Бісептол 480 80 мг+16 мг, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БИСЕПТОЛ 480 (BISEPTOL 480)

Действующие вещества: sulfamethoxazolum, trimethoprimum; 1 мл концентрата содержит сульфаметоксазола 80 мг, триметоприма 16 мг; вспомогательные вещества: пропиленгликоль, этанол 96 %, этаноламин, натрия гидроксид, натрия гидроксида 10 % раствор (для регулирования pH), вода для инъекций; 1 ампула (5 мл концентрата) содержит: сульфаметоксазола 400 мг и триметоприма 80 мг.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: бесцветная или светло-жёлтая жидкость.

Противомикробные средства для системного применения. Комбинации сульфаниламидов и триметоприма, включая его производные. Код АТХ J01Е Е01.

Бисептол 480 – антибактериальное лекарственное средство, которое содержит два активных вещества – сульфаметоксазол и триметоприм. Механизм действия. Активность in vitro: сульфаметоксазол ингибирует синтез фолиевой кислоты путём конкурентного антагонизма с парааминобензойной кислотой. Это является бактериостатическим действием. Триметоприм является ингибитором бактериальной дигидрофолатредуктазы и в зависимости от условий проявляет бактерицидное или бактериостатическое действие. Таким образом, триметоприм и сульфаметоксазол блокируют две последовательные стадии биосинтеза пуринов, а затем нуклеиновых кислот, необходимых для многих бактерий, что приводит к значительному взаимному потенцированию активности in vitro обоих компонентов. Развитие резистентности, перекрёстная резистентность. Резистентность к котримоксазолу во время лечения развивается лишь в редких случаях. Между всеми сульфаниламидами существует перекрёстная резистентность; перекрёстная резистентность к химически неродственным антибиотикам в результате приобретения резистентности к котримоксазолу не развивается. Механизм резистентности. В исследованиях in vitro было показано, что бактериальная резистентность развивается медленнее при применении комбинации сульфаметоксазола и триметоприма, чем при применении их по отдельности. Резистентность к сульфаметоксазолу может развиваться различными механизмами. Бактериальные мутации вызывают увеличение концентрации парааминобензойной кислоты (ПАБК) и тем самым вытесняют сульфаметоксазол в результате сокращения ингибирующего эффекта на фермент дигидроптероатсинтетазу. Другой механизм резистентности – плазмидоопосредованный, связанный с синтезом изменённого фермента дигидроптероатсинтетазы, со сниженным сродством к сульфаметоксазолу по сравнению с немутированными ферментами. Резистентность к триметоприму возникает вследствие плазмидоопосредованной мутации, приводящей к продукции изменённого фермента дигидрофолатредуктазы со сниженным сродством к триметоприму по сравнению с немутированным ферментом. Сродство триметоприма к DHFR (дигидрофолатредуктазе) млекопитающих примерно в 50000 раз меньше по сравнению со сродством триметоприма к бактериальному ферменту. Большое количество бактерий чувствительны in vitro к значительно меньшим концентрациям триметоприма и сульфаметоксазола по сравнению с концентрациями препаратов в крови, тканях, жидкостях и моче после применения рекомендованных доз. Действие in vitro не обязательно свидетельствует о клинической эффективности препарата, поэтому следует учитывать, что удовлетворительные тесты на чувствительность можно получить только при использовании субстрата без ингибирующих веществ, особенно тимидина и тимина. Чувствительность по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности антибактериальных лекарственных средств (EUCAST). E n t e r o b a c t e r i a c eae : S ≤ 2 R > 4 S . m a l t oph ili a : S ≤ 4 R > 4 A c i ne t o b a c t e r : S ≤ 2 R > 4 S t aph y l o c o cc u s : S ≤ 2 R > 4 E n t e r o c o cc u s : S ≤ 0 . 03 2 R > 1 S t r ep t o c o cc u s AB C G : S ≤ 1 R > 2 S t r ep t o c o cc u s pneu m on i ae : S ≤ 1 R > 2 H e m oph il u s i n f l uen z a : S ≤ 0 , 5 R > 1 M o r a x e ll a c a t a rr ha li s : S ≤ 0 , 5 R > 1 P s uedo m ona s ae r ug i no s a an d o t he r non - en t e r o b a c t e r i a c eae : S ≤ 2 * R > 4 * S = чувствительные, R = резистентные. *По данным Института клинических и лабораторных стандартов (ИКЛС) — данные EUCAST о чувствительности этих микроорганизмов в настоящее время недоступны. Триметоприм и сульфаметоксазол в соотношении 1 : 19. Пограничные значения определены по концентрации триметоприма. Антибактериальный спектр. При применении Бисептола 480 на эмпирической основе необходимо учитывать местную распространённость резистентности к котримоксазолу среди бактерий, вызывающих инфекцию, по поводу которой проводится лечение, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При инфекциях, вызванных умеренно чувствительными возбудителями, следует провести тесты на чувствительность для исключения резистентности. Чувствительность триметоприма/сульфаметоксазола к микроорганизмам показана в нижеприведённой таблице: Обычно чувствительные возбудители Грамположительные аэробы: S t aph y l o c o cc u s au r eu s S t aph y l o c o cc u s s ap r oph y t i c u s S t r ep t o c o cc u s p y ogene s Грамотрицательные аэробы: E n t e r o b a c t e r c l oa c a e H ae m oph il u s i n f l uen z a e K l e b s i e ll a o xy t o c a M o r a x e ll a c a t a rr ha li s S a lm one ll a s pp . S t eno t r opho m ona s m a l t oph ili a Y e r s i n i a s pp . Частично чувствительные Грамположительные аэробы: E n t e r o c o cc u s f ae c a li s E n t e r o c o cc u s f ae c i u m N o c a r d i a s pp . S t aph y l o c o cc u s ep i de r mi d i s S t r ep t o c o cc u s pneu m on i a e Грамотрицательные аэробы: C i t r o b a c t e r s pp . E n t e r o b a c t e r ae r ogene s E sc he r i c h i a c o l i K l e b s i e ll a pneu m on i a e P r o t eu s mi r a b ili s P r o t eu s v u l ga r i s P r o v i den c i a s pp . S e rr a t i a m a r c e s an s Обычно резистентные микроорганизмы Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas aeruginosa Shigella spp. V i b r i o c ho l e r a

