Бортекса САН 3,5 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БОРТЕКСА САН (BORTEXA SUN)

действующее вещество: бортезомиб; bortezomib; 1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг; вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код ATX L01X G01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Бортезомиб является ингибитором протеасом, который подавляет химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является крупным протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обмена специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S вызывает торможение протеолиза и запускает каскад реакций, приводящих к апоптозу. Бортезомиб является высокоселективным к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и является более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика подавления протеасомы была вычислена in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с периодом полувыведения (t ½ ) 20 минут и, таким образом, показал, что подавление протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая подавление протеасомы, воздействует на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, контролирующего развитие клеточного цикла, и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие «клетка — клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб цитотоксичен для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому. Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и на моделях на животных указывают на то, что он повышает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно страдали остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб. Клиническая эффективность при ранее нелеченной множественной миеломе Проспективное международное рандомизированное (1:1) открытое клиническое исследование фазы III (MMY-3002 VISTA) с участием 682 пациентов было проведено, чтобы определить, приводило ли применение бортезомиба (1,3 мг/м 2, введенного внутривенно) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м 2) и преднизоном (60 мг/м 2) к улучшению времени до прогрессирования (TTP) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м 2) и преднизоном (60 мг/м 2) у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой. Лечение проводили в течение максимум 9 циклов (примерно 54 недель), оно было прекращено раньше из-за прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Средний возраст пациентов в исследовании составлял 71 лет, 50 % были мужчинами, 88 % были представителями европеоидной расы, а средний балл состояния по Карновски составлял 80. Пациенты имели IgG/IgA/миелому легкого типа в 63 %/25 %/8 % случаев, средний уровень гемоглобина составлял 105 г/л, а среднее количество тромбоцитов составляло 221,5 x 10 9/л. Сходные доли пациентов имели клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин (3 % в каждой группе). Во время предварительно определенного промежуточного анализа была достигнута первичная конечная точка, время до прогрессирования, и пациентам в группе мелфалан + преднизон (M + П) было предложено лечение комбинацией бортезомиб + мелфалан + преднизон. Средний срок наблюдения составлял 16,3 месяца. Окончательное обновление выживаемости проводили при средней продолжительности наблюдения 60,1 месяца. Статистически значимое увеличение выживаемости в пользу группы лечения бортезомиб + мелфалан + преднизон (коэффициент риска = 0,695; p = 0,00043), несмотря на последующее лечение, включавшее схемы на основе бортезомиба. Средняя выживаемость в группе лечения бортезомиб + мелфалан + преднизон составила 56,4 месяца по сравнению с 43,1 в группе лечения мелфалан + преднизон. Результаты эффективности представлены в таблице 1. Таблица 1 Результаты эффективности после окончательного обновления выживаемости в исследовании VISTA Конечная точка эффективности Бортезомиб + мелфалан + преднизон, n = 344 Мелфалан + преднизон, n = 338 Время до прогрессирования События n (%) 101 (29) 152 (45) Медиана а (95 % ДИ) 20,7 мес. (17,6; 24,7) 15,0 мес. (14,1; 17,9) Коэффициент риска b (95 % ДИ) 0,54 (0,42; 0,70) p-значение c 0,000002 Выживаемость без прогрессирования События n (%) 135 (39) 190 (56) Медиана a (95 % ДИ) 18,3 мес. (16,6; 21,7) 14,0 мес. (11,1; 15,0) Коэффициент риска b (95 % ДИ) 0,61 (0,49; 0,76) p-значение c 0,00001 Общая выживаемость* События (летальные) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Медиана a (95 % ДИ) 56,4 мес. (52,8; 60,9) 43,1 мес. (35,3; 48,3) Коэффициент риска b (95 % ДИ) 0,695 (0,567; 0,852) p-значение c 0,00043 Частота ответа популяции e n = 668 n = 337 n = 331 CR f n (%) 102 (30) 12 (4) PR f n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR + PR f n (%) 238 (71) 115 (35) p-значение d < 10 -10 Снижение уровня М-белка в сыворотке крови популяции g n = 667 n = 336 n = 331 ≥ 90 % n (%) 151 (45) 34 (10) Время до первого ответа в группе CR + PR Медиана 1,4 мес. 4,2 мес. Медиана a продолжительности ответа CR f 24,0 мес. 12,8 мес. CR + PR f 19,9 мес. 13,1 мес. Время следующей терапии События n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Медиана a (95 % ДИ) 27,0 мес. (24,7; 31,1) 19,2 мес. (17,0; 21,0) Коэффициент риска b (95 % ДИ) 0,557 (0,462, 0,671) p-значение c < 0,000001 а Оценка Каплана – Мейера. б Оценка коэффициента риска основывается на скорректированной с учетом стратификационных факторов модели пропорционального риска Кокса: β 2 -микроглобулина, альбумина и региона. Коэффициент риска меньше 1 указывает на преимущество ВМП. c Номинальное значение p на основе стратифицированного логарифмического рангового теста с поправкой на стратификационные факторы: β 2 -микроглобулин, альбумин и область. d Р-значение для частоты ответа (CR + PR) по критерию хи-квадрат Кохрана – Мантеля – Хензеля, скорректированному для стратификационных факторов. e Популяция ответов включает пациентов, у которых было измерено заболевание на исходном уровне. f CR = полный ответ, PR = частичный ответ. g Все рандомизированные пациенты с секреторным заболеванием. * Обновление по выживаемости основано на средней продолжительности наблюдения 60,1 месяца. мес: месяцы. ДИ = доверительный интервал. Пациенты, подходящие для трансплантации стволовых клеток Было проведено два рандомизированных открытых многоцентровых исследования фазы III (IFM-2005-01, MMY-3010), чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность бортезомиба в двойных и тройных комбинациях с другими химиотерапевтическими средствами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой. В исследовании IFM-2005-01 бортезомиб в комбинации с дексаметазоном [BzDx, n = 240] сравнивали с винкристином-доксорубицином-дексаметазоном [VDDx, n = 242]. Пациенты в группе BzDx получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м 2 внутривенно два раза в неделю в дни 1, 4, 8 и 11) и перорального дексаметазона (40 мг/сутки в дни 1–4 и в дни с 9 по 12 в циклах 1 и 2, и в дни с 1 по 4 в циклах 3 и 4). Аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 198 (82 %) пациентов и 208 (87 %) пациентов в группах VDDx и BzDx соответственно; большинство пациентов прошли одну процедуру трансплантации. Демографические характеристики пациентов и базовые характеристики заболевания были сходными между группами лечения. Средний возраст пациентов в исследовании составлял 57 лет, 55 % были мужского пола, а 48 % пациентов имели цитогенетику высокого риска. Средняя продолжительность лечения составляла 13 недель для группы VDDx и 11 недель для группы BzDx. Среднее количество циклов, полученных для обеих групп, составляло четыре. Основной конечной точкой эффективности исследования была частота ответа после индукции (CR + nCR). Статистически значимая разница в CR + nCR наблюдалась в пользу группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном. Вторичные конечные точки эффективности включали частоту ответа после трансплантации (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Результаты основной эффективности представлены в таблице 2. Таблица 2 Результаты исследования эффективности IFM-2005-01 Конечные точки BzDx VDDx OR; 95 % ДИ; р-значение a IFM-2005-01 N = 240 (ITT популяция) N = 242 (ITT популяция) RR (после индукции) *CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % ДИ) 14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2) 6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3; 66,9) 2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); <0,001 RR (после трансплантации) b CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % ДИ) 37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5) 23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8) 1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = намерение лечить; RR = скорость ответа. Bz = бортезомиб; BzDx = бортезомиб, дексаметазон; VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR = очень хороший частичный ответ; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов. * Первичная конечная точка. а OR для частоты ответов на основе оценки Мантеля – Хензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; р-значение по критерию Кохрана – Мантеля – Хензеля. Относится к частоте ответов после второй трансплантации для пациентов, получивших вторую трансплантацию (42/240 [18 %] в группе BzDx и 52/242 [21 %] в группе VDDx). Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, содержащей Bz. В исследовании MMY-3010 индукционное лечение бортезомибом в сочетании с талидомидом и дексаметазоном [BzTDx, n = 130] сравнивали с талидомидом-дексаметазоном [TDx, n = 127]. Пациенты в группе BzTDx получали шесть 4-недельных циклов, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м 2 дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11, после чего 17-дневный период отдыха с 12 по 28 день), дексаметазон (40 мг перорально в дни 1–4 и дни 8–11) и талидомид (перорально по 50 мг в сутки в дни 1–14, увеличивают до 100 мг в дни 15–28 и затем до 200 мг в сутки). Одну аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 105 (81 %) пациентов и 78 (61 %) пациентов в группах BzTDx и TDx соответственно. Демографические характеристики пациента и исходные характеристики заболевания были сходными между группами лечения. Пациенты в группах BzTDx и TDx соответственно имели средний возраст 57 против 56 лет, 99 % против 98 % пациентов были представителями европеоидной расы, а 58 % против 54 % были мужского пола. В группе BzTDx 12 % пациентов были цитогенетически классифицированы как высокий риск против 16 % пациентов в группе TDx. Средняя продолжительность лечения составила 24,0 недели, а среднее количество полученных циклов лечения составило 6,0 и было одинаковым для всех групп лечения. Основными конечными точками эффективности исследования были показатели ответа после индукции и после трансплантации (CR + nCR). Статистически значимая разница в CR + nCR наблюдалась в пользу группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном и талидомидом. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 3. Таблица 3 Результаты эффективности исследования MMY-3010 Конечные точки BzTDx TDx OR; 95 % ДИ; р-значение a MMY-3010 N = 130 (ITT популяция) N = 127 (ITT популяция) *RR (после индукции) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % ДИ) 49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3) 17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9) 4,63 (2,61; 8,22); < 0,001 a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001 a *RR (после трансплантации) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % ДИ) 55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5) 34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001 a ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = намерение лечить; RR = скорость ответа. Bz = бортезомиб; BzTDx = бортезомиб, талидомид, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов. * Первичная конечная точка. а OR для частоты ответов на основе оценки Мантеля – Хэнзеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; р-значение по критерию Кохрана – Мантеля – Хэнзеля. Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, содержащей Bz. Клиническая эффективность при рецидиве или рефрактерной множественной миеломе Безопасность и эффективность бортезомиба (вводимого внутривенно) оценивали в двух исследованиях в рекомендованной дозе 1,3 мг/м 2 : в рандомизированном сравнительном исследовании фазы III (APEX) против дексаметазона (Dex) 669 пациентов с рецидивирующей или резистентной множественной миеломой, получавших 1–3 предыдущие линии терапии, а также в исследовании фазы II с одной группой 202 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получавших не менее двух предыдущих линий лечения и прогрессировавших во время последнего лечения. В исследовании фазы III лечение бортезомибом привело к значительно большему времени до прогрессирования, значительно продлённой выживаемости и значительно более высокому уровню ответа по сравнению с лечением дексаметазоном (см. таблицу 4) у всех пациентов, а также у пациентов, получивших одну предыдущую линию терапии. В результате предварительно запланированного промежуточного анализа группа дексаметазона была прекращена по рекомендации комитета по мониторингу данных, и всем пациентам, рандомизированным на дексаметазон, было предложено бортезомиб, независимо от статуса заболевания. Благодаря такому раннему кроссоверу средняя продолжительность наблюдения за выжившими пациентами составляет 8,3 месяца. Как у пациентов, которые были рефрактерными к последней предыдущей терапии, так и у тех, которые не были рефрактерными, общая выживаемость была значительно длиннее, а уровень ответа был значительно выше в группе бортезомиба. Из 669 пациентов 245 (37 %) были в возрасте от 65 лет. Параметры ответа, а также TTP оставались значительно лучше для бортезомиба независимо от возраста. Независимо от исходного уровня β 2-микроглобулина, все параметры эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, а также уровень ответа) были значительно улучшены в группе бортезомиба. В рефрактерной популяции исследования фазы II ответ определял независимый комитет по проверке, а критерии ответа были критериями Европейской группы трансплантации костного мозга. Средняя выживаемость всех пациентов составила 17 месяцев (диапазон от < 1 до 36+ месяцев). Эта выживаемость была выше, чем средняя выживаемость от шести до девяти месяцев, которую ожидали клинические исследователи-консультанты для аналогичной группы пациентов. Согласно многофакторному анализу, частота ответа не зависела от типа миеломы, статуса эффективности, статуса делеции хромосомы 13 или количества или типа предыдущих терапий. Пациенты, получавшие от 2 до 3 предыдущих терапевтических схем, имели частоту ответа 32 % (10/32), а пациенты, получавшие более 7 предыдущих терапевтических схем, имели частоту ответа 31 % (21/67). Таблица 4 Сводка результатов заболевания в исследованиях фазы III (APEX) и фазы II

