Бікулід 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БИКУЛИД (BICULID)

действующее вещество: бикалутамид; 1 таблетка содержит бикалутамида 50 мг; вспомогательные вещества: повидон, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; оболочка таблетки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), полидекстроза, триэтилцитрат, полиэтиленгликоль.

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: покрытые оболочкой круглые таблетки белого цвета с оттиском «BIC» над «50» с одной стороны и с оттиском логотипа «Р» или гладкие – с другой.

Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, не оказывающим иного воздействия на эндокринную систему. Препарат связывается с андрогенными рецепторами, не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя андрогенные стимулы. В результате такого подавления наблюдается регрессия опухоли предстательной железы. При отмене Бикалутамида у определённой части пациентов может возникнуть синдром отмены. Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с антиандрогенной активностью, представленную почти исключительно (R)-энантиомером.

Абсорбция и распределение

Бикулид хорошо всасывается после приёма внутрь. Нет доказательств клинически значимого влияния приёма пищи на биодоступность препарата. (S)-энантиомер выводится очень быстро по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови составляет примерно 1 недели. При ежедневном назначении Бикулида (R)-энантиомер вследствие его длительного периода полувыведения кумулируется в плазме крови в 10-кратной концентрации. Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне примерно 9 мкг/мл наблюдается при назначении суточной дозы 50 мг Бикулида. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99 % общего количества циркулирующих энантиомеров. Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, поражения почек или лёгкого и умеренного поражения печени. Существуют данные, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени (R)-энантиомер медленнее элиминируется из плазмы. Бикулид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат – 96 %, (R)-энантиомер – > 99 %) и интенсивно метаболизируется (путём оксидации и глюкуронизации), его метаболиты в равной степени выводятся с мочой и желчью. В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших Бикулид в дозе 150 мг, составила 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм женщины-партнёра во время половых контактов, является низким и может составлять примерно 0,3 мкг/мл. Этот уровень ниже того, который у лабораторных животных приводит к изменению потомства.

Клинические характеристики.

Рак предстательной железы (поздние стадии) в комбинации с терапией аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией.

Бикулид противопоказан для применения женщинам и детям. Бикулид не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Противопоказано одновременное применение Бикулида с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Взаимодействие с аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и с бикулидом не доказано ни фармакодинамически, ни фармакокинетически. Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и проявляет меньший ингибирующий эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в ходе которых использовали антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с Бикулидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после его одновременного назначения в течение 28 дней с Бикулидом. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Также Бикулид следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления действия препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуется проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения Бикулидом. С осторожностью следует назначать Бикулид при применении препаратов, которые могут подавлять окисление препарата (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации Бикулида в плазме крови, что может вызвать усиление побочных эффектов препарата. Исследования in vitro показали, что Бикулид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из мест его связывания с белками. Поэтому при назначении Бикулида пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуется проводить тщательный мониторинг протромбинового времени. При необходимости следует корректировать дозу антикоагулянта. Сочетание андрогенной блокады с антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и лекарственными средствами, которые также удлиняют интервал QTc, может вызвать пируэтную тахикардию, вероятность возникновения которой следует учитывать при назначении бикалутамида в сочетании с рядом препаратов, потенциально способных удлинять интервал QTc. Перечень таких препаратов, который далеко не исчерпывающий, приводится ниже. Это антиаритмические средства класса IА, такие как хинидин, дизопирамид; класса III, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, дронедарон; класса IС, такие как флекainид, пропафенон; нейролептики, такие как хлорпромазин; антидепрессанты, такие как амитриптилин, нортриптилин; опиоиды, такие как метадон; макролидные антибиотики и их аналоги (эритромицин, кларитромицин, азитромицин); хинолоновые антибиотики (моксифлоксацин); противомалярийные средства, такие как хинин; антимикотики азольного ряда; антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина, такие как ондансетрон; аналоги бета-2 адренорецепторов, такие как сальбутамол.

Лечение препаратом Бикулид следует начинать под непосредственным наблюдением врача. Регулярная оценка сывороточного содержания специфического антигена простаты (ПСА) помогает оценить ответ пациента на терапию. Показано, что Бикулид подавляет активность цитохрома Р450 (CYP 3A4), поэтому следует проявлять осторожность при одновременном его назначении с препаратами, которые метаболизируются преимущественно CYP 3A4. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врождённой лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат. Нарушение функционирования печени Бикулид активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание полагать, что у пациентов с тяжёлыми поражениями печени выведение препарата замедляется, а это может привести к кумуляции Бикулида. Поэтому Бикулид следует применять с осторожностью пациентам с умеренными или тяжёлыми поражениями печени. В единичных случаях при приёме бикалутамида отмечались признаки гепатотоксичности, включая случаи печёночной недостаточности, которые приводили к летальным исходам. Поэтому при выявлении признаков серьёзной гепатотоксичности терапию бикалутамидом следует прекратить. Мониторинг и лабораторные исследования: поскольку при применении бикалутамида возможны изменения содержания трансаминаз, сопровождающиеся желтухой, рекомендуется в процессе лечения периодически осуществлять контроль функций печени. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцев применения Бикулида. В случае выявления серьёзных отклонений следует рассмотреть вопрос о возможном прекращении терапии. В случае прекращения приёма бикалутамида показатели содержания трансаминаз обычно возвращаются к норме. Влияние на эндокринную систему и метаболизм У мужчин, принимающих агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, наблюдается снижение толерантности к глюкозе и/или повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Это может проявиться сахарным диабетом или потерей гликемического контроля у пациентов с уже выявленным диабетом. В связи с этим следует уделять внимание мониторингу уровня глюкозы в крови у пациентов, получающих Бикулид в комбинации с агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, особенно у пациентов, больных диабетом. Влияние на кожу В отдельных единичных случаях при приёме бикалутамида возможны реакции фоточувствительности. Поэтому больные, леченные бикалутамидом, должны избегать чрезмерного прямого воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения. По возможности следует применять средства защиты от солнечных лучей. В случае тяжёлых или длительных реакций фоточувствительности необходимо проводить соответствующую симптоматическую терапию. Со стороны респираторной системы: сообщается о нечастых случаях, когда применение бикалутамида приводило к развитию интерстициальной болезни лёгких (несколько случаев закончились летально). Такие случаи возникали чаще, когда бикалутамид применяли в дозах, превышающих 50 мг. Не следует применять бикалутамид в дозировке 150 мг. В случае ухудшения респираторных симптомов, таких как одышка, кашель, лихорадка, приём бикалутамида следует отменить. В таких случаях необходимо провести надлежащее обследование. Если подтвердится диагноз интерстициальной болезни лёгких, терапию бикалутамидом нельзя возобновлять, и нужно назначить соответствующее лечение по поводу выявленного осложнения. Сердечно-сосудистая система Бикалутамид показан для применения одновременно либо с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, либо с хирургической кастрацией. Комбинированная блокада антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией потенциально повышает риск сердечно-сосудистой патологии (сердечные приступы, сердечная недостаточность, внезапная смерть от остановки сердца), а также неблагоприятно влияет на независимые факторы, повышающие риск сердечно-сосудистой патологии (содержание липопротеидов в сыворотке, чувствительность к инсулину, ожирение). При назначении бикалутамида врач должен сопоставить пользу от терапии с потенциальным риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходимо учитывать факторы риска сердечно-сосудистой патологии, а в процессе лечения следует проводить обследования с целью выявления симптомов, свидетельствующих о развитии патологии сердечно-сосудистой системы. Мониторинг и лабораторные исследования: поскольку бикалутамид может повышать содержание тестостерона и эстрадиола в плазме, возможна задержка жидкости в организме, поэтому бикалутамид следует назначать с осторожностью пациентам с болезнями сердца. Влияние на продолжительность интервала QTc Бикалутамид показан для применения одновременно либо с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, либо с хирургической кастрацией. Комбинированная блокада антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрацией потенциально может вызвать удлинение интервала QT/QTc на ЭКГ. При наличии в анамнезе удлинения интервала QT или выявлении факторов риска удлинения интервала QT, включая наследственный синдром удлинённого QT, нарушение баланса электролитов, застойную сердечную недостаточность, а также в случае, если больные одновременно принимают лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (препараты класса IА, такие как хинидин, прокаинамид, или препараты класса III, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, или препараты класса IС, такие как флекаинид, пропафенон), следует оценить соотношение между пользой и потенциальным риском, учитывая вероятность возникновения пируэтной тахикардии. Мониторинг и лабораторные исследования: рекомендуется до начала лечения бикалутамидом провести ЭКГ-исследование и определить сывороточные уровни калия, кальция и магния. При риске нарушения баланса электролитов и удлинения интервала QTc рекомендуется периодически выполнять ЭКГ и определять содержание электролитов. Костно-мышечный аппарат Снижение минеральной плотности костей при длительной комбинированной блокаде антиандрогеном и аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или хирургической кастрации может привести к повышенному риску развития остеопороза и переломов скелетных костей. Риск переломов скелета увеличивается с продолжительностью комбинированной андрогенной блокады. Необходимо рассмотреть оценку риска и ведение остеопороза в соответствии с клинической практикой и рекомендациями. У пациентов со значимыми факторами риска (хронический алкоголизм и/или употребление табака) возможно уменьшение минерального содержания костной ткани и/или костной массы, учитывая семейный анамнез остеопороза или хронический приём лекарств, которые могут снижать костную массу, таких как антиконвульсанты или кортикостероиды, что в сочетании с андрогенной блокадой может стать дополнительным риском. У этих пациентов следует сопоставить соотношение риска и пользы перед началом андрогенной блокады. Гематология Анемия является известным физиологическим следствием нарушения содержания тестостерона. Необходимо учитывать риск развития анемии в соответствии с местной клинической практикой и рекомендациями. Необходимо контролировать уровень гемоглобина в крови. Репродуктивная система Бикалутамид может влиять на сперматогенез (количество сперматозоидов и подвижность) на основании исследований на животных. Долгосрочные эффекты бикалутамида на мужскую фертильность не изучены. Несмотря на то, что влияние бикалутамида на сперматогенез не оценивалось у людей, пациенты и их партнёры должны соблюдать надлежащую контрацепцию во время и в течение не менее 130 дней после терапии бикалутамидом. Применение в период беременности или периоде грудного вскармливания. Бикулид противопоказан для применения женщинам. Его противопоказано назначать в период беременности или грудного вскармливания. Бикалутамид может навредить развитию плода. В экспериментальных исследованиях по репродуктивной токсикологии у самцов крыс (но не кроликов), рождённых от самок, которые во время беременности получали препарат в суточных дозах от 10 мг/кг, наблюдали уменьшение аногенитального расстояния и гипоспадию. Такие же фармакологические эффекты наблюдались и при применении других антиандрогенов. Других тератогенных эффектов не наблюдали ни у кроликов (суточные дозы до 200 мг/кг), ни у крыс (суточные дозы до 250 мг/кг).

Бикулид не оказывает влияния на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует иметь в виду, что изредка может возникать сонливость. Пациенты, принимающие этот препарат, должны соблюдать осторожность.

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста: перорально по 1 таблетке 50 мг 1 раз в сутки. Лечение Бикулидом следует начинать не менее чем за 3 дней до начала терапии аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона или одновременно с хирургической кастрацией. Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Печеночная недостаточность: пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление препарата.

Безопасность и эффективность применения бикалутамида (нестероидный антиандроген) у детей не установлены. Бикулид противопоказан к применению детям.

Данных о передозировке у людей нет. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку Бикулид в значительной степени