Бісептол 200 мг/40 мг/5 мл, суспензия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БИСЕПТОЛ (BISEPTOL)

Действующие вещества: сульфаметоксазол/триметоприм; 5 мл суспензии содержат сульфаметоксазола 200 мг, триметоприма 40 мг; вспомогательные вещества: полиэтиленгликоль (макрогол) гидроксистеарат, натрия кармеллоза, алюминия-магния силикат, кислоты лимонной моногидрат, натрия гидрофосфат додекагидрат, метилпарагидроксибензоат (Е 218), пропилпарагидроксибензоат (Е 216), мальтитол жидкий, сахарин натрия, ароматизатор клубничный (ароматические вещества, пропиленгликоль), пропиленгликоль, вода очищенная.

Оральная суспензия. Основные физико-химические свойства: суспензия белого или светло-кремового цвета с клубничным запахом.

Противомикробные средства для системного применения; комбинация сульфаниламидов и триметоприма и его производных. Код АТХ J01E E01.

Антибактериальное действие котримоксазола in vitro распространяется как на грамположительные, так и на грамотрицательные возбудители, в том числе на нижеуказанные микроорганизмы, хотя чувствительность может зависеть от географической зоны. Обычно чувствительные возбудители (МИК (минимальная ингибирующая концентрация) 90 ≤ 2 мг/л [триметоприм]; ≤ 38 мг/л [сульфаметоксазол]) Кокки: Moraxella catarrhalis. Грамотрицательные палочки: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, другие Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, другие Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, другие Serratia spp., Yersinia enterocolitica, другие Yersinia spp., Vibrio cholerae. Различные грамотрицательные палочки: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei. На основании клинического опыта такие возбудители также считаются чувствительными: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis jiroveci (P.carinii), Cyclospora cayetanensis. Частично чувствительные возбудители (МИК 90 = 4 мг/л [триметоприм]; = 76 мг/л [сульфаметоксазол]) Кокки: Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинрезистентные), Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные), Streptococcus pneumoniae (чувствительный к пенициллину, резистентный к пенициллину). Грамотрицательные палочки: Haemophilus influenzae (β-лактамазопозитивный, β-лактамазоотрицательный), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, другие Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (ранее Xanthomonas maltophilia). Различные грамотрицательные палочки: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (особенно A. baumanii), Aeromonas hydrophila. Резистентные возбудители (МИК 90 ≥ 8 мг/л [триметоприм]; ≥ 152 мг/л [сульфаметоксазол]) Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, другие исключительно анаэробные возбудители. При применении Бисептола на эмпирической основе необходимо учитывать местную распространенность резистентности к котримоксазолу среди бактерий, вызывающих инфекцию, по поводу которой проводится лечение. При инфекциях, вызванных умеренно чувствительными возбудителями, следует провести тесты на чувствительность для исключения резистентности. Чувствительность к котримоксазолу можно определять с помощью стандартных методов, таких как метод дисков или метод разведения, рекомендованных Институтом клинических и лабораторных стандартов (ИКЛС). ИКЛС рекомендует использовать нижеуказанные критерии чувствительности: Метод дисков, диаметр зоны подавления роста (мм) Метод разведения,** МИК (мг/мл) ТМ + СМЗ Чувствительные ³ 16 £ 2 + £ 38 Частично чувствительные 11–15 4 + 76 Стойкие £ 10 ³ 8 + ³ 152 Диск: 1,25 мкг триметоприма и 23,75 мкг сульфаметоксазола. ** Триметоприм (ТМ) и сульфаметоксазол (СМЗ) в соотношении 1 к 19. Развитие резистентности, перекрестная резистентность. Резистентность к котримоксазолу во время лечения развивается лишь в редких случаях. Между всеми сульфаниламидами существует перекрестная резистентность; перекрестная резистентность к химически не родственным антибиотикам в результате приобретения резистентности к котримоксазолу не развивается. Синергизм, антагонизм. Наблюдается выраженный синергизм между сульфаметоксазолом и триметопримом. Этот синергизм в большинстве случаев проявляется даже при наличии резистентности к одному из двух компонентов препарата.