Фаза ІІІ Фаза ІІІ Фаза ІІІ Фаза ІІ — тот же заголовок, см. ниже.

Фаза III: все пациенты | Фаза III: одна предыдущая линия терапии | Фаза III: более одной предыдущей линии терапии | Фаза II: ≥ 2 предыдущих линий

Связанные со временем события Bz n = 333 a | Dex n = 336 a | Bz n = 132 a | Dex n = 119 a | Bz n = 200 a | Dex n = 217 a | Bz n = 202 a TTP, дней [95 % ДИ] | 189 b [148; 211] | 106 b [86; 128] | 212 d [188; 267] | 169 d [105; 191] | 148 b [129; 192] | 87 b [84; 107] | 210 [154; 281] | 1 1-летняя выживаемость, % [95 % ДИ] | 80 d [74,85] | 66 d [59,72] | 89 d [82,95] | 72 d [62,83] | 73 [64,82] | 62 [53,71] | 60

Лучший ответ (%) Bz n = 315 c | Dex n = 312 c | Bz n = 128 | Dex n = 110 | Bz n = 187 | Dex n = 202 | Bz n = 193 CR 20 (6) b | 2 (< 1) b | 8 (6) | 2 (2) | 12 (6) | 0 (0) | (4)** CR + nCR 41 (13) b | 5 (2) b | 16 (13) | 4 (4) | 25 (13) | 1 (< 1) | (10)** CR + nCR + PR 121 (38) b | 56 (18) b | 57 (45) d | 29 (26) d | 64 (34) b | 27 (13) b | (27)** CR + nCR + PR + MR 242 (8,0) | 108 (35) | 66 (52) | 45 (41) | 80 (43) | 63 (31) | (35)**

Медиана продолжительности Дни (месяцы) 242 (8,0) | 169 (5,6) | 246 (8,1) | 189 (6,2) | 238 (7,8) | 126 (4,1) | 385*

Время до ответа CR + PR (дней) 43 | 43 | 44 | 46 | 41 | 27 | 38*

а Запланированная популяция для лечения (ITT). b Р-значение по стратифицированному логарифмическому ранговому критерию; анализ по линиям терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу; p < 0,0001. c Популяция ответов включает пациентов, у которых на исходном этапе было измеримое заболевание и которые получили не менее 1 дозы исследуемого лекарственного средства. d p-значение по критерию хи-квадрат Кохрена – Мантеля – Хензеля, скорректированному на факторы стратификации; анализ по линиям терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу. * CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+). TTP – время до прогрессирования. ДИ = доверительный интервал. Bz = бортезомиб; Dex = дексаметазон. CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ. PR = частичный ответ; MR = минимальный ответ. В исследовании фазы II пациенты, которые не получили оптимального ответа на терапию только бортезомибом, могли получать высокие дозы дексаметазона вместе с бортезомибом. Протокол разрешал пациентам получать дексаметазон, если у них был менее чем оптимальный ответ только на бортезомиб. Всего 74 пациентов, подлежавших оценке, получали дексаметазон в комбинации с бортезомибом. 18 % пациентов достигли или улучшили ответ [MR (11 %) или PR (7 %)] при комбинированном лечении. Клиническая эффективность подкожного введения бортезомиба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой В открытом рандомизированном исследовании фазы III сравнивали эффективность и безопасность подкожного введения бортезомиба с внутривенным введением. Это исследование включало 222 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения 1,3 мг/м 2 бортезомиба подкожным или внутривенным путем в течение восьми циклов. Пациентам, которые не получили оптимального ответа (менее чем полная ремиссия [CR]) на терапию только бортезомибом после четырех циклов, было разрешено принимать дексаметазон 20 мг ежедневно в день и после приёма бортезомиба. Пациенты с первичной периферической нейропатией ≥ 2 степени или количеством тромбоцитов < 50000/мкл были исключены. Всего 218 пациентов подлежали оценке ответа. В этом исследовании была достигнута основная цель не меньшей эффективности по частоте ответа (CR + PR) после четырех циклов монотерапии бортезомибом как для подкожного, так и для внутривенного введения, 42 % в обеих группах. Кроме того, конечные точки эффективности, связанные со вторичным ответом и временем до события, продемонстрировали согласованные результаты для подкожного и внутривенного введения (см. таблицу 5). Таблица 5 Сводка анализов эффективности, сравнивающих подкожное и внутривенное введение бортезомиба