Максимальная концентрация сульфаметоксазола и триметоприма после внутривенного введения, определенная через 1 час, выше и достигается быстрее, чем после приема внутрь. Значительной разницы концентраций котримоксазола в плазме крови, периода полувыведения и элиминации после перорального и внутривенного введения не установлено. Распределение. Триметоприм является слабым основанием (рКа = 7,3) с липофильными свойствами. Концентрация триметоприма в тканях выше концентрации в плазме, особенно высока она в легких и почках. Большая концентрация триметоприма по сравнению с плазмой наблюдается в желчи, жидкости и тканях предстательной железы, мокроте, вагинальных выделениях. Концентрации триметоприма в грудном молоке, цереброспинальной жидкости, секрете среднего уха, синовиальной жидкости, внутриклеточной жидкости (интерстициальной) соответствуют концентрациям, необходимым для антибактериального действия. Триметоприм проникает в околоплодные воды и ткани плода, достигая там концентрации, близкой к концентрации, наблюдаемой в сыворотке матери. Примерно 50 % триметоприма связывается с белками плазмы. Период полувыведения у лиц с нормальной функцией почек составляет от 8,6 до 17 часов. Не отмечено значимых различий у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами. Выведение. Триметоприм выводится в основном почками, примерно 50 % выводится в неизмененном виде в течение 24 часов с мочой. В моче идентифицировано несколько метаболитов триметоприма. Сульфаметоксазол является слабой кислотой с рКа = 6,0. Концентрация активной формы сульфаметоксазола в околоплодной жидкости, желчи, цереброспинальной жидкости, секрете среднего уха, мокроте, синовиальной жидкости, внутриклеточной жидкости составляет от 20 % до 50 % сульфаметоксазола, находящегося в плазме крови. Примерно 66 % сульфаметоксазола связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения у лиц с нормальной функцией почек составляет от 9 до 11 часов. У лиц с нарушением функции почек изменение периода полувыведения активной формы сульфаметоксазола не установлено, но наблюдается удлинение периода полувыведения главного ацетилированного метаболита в случае, если клиренс креатинина составляет менее 25 мл/мин. Сульфаметоксазол выводится прежде всего почками, от 15 % до 30 % введенной дозы обнаруживается в моче в активной форме. У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса сульфаметоксазола. Дети и подростки. Фармакокинетика обоих компонентов лекарственного средства Бисептол 480 у детей и подростков с нормальной функцией почек зависит от возраста. Отмечали снижение скорости выведения триметоприма и сульфаметоксазола у детей первых двух месяцев жизни, однако затем скорость выведения и общий клиренс как триметоприма, так и сульфаметоксазола повышаются, а период полувыведения снижается. Такие изменения фармакокинетики наиболее выражены у детей в возрасте от > 1,7 до 24 месяцев жизни и уменьшаются с возрастом, если сравнивать детей младшего возраста (от 1 года до 3,6 года), детей в возрасте от 7,5 до 10 лет и взрослых пациентов. Клинические характеристики.

• для лечения тяжелых неосложненных инфекций мочевыводящих путей (при первичных проявлениях неосложненных инфекций мочевыводящих путей рекомендуется отдавать предпочтение применению эффективного монопрепарата по сравнению с комбинированным лечением);
• для лечения и профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii) (пневмоцистная пневмония — ПЦП);
• для лечения и профилактики токсоплазмоза.

Показания для применения котримоксазола в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий такие же, как и для пероральных форм. Следует соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибиотиков, особенно рекомендации по применению с целью предупреждения увеличения резистентности к антибиотикам.