За клинически значимыми фармакокинетическими свойствами триметоприм и сульфаметоксазол в значительной мере схожи. Всасывание. После перорального приёма триметоприма и сульфаметоксазола эти препараты быстро и почти полностью всасываются (биодоступность 80–100 %) в верхних отделах пищеварительного тракта. После однократного приёма дозы 160 мг триметоприма + 800 мг сульфаметоксазола максимальная концентрация в плазме 1,5–3 мг/л для триметоприма и 40–80 мг/л для сульфаметоксазола достигается в течение 1–4 часов. Если приём повторяется каждые 12 часов, то равновесная концентрация в плазме сульфаметоксазола и триметоприма в большинстве случаев на 50–100 % выше, чем после однократного перорального приёма. Уровень в плазме крови пропорционален дозе. Влияние пищи на кинетику действующих веществ Бисептола не изучалось. Когда суспензию триметоприма принимают после еды, абсорбция меньше, чем при приёме натощак, хотя скорость всасывания под действием обычной пищи не меняется. Распределение. Объём распределения триметоприма и сульфаметоксазола составляет примерно 1,2–1,5 л/кг и 0,15‑0,36 л/кг соответственно. При вышеупомянутых концентрациях 42–46 % триметоприма и 66 % сульфаметоксазола связываются с белками плазмы крови. Исследования на животных и с участием людей показали, что котримоксазол хорошо проникает в ткани. Значительное количество триметоприма и незначительное количество сульфаметоксазола переходит из кровотока в интерстициальную жидкость и другие внесосудистые жидкости организма. Концентрация триметоприма и сульфаметоксазола может быть повышенной в воспалённых тканях. Триметоприм и сульфаметоксазол были обнаружены в плаценте плода, пуповинной крови, амниотической жидкости и тканях плода (печени, лёгких), что подтверждает проникновение этих веществ через плацентарный барьер. Как правило, концентрация триметоприма близка по значению к концентрации в кровотоке матери, тогда как уровень сульфаметоксазола у плода ниже. Оба вещества проникают в грудное молоко. Концентрация в грудном молоке близка по значению (триметоприм) или ниже (сульфаметоксазол) по сравнению с концентрацией препарата в плазме крови матери. Метаболизм. Около 50–70 % дозы триметоприма и 10–30 % сульфаметоксазола выводится с мочой в неизменённом виде. Основные метаболиты триметоприма – 1- и 3-оксиды и 3’- и 4’-гидроксипроизводные; некоторые из метаболитов являются активными. Сульфаметоксазол метаболизируется в печени преимущественно путём N 4 -ацетилирования и в меньшей степени путём глюкуронизации; его метаболиты неактивны. Выведение. При нормальной функции почек периоды полувыведения обоих компонентов очень близки по значению (в среднем 10 часов для триметоприма и 11 часов для сульфаметоксазола). Общий уровень клиренса составляет около 100 мл/мин для триметоприма и 20 мл/мин для сульфаметоксазола. Период полувыведения триметоприма у детей примерно равен половине периода полувыведения у взрослых, тогда как существенных различий в отношении сульфаметоксазола не наблюдается. Оба вещества и их метаболиты выводятся преимущественно почками как путём клубочковой фильтрации, так и за счёт канальцевой секреции. Концентрация триметоприма и сульфаметоксазола в моче примерно в 100 и в 5 раз выше, чем соответствующая концентрация в плазме крови. Уровень почечного клиренса составляет 20–80 мл/мин для триметоприма и 1–5 мл/мин для сульфаметоксазола. Оба вещества обнаружены в кале в незначительном количестве. Фармакокинетика в особых группах пациентов. У пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с нарушением функции почек периоды полувыведения обоих компонентов препарата увеличиваются, что обусловливает необходимость соответствующей коррекции дозы. Несмотря на то, что кинетика, особенно триметоприма, у пациентов с нарушением функции печени не претерпевает существенных изменений, показана осторожность при применении Бисептола в высоких дозах при тяжёлом нарушении функции печени. Определение уровня препарата в крови и коррекция дозы необходимы при применении гемодиализа. Клинические характеристики.

Инфекции, вызванные чувствительными к котримоксазолу микроорганизмами, а именно: - инфекции верхних и нижних дыхательных путей и инфекции уха: обострение хронического бронхита, бронхоэктазы, пневмония (в том числе пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci), синусит, средний отит; - инфекции мочеполовой системы: острый и хронический цистит, пиелонефрит, уретрит, простатит; - инфекции пищеварительного тракта, включая брюшной тиф и паратиф (в том числе лечение хронических носителей) и холеру (как дополнение к восстановлению жидкости и электролитов); - другие бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами: острый бруцеллез, нокардиоз, актиномицетома (за исключением вызванной истинными грибками), южноамериканский бластомикоз (Paracoccidioides brasiliensis). При остеомиелите – как препарат последней линии (например, если противопоказан ванкомицин), если доказана чувствительность мультирезистентных возбудителей к котримоксазолу. Следует соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибиотиков, особенно рекомендации по применению с целью предотвращения повышения резистентности к антибиотикам.

- Гиперчувствительность к действующим веществам, к сульфонамидам, триметоприму или к любому из вспомогательных веществ. - Выраженное паренхиматозное заболевание печени. - Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин), если нет возможности периодически определять концентрацию триметоприма и сульфаметоксазола в плазме крови. - Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом фолатов. - Иммунная тромбоцитопения, вызванная применением триметоприма и/или сульфонамидов. - Гематологические нарушения. - Комбинация с дофетилидом. - Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. - Не следует применять детям в возрасте до 2 месяцев. - Порфирия. - Последний триместр беременности и кормление грудью. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Повышение уровня дигоксина в крови может развиваться при одновременном лечении котримоксазолом, особенно у пациентов пожилого возраста. Котримоксазол может угнетать печеночный метаболизм фенитоина. После применения котримоксазола в обычных клинических дозах наблюдалось увеличение периода полувыведения фенитоина на 39 % и уменьшение скорости метаболического клиренса на 27 %. При одновременном приеме обоих препаратов следует учитывать вероятность нежелательного усиления эффекта фенитоина. Необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами, следует контролировать уровень фенитоина в плазме крови. Эффективность трициклических антидепрессантов может снижаться при одновременном применении котримоксазола. Сульфаниламиды, в том числе сульфаметоксазол, могут вытеснять метотрексат из мест связывания с белками плазмы крови и ухудшать почечный транспорт метотрексата, повышая таким образом концентрацию свободного метотрексата и усиливая его действие. Котримоксазол может влиять на потребность в пероральных антидиабетических средствах. Подобно другим антибиотикам, Бисептол может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Поэтому пациенткам необходимо рекомендовать применение дополнительных противозачаточных мер во время лечения Бисептолом. При одновременном приеме индометацина и котримоксазола может повышаться уровень сульфаметоксазола в крови. У пациентов пожилого возраста, одновременно принимавших некоторые диуретики, преимущественно тиазидного ряда, наблюдалась повышенная частота случаев тромбоцитопении с пурпурой. Сообщалось, что котримоксазол может удлинять протромбиновое время у пациентов, принимающих антикоагулянт варфарин (сульфаметоксазол может вытеснять варфарин из соединения с альбуминами плазмы). На это взаимодействие следует обращать внимание при применении Бисептола у пациентов, которые уже принимают антикоагулянты. В таких случаях необходимо регулярно проверять протромбиновое время и контролировать время свертывания крови у пациентов. У пациентов, принимавших котримоксазол и циклоспорин после трансплантации почки, наблюдалось обратимое ухудшение функции почек, определяемое по повышению уровней сывороточного креатинина. Считается, что это взаимодействие обусловлено триметопримом. Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, принимавших комбинацию триметоприма и метотрексата (см. раздел «Особенности применения»). Триметоприм обладает низкой аффинностью к человеческой дигидрофолатредуктазе, при этом он способен потенцировать побочное действие метотрексата, что приводит к нежелательному гематологическому взаимодействию с метотрексатом, в частности при наличии других факторов риска, таких как пожилой возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек и снижение резерва костного мозга. Эти нежелательные побочные реакции могут возникать, в частности, при применении высоких доз метотрексата. Таким пациентам необходимо назначать фолиевую кислоту или фолинат кальция для противодействия влиянию на гемопоэз (неотложное лечение). Отдельные сообщения свидетельствуют о том, что у пациентов, принимающих препараты, содержащие пириметамин, с целью профилактики малярии в дозах, превышающих 25 мг пириметамина в неделю, при одновременном приеме котримоксазола может развиваться мегалобластная анемия. Сообщалось о случаях токсического делирия после одновременного приема Бисептола и амантадина. Существует подтверждение того, что триметоприм может взаимодействовать с дофетилидом за счет торможения почечной транспортной системы. При одновременном приеме триметоприма в дозе 160 мг в комбинации с сульфаметоксазолом в дозе 800 мг 2 раза в сутки и дофетилидом в дозе 500 мкг 2 раза в сутки в течение 4 дней наблюдалось увеличение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) дофетилида на 103 % и максимальной концентрации в плазме (Cmax) на 93 %. Дофетилид может вызывать серьезные желудочковые аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT, в том числе двунаправленную желудочковую тахикардию (пируэтного типа), которые напрямую зависят от плазменной концентрации дофетилида. Одновременный прием дофетилида и триметоприма противопоказан. Следует соблюдать осторожность, если пациент принимает другие препараты, которые могут вызвать гиперкалиемию. Также одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (котримоксазола) и спиронолактона может привести к клинически значимой гиперкалиемии. Одновременное применение с котримоксазолом может увеличить системную экспозицию лекарственных средств, которые метаболизируются в основном с помощью CYP2C8, в частности паклитаксела, амиодарона, дапсона, репаглинида, розиглитазона и пиоглитазона. Паклитаксел и амиодарон имеют узкий терапевтический индекс. Если пациент получает паклитаксел или амиодарон, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного антибиотика. И дапсон, и котримоксазол могут вызывать метгемоглобинурию. За пациентами, получающими дапсон в комбинации с котримоксазолом, следует наблюдать на предмет метгемоглобинурии. По возможности следует назначить альтернативные методы лечения. Влияние на лабораторные показатели. Бисептол, а именно входящий в его состав триметоприм, может повлиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке крови, проводимого методом конкурентного связывания с белками с использованием бактериальной дигидрофолатредуктазы в качестве лиганда. Однако при определении метотрексата радиоиммунным методом интерференции не возникает. Бисептол может изменять реакцию определения креатинина с помощью щелочного пикрата по методу Яффе (повышает уровень креатинина примерно на 10 %). Функциональные нарушения канальцевой секреции креатинина могут давать ложное снижение уровня клиренса креатинина. Назначение котримоксазола в дозе 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 % (в отношении триметоприма). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола.