Бортезомиб для внутривенного введения | Бортезомиб, введённый подкожно Популяция для оценки ответа: n = 73 | n = 145 Частота ответа на 4 циклы, n (%) ORR (CR + PR) 31 (42) | 61 (42) | p-значение a 0,00201 CR, n (%) 6 (8) | 9 (6) PR, n (%) 25 (34) | 52 (36) nCR, n (%) 4 (5) | 9 (6) Уровень ответа на 8 циклах, n (%) ORR (CR + PR) 38 (52) | 76 (52) | p-значение a 0,0001 CR, n (%) 9 (12) | 15 (10) PR, n (%) 29 (40) | 61 (42) nCR, n (%) 7 (10) | 14 (10) Запланированное количество пациентов для лечения b n = 74 | n = 148 TTP, месяцы 9,4 | 10,4 (95 % ДИ) (7,6; 10,6) | (8,5; 11,7) Отношение рисков (95 % ДИ) c | p-значение a 0,839 (0,564; 1,249) | 0,38657 Выживаемость без прогрессирования, месяцы 8,0 | 10,2 (95 % ДИ) (6,7; 9,8) | (8,1; 10,8) Отношение рисков (95 % ДИ) c | p-значение d 0,824 (0,574; 1,183) | 0,295 Общая однолетняя выживаемость (%) e 76,7 | 72,6 (95 % ДИ) (64,1; 85,4) | (63,1; 80,0)

a Р-значение для гипотезы не меньшей эффективности, согласно которой подкожное введение сохраняет как минимум 60 % уровня ответа на внутривенное введение. b 222 субъектов было привлечено к исследованию; 221 субъект проходил лечение бортезомибом. c Оценка отношения рисков основана на модели Кокса, скорректированной на факторы стратификации: стадию ISS и количество предшествующих линий. d Проверка логарифмического ранга, скорректированная с учётом факторов стратификации: стадия ISS и количество предшествующих линий. e Средняя продолжительность наблюдения составляет 11,8 месяца. Комбинированное лечение бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL-MMY-3001)

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы III с параллельными группами было проведено с участием 646 пациентов, в котором сравнивали безопасность и эффективность бортезомиба вместе с пегилированным липосомальным доксорубицином против монотерапии бортезомибом у пациентов с множественной миеломой, получавших по меньшей мере одну предыдущую терапию и не прогрессировавших во время приёма терапии на основе антрациклинов. Первичной конечной точкой эффективности было улучшение времени без прогрессирования, тогда как вторичными конечными точками эффективности были OS и ORR (CR + PR), с использованием критериев Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EBMT). Промежуточный анализ, определённый протоколом (на основе 249 событий улучшения времени без прогрессирования), инициировал досрочное прекращение исследования по эффективности. Этот промежуточный анализ показал снижение риска улучшения времени без прогрессирования на 45 % (95 % ДИ 29–57 %; p < 0,0001) для пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Среднее улучшение времени без прогрессирования составило 6,5 месяца для пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, по сравнению с 9,3 месяца для пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Эти результаты, хотя и не окончательные, составляли протокол, определённый окончательным анализом. Окончательный анализ OS, проведённый после среднего периода наблюдения продолжительностью 8,6 года, не показал существенной разницы в OS между двумя группами лечения. Медиана OS составила 30,8 месяца (95 % ДИ 25,2–36,5 месяца) для пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, и 33,0 месяцы (95 % ДИ 28,9–37,1 месяца) для пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Комбинированное лечение бортезомибом и дексаметазоном. При отсутствии какого-либо прямого сравнения между бортезомибом и бортезомибом в комбинации с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой был проведён статистический парный анализ для сравнения результатов нерандомизированной группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном (открытая фаза II исследования MMY-2045) с результатами, полученными в группах монотерапии бортезомибом в различных рандомизированных исследованиях фазы III (M34101-039 [APEX] и DOXIL MMY-3001) по тому же показанию. Анализ подобранных пар – это статистический метод, с помощью которого пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты в группе сравнения (например, бортезомиб) сопоставляются по смешивающим факторам путём индивидуального изучения пар. Это минимизирует влияние наблюдаемых факторов при оценке эффектов лечения с использованием нерандомизированных данных. Было идентифицировано 127 соответствующих пар пациентов. Анализ продемонстрировал улучшение ORR (CR + PR) (отношение шансов 3,769; 95 % ДИ 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (отношение рисков 0,511; 95 % ДИ 0,309–0,845; p = 0,008), улучшение времени без прогрессирования (отношение рисков 0,385; 95 % ДИ 0,212–0,698; p = 0,001) для бортезомиба в комбинации с дексаметазоном по сравнению с монотерапией бортезомибом. Имеется ограниченная информация о повторном лечении бортезомибом при рецидиве множественной миеломы. Исследование фазы II MMY-2036 (RETRIEVE), открытое исследование с одной группой, было проведено для определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом. 130 пациентам (в возрасте ≥ 18 лет) с множественной миеломой, ранее имевшим по меньшей мере частичный ответ на схему, содержащую бортезомиб, было возобновлено лечение после прогрессирования. Принципиально переведу фрагмент, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Не менее чем через 6 месяцев после предыдущей терапии бортезомиб начинали вводить в последней переносимой дозе 1,3 мг/м 2 (n = 93) или ≤ 1,0 мг/м 2 (n = 37) и назначали в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день каждые 3 недель в течение максимум восьми циклов как в монотерапии, так и в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартом лечения. Дексаметазон применяли в комбинации с бортезомибом 83 пациентам в цикле 1, а ещё 11 пациентов получали дексаметазон в течение циклов повторного лечения бортезомибом. Первичной конечной точкой был наилучший подтверждённый ответ на повторное лечение по критериям EBMT. Общий наилучший ответ (CR + PR) на повторное лечение у 130 пациентов составил 38,5 % (95 % ДИ 30,1; 47,4). Клиническая эффективность ранее нелеченной мантийно-клеточной лимфомы (MCL) Исследование LYM-3002 было рандомизированным открытым исследованием фазы III, в котором сравнивали эффективность и безопасность комбинации бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона (BzR-CAP; n = 243) с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP; n = 244) у взрослых пациентов с ранее нелеченной мантийно-клеточной лимфомой (стадии II, III или IV). Пациенты группы лечения BzR-CAP получали бортезомиб (1,3 мг/м 2; в 1-й, 4-й, 8-й, 11-й день, период отдыха – 12–21 дни), ритуксимаб 375 мг/м 2 внутривенно в 1-й день; циклофосфамид 750 мг/м 2 внутривенно в 1-й день; доксорубицин 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день; преднизолон 100 мг/м 2 перорально с 1-го по 5-й день 21-дневного цикла лечения бортезомибом. Пациентам с ответом, впервые задокументированным на 6-м цикле, проводили два дополнительных цикла лечения. Первичной конечной точкой эффективности было выживаемость без прогрессирования на основании оценки независимого комитета по оценке (IRC). Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования (TTP), время до следующего противолимфомного лечения (TNT), продолжительность интервала без лечения (TFI), общую частоту ответа (ORR) и полный ответ (CR/CRu), общую выживаемость (OS) и продолжительность ответа. Демографические и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения: средний возраст пациентов составлял 66 лет, 74 % были мужского пола, 66 % были европеоидной расы и 32 % – монголоидной расы, 69 % пациентов имели положительный результат аспирации костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга на мантийноклеточную лимфому, 54 % пациентов имели Международный прогностический индекс (IPI) ≥ 3, а 76 % имели IV стадию заболевания. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и продолжительность наблюдения (медиана = 40 месяцев) были сопоставимыми в обеих группах лечения. Пациенты получили в среднем шесть циклов в обоих курсах лечения, 14 % пациентов в группе BzR-CAP и 17 % пациентов в группе R-CHOP получили два дополнительных цикла. Большинство пациентов в обеих группах завершили лечение: 80 % в группе BzR-CAP и 82 % в группе R-CHOP. Результаты эффективности представлены в таблице 6. Таблица 6 Результаты эффективности исследования LYM-3002 Конечная точка эффективности BzR-CAP R-CHOP n: ITT пациентов 243 244 Выживаемость без прогрессирования (IRC) a События n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HR b (95 % ДИ) = 0,63 (0,50; 0,79) p-значение d < 0,001 Медиана c (95 % ДИ) (месяцы) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Частота ответа n: пациенты с оценкой ответа 229 228 Общий полный ответ (CR + CRu) f n (%) 122 (53,3 %) 95 (41,7 %) OR e (95 % ДИ) = 1,688 (1,148; 2,481) p-значение g = 0,007 Общий ответ (CR + CRu + PR) h n (%) 211 (92,1 %) 204 (89,5 %) OR e (95 % ДИ) = 1,428 (0,749; 2,722) p-значение g = 0,275 a На основе оценки Независимого комитета по оценке (IRC) (только радиологические данные). b Оценка коэффициента риска базируется на модели Кокса, стратифицированной по риску IPI и стадии заболевания. Коэффициент риска < 1 указывает на преимущество BzR-CAP. c На основе оценок предела продукта Каплана – Мейера. d На основе логарифмического рангового теста, стратифицированного по риску IPI и стадии заболевания. e Используется оценка общего отношения шансов Мантеля – Генцеля для стратифицированных таблиц с риском IPI и стадией заболевания в качестве факторов стратификации. Отношение шансов (OR) > 1 указывает на преимущество BzR-CAP. f Включить все CR + CRu по IRC, костный мозг и LDH. g P-значение по критерию хи-квадрат Кохрена-Мантеля-Генцеля с IPI и стадией заболевания в качестве факторов стратификации. h Включая все радиологические CR + CRu + PR по IRC независимо от верификации костного мозга и LDH. CR = полный ответ; CRu = полный ответ не подтверждён; PR = частичный ответ; ДИ = доверительный интервал; HR = коэффициент риска; OR = отношение шансов; ITT = запланированная популяция для лечения. Средняя ВБП по оценке исследователя составила 30,7 месяца в группе BzR-CAP и 16,1 месяца в группе R-CHOP (коэффициент риска [HR] = 0,51; p < 0,001). Статистически значимое преимущество (p < 0,001) в пользу группы лечения BzR-CAP по сравнению с группой R-CHOP наблюдали для времени без прогрессирования (медиана 30,5 против 16,1 месяца), TNT (медиана 44,5 против 24,8 месяца) и TFI (медиана 40,6 против 20,5 месяца). Средняя продолжительность полного ответа составила 42,1 месяца в группе BzR-CAP по сравнению с 18 месяцами в группе R-CHOP. Продолжительность общего ответа была на 21,4 месяца длиннее в группе BzR-CAP (медиана 36,5 месяца против 15,1 месяца в группе R-CHOP). Окончательный анализ общей выживаемости проводили после среднего периода наблюдения 82 месяца. Средняя OS составила 90,7 месяца для группы BzR-CAP по сравнению с 55,7 месяца для группы R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Наблюдаемая конечная медианная разница в OS между двумя группами лечения составила 35 месяцев. Пациенты с ранее леченным амилоидозом легких цепей иммуноглобулинов (AL) Было проведено открытое нерандомизированное исследование фазы I/II для определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченным амилоидозом легких цепей (AL). В ходе исследования не было выявлено новых проблем с безопасностью, в частности, бортезомиб не усиливал поражение органов-мишеней (сердца, почек и печени). В исследовательском анализе эффективности было сообщено о частоте ответа 67,3 % (включая частоту CR 28,6 %), измеренной по гематологическому ответу (М-протеин) у 49 пациентов, подлежащих оценке, которые получали максимально разрешенные дозы 1,6 мг/м 2 еженедельно и 1,3 мг/м 2 два раза в неделю. Для них общая однолетняя выживаемость составила 88,1 %. Дети Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований бортезомиба во всех подгруппах педиатрической популяции при множественной миеломе и мантийно-клеточной лимфоме (см. раздел «Способ применения и дозы», информацию о применении у детей). Исследование активности, безопасности и фармакокинетики фазы II, проведённое Детской онкологической группой, оценивало эффективность добавления бортезомиба к повторной индукционной химиотерапии у детей и молодых пациентов с лимфоидными злокачественными опухолями (пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз [ALL], Т-клеточный лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома [LL]). Эффективную реиндукционную мультиагентную схему химиотерапии проводили в 3 блока. Лекарственный препарат БОРТЕЗА САН вводили только в блоках 1 и 2, чтобы избежать потенциальной токсичности, накладывающейся вместе с препаратами, вводимыми одновременно в блоке 3. Полную ремиссию (CR) оценивали в конце блока 1. У пациентов B-ALL с рецидивом в течение 18 месяцев после установления диагноза (n = 27) частота CR составила 67 % (95 % ДИ 46; 84); 4-месячная выживаемость без событий составила 44 % (95 % ДИ 26; 62). Ниже перевод фрагмента с сохранением всех плейсхолдеров:

У пациентов с рецидивом B-ALL через 18–36 месяцев после установления диагноза (n = 33) частота полного рецидива составила 79 % (95 % ДИ 61; 91), а 4-месячная выживаемость без событий составила 73 % (95 % ДИ 54; 85). Частота CR у пациентов с первым рецидивом Т-клеточной ОЛЛ (n = 22) составила 68 % (95 % ДИ 45; 86), а 4-месячная выживаемость без событий составила 67 % (95 % ДИ 42; 83). Сообщённые данные об эффективности считаются недостаточно убедительными (см. раздел «Способ применения и дозы»). Было зарегистрировано 140 пациентов с ОЛЛ или LL, которые были оценены по безопасности; средний возраст составил 10 лет (диапазон от 1 до 26). Никаких новых проблем с безопасностью не наблюдалось, когда лекарственный препарат БОРТЕЗА САН был добавлен к стандартной педиатрической пре-В-клеточной химиотерапии ОЛЛ. Следующие побочные реакции (степень ≥ 3) наблюдались с более высокой частотой при лечении по схеме, включавшей лекарственный препарат БОРТЕЗА САН, по сравнению с историческим контрольным исследованием, в котором основную схему использовали отдельно: в блоке 1 периферическая сенсорная нейропатия (3 % против 0 %); кишечная непроходимость (2,1 % против 0 %); гипоксия (8 % против 2 %). В данном исследовании не было информации о возможных последствиях или скорости исчезновения периферической нейропатии. Первые случаи были также зафиксированы для инфекций с нейтропенией степени ≥ 3 (24 % против 19 % в блоке 1 и 22 % против 11 % в блоке 2), повышенным уровнем АЛТ (17 % против 8 % в блоке 2), гипокалиемией (18 % против 11 % в блоке 2, 6 % в блоке 1 и 21 % против 12 % в блоке 2) и гипонатриемией (12 % против 5 % в блоке 1 и 4 % против 0 в блоке 2). Фармакокинетика. Абсорбция. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 и 1,3 мг/м² 2 в 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина выше 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составила 57 и 112 нг/мл соответственно. При следующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови наблюдалась в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м 2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м 2. После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой общее системное воздействие после введения повторных доз (AUC last) было эквивалентным при подкожном и внутривенном введении. C max после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUC last составило 0,99, а 90 % ДИ составил 80,18–122,80 %. Распределение Средний объем распределения (V d) бортезомиба был в пределах от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении 1,0 или 1,3 мг/м 2 пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о том, что бортезомиб распределяется в значительной мере в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл in vitro связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации. Метаболизм В условиях in vitro бортезомиб метаболизировался в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Деборонированные бортезомибом метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S. Выведение Средний период полувыведения (T 1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 и 1,3 мг/м 2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч – после последующих доз 1,0 и 1,3 мг/м 2 соответственно. Особые группы пациентов Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в ходе исследований фазы I в течение первого цикла лечения с участием 61 пациентов, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м 2. Легкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковой при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в процессе лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м 2, n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м 2, n = 10), нарушения функций средней степени тяжести (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м 2, n = 9) и тяжелые (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м 2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м 2 два раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизованная доза AUC и C max) было сопоставимым во всех группах (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м 2 104 пациентам детского возраста (2–16 лет) с острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составляло 7,79 (25 %) л/ч/м 2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39 %) л/м 2, t ½ – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых. Доклинические данные по безопасности: Бортезомиб выявил кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в анализе хромосомных аберраций in vitro с использованием клеток яичников китайского хомяка (CHO) при низких концентрациях, 3,125 мкг/мл, что было самой низкой оценённой концентрацией. Бортезомиб не выявлял генотоксичности при тестировании in vitro на мутагенность (тест Эймса) и in vivo микроядерном анализе на мышах. Исследования развития токсичности на крысах и кроликах продемонстрировали эмбрионально-фетальную летальность при дозах, токсичных для матери, но не показали прямой эмбрионально-фетальной токсичности ниже доз, токсичных для матери. Исследования фертильности не проводились, однако оценка репродуктивных тканей была проведена в исследованиях общей токсичности. В 6-месячном исследовании на крысах наблюдались дегенеративные эффекты как в яичках, так и в яичниках. Таким образом, вероятно, что бортезомиб может оказывать потенциальное влияние на мужскую или женскую фертильность. Исследования пре- и постнатального развития не проводились. В многоцикловых исследованиях общей токсичности, проведённых на крысах и обезьянах, основными органами-мишенями были желудочно-кишечный тракт, приводящий к рвоте и/или диарее; кроветворные и лимфатические ткани, приводящие к цитопении периферической крови, атрофии лимфоидной ткани и гипоцеллюлярности костного мозга; периферическая нейропатия (наблюдавшаяся у обезьян, мышей и собак), затрагивающая аксоны чувствительных нервов; и незначительные изменения в почках. Все эти органы-мишени продемонстрировали частичное или полное восстановление после прекращения лечения. Исходя из исследований на животных, проникновение бортезомиба через гематоэнцефалический барьер ограничено, если вообще имеет место, и его применение у людей неизвестно. Исследования фармакологической безопасности для сердечно-сосудистой системы на обезьянах и собаках показывают, что внутривенные дозы, которые примерно в два-три раза превышают рекомендуемую клиническую дозу на основе дозирования в мг/м2, ассоциируются с ускорением сердечного ритма, снижением сократительной способности, артериальной гипотензией и летальным исходом. У собак снижение сердечной сократимости и артериальная гипотензия реагировали на острое вмешательство положительными инотропными или прессорными агентами. Кроме того, в исследованиях на собаках наблюдалось незначительное увеличение скорректированного интервала QT. Клинические характеристики Показания Лечение прогрессирующей множественной миеломы как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном, у взрослых пациентов, которые получили по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации. Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение и которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия). Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Противопоказания Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Острые диффузные инфильтративные заболевания легких и перикарда. При применении лекарственного средства БОРТЕКСА САН в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности Общие меры предосторожности БОРТЕКСА САН — цитотоксический препарат, поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с лекарственным средством БОРТЕКСА САН, поскольку он не содержит консервантов. Сообщали о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. БОРТЕКСА САН предназначен для подкожного, а после разведения также для внутривенного введения. БОРТЕЗОМИБ НЕЛЬЗЯ ВВОДИТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению и применению Приготовление раствора БОРТЕКСА САН должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Внутривенное введение Каждый флакон БОРТЕКСА САН необходимо осторожно развести раствором натрия хлорида 0,9 % для инъекций для внутривенной инъекции с помощью шприца соответствующего размера, не снимая пробку с флакона. После разведения каждый миллилитр раствора содержит 1 мг бортезомиба. Каждый флакон содержит дополнительный избыток 0,1 мл. Таким образом, каждый флакон объемом 1,4 мл содержит 3,75 мг бортезомиба. Каждый флакон объемом 1,4 мл необходимо развести 2,2 мл раствора натрия хлорида 0,9 % для инъекций. Разведенный раствор прозрачный бесцветный. Разведенный раствор необходимо визуально проверить на наличие частиц в растворе и изменение цвета до введения. Если есть изменение цвета или наличие частиц, разведенный раствор необходимо утилизировать.

Подкожная инъекция Каждый флакон лекарственного средства БОРТЕКСА САН готов к использованию для подкожной инъекции. Каждый миллилитр раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Раствор прозрачный бесцветный, перед введением его следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Если наблюдаются изменение цвета или твердые частицы, раствор необходимо утилизировать. Утилизация Лекарственное средство БОРТЕКСА САН предназначено только для однократного применения. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды вза имодействий In vitro исследования продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало (7 %) участвует в метаболизме бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ 1,032–1,772) на основании данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол и ритонавир. Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения) не продемонстрировало значимого влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании. В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения) с участием 6 пациентов было выявлено снижение AUC бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена. В ходе исследования лекарственных взаимодействий, в котором оценивали влияние дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (введённого внутривенно), не было выявлено существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба на основании данных 7 пациентов. Исследование лекарственных взаимодействий и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения) с участием 21 пациента продемонстрировало увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым. В ходе клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Если пациент применяет пероральные антидиабетические препараты, во время лечения препаратом БОРТЕКСА САН необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств. Особенности применения Если препарат БОРТЕКСА САН применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяется талидомид, особое внимание следует уделить диагностике беременности и средствам контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Интратекальное применение Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Лекарственное средство БОРТЕКСА САН следует применять только внутривенно или подкожно. Бортезомиб НЕ ПРИМЕНЯТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО. Желудочно-кишечная токсичность Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто, см. раздел «Побочные реакции»), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением. Гематологическая токсичность Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В процессе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и его применения в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийно-клеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло примерно 40 % от такового в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50 % – в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийно-клеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в течение исследований, в том числе у 14 % < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл лишь у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл. У пациентов с мантийно-клеточной лимфомой (исследование LYM-3002) более высокая частота (56,7 % против 5,8 %) тромбоцитопении ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (BzR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Две группы лечения были сходными по общей частоте кровотечений всех степеней (6,3 % в группе BzR-CAP и 5,0 % в группе R-CHOP), а также по случаям кровотечения III и более высокой степени (BzR-CAP: 4 пациентов [1,7 %]; R-CHOP: 3 пациентов (1,2 %]). В группе BzR-CAP 22,5 % пациентов получили переливание тромбоцитов по сравнению с 2,9 % пациентов в группе R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутримозговых кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед применением каждой дозы лекарственного средства БОРТЕКСА САН. Необходимо приостановить терапию препаратом БОРТЕКСА САН, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном (см. раздел «Особенности применения»). Нужно оценить соотношение польза/риск от применения лекарственного средства БОРТЕКСА САН, особенно в случае умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличия факторов риска кровотечений. В течение терапии лекарственным средством БОРТЕКСА САН необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправданно (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с мантийно-клеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество нейтрофилов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла лечения. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с мантийно-клеточной лимфомой (LYM-3002) колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме BzR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их на предмет симптомов инфекции и применять соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов в соответствии со стандартными местными протоколами лечения. Если начало нового цикла лечения откладывалось несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Реактивация вируса Herpes zoster Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики для пациентов, получающих лечение бортезомибом. В ходе фазы III исследований у пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %). Среди пациентов с мантийно-клеточной лимфомой (исследование LYM-3002) частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме BzR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP (см. раздел «Побочные реакции»). Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики. Для получения более подробной информации о применении ритуксимаба см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, вызывавшей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших лечение бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, ранее получали или одновременно получали иммуносупрессивную терапию с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на предмет появления новых или ухудшения имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, нужно направить пациента к врачу, имеющему опыт лечения ПМЛ, и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия

Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без таковой. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость. При появлении новых симптомов или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или смена пути введения на подкожный (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нейропатию лечили поддерживающими мероприятиями и другими методами лечения. Необходим ранний и регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения. Помимо периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги

Сообщалось о редких случаях возникновения судорог у пациентов, в анамнезе которых отсутствовали судороги или эпилепсия. При лечении пациентов, имеющих любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность. Артериальная гипотензия Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается в течение всего периода лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинству пациентов требовалось лечение ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые в анамнезе имеют потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии может потребоваться коррекция доз антигипертензивных лекарственных средств, рекомендуется регидратация, введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов нужно проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) Сообщали о случаях заболевания PRES у пациентов, применявших бортезомиб. PRES является редким, часто обратимым неврологическим нарушением, которое может быстро развиваться. Симптомами могут быть судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота, нарушения со стороны органов зрения и другие неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза необходимо провести сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом следует отменить. Сердечная недостаточность При применении бортезомиба сообщали о случаях развития или ухудшения течения имеющейся застойной сердечной недостаточности (ЗСН) и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с факторами риска сердечных заболеваний или имеющимися заболеваниями. Исследования ЭКГ Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в процессе клинических исследований; причинно-следственная связь не установлена. Нарушение функции легких У пациентов, применявших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением. В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риск дальнейшего лечения бортезомибом. В клиническом исследовании два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующем остром миелолейкозе, умерли от ОРДС в начале курса лечения, а исследование было закрыто. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м 2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется. Нарушение функции почек У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени Бортезомиб метаболизируется печёночными ферментами. У пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение сниженными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). Реакции со стороны печени Редко сообщали о случаях печёночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьёзными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщали о случаях повышения уровня печёночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые могут быть обратимыми после отмены бортезомиба (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром лизиса опухоли В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать опухолевые плазматические клетки и клетки мантийноклеточной лимфомы, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска прежде всего входят пациенты с высокой степенью распространённости опухоли (опухолевой нагрузкой) до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер. Предостережения относительно одновременного применения других лекарственных средств Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при сочетании бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перед началом применения лекарственного средства следует откорректировать функцию печени при её нарушении и соблюдать осторожность при применении у пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьёзных реакций. Применение в период беременности или кормления грудью Контрацепция у женщин и мужчин Ввиду генотоксического потенциала бортезомиба женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции и избегать беременности во время применения лекарственного средства БОРТЕКСА САН и в течение 8 месяцев после завершения лечения. Пациенты мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции, врач должен рекомендовать им не планировать рождение ребёнка во время приёма лекарственного средства БОРТЕКСА САН и в течение 5 месяцев после завершения лечения. Беременность Клинических данных о применении бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы. В процессе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили (см. раздел «Фармакологические свойства»). Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется в период беременности или если беременность наступает в процессе применения этого лекарственного средства, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод. Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжёлые врождённые пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Для получения дополнительной информации необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению талидомида. Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но, чтобы предотвратить развитие тяжёлых нежелательных эффектов у ребёнка, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время применения лекарственного средства БОРТЕКСА САН. Фертильность Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводили (см. раздел «Фармакологические свойства»). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомляемостью, часто – с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто – с обмороком. Поэтому пациентам следует быть внимательными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами при появлении этих симптомов (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы Лечение бортезомибом следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя лекарственное средство БОРТЕКСА САН может применять специалист в области здравоохранения с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал (см. раздел «Особенности применения»). Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие как минимум одну линию терапии) Монотерапия Рекомендуемая доза лекарственного средства БОРТЕЗА САН для взрослых составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) в цикле лечения продолжительностью 21 день. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии лекарственным средством БОРТЕЗА САН, но не более восьми циклов. Между введениями последовательных доз лекарственного средства должно проходить не менее 72 часов. Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения бортезомиба как монотерапии При развитии любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, как описано ниже (см. также раздел «Особенности применения»), применение лекарственного средства БОРТЕЗА САН необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение лекарственным средством БОРТЕЗА САН можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м 2 уменьшить до 1 мг/м 2, дозу 1 мг/м 2 уменьшить до 0,7 мг/м 2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются вновь при применении уменьшенной дозы, следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства БОРТЕЗА САН, если только польза от его применения не превышает риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить согласно таблице 7 (см. также раздел «Особенности применения»). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе лекарственное средство БОРТЕЗА САН следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск. Таблица 7 Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии Тяжесть нейропатии Изменение дозы I степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или утраты функций Доза и режим введения не требуют коррекции I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение повседневной продуктивной активности)** Уменьшить дозу до 1 мг/м 2 или изменить режим применения лекарственного средства БОРТЕКСА САН до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение способности к повседневному уходу за собой)*** Приостановить применение лекарственного средства БОРТЕКСА САН до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м 2; 1 раз в неделю. IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия Отменить применение лекарственного средства БОРТЕКСА САН * На основе изменений дозировок во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период. Классификация на основе общих критериев токсичности NCI CTCAE v 4.0. ** Повседневная продуктивная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном. *** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, принятие пищи, пользование туалетом, приём лекарственных средств, непостельный режим. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Лекарственное средство БОРТЕКСА САН нужно вводить путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕКСА САН должно пройти не менее 72 часов. Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м 2 на 4-й день цикла лечения препаратом БОРТЕЗА САН путём однočасовой внутривенной инфузии после инъекции лекарственного средства БОРТЕЗА САН. Проведение такой комбинированной терапии возможно до восьми циклов в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полного клинического ответа на лечение, могут продолжать лечение в течение как минимум двух циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более восьми циклов лечения. Пациенты, у которых уровень парапротеина продолжает снижаться после восьми циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение. Относительно применения пегилированного липосомального доксорубицина см. также инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства. Комбинированная терапия с дексаметазоном. Лекарственное средство БОРТЕЗА САН вводить путём внутривенной или подкожной инъекции в рекомендованной дозе 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот трёхнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕЗА САН должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й день цикла лечения препаратом БОРТЕЗА САН. Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. См. также инструкцию по медицинскому применению дексаметазона. Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой. См. рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства БОРТЕЗА САН при монотерапии, приведённые выше. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном. Лекарственный препарат БОРТЕЗА САН следует вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном, как показано в таблице 8. 6-недельный период считается циклом лечения. В циклах 1–4 БОРТЕЗА САН вводить 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й день). В циклах 5–9 БОРТЕЗА САН вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й день). Между введениями последовательных доз лекарственного препарата БОРТЕЗА САН должно пройти не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Проводится девять курсов лечения по данной комбинированной терапии. Таблица 8 Рекомендуемый режим дозирования лекарственного препарата БОРТЕЗА САН при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном БОРТЕЗА САН 2 раза в неделю (1–4 цикла) Неделя 1 2 3 4 5 6 БОРТЕЗА САН (1,3 мг/м 2) 1 день -- -- 4 день 8 день 11 день Перерыв 22 день 25 день 29 день 32 день Перерыв M (9 мг/м 2) П (60 мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- -- Перерыв -- -- -- -- Перерыв БОРТЕЗА САН 1 раз в неделю (5–9 цикла) Неделя 1 2 3 4 5 6 БОРТЕЗА САН (1,3 мг/м 2) 1 день -- -- -- 8 день Перерыв 22 день 29 день Перерыв M (9 мг/м 2) П (60мг/м 2) 1 день 2 день 3 день 4 день -- Перерыв -- -- Перерыв M — мелфалан, П — преднизон. Рекомендации по коррекции дозирования и возобновлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10 9 /л, а абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10 9 /л; негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или к исходному уровню. Таблица 9 Коррекция дозы при последующих циклах терапии лекарственным средством БОРТЕЗА САН в комбинации с мелфаланом и преднизоном Токсичность Изменение дозы или приостановка лечения Гематологическая токсичность во время цикла: - если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развились в предыдущем цикле Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле - если количество тромбоцитов ≤ 30×10 9 /л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10 9 /л в день введения лекарственного средства БОРТЕЗА САН (кроме 1-го дня) Отложить введение дозы лекарственного средства БОРТЕЗА САН - если несколько доз лекарственного средства БОРТЕЗА САН в цикле пропущены (≥ 3 доз при введении два раза в неделю или ≥ 2 доз при введении 1 раз в неделю) Дозу лекарственного средства БОРТЕЗА САН следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2) Негематологическая токсичность ≥ III степени Применение лекарственного средства БОРТЕЗА САН следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем БОРТЕЗА САН можно снова вводить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м 2 или с 1 до 0,7 мг/м 2). При невропатической боли, вызванной бортезомибом, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного средства БОРТЕЗА САН, как указано в таблице 7. Относительно мелфалана и преднизона см. также инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия) Комбинированная терапия с дексаметазоном Лекарственное средство БОРТЕЗА САН вводят путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендованной дозе 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕЗА САН должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й день цикла лечения препаратом БОРТЕЗА САН. Применять четыре цикла лечения этой комбинацией. Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом. Лекарственное средство БОРТЕЗА САН вводить путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендованной дозе 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 в 28-дневном цикле лечения. Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕЗА САН должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом БОРТЕЗА САН. Талидомид нужно применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 10). Применять четыре цикла лечения. Пациентам с хотя бы частичным ответом на лечение рекомендовано получить два дополнительных цикла терапии. Таблица 10 Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства БОРТЕЗА САН при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, подлежащим трансплантации гемопоэтических стволовых клеток БОРТЕЗА САН + Dx Циклы 1–4 Неделя 1 2 3 БОРТЕЗА САН (1,3 мг/м 2 ) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - БОРТЕЗА САН + Dx + Т Цикл 1 Неделя 1 2 3 4 БОРТЕЗА САН (1,3 мг/м 2 ) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (50 мг) Ежедневно Ежедневно - - Т (100 мг) а - - Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - - Циклы 2–4 b БОРТЕЗА САН (1,3 мг/м 2 ) День 1, 4 День 8, 11 Перерыв Перерыв Т (200 мг) а Ежедневно Ежедневно Ежедневно Ежедневно Dx (40 мг) День 1, 2, 3, 4 День 8, 9, 10, 11 - - Dx – дексаметазон; Т – талидомид. а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели первого цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг. b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после четырех циклов лечения, можно провести не более шести циклов лечения. Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами для проведения трансплантации См. рекомендации по коррекции дозы при применении лекарственного средства БОРТЕЗА САН в виде монотерапии. В случае необходимости применения лекарственного средства БОРТЕЗА САН с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств. Нелеченая мантийноклеточная лимфома Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) Рекомендуемая доза лекарственного средства БОРТЕЗА САН составляет 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Рекомендуется применять шесть циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить два дополнительных цикла терапии. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕЗА САН должно проходить не менее 72 часов. Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого трехнедельного цикла лечения препаратом БОРТЕЗА САН: ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2, циклофосфамид — 750 мг/м 2, доксорубицин — 50 мг/м 2. Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м 2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения препаратом БОРТЕЗА САН. Рекомендации по коррекции дозирования для пациентов с нелеченой мантийно-клеточной лимфомой. Перед началом нового цикла лечения: количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) должно быть ≥ 1500 кл/мкл; количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки; уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл; негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или исходному уровню. Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести (см. также раздел «Особенности применения»). Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 11. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов в соответствии с местными стандартными протоколами. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Необходимо оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении. Таблица 11 Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой Токсичность Изменение дозы или приостановка лечения Гематологическая токсичность · Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, длящаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл. Следует приостановить применение лекарственного средства БОРТЕЗА САН на срок до 2 недель, пока АБН не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл. · Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение лекарственного средства БОРТЕЗА САН. · Если токсичность уменьшается (АБН восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение препаратом БОРТЕЗА САН можно возобновить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м 2 или с 1 до 0,7 мг/м 2). · Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или АБН составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения лекарственного средства БОРТЕЗА САН (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения), отложить введение дозы лекарственного средства БОРТЕЗА САН. Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением лекарственного средства БОРТЕЗА САН. Применение лекарственного средства БОРТЕЗА САН следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем лечение можно возобновить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м 2 или с 1 до 0,7 мг/м 2). При нейропатической боли, вызванной бортезомибом, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного средства БОРТЕЗА САН, как указано в таблице 7. Если бортезомиб применяется с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы при возникновении токсичности. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Исследований применения бортезомиба у пациентов пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов. В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийно-клеточной лимфомой диапазон возраста 42,9 % пациентов составлял 65–74 лет, а 10,4 % пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с нарушениями функции печени Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение препаратом БОРТЕКСА САН с дозы 0,7 мг/м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Таблица 12 Рекомендации по изменению начальных доз лекарственного средства БОРТЕКСА САН пациентам с нарушениями функции печени Степень нарушения функции печени* Уровень билирубина Уровень АСТ Коррекция начальной дозы Легкая ≤ 1,0 × ВГН > ВГН Не требуется > 1,0–1,5 × ВГН Любой Не требуется Умеренная > 1,5–3 × ВГН Любой Уменьшение дозы лекарственного средства БОРТЕКСА САН до 0,7 мг/м 2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата. Тяжелая > 3 × ВГН Любой АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы. * На основе классификации степеней тяжести нарушения функции печени (легкая, умеренная и тяжелая) Национального института рака (США). Пациенты с нарушениями функции почек На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м 2 ), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м 2 ). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Дети Безопасность и эффективность бортезомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозированию предоставить невозможно. Способ применения БОРТЕКСА САН, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл доступен для подкожного введения, а после разведения также для внутривенного введения. БОРТЕКСА САН не следует вводить другими путями. Интратекальное введение привело к летальному исходу. Внутривенно БОРТЕКСА САН, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл сначала нужно разводить до 1 мг/мл (см. раздел «Особенности применения»), а после разведения вводить в виде 3–5-секундной болюсной внутривенной инъекции через периферический или центральный внутривенный катетер. После этого катетер следует промыть раствором 0,9 % натрия хлорида для инъекций. Между последовательными дозами лекарственного средства БОРТЕКСА САН должно пройти не менее 72 часов. Подкожно БОРТЕКСА САН, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл вводить подкожно в бедро (правое или левое) или живот (справа или слева). Раствор вводить подкожно под углом 45–90°. Для последовательных инъекций следует менять места инъекций. Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор лекарственного средства БОРТЕКСА САН с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить внутривенно. При применении лекарственного средства БОРТЕЗА САН совместно с другими препаратами см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов. Дети Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Передозировка У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в 2 раз сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Доклинические исследования фармакологической безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы см. в разделе «Фармакологические свойства». Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или изотропные препараты) и температуру тела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Побочные реакции Краткое описание профиля безопасности Среди тяжелых побочных реакций в процессе лечения бортезомибом нечасто наблюдались сердечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочная гипертензия, синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства, редко — вегетативная нейропатия. Наиболее частыми побочными реакциями в процессе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Табличный перечень побочных реакций Множественная миелома Исследователи считали побочные реакции, приведенные в таблице 13, по меньшей мере возможно или вероятно причинно связанными с бортезомибом. Данные о побочных реакциях получены от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2, эти данные включены в таблицу 13. Всего бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1 /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не можно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в процессе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговый период. Таблица 13 была создана с помощью версии 14.1 MedDRA. Таблица 13 Побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в ходе клинических исследований, и побочные реакции из постмаркетинговых источников независимо от показаний Системы органов Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Часто Опоясывающий лишай (включая disseminированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* Нечасто Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* Редко Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна–Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, посвирусный синдром усталости Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы) Редко Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечноклеточная карцинома, опухолевый рост, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование* Система крови и лимфатическая система Очень часто Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* Часто Лейкопения*, лимфопения* Нечасто Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # Редко Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия неуточнённая, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру) #, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Иммунная система Нечасто Ангионевротический отёк #, гиперчувствительность* Редко Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексные реакции III типа Эндокринная система Нечасто Синдром Иценко–Кушинга*, гипертиреоз*, неадекватная секреция антидиуретического гормона Редко Гипотиреоз Нарушения метаболизма Очень часто Снижение аппетита Часто Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушения уровня ферментов* Нечасто Синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушения уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости Редко Гипермагниемия*, ацидоз, нарушения электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя Психика Часто Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна* Нечасто Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение Редко Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо Нервная система Очень часто Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто Моторная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* Нечасто Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушения координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, нарушения речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушения рефлексов*, паросмия Редко Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена — Барре #, демиелинизирующая полинейропатия # Органы зрения Часто Отёк глаз*, нарушения зрения*, конъюнктивит* Нечасто Глазные кровоизлияния*, инфекции век*, халазион #, блефарит #, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, увеличение слезотечения, выделения из глаз Редко Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (включая болезни век), приобретённый дакриоцистит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва #, различные степени ухудшения зрения (вплоть до слепоты)* Органы слуха и вестибулярный аппарат Часто Вертиго* Нечасто Дизакузия (в т. ч. тиннитус)*, снижение слуха (вплоть до глухоты), дискомфорт в ушах* Редко Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха Сердце Нечасто Тампонада сердца #, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, пальпитация, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия Редко Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), желудочковая тахикардия типа пируэт (torsades de pointes), нестабильная стенокардия, нарушения работы клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла Сосуды Часто Артериальная гипотензия*, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия* Нечасто Нарушения мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т. ч. паранефральная)*, нарушения периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* Редко Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность Дыхательная система Часто Диспноэ*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* Нечасто Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание Редко Лёгочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз лёгких, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальная болезнь лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сдавливания в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей Желудочно-кишечный тракт Очень часто Тошнота и рвота*, диарея*, запор Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм Нечасто Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, отёк губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желёз* Редко Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перforации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекаций, проктальгия, аномальные испражнения Гепатобилиарная система Часто Нарушение уровня печёночных ферментов* Нечасто Гепатотоксичность (в т. ч. Печёночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда — Киари, цитомегаловирусный гепатит, печёночное кровоизлияние, холелитиаз (Примечание: фрагмент начинается с середины перечня; ниже переведён текст полностью.)

Кожа и подкожные ткани Часто: Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи Нечасто: Многоформная эритема, крапивница, острый febrile нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса — Джонсона #, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни #, акне*, пузыри*, нарушения пигментации кожи* Редко: Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое livedo, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей

Опорно-двигательный аппарат Очень часто: Миалгия*, боль в мышцах и костях* Часто: Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость Нечасто: Подергивание мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатия*, ощущение тяжести Редко: Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления опорно-двигательной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста

Почки и мочевыводящие пути Часто: Нарушение функции почек* Нечасто: Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, полакиурия Редко: Раздражение мочевого пузыря

Репродуктивная система и молочные железы Нечасто: Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция Редко: Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичка, воспаление придатков яичка, боль в области таза, язвы вульвы

Врождённые, семейные и генетические расстройства Редко: Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз

Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: Пирексия*, утомляемость, астения Часто: Отёки (в т. Ч. периферические), озноб, боль*, общее недомогание* Нечасто Нарушение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с установкой катетера*, ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции* Редко Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела Лабораторные показатели Часто Снижение массы тела Нечасто Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонения показателей анализа крови*, увеличение уровня C-реактивного белка Редко Отклонение от нормы газов крови*, отклонения на ЭКГ (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонения в анализе мочи* Процедурные осложнения Нечасто Падение, спутанность сознания Редко Трансфузионные реакции, переломы*, дрожание*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения* Хирургические и медицинские процедуры Редко Активация макрофагов * Обобщение нескольких терминов MedDRA. # Данные из постмаркетинговых источников независимо от показаний. Мантийно-клеточная лимфома Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийно-клеточной лимфомой, которые получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BzR-CAP), и 242 пациентам, получавшим винкристин, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (BzR-CAP), были инфекция вируса гепатита B (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийно-клеточной лимфомой сопровождалось большей (≥ 5 %) частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексии, пневмонии, стоматита и заболеваний волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой. Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме BzR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме BzR-CAP, приведены в таблице 14. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме BzR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно были связаны с бортезомибом, основываясь на опыте применения в ходе исследований у пациентов с множественной миеломой. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не могут быть определены по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьёзности. Таблицу 14 было составлено с помощью версии 16 MedDRA. Таблица 14 Нежелательные реакции, возникавшие у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших лечение по схеме VcR-CAP в клинических исследованиях Системы органов Частота Нежелательные реакции Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония* Часто Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), herpesvirus-инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* Нечасто Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония Система крови и лимфатическая система Очень часто Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* Нечасто Панцитопения* Иммунная система Часто Гиперчувствительность* Нечасто Анафилактическая реакция Нарушения обмена веществ Очень часто Снижение аппетита Часто Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости Нечасто Синдром лизиса опухоли Психика Часто Расстройства сна* Нервная система Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* Часто Нейропатия*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия Нечасто Нарушения вегетативной нервной системы Органы зрения Часто Нарушения зрения* Органы слуха и вестибулярный аппарат Часто Дизакузия (в т. ч. тиннитус)* Нечасто Вертиго*, снижение слуха (вплоть до глухоты) Сердце Часто Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* Нечасто Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. Кардиогенный шок) Сосуды Часто Артериальная гипертензия*, артериальная гипотензия*, ортостатическая гипотензия Дыхательная система Часто Диспноэ*, кашель*, икота Нечасто Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый) Желудочно-кишечный тракт Очень часто Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор Часто Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в ротовой полости*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости* Нечасто Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)* Гепатобилиарная система Часто Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения функции печени) Нечасто Печеночная недостаточность Кожа и подкожные ткани Очень часто Заболевания волос* Часто Зуд*, дерматит*, высыпания* Опорно-двигательный аппарат Часто Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боль в конечностях Почки и мочевыделительная система Часто Инфекции мочевыводящих путей* Общее состояние и состояние места введения Очень часто Пирексия*, утомляемость, астения Часто Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, общее недомогание* Лабораторные показатели Часто Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела * Обобщение нескольких терминов MedDRA. Описание отдельных побочных реакций Реактивация вируса Herpes zoster Множественная миелома Противовирусную профилактику проводили у 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не получавших противовирусные препараты, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные препараты. Мантийноклеточная лимфома Противовирусную профилактику проводили у 137 из 240 пациентов (57 %), получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме BzR-CAP. О перизывающем опоясывающем лишае в этой группе наблюдалось у 10,7 % пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, применявших противовирусные средства. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) Мантийно-клеточная лимфома Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме BzR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была сходной в обеих группах лечения (0,8 % в группе BzR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP). Периферическая нейропатия при комбинированном лечении Множественная миелома В ходе исследований, в которых бортезомиб применялся в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 15). Таблица 15 Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) на протяжении индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН Показатели периферической нейропатии IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N = 239) BzDx (N = 239) TDx (N = 126) BzTDx (N = 130) Частота ПН (%) Все степени ПН ≥ II степень ПН ≥ III степень ПН 3 1 ˂1 15 10 5 12 2 0 45 31 5 Прерывание лечения из-за ПН (%) ˂1 2 1 5 VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BzDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон. Примечание. Периферическая нейропатия включает периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию. Мантийно-клеточная лимфома В исследовании LYM-3002, в котором бортезомиб применяли с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (R-CAP), частота периферической нейропатии в комбинированной схеме представлена в таблице 16. Таблица 16 Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийно-клеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН Показатели периферической нейропатии BzR-CAP (N = 240) R-CHOP (N = 242) Частота ПН (%) Все степени ПН 30 29 ≥ II степень ПН 18 9 ≥ III степень ПН 8 4 Прерывание лечения из-за ПН (%) 2 ˂1 BzR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизолон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон. Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию. Пациенты пожилого возраста с мантийно-клеточной лимфомой В группе лечения по схеме BzR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 лет, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьезных побочных реакций составила 68 % в группе BzR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP. Известные различия профиля безопасности бортезомиба в виде монотерапии при применении внутривенно и подкожно В ходе исследования фазы III у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферической нейропатии была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферической нейропатии III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %. У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы была необходима 2 пациентам. У двух пациентов (1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота летальных случаев в течение лечения составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составила 18 % и 9 % в группе внутривенного введения. Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы В ходе исследования применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, нежелательные реакции всех степеней тяжести, возникавшие по меньшей мере у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua . Срок годности 2 лет. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме приведенных в разделе «Способ применения и дозы». Упаковка 1 флакон с порошком в картонной коробке. Категория отпуска По рецепту.

Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Индия.