- Гиперчувствительность к действующим веществам, к сульфаниламидам или триметоприму или к любому из вспомогательных веществ. - Выраженное паренхиматозное заболевание печени. - Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин), если нет возможности периодически определять концентрацию триметоприма и сульфаметоксазола в плазме крови. - Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом фолатов. - Иммунная тромбоцитопения, вызванная применением триметоприма и/или сульфонамидов. - Гематологические нарушения. - Комбинация с дофетилидом. - Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Котримаксозол противопоказан детям в возрасте до 6 недель.

Повышение уровня дигоксина в крови может развиваться при одновременном лечении котримоксазолом, особенно у пациентов пожилого возраста. Котримоксазол может угнетать печеночный метаболизм фенитоина. После применения котримоксазола в обычных клинических дозах наблюдалось увеличение периода полувыведения фенитоина на 39 % и уменьшение скорости метаболического клиренса на 27 %. При одновременном приеме обоих препаратов следует учитывать вероятность нежелательного усиления эффекта фенитоина. Необходим тщательный надзор за такими пациентами, следует контролировать уровень фенитоина в плазме крови. Сульфаниламиды, в том числе сульфаметоксазол, могут вытеснять метотрексат из мест связывания с белками плазмы крови и ухудшать почечный транспорт метотрексата, повышая таким образом концентрацию свободного метотрексата, и усиливают его действие. Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, принимавших комбинацию триметоприма и метотрексата (см. раздел «Особенности применения»). Триметоприму присуще низкое сродство к human дигидрофолатредуктазе, при этом он способен потенцировать побочное действие метотрексата, что приводит к нежелательному гематологическому взаимодействию с метотрексатом, в частности при наличии других факторов риска, таких как пожилой возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек и уменьшение резерва костного мозга. Эти нежелательные побочные реакции могут возникать, в частности, при применении высоких доз метотрексата. Таким пациентам необходимо назначать фолиевую кислоту или фолинат кальция, чтобы противодействовать влиянию на гемопоэз (неотложное лечение). Котримоксазол может влиять на потребность в пероральных антидиабетических средствах. Взаимодействие с гипогликемическими лекарственными средствами, производными сульфонилмочевины, возникает редко, однако отмечалось потенцирование их действия. Триметоприм может повышать действие репаглинида, что может привести к гипогликемии. У пациентов пожилого возраста, одновременно принимавших некоторые диуретики, преимущественно тиазидного ряда, наблюдалась повышенная частота случаев тромбоцитопении, с пурпурой или без нее. Сообщалось, что котримоксазол может удлинять протромбиновое время у пациентов, принимающих антикоагулянт варфарин (сульфаметоксазол может вытеснять варфарин из соединения с альбуминами плазмы in vitro). На это взаимодействие следует обращать внимание при применении котримоксазола у пациентов, которые уже принимают антикоагулянты. В таких случаях необходимо регулярно проверять протромбиновое время и контролировать время свертывания крови у пациентов. У пациентов, принимавших котримоксазол и циклоспорин после трансплантации почки, наблюдалось обратимое ухудшение функции почек, определяемое по повышению уровней сывороточного креатинина. Считается, что это взаимодействие обусловлено триметопримом. Отдельные сообщения свидетельствуют о том, что у пациентов, принимающих пириметаминсодержащие препараты с целью профилактики малярии в дозах, превышающих 25 мг пириметамина в неделю, при одновременном приеме котримоксазола может развиваться мегалобластная анемия. Следует соблюдать осторожность, если пациенты принимают другие препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию, например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и калийсберегающие диуретики, такие как спironолактон. Одновременное применение с котримоксазолом может привести к клинически значимой гиперкалиемии. Отмечено, что при одновременном применении котримоксазола и рифампицина в течение недели происходит сокращение периода полувыведения триметоприма. Однако это не имеет существенного клинического значения. В отдельных случаях одновременное применение котримоксазола и зидовудина может повышать риск гематологических нарушений, обусловленных котримоксазолом. В случае необходимости применения котримоксазола и зидовудина следует проводить постоянный мониторинг показателей крови. При одновременном применении с лекарственными средствами, образующими катионы в физиологическом растворе и частично выводящимися почками путем активной секреции (например прокаинамид, амантадин), может происходить конкурентное угнетение этого процесса, что может вызывать повышение концентрации в плазме крови одного или обоих применяемых препаратов. Сообщалось о случаях токсического делирия после одновременного приема Бисептола 480 и амантадина. Применение триметоприма и сульфаметоксазола в дозе 800 мг + 160 мг приводит к повышению на 40 % ламивудина в организме из-за содержания триметоприма. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Эффективность трициклических антидепрессантов может снижаться при одновременном применении котримоксазола. Установлено, что добавки фолиевой кислоты снижают антимикробную эффективность триметоприма/сульфаметоксазола. Это наблюдали при профилактике и лечении пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Подобно другим антибиотикам, Бисептол 480 может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Механизм такого эффекта неясен. Поэтому пациенткам необходимо советовать применять дополнительные противозачаточные средства во время лечения Бисептолом 480. При одновременном приеме индометацина и котримоксазола может повышаться уровень сульфаметоксазола в крови. Существует подтверждение того, что триметоприм может взаимодействовать с дофетилидом за счет торможения почечной транспортной системы. При одновременном приеме триметоприма в дозе 160 мг в комбинации с сульфаметоксазолом в дозе 800 мг 2 раза в сутки и дофетилидом в дозе 500 мкг 2 раза в сутки в течение 4 дней наблюдалось увеличение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) дофетилида на 103 % и максимальной плазменной концентрации (C max ) на 93 %. Дофетилид может вызывать серьезные желудочковые аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT, в том числе двунаправленную желудочковую тахикардию (пируэтного типа), которые прямо зависят от плазменной концентрации дофетилида. Одновременный прием дофетилида и триметоприма противопоказан. Существуют противоречивые клинические данные о взаимодействии азатиоприна с триметопримом/сульфаметоксазолом, приводящем к серьезным гематологическим нарушениям. Влияние на лабораторные показатели. Бисептол 480, а именно входящий в его состав триметоприм, может повлиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке крови, проведенного методом конкурентного связывания с белками с использованием бактериальной дигидрофолатредуктазы в качестве лиганда. Однако при определении метотрексата радиоиммунным методом интерференции не возникает. Бисептол 480 может изменять реакцию определения креатинина с помощью щелочного пикрата по методу Яффе (повышает уровень креатинина примерно на 10 %). Функциональные нарушения канальцевой секреции креатинина могут давать ложное снижение уровня клиренса креатинина (снижение с 23 % до 9 %), клубочковая фильтрация не меняется.