Бисептол следует с осторожностью применять пациентам с аллергией в анамнезе или бронхиальной астмой. В зависимости от дозы и продолжительности лечения возможно повышение риска тяжёлых побочных реакций у пациентов пожилого возраста, пациентов с осложнёнными состояниями, такими как нарушение функции печени и/или почек, а также у пациентов, которые одновременно принимают другие лекарственные средства. Хотя и редко, сообщалось о летальных исходах в связи с побочными реакциями, а именно со стойкими патологическими изменениями клеточного состава крови (дискразией), синдромом Стивенса – Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом (синдромом Лайелла) и молниеносным некрозом печени. После применения сульфаметоксазола наблюдались проявления опасных для жизни реакций (синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза (ТЭН)). Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах поражений кожных покровов и необходимости тщательного наблюдения за данной реакцией. Наибольший риск развития изменений со стороны кожи, связанных с синдромом Стивенса – Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом, выявляется в течение первых недель лечения препаратом. Если появятся кожные симптомы синдрома Стивенса – Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, кожная пузырчатая сыпь или энантемы), следует прекратить применение сульфаметоксазола. Наилучшие результаты лечения при появлении синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза достигаются в случае их ранней диагностики и немедленного прекращения приёма подозреваемого продукта. Ранняя диагностика связана с лучшим прогнозом. Если у пациента диагностирован синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, нельзя повторно принимать сульфаметоксазол. Описаны редкие случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламидов, в том числе: синдром Стивенса – Джонсона, ТЭН, острый некроз печени, агранулоцитоз, мегалобластная анемия и другие поражения костного мозга, а также повышенная чувствительность со стороны дыхательных путей. Кроме исключительных случаев, Бисептол не следует назначать пациентам с серьёзными стойкими изменениями клеточного состава крови. Время от времени препарат назначали пациентам, получавшим цитотоксические средства для лечения лейкемии, при этом не наблюдалось признаков каких-либо побочных эффектов со стороны костного мозга или периферической крови. Учитывая вероятность гемолиза, Бисептол не следует назначать пациентам с некоторыми гемоглобинопатиями (Hb-Цюрих, Hb-Кёльн), за исключением случаев крайней необходимости и только в минимальных дозах. Лечение следует немедленно прекратить при первом появлении кожной сыпи или любых других серьёзных побочных реакций. Чтобы свести к минимуму риск побочных реакций, продолжительность лечения Бисептолом должна быть как можно меньшей, в том числе у пациентов пожилого возраста. При нарушении функции почек дозирование нужно корректировать в соответствии с инструкциями по дозированию, изложенными в разделе «Способ применения и дозы». У больных СПИДом, получавших котримоксазол для лечения инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci, побочные реакции, такие как сыпь, лихорадка, лейкопения, повышение уровня сывороточных аминотрансфераз, гипокалиемия и гипонатриемия, встречаются чаще. Тяжёлая стойкая диарея во время или после лечения может указывать на псевдомембранозный колит, требующий неотложного лечения. В таких случаях необходимо прекратить приём Бисептола и начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия (например, назначить ванкомицин по 250 мг 4 раз в сутки перорально). Антиперистальтические препараты в таких случаях противопоказаны. Если Бисептол принимают в течение длительного периода времени (дольше 14 дней), необходим регулярный общий анализ крови. Следует рассмотреть назначение фолиевой кислоты в течение лечения, однако следует учитывать возможное влияние на антибактериальную эффективность. В редких случаях, обычно у истощённых больных, при применении сульфаниламидов наблюдались кристаллы в моче. Во время длительного лечения необходимо проводить мониторинг функции почек и мочевыделительной системы, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Чтобы предотвратить развитие кристаллурии на фоне лечения, следует обеспечить достаточное потребление жидкости и диурез. Наличие кристаллов в свежей моче отмечалось редко, но наблюдались в охлаждённой моче пациентов в период лечения. У пациентов с гипоальбуминурией риск образования кристаллов может повышаться. Поскольку Бисептол, подобно другим антибиотикам, может уменьшать эффект пероральных контрацептивов, пациенткам необходимо советовать использовать дополнительные противозачаточные меры во время лечения Бисептолом. Длительное лечение Бисептолом может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов и грибов. В случае суперинфекции необходимо немедленно начать соответствующее лечение. При лечении пациентов с порфирией или нарушением функции щитовидной железы необходима осторожность. У пациентов пожилого возраста или пациентов с нарушением функции почек могут наблюдаться изменения со стороны крови, указывающие на дефицит фолиевой кислоты. Они исчезают после назначения фолиевой кислоты. Необходима осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска развития дефицита фолиевой кислоты, которыми являются, например, лечение фенитоином или другими антагонистами фолиевой кислоты и недостаточное питание. Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, принимавших комбинацию триметоприма и метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Установлено, что триметоприму свойственно побочное действие на метаболизм фенилаланина. Однако это не касается пациентов с фенилкетонурией, придерживающихся соответствующей диеты. Лица с «медленным ацетилированием» имеют повышенный риск реакций идиосинкразии на сульфаниламиды. У пациентов с риском гиперкалиемии и гипонатриемии оправдан тщательный контроль калия и натрия в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию, и спиронолактона может привести к тяжёлой гиперкалиемии. Следует избегать назначения пациентам с риском или подозрением на развитие порфирии. Применение триметоприма и сульфаметоксазола было связано с обострением порфирии. Респираторная токсичность При лечении сульфаметоксазолом/триметопримом сообщалось о очень редких тяжёлых случаях респираторной токсичности, иногда переходившей в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Лёгочные проявления, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками лёгочных инфильтратов, и ухудшение лёгочной функции могут быть предвестниками ОРДС. В таких обстоятельствах применение сульфаметоксазола/триметоприма следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) Очень редко сообщалось о случаях возникновения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у пациентов, получавших сульфаметоксазол/триметоприм. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – это угрожающий жизни синдром патологической иммунной активации, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние проявления патологической иммунной активации, следует незамедлительно обследовать. Если установлен диагноз гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, лечение сульфаметоксазолом/триметопримом следует прекратить. Поскольку в состав вспомогательных веществ входит мальтитол жидкий, пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать это лекарственное средство. Мальтитол жидкий может оказывать мягкое слабительное действие. Лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, поэтому может вызывать аллергические реакции (возможно отсроченные). Лекарственное средство содержит полиэтиленгликоля (макрогола) гидроксистеарат, поэтому может вызывать головную боль, раздражение желудочно-кишечного тракта и диарею. В 5 мл данного лекарственного средства содержится 38 мг натрия. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия.

Беременность. Триметоприм и сульфаметоксазол проникают через плацентарный барьер, их безопасность у беременных женщин не установлена. Триметоприм является антагонистом фолиевой кислоты, а в ходе исследований на животных высокие дозы котримоксазола вызывали пороки развития. Контрольные клинические исследования выявили возможную связь между применением антагонистов фолиевой кислоты и врожденными пороками развития у человека, поэтому не рекомендуется назначать лекарственное средство в период беременности, особенно в первом триместре, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. Если лекарственное средство назначают во время беременности, следует рассмотреть возможность назначения фолиевой кислоты. Применение в третьем триместре беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сульфаметоксазол конкурирует с билирубином за связывание с альбуминами плазмы крови, вследствие чего значительное количество лекарственного средства проникает через плацентарный барьер и сохраняется в крови новорожденного в течение нескольких дней. Вследствие этого возможно развитие и обострение гипербилирубинемии и связанной с ней ядерной желтухи, если лекарственное средство применяли матери за несколько дней до родов. Данный теоретический риск имеет особое значение у новорожденных с повышенным риском гипербилирубинемии, то есть у недоношенных детей или детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Грудное вскармливание. Поскольку триметоприм и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко, грудное вскармливание во время приема Бисептола не рекомендуется. Если необходимо применение лекарственного средства, грудное вскармливание следует прекратить.

Бисептол обычно не оказывает непосредственного влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако существует вероятность возникновения нежелательных эффектов со стороны нервной системы и психики, которые могут влиять на эту способность, в некоторых случаях – в значительной степени (см. раздел «Побочные реакции»).

Бисептол следует принимать каждые 12 часов. Бисептол лучше всего применять после еды с достаточным количеством жидкости. При острых инфекциях Бисептол следует назначать на срок не менее 5 дней. Препарат применять перорально. Перед применением взбалтывать до получения однородной суспензии. 5 мл суспензии содержат 200 мг сульфаметоксазола и 40 мг триметоприма. К флакону прилагается мерный стаканчик с делениями. Дети и подростки 2–5 месяцев – 2,5 мл (утром и вечером) с интервалом 12 часов; 6 месяцев – 5 лет – 5 мл дважды в сутки с интервалом 12 часов; 6–12 лет – 10 мл дважды в сутки с интервалом 12 часов; Свыше 12 лет – 20 мл дважды в сутки с интервалом 12 часов. Режим дозирования примерно соответствует суточной дозе в 6 мг триметоприма и 30 мг сульфаметоксазола на 1 кг массы тела. При тяжёлых инфекциях дозы можно увеличить на 50 %. Взрослые Принимать по 20 мл суспензии каждые 12 часов. Минимальная доза для взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, а также при длительном лечении (более 14 дней) – 10 мл суспензии каждые 12 часов. В особо сложных случаях инфекции – 30 мл суспензии каждые 12 часов. Дозирование в особых случаях. Пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Рекомендуемая доза составляет до 20 мг триметоприма и до 100 мг сульфаметоксазола на 1 кг массы тела в сутки, разделённые на равные дозы для приёма каждые 6 часов в течение 14 дней. Максимальную дозу в зависимости от массы тела больного определяют по таблице: Масса тела, кг Дозы для приёма каждые 6 часов 8 5 мл 16 10 мл 24 15 мл 32 20 мл 40 25 мл 48 30 мл 64 40 мл 80 50 мл Для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, взрослым следует назначать 800 мг сульфаметоксазола и 160 мг триметоприма. Детям рекомендуется доза триметоприма 150 мг/м 2 /сутки и сульфаметоксазола 750 мг/м 2 /сутки, которую применяют за 2 равных приёма в течение 3 дней подряд. Суммарная суточная доза не должна превышать 320 мг триметоприма и 1600 мг сульфаметоксазола. При этом можно придерживаться следующих рекомендаций: Площадь поверхности тела, м 2 Дозы для приёма каждые 12 часов 0,26 2,5 мл 0,53 5 мл 1,06 10 мл Дозирование для больных с нарушением функции почек. Клиренс креатинина Рекомендуемый режим дозирования > 30 мл/мин 15–30 мл/мин < 15 мл/мин Обычная доза Половина обычной дозы Применять Бисептол не рекомендуется Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Если Бисептол показан пациентам на гемодиализе, его следует принимать первый раз в стандартной дозе, затем половину или треть стандартной дозы каждые 24–48 часов. Необходимо обеспечить мониторинг концентрации препарата в сыворотке крови и соответствующую коррекцию дозы.

Препарат можно применять детям от 2 месяцев. Бисептол не следует назначать недоношенным детям, а также новорождённым в течение первых 2 месяцев жизни ввиду повышенного риска ядерной желтухи (билирубиновой энцефалопатии).

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, колики, головная боль, вертиго, головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания, лихорадка, интеллектуальные и зрительные расстройства, желтуха, изменения состава крови, в тяжёлых случаях – кристаллурия, гематурия и анурия. Симптомы хронической передозировки: угнетение кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия), а также другие патологические изменения картины крови вследствие недостаточности фолиевой кислоты. Лечение (в зависимости от симптоматики): промывание желудка, применение лекарственных средств, вызывающих рвоту, усиление почечной экскреции путём форсированного диуреза (подщелачивание мочи способствует выведению сульфаметоксазола), гемодиализ (перитонеальный диализ неэффективен). Необходимо контролировать картину крови и уровень электролитов. При выраженных патологических изменениях картины крови или желтухе назначают специфическое лечение. Для устранения влияния триметоприма на кроветворение можно назначить фолинат кальция в дозе 3–6 мг внутримышечно в течение 5–7 дней.

Основными побочными реакциями являются кожные реакции и легкие желудочно-кишечные расстройства, наблюдаемые на фоне лечения примерно у 5 % случаев. Инфекции и паразитарные заболевания: грибковые инфекции, а именно кандидоз. Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, иммуногемолитическая, апластическая), метгемоглобинемия, панцитопения, нейтропения, полицитемия, гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Наиболее часто выявленные изменения со стороны крови были легкими, бессимптомными и обратимыми после прекращения приема препарата. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, а именно лихорадка, лекарственная лихорадка, ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, узелковый периартериит, аллергический васкулит, аллергический миокардит, эксфолиативный дерматит, системная красная волчанка, реакции гиперчувствительности. Нарушения обмена веществ и питания: повышение уровня калия в сыворотке крови – у значительной части пациентов с пневмонией, вызванной Pneumocystis jiroveci; высокие дозы триметоприма вызывают прогрессирующее, но обратимое повышение концентрации калия в сыворотке крови. У пациентов с нарушением обмена калия или почечной недостаточностью или у тех, кто принимает препараты, индуцирующие гиперкалиемию, триметоприм очень часто может вызвать гиперкалиемию (более чем у 60 % пациентов), даже при применении в рекомендованных дозах. У таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия. Гипонатриемия. Гипогликемия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, обычно развивается в первые несколько дней лечения. Особый риск имеют пациенты с нарушением функции почек, заболеваниями печени или недостаточным питанием, а также те, кто принимает высокие дозы триметоприма-сульфаметоксазола. Со стороны психики: галлюцинации, депрессия, апатия, бессонница, повышенная утомляемость, нарушения сна. Делирий и психоз, в том числе у пациентов пожилого возраста. Со стороны нервной системы: нейропатия (в том числе периферический неврит и парестезии), увеит. Асептический менингит или менингоподобные симптомы, атаксия, судороги, головокружение, шум в ушах, головная боль, головокружение. Со стороны органов дыхания: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией, одышка, кашель, поверхностное дыхание, легочные инфильтраты. Кашель, поверхностное дыхание, легочные инфильтраты могут быть ранними показателями дыхательной гиперчувствительности, которая очень редко имела летальный исход. Со стороны сосудистой системы: частота неизвестна – циркуляторный шок. Со стороны пищеварительного тракта: тошнота (с рвотой или без), анорексия, стоматит, глоссит, гингивит, диарея, псевдомембранозный энтероколит, острый панкреатит у тяжелобольных пациентов, гастрит, абдоминальная боль. Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня трансаминаз и билирубина, гепатит, холестаз, желтуха, некроз печени, синдром исчезновения желчных протоков, фульминантный гепатит, воспаление паренхимы печени. Со стороны кожи: высыпания. Эти побочные эффекты в большинстве случаев легкие и быстро исчезают после отмены препарата. Как и при приеме других лекарственных средств, содержащих сульфаниламиды, очень редкими побочными реакциями являются мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, пурпура Шёнляйна – Геноха, фоточувствительность. Неизвестно: Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и почечная недостаточность, олигурия, анурия, интерстициальный нефрит, повышенный уровень азота мочевины крови, повышенный уровень креатинина сыворотки крови, кристаллурия. Сульфаниламиды, в том числе Бисептол, могут усиливать диурез, в частности у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Препарат содержит метилпарагидроксибензоат (Е 218) и пропилпарагидроксибензоат (Е 216), которые могут вызывать аллергические реакции (возможно отсроченные). Нежелательные эффекты у ВИЧ-инфицированных пациентов: ВИЧ-инфицированные пациенты с частыми сопутствующими заболеваниями и их лечением обычно получают длительную профилактику или лечение пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, с применением высоких доз Бисептола. Помимо небольшого количества дополнительных побочных эффектов, профиль побочных эффектов у таких пациентов сходен с профилем у популяции пациентов, не инфицированных ВИЧ. Однако некоторые побочные эффекты наблюдаются чаще (примерно у 65 % пациентов) и часто являются более тяжелыми, что обусловливает необходимость прерывания курса лечения Бисептолом у 20–25 % пациентов. В частности, дополнительно или с более высокой частотой наблюдались следующие нежелательные реакции: Со стороны системы крови и лимфатической системы: преимущественно нейтропения, а также анемия, лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения, агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: лихорадка, обычно в связи с кожными высыпаниями, аллергические реакции, такие как ангионевротический отек, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, реакции гиперчувствительности. Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия. У таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови; гипонатриемия, гипогликемия. Со стороны психики: нарушения, острый психоз. Со стороны нервной системы: нейропатия (в том числе периферический неврит и парестезии), галлюцинации, увеит. Асептический менингит или менингоподобные симптомы, атаксия, судороги, тремор в покое по типу болезни Паркинсона, иногда в сочетании с апатией, судороги стоп и размашистая походка, головокружение, шум в ушах. Со стороны органов дыхания: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией. Со стороны сосудистой системы: циркуляторный шок. При применении сульфаметоксазола + триметоприма сообщалось о случаях циркуляторного шока, который часто сочетался с лихорадкой и отсутствием эффекта от стандартного лечения гиперчувствительности, преимущественно у иммунокомпрометированных пациентов. Со стороны пищеварительного тракта: анорексия, тошнота с рвотой или без, а также диарея, стоматит, глоссит, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов/трансаминаз, холестатическая желтуха, тяжелый гепатит. Со стороны кожи: макулопапулезные высыпания, которые быстро проходят после отмены препарата, обычно со зудом, фоточувствительность, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура Шёнляйна – Геноха. Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита). Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, азотемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, кристаллурия, сульфаниламиды, в том числе Бисептол, могут усиливать диурез, в частности у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Побочные реакции, связанные с инфекцией Pneumocystis jioverci (P.cairnii), вызывающей пневмоцистную пневмонию (ПЦП): тяжелые реакции повышенной чувствительности, кожные высыпания, лихорадка, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных трансаминаз, рабдомиолиз, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперкалиемия. При применении высоких доз в терапии ПЦП наблюдались тяжелые реакции повышенной чувствительности, потребовавшие прекращения приема препарата. При проявлении признаков угнетения функции костного мозга пациенту следует назначить коррекцию дефицита фолиевой кислоты (5–10 мг/день). Тяжелые реакции повышенной чувствительности наблюдались у пациентов с ПЦП, которым повторно назначалось лечение триметопримом и сульфаметоксазолом после перерыва в несколько дней. Рабдомиолиз наблюдали у ВИЧ-позитивных пациентов, принимающих котримоксазол с профилактической целью или для лечения ПЦП.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. После вскрытия флакон хранить с плотно закрытой крышкой в течение 8 месяцев. Не применять после истечения срока годности.

Флаконы из тёмного стекла по 80 мл с полиэтиленовой завинчивающейся крышкой. По 1 флакону с дозатором (мерный стаканчик с делениями) в картонной коробке.

По рецепту

Фармацевтический завод «ПОЛЬФАРМА» С.А. / Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A.

Отдел Медана в Сераце, ул. Владислава Локетка 10, 98-200 Серадз, Польша / Medana Branch in Sieradz, 10, Wladyslawa Lokietka Str., 98-200 Sieradz, Poland