить применение БОРТЕРО до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю. IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия Отменить применение БОРТЕРО * На основе изменений дозировок в II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде. ** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. д. *** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим и т. д. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином. Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м 2 в 4-й день цикла лечения БОРТЕРО путем часовой внутривенной инфузии после инъекции БОРТЕРО. Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение. Комбинированная терапия с дексаметазоном. Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения БОРТЕРО. Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой. См. рекомендации по коррекции дозы БОРТЕРО при монотерапии, приведенные выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном. БОРТЕРО (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1-4 БОРТЕРО вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 БОРТЕРО вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Рекомендуемый режим дозирования БОРТЕРО при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном Таблица 2 БОРТЕРО 2 раза в неделю (1-4 циклы) Неделя 1 2 3 4 5 6 БОРТЕРО (1,3 мг/м 2) 1 день -- -- 4 день 8 день 11 день Перерыв 22 день 25 день 29 день 32 день Перерыв M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- -- Перерыв -- -- -- -- Перерыв БОРТЕРО 1 раз в неделю (5-9 циклы) Неделя 1 2 3 4 5 6 БОРТЕРО (1,3 мг/м 2) 1 день -- -- -- 8 день Перерыв 22 день 29 день Перерыв M (9 мг/м 2) P (60 мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- Перерыв -- -- Перерыв M – мелфалан, P – преднизон. Рекомендации по коррекции дозирования и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10 9/л, а абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10 9/л, негематологическая токсичность вернулась к I степени или исходному уровню. Коррекция дозы в ходе последующих циклов терапии БОРТЕРО в комбинации с мелфаланом и преднизоном Таблица 3 Токсичность Изменение дозы или прекращение лечения Гематологическая токсичность в ходе цикла: - если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле - если количество тромбоцитов ≤ 30×10 9/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10 9/л в день введения БОРТЕРО (кроме первого дня) Отложить введение дозы БОРТЕРО - если несколько доз БОРТЕРО в цикле пропущены (≥ 3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) Дозу БОРТЕРО следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2) Негематологическая токсичность ≥ III степени Лечение препаратом БОРТЕРО следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем БОРТЕРО можно вводить вновь с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). В случае БОРТЕРО-зависимой нейропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу БОРТЕРО, как указано в таблице 1. Для дополнительной информации относительно мелфалана и преднизона см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном. Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БОРТЕРО. Применять 4 цикла лечения данной комбинацией. Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом. Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения БОРТЕРО. Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4). Применять 4 цикла лечения. Пациентам с как минимум частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии. Рекомендуемый режим дозирования БОРТЕРО при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Таблица 4 БОРТЕРО + Dx Циклы 1-4 Неделя 1 2 3 БОРТЕРО (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - БОРТЕРО + Dx +Т Цикл 1 Неделя 1 2 3 4 БОРТЕРО (1,3 мг/м 2) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (50 мг) Ежедневно Ежедневно - - Т (100 мг) а - - Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - - Циклы 2-4 b БОРТЕРО (1,3 мг/м 2) День 1,4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (200 мг) а Ежедневно Ежедневно Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - - Dx – дексаметазон; Т – талидомид. а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг. b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения. Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации. Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. рекомендации по корректировке дозы при применении БОРТЕРО в качестве монотерапии. В случае необходимости применения БОРТЕРО с другими химиотерапевтическими средствами информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств. Нелеченная мантийноклеточная лимфома Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) Рекомендованная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии. Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в первый день каждого трехнедельного цикла лечения БОРТЕРО: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2, циклофосфамид – 750 мг/м 2, доксорубицин – 50 мг/м 2. Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м 2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения БОРТЕРО. Рекомендации по коррекции дозирования для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл, а абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл, количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки, уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл, негематологическая токсичность вернулась к I степени или исходному уровню. Следует приостановить лечение БОРТЕРО при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением БОРТЕРО, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении. Коррекция дозы в ходе терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой Таблица 5 Токсичность Изменение дозы или приостановление лечения Гематологическая токсичность · Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, длящаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл. Следует приостановить лечение БОРТЕРО на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл. · Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение БОРТЕРО. · Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение БОРТЕРО можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). · Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения БОРТЕРО (за исключением первого дня каждого цикла лечения). Отложить введение дозы БОРТЕРО. Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением БОРТЕРО. Лечение препаратом БОРТЕРО следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем БОРТЕРО можно вводить вновь с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2). Для БОРТЕРО-зависимой нейропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу БОРТЕРО, как указано в таблице 1. Если БОРТЕРО применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендаций относительно коррекции дозы для этой группы пациентов. В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов составлял 65-74 лет, а 10,4 % – ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP). Пациенты с нарушениями функций печени. Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение БОРТЕЗОМИБОМ с дозы 0,7 мг/м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом. Рекомендации по изменению начальных доз БОРТЕРО пациентам с нарушениями функции печени Таблица 6 Степень нарушения функций печени* Уровень билирубина Уровни АСТ Коррекция начальной дозы Легкая ≤ 1,0 х ВГН > ВГН Не требуется > 1,0х-1,5х ВГН Любые Не требуется Умеренная > 1,5х - 3х ВГН Любые Уменьшение дозы БОРТЕРО до 0,7 мг/м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата. Тяжелая > 3х ВГН Любые АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы. * На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкая, умеренная и тяжелая). Пациенты с нарушениями функций почек. На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м2), поэтому коррекции доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа. Способ применения. БОРТЕРО применять путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу. Внутривенно. Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз БОРТЕРО должно проходить не менее 72 часов. Подкожно. Раствор непосредственно после приготовления вводить путем подкожной инъекции под углом 45-90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата. Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор БОРТЕРО с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить БОРТЕРО внутривенно.

Безопасность и эффективность применения БОРТЕРО детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозированию детям.

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым падением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела.

Среди тяжёлых побочных реакций в ходе лечения бортезомибом нечасто сообщали об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, лёгочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных лёгочных расстройствах и редко – о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Множественная миелома. Побочные реакции, приведённые в таблице 7, считаются связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2. Всего бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговом периоде. Таблица 7 Системы органов Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Часто Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* Нечасто Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* Редко Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, genitальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром утомляемости Доброкачественные新образования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы) Редко Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование* Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* Часто Лейкопения*, лимфопения* Нечасто Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # Редко Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Со стороны иммунной системы Нечасто Ангионевротический отёк #, гиперчувствительность* Редко Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции III типа Со стороны эндокринной системы Нечасто Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушения секреции антидиуретического гормона Редко Гипотиреоз Метаболические нарушения Очень часто Снижение аппетита Часто Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушения уровня ферментов* Нечасто Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушения уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости Редко Гипермагниемия*, ацидоз, нарушения электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя Со стороны психики Часто Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна* Нечасто Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение Редко Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо Со стороны нервной системы Очень часто Нейропатии*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* Нечасто Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушения координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, нарушения речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушения рефлексов*, паросмия Редко Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения мозгового ствола, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре, демиелинизирующая полинейропатия Со стороны органов зрения Часто Отёк глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* Нечасто Глазные кровотечения*, инфекции век*, воспаление глаз*, халазион, блефарит, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз Редко Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретённый дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва #, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Часто Вертиго* Нечасто Дизакузия (в т.ч. тиннитус)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* Редко Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха Со стороны сердца Нечасто Тампонада сердца #, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия Редко Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла Со стороны сосудистой системы Часто Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* Нечасто Нарушения мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т.ч. паранефральная)*, нарушения периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* Редко Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность Со стороны дыхательной системы Часто Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* Нечасто Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (в т.ч. острый), лёгочное внутриальвеолярное кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание Редко Лёгочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, спадение лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная болезнь лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота и рвота*, диарея*, запор Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм Нечасто Панкреатит (в т.ч. хронический)*, рвота кровью, набухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т.ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желёз* Редко Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекаций, проктальгия, аномальный стул Со стороны гепатобилиарной системы Часто Нарушения уровня печёночных ферментов* Нечасто Гепатотоксичность (в т.ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз Редко Печёночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печёночное кровоизлияние, холелитиаз Со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи Нечасто Мультиформная эритема, крапивница, острый febrile нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса-Джонсона #, дерматит*, болезни волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни #, акне*, пузыри*, нарушения пигментации кожи* Редко Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Яссснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фототоксичности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата Очень часто Мышечно-скелетная боль* Часто Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость Нечасто Подёргивание мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, ощущение тяжести Редко Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, свищ, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление опорно-двигательной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста Со стороны почек и мочевыводящей системы Часто Почечная недостаточность* Нечасто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия Редко Раздражение мочевого пузыря Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция Редко Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы Врождённые, семейные и генетические расстройства Редко Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Общие осложнения и реакции в месте введения Очень часто Пирексия*, утомляемость, астения Часто Отёки (в т.ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка* Нечасто Нарушения общего физического здоровья*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушения походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с установкой катетера*, жажда*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией* Редко Летальный исход (в т.ч. внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т.ч. диафрагмальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Изменения лабораторных показателей Часто Снижение массы тела Нечасто Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка Редко Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т.ч. пролонгация интервала QT)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи* Процедурные осложнения Нечасто Падения, спутанность сознания Редко Трансфузионные реакции, переломы*, дрожание*, повреждение лица, повреждения суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения* Хирургические и медицинские процедуры Редко Активация макрофагов * Группировка более одного термина MedDRA. # Из постмаркетинговых источников. ª Ухудшение состояния пациента – общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния. Мантийноклеточная лимфома. Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавшим бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и 242 пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был в целом схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита B (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥ 5 % большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой. Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно связанные с бортезомибом, опираясь на опыт применения в исследованиях у пациентов с множественной миеломой. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений. Таблица 8 Системы органов Частота Побочная реакция Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония* Часто Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* Нечасто Гепатит B, инфекции*, бронхопневмония Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* Нечасто Панцитопения* Со стороны иммунной системы Часто Гиперчувствительность* Нечасто Анафилактическая реакция Метаболические нарушения Очень часто Снижение аппетита Часто Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости Нечасто Синдром лизиса опухоли Со стороны психики Часто Расстройства сна* Со стороны нервной системы Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия Нечасто Нарушения вегетативной нервной системы Со стороны органов зрения Часто Нарушения зрения* Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Часто Дизакузия (в т.ч. тиннитус)* Нечасто Вертиго*, снижение слуха (до глухоты) Со стороны сердца Часто Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* Нечасто Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок) Со стороны сосудистой системы Часто Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия Со стороны дыхательной системы Часто Диспноэ*, кашель*, икота Нечасто Острый респираторный дистресс-синдром, лёгочная эмболия, пневмонит, лёгочная гипертензия, отёк лёгких (в т.ч. острый) Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта* Нечасто Колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)* Со стороны гепатобилиарной системы Часто Гепатотоксичность (в т.ч. расстройства печени) Нечасто Печёночная недостаточность Со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Болезни волос* Часто Зуд*, дерматит*, сыпь* Со стороны опорно-двигательного аппарата Часто Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечностях Со стороны почек и мочевыводящей системы Часто Инфекции мочевыводящих путей* Общие осложнения и реакции в месте введения Очень часто Пирексия*, утомляемость, астения Часто Отёки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка* Изменения лабораторных показателей Часто Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела * Группировка более одного термина MedDRA. Описание отдельных побочных реакций. Реактивация вируса Herpes zoster Множественная миелома. Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства. Мантийноклеточная лимфома. Противовирусную профилактику проводили 57 % пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (ВГВ) Мантийноклеточная лимфома. Сообщали о случаях инфекции гепатита B с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита B была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP). Периферическая нейропатия при комбинированном лечении Множественная миелома. Во время исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9). Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН Таблица 9 Показатели периферической нейропатии IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N=239) VcDx (N=239) TDx (N=126) VcTDx (N=130) Частота ПН (%) Все степени ПН 3 15 12 45 ≥ II степень ПН 1 10 2 31 ≥ III степень ПН ˂1 5 0 5 Прерывание лечения из-за ПН (%) ˂1 2 1 5 VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон. Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию. Мантийноклеточная лимфома. Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся в ходе исследования применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10. Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН. Таблица 10 Показатели периферической нейропатии VcR-CAP (N=240) R-CHOP (N=242) Частота ПН (%) Все степени ПН 30 29 ≥ II степень ПН 18 9 ≥ III степень ПН 8 4 Прерывание лечения из-за ПН (%) 2 ˂1 VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон. Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию. Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65-74 лет, а 10,4 % – ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составил 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP. Известные различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %. У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы потребовалась 2 пациентам. У двух пациентов (1 %) были серьёзные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных случаев в ходе лечения составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составила 18 % и 9 % в группе внутривенного введения. Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы В исследовании применения бортезомиба как повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие не менее чем у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте. Несовместимость. Не следует смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед, Индия.

Юнит-VI, ТСИИС, Формьюлейшен СЭЗ, Сy № № 410 и 411, деревня Полепалли, мандал Джадчерла, округ Махабубнагар, Телангана, Пин-код 509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin‑509301, India.