Бисептол 480 следует применять в случаях, когда пациент не может принимать лекарственные препараты внутрь, а лечение необходимо начать немедленно, или когда пациент одновременно получает внутривенные инфузии и введение лекарственного препарата целесообразно и удобно. Хотя внутривенное введение котримоксазола эффективно при лечении пациентов в тяжелом состоянии, эта лекарственная форма не дает большего терапевтического эффекта по сравнению с пероральными препаратами. Бисептол 480 следует с осторожностью применять пациентам с аллергией в анамнезе или бронхиальной астмой. Описаны редкие случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламидов, в том числе: синдром Стивенса – Джонсона, ТЭН, острый некроз печени, агранулоцитоз, мегалобластная анемия и другие поражения костного мозга, а также повышенная чувствительность со стороны дыхательных путей. В зависимости от дозы и продолжительности лечения возможно повышение риска тяжелых побочных реакций у пациентов пожилого возраста, пациентов с осложненными состояниями, такими как нарушение функции печени и/или почек, а также у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства. Хотя и редко, сообщалось о летальных исходах в связи с побочными реакциями, а именно – со стойкими патологическими изменениями клеточного состава крови (дискразией), синдромом Стивенса — Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом (синдромом Лайелла) и молниеносным некрозом печени. После применения сульфаметоксазола наблюдались проявления опасных для жизни реакций [синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)]. Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах поражений кожных покровов и необходимости тщательного наблюдения за данной реакцией. Наибольший риск развития изменений со стороны кожи, связанных с синдромом Стивенса — Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом, выявляется в течение первых недель лечения препаратом. Если появятся кожные симптомы синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, кожные пузырчатые высыпания или энантемы), следует прекратить применение сульфаметоксазола. Наилучшие результаты лечения при появлении синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза достигаются при их ранней диагностике и немедленном прекращении приема подозреваемого продукта. Ранняя диагностика связана с лучшим прогнозом. Если у пациента диагностирован синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, нельзя повторно принимать сульфаметоксазол. В начале лечения существует риск возникновения генерализованной фебрильной эритемы с пустулами, что может быть проявлением острого генерализованного экзантематозного пустулеза (см. раздел «Побочные реакции»); при возникновении подобных симптомов следует немедленно прекратить лечение и больше никогда повторно не применять котримоксазол ни как монотерапию, ни в сочетании с другими препаратами. Описаны редкие случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламидов, в том числе: острый некроз печени, агранулоцитоз, мегалобластная анемия и другие поражения костного мозга, а также повышенная чувствительность со стороны дыхательных путей. За исключением единичных случаев, Бисептол 480 не следует назначать пациентам с серьезными стойкими изменениями клеточного состава крови. Время от времени препарат назначали пациентам, получавшим цитотоксические средства для лечения лейкемии, при этом не наблюдалось признаков каких-либо побочных эффектов со стороны костного мозга или периферической крови. Учитывая вероятность гемолиза, Бисептол 480 не следует назначать пациентам с некоторыми гемоглобинопатиями (Hb-Цюрих, Hb-Кельн), за исключением случаев крайней необходимости и только в минимальных дозах. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G-6-РD) может развиться гемолиз. Лечение следует немедленно прекратить при первом появлении кожных высыпаний или любых других серьезных побочных реакций. У пациентов с заболеваниями системы кровообращения и дыхательной системы, особенно после введения высоких доз лекарственного средства, может наступить значительная гипергидратация. Чтобы свести к минимуму риск побочных реакций, продолжительность лечения Бисептолом 480 должна быть как можно меньшей, в частности у пациентов пожилого возраста. При нарушении функции почек дозировку необходимо корректировать в соответствии с инструкциями по дозированию, изложенными в разделе «Способ применения и дозы». У пациентов с риском гиперкалиемии и гипонатриемии оправдан тщательный контроль калия и натрия в плазме крови. У больных СПИДом, получавших котримоксазол для лечения инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci, побочные реакции, такие как сыпь, лихорадка, лейкопения, повышение уровней сывороточных аминотрансфераз, гиперкалиемия и гипонатриемия, встречаются чаще. Тяжелая стойкая диарея во время или после лечения может указывать на псевдомембранозный колит, требующий неотложного лечения. В таких случаях необходимо прекратить прием Бисептола 480 и начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия (например, назначить ванкомицин по 250 мг 4 раз в сутки перорально). Антиперистальтические препараты в таких случаях противопоказаны. Если Бисептол 480 принимать в течение длительного периода времени, необходим регулярный общий анализ крови. При значительном снижении количества форменных элементов крови ниже нормального уровня прием Бисептола 480 необходимо прекратить. Редко, обычно у истощенных больных, при применении сульфаниламидов наблюдалось образование кристаллов в моче. Во время длительного лечения необходимо осуществлять мониторинг функции почек и мочевыделительной системы, особенно для пациентов с нарушением функции почек. Чтобы предотвратить развитие кристаллурии на фоне лечения, следует обеспечить достаточное употребление жидкости и диурез. Наличие кристаллов в свежей моче отмечалось редко, но наблюдались в охлажденной моче пациентов в период лечения. У пациентов с гипоальбуминурией риск образования кристаллов может повышаться. Поскольку Бисептол 480, подобно другим антибиотикам, может уменьшать эффект пероральных контрацептивов, пациенткам необходимо советовать использовать дополнительные противозачаточные средства во время лечения Бисептолом 480. Длительное лечение Бисептолом 480 может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов и грибов. В случае суперинфекции необходимо немедленно начать соответствующее лечение. При лечении пациентов с нарушением функции щитовидной железы необходима осторожность. Не следует назначать Бисептол 480 пациентам с диагностированной порфирией или пациентам с риском развития острой порфирии. Применение как триметоприма, так и сульфаниламидов (хотя это не является характерным для сульфаметоксазола) связывают с обострением клинических симптомов. У пациентов пожилого возраста или пациентов с нарушением функции почек могут наблюдаться изменения со стороны крови, указывающие на дефицит фолиевой кислоты. Они исчезают после назначения фолиевой кислоты (5–10 мг в сутки). Необходима осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска развития дефицита фолиевой кислоты, которыми являются, например, лечение фенитоином или другими антагонистами фолиевой кислоты и недостаточное питание. Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, принимавших комбинацию триметоприма и метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Установлено, что триметоприм обладает побочным действием на метаболизм фенилаланина. Однако это не касается пациентов с фенилкетонурией, придерживающихся соответствующей диеты. Лица с «медленным ацетилированием» могут иметь повышенный риск реакций идиосинкразии на сульфаниламиды. Не следует применять препарат Бисептол 480 при лечении фарингита, вызванного бета-гемолитическим стрептококком группы А, из-за незначительной чувствительности по сравнению с пенициллинами. Бисептол 480 – лекарственное средство, содержащее два антибактериальных препарата – следует применять только в случаях, когда, по мнению врача, польза от лечения превышает потенциальный риск. Следует учитывать возможность применения одного эффективного антибактериального препарата. Респираторная токсичность При лечении сульфаметоксазолом/триметопримом сообщалось о очень редких тяжелых случаях респираторной токсичности, иногда переходившей в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Легочные проявления, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками легочных инфильтратов и ухудшение легочной функции, могут быть предвестниками ОРДС. В таких обстоятельствах применение сульфаметоксазола/триметоприма следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) Очень редко сообщалось о случаях возникновения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у пациентов, получавших сульфаметоксазол/триметоприм. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) – это синдром патологической иммунной активации, угрожающий жизни и характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние проявления патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. Если установлен диагноз гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, лечение сульфаметоксазолом/триметопримом следует прекратить. Данное лекарственное средство содержит 12,4 % (об/об) этанола 96 %, то есть до 500 мг на дозу, что эквивалентно 11,88 мл пива, 4,95 мл вина на дозу. Вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении беременным и кормящим грудью женщинам, детям и пациентам с заболеваниями печени и больным эпилепсией. Лекарственное средство содержит пропиленгликоль (2,1 г в 5 мл) — это может вызвать симптомы, сходные с возникающими при употреблении алкоголя. Лекарственное средство содержит 1,5 ммоль/ 5 мл (34,5 мг/ 5 мл) натрия — это следует учитывать при лечении пациентов, придерживающихся диеты с контролем натрия, и пациентов с нарушением функции почек.

Беременность. Сульфаметоксазол и триметоприм проникают через плацентарный барьер. Нет достоверных данных о применении котримоксазола беременным женщинам. Исследования показали возможную связь между действием антагонистов фолиевой кислоты и развитием повреждений у плода. Триметоприм является антагонистом фолиевой кислоты, в исследованиях на животных обе действующие вещества вызывали аномалии развития плода. Не следует применять котримоксазол в период беременности, особенно в I триместре, кроме случаев абсолютной необходимости. При необходимости его применения беременным следует рассмотреть возможность применения фолиевой кислоты. Сульфаметоксазол конкурирует с билирубином за место связывания с альбуминами плазмы крови. Если лекарственное средство применяли матери непосредственно перед родами, значительные концентрации лекарственного средства, полученные из организма матери, сохраняются у новорожденного в течение нескольких дней, и существует риск осаждения билирубина или усиления гипербилирубинемии, с чем теоретически связан риск развития ядерной желтухи. Особенно это касается новорожденных детей с повышенным риском развития гипербилирубинемии, особенно у недоношенных детей и у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Кормление грудью. Поскольку триметоприм и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко, кормление грудью во время приёма Бисептола 480 не рекомендуется, особенно для детей с гипербилирубинемией или риском её развития. Кроме того, следует избегать применения котримоксазола новорожденным в возрасте до 8 недель, учитывая риск гипербилирубинемии новорожденных.

Бисептол 480 обычно не оказывает непосредственного влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако существует вероятность возникновения нежелательных эффектов со стороны нервной системы и психики, которые могут влиять на эту способность, в некоторых случаях – в значительной степени (см. раздел «Побочные реакции»).

Бисептол 480, концентрат для приготовления раствора для инфузий, предназначен только для внутривенного введения. Развести перед применением. Препарат Бисептол 480 необходимо разводить непосредственно перед применением. При смешивании препарата Бисептол 480 с растворами для инфузий полученную смесь необходимо энергично встряхивать для полного смешивания. В случае обнаружения осадка или при появлении кристаллов в разведенном концентрате его следует уничтожить и приготовить новую инфузию. Рекомендуется следующая схема разведения препарата Бисептол 480: 1 ампула (5 мл) препарата Бисептол 480 в 125 мл раствора для инфузий; 2 ампулы (10 мл) препарата Бисептол 480 в 250 мл раствора для инфузий; 3 ампулы (15 мл) препарата Бисептол 480 в 500 мл раствора для инфузий. Для разведения препарата Бисептол 480 применять следующие растворы для инфузий: - 5 % и 10 % раствор глюкозы; - 0,9 % раствор натрия хлорида; - раствор Рингера; - 0,45 % раствор натрия хлорида с 2,5 % раствором глюкозы. Не следует применять другие растворы для разведения препарата Бисептол 480, кроме вышеуказанных. Приготовленный раствор препарата нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Инфузия препарата должна длиться приблизительно 60-90 минут и зависит от степени гидратации пациента. Если пациенту противопоказано введение большого количества жидкости, допускается применение большей концентрации котримоксазола – 5 мл в 75 мл 5 % глюкозы. Готовый раствор препарата следует вводить не дольше 1 часа. Неиспользованный раствор следует вылить. Острые инфекции Взрослые и дети в возрасте от 12 лет Обычно применять по 2 ампулы (10 мл) каждые 12 часов. Дети в возрасте до 12 лет Из расчета 30 мг сульфаметоксазола и 6 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки в 2 приема: дети в возрасте от 6 недель до 5 месяцев: 1,25 мл каждые 12 часов; дети в возрасте от 6 месяцев до 5 лет: 2,5 мл каждые 12 часов; дети в возрасте от 6 до 12 лет: 5 мл каждые 12 часов. В случае очень тяжелых инфекций во всех возрастных группах дозы можно повысить на 50 %. Лечение Бисептолом 480, концентратом для приготовления раствора для инфузий, должно длиться как минимум пять дней или в течение двух дней после исчезновения симптомов заболевания. Пациенты с почечной недостаточностью. Взрослым и детям в возрасте от 12 лет (данные о детях в возрасте до 12 лет отсутствуют) дозировку следует модифицировать в зависимости от клиренса креатинина. Клиренс креатинина (мл/мин) Рекомендуемая дозировка Выше 30 мл/мин Обычная доза От 15 до 30 мл/мин 1/2 обычной дозы Ниже 15 мл/мин Применение не рекомендуется Рекомендуется определение концентрации сульфаметоксазола в сыворотке крови каждые 2-3 дня в образцах, взятых через 12 часов после введения препарата Бисептол 480. Если общая концентрация сульфаметоксазола превышает 150 мкг/мл, лечение следует прекратить до снижения концентрации менее 120 мкг/мл. Пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii). Из расчета 100 мг сульфаметоксазола и 20 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки в 2 или более приемов. При первой возможности лечение нужно перевести на пероральную лекарственную форму. Курс лечения не должен превышать 14 дней. Целью терапии является достижение максимальной концентрации триметоприма в плазме или в сыворотке крови, равной или большей 5 мкг/мл. Для профилактики необходима обычная дозировка препарата (внутривенно или внутрь, если возможно) в течение всего периода риска. Токсоплазмоз. Для лечения или профилактики токсоплазмоза дозировка не установлена, и решение должно основываться на клиническом опыте врача. С целью профилактики предусматривается такая же дозировка, как при профилактике ПЦП (пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci). Пациенты пожилого возраста См. раздел «Особенности применения». Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных о дозировке для пациентов с нарушением функции печени.

Применять детям в возрасте от 6 недель.

Максимальная доза, переносимая человеком, неизвестна. Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, колики, головная боль, вертиго, головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания, лихорадка, интеллектуальные и зрительные расстройства, желтуха, нарушения состава крови, в тяжёлых случаях – кристаллурия, гематурия и анурия. Симптомы хронической передозировки: угнетение кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия), а также другие патологические изменения картины крови вследствие недостаточности фолиевой кислоты. Лечение. В случае установленной, предполагаемой или случайной передозировки следует немедленно отменить препарат. Усиление почечной экскреции путём форсированного диуреза (подщелачивание мочи способствует выведению сульфаметоксазола), гемодиализ (перитонеальный диализ неэффективен). Необходимо контролировать картину крови и уровень электролитов. При выраженных патологических изменениях картины крови или желтухе назначать специфическое лечение. Для устранения влияния триметоприма на кроветворение можно назначить фолинат кальция в дозе 3–6 мг внутримышечно в течение 5–7 дней.

Основными побочными реакциями являются кожные реакции и легкие желудочно-кишечные расстройства, наблюдаемые на фоне лечения примерно у 5 % случаев. Инфекции и паразитарные заболевания: грибковые инфекции, а именно: кандидоз, псевдомембранозный колит. Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, иммуногемолитическая, апластическая), метгемоглобинемия, панцитопения, нейтропения, полицитемия, пурпура, гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Наиболее часто выявленные изменения со стороны крови были легкими, бессимптомными и обратимыми после прекращения приема препарата. Большинство изменений не сопровождались клиническими симптомами, однако в отдельных случаях они могут переходить в тяжелое состояние, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции печени или почек, а также у пациентов с дефицитом фолиевой кислоты. Зарегистрированы летальные случаи у пациентов из группы высокого риска, поэтому перед применением следует проводить тщательный мониторинг. Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, а именно: лихорадка, медикаментозная лихорадка, ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, узелковый периартериит, аллергический васкулит, аллергический миокардит, системная красная волчанка, реакции гиперчувствительности, геморрагический васкулит (пурпура Шенляйна – Геноха). Тяжелые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с ПЦП, кожные высыпания, лихорадка, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных трансаминаз, гиперкальциемия, гипонатриемия, рабдомиолиз. Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия, гипогликемия, гипонатриемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, повышение уровня калия в сыворотке крови – у значительной части пациентов с пневмонией, вызванной Pneumocystis jiroveci, высокие дозы триметоприма вызывают прогрессирующее, но обратимое повышение концентрации калия в сыворотке крови. У пациентов с нарушением обмена калия или почечной недостаточностью или у тех, кто принимает препараты, индуцирующие гиперкалиемию, триметоприм очень часто может вызывать гиперкалиемию (более чем у 60 % пациентов), даже при применении в рекомендуемых дозах. Для таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия. Гипонатриемия. Гипогликемия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, обычно развивается в первые несколько дней лечения. Особый риск имеют пациенты с нарушением функции почек, заболеваниями печени или недостаточным питанием, а также те, кто принимает высокие дозы триметоприма-сульфаметоксазола. Анорексия. Со стороны психики: галлюцинации, депрессия, психические расстройства, апатия, бессонница, повышенная утомляемость, нарушения сна. Делирий и психоз, в том числе у пациентов пожилого возраста. Лекарственное средство содержит пропиленгликоль, это может вызывать симптомы, схожие с возникающими при употреблении алкоголя. Со стороны нервной системы: нейропатия (в том числе периферический неврит и парестезии), увеит. Асептический менингит или менингитоподобные симптомы, атаксия, судороги, головокружение, шум в ушах, головная боль, головокружение. Симптомы асептического менингита были обратимыми после отмены препарата, но возобновлялись после повторного применения триметоприма или сульфаметоксазола по отдельности. Со стороны органов дыхания и органов средостения: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией, одышка, кашель, поверхностное дыхание, легочные инфильтраты. Кашель, поверхностное дыхание, легочные инфильтраты могут быть ранними показателями респираторной гиперчувствительности, которые очень редко имели летальный исход. Со стороны пищеварительного тракта: тошнота (с рвотой или без), анорексия, стоматит, глоссит, гингивит, диарея, псевдомембранозный энтероколит, острый панкреатит у тяжело больных пациентов, гастрит, абдоминальная боль. Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня трансаминаз и билирубина, гепатит, холестаз, желтуха, некроз печени, синдром исчезновения желчных протоков, фульминантный гепатит, воспаление паренхимы печени. Холестатическая желтуха и гепатонекроз могут иметь летальный исход. Со стороны кожи: высыпания. Следует немедленно отменить препарат при появлении первых признаков высыпаний. Эти побочные эффекты в большинстве случаев являются легкими и быстро исчезают после отмены препарата. Как и при приеме других лекарственных средств, содержащих сульфаниламиды, очень редкими побочными реакциями являются синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, пурпура Шенляйна — Геноха, фоточувствительность, эксфолиативный дерматит, стойкая медикаментозная сыпь, полиморфная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Синдром Лайелла связан с высокой летальностью. Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита). Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и почечная недостаточность, олигурия, анурия, интерстициальный нефрит, повышенный уровень азота мочевины крови, повышенный уровень креатинина сыворотки крови, кристаллурия. Сульфаниламиды, в том числе Бисептол 480, могут усиливать диурез, в частности у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Общие нарушения и реакции в месте введения: реакции в месте введения, боль и раздражение по ходу вены, флебит. Нежелательные эффекты у ВИЧ-инфицированных пациентов. ВИЧ-инфицированные пациенты с частыми сопутствующими заболеваниями и их лечением обычно получают длительную профилактику или лечение пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (P. carinii), с применением высоких доз Бисептола 480. Кроме небольшого количества дополнительных побочных эффектов, профиль побочных эффектов у таких пациентов подобен профилю у популяции пациентов, не инфицированных ВИЧ. Однако некоторые побочные эффекты наблюдаются чаще (примерно у 65 % пациентов) и часто являются более тяжелыми, что обусловливает необходимость прерывания курса лечения Бисептолом 480 у 20–25 % пациентов. В частности, дополнительно или с более высокой частотой наблюдались нижеуказанные нежелательные реакции. Со стороны системы крови и лимфатической системы: преимущественно нейтропения, но также анемия, лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения, агранулоцитоз. Со стороны иммунной системы: лихорадка, обычно в связи с кожными высыпаниями, аллергические реакции, такие как ангионевротический отек, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, реакции гиперчувствительности. Со стороны обмена веществ и питания: гиперкалиемия. У таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови; гипонатриемия, гипогликемия. Со стороны психики: нарушения, острый психоз. Со стороны нервной системы: нейропатия (в том числе периферический неврит и парестезии), галлюцинации, увеит. Асептический менингит или менингитоподобные симптомы, атаксия, судороги, тремор в покое по типу болезни Паркинсона, иногда в сочетании с апатией, судороги стоп и размашистая походка, головокружение, шум в ушах. Со стороны органов дыхания: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией. Со стороны пищеварительного тракта: анорексия, тошнота с рвотой или без, а также диарея, стоматит, глоссит, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов/трансаминаз, холестатическая желтуха, тяжелый гепатит. Со стороны кожи: макулопапулезные высыпания, которые быстро проходят после отмены препарата, обычно с зудом, фоточувствительность, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура Шенляйна — Геноха. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, азотемия, повышение уровня креатинина сыворотки крови, кристаллурия, сульфаниламиды, в том числе Бисептол 480, могут усиливать диурез, в частности у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Побочные реакции, связанные с инфекцией Pneumocystis jiroveci (P. carinii), вызывающей пневмоцистную пневмонию (ПЦП): тяжелые реакции повышенной чувствительности, кожные высыпания, лихорадка, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных трансаминаз, рабдомиолиз, гипокальциемия, гипонатриемия. При применении высоких доз в терапии ПЦП наблюдались тяжелые реакции повышенной чувствительности, что требовало прекращения приема препарата. При проявлении признаков угнетения функции костного мозга пациенту следует назначить коррекцию недостатка фолата кальция (5–10 мг/сутки). Тяжелые реакции повышенной чувствительности наблюдались у пациентов с ПЦП, которым повторно назначали лечение триметопримом и сульфаметоксазолом после перерыва в несколько дней. Рабдомиолиз наблюдали у ВИЧ-позитивных пациентов, принимающих котримоксазол с профилактической целью или для лечения ПЦП.

2,5 года. Не применять после окончания срока годности. Срок годности после разведения. Доказана физическая и химическая стабильность лекарственного средства в течение 6 часов после разведения при 25 °С. С микробиологической точки зрения препарат после разведения следует использовать сразу после приготовления. Если разведенный препарат не был использован сразу после приготовления, ответственность за время и условия хранения несет потребитель.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Готовый раствор для инфузий препарата Бисептол 480 не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Для приготовления раствора препарата необходимо использовать только те растворители, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл концентрата в ампуле из бесцветного стекла (над местом разлома ампулы есть белая или красная точка); по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в картонной коробке.

За рецептом. Производители. Варшавский фармацевтический завод Польфа АО / Warsaw Pharmaceutical Works Polfa SA Фармацевтический завод «Польфарма» С.А. / Pharmaceutical Works "POLPHARMA" S.A. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Ул. Каролькова 22/24, 01-207 Варшава, Польша / 22/24 Karolkowa Str., 01-207 Warsaw, Poland ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша / 19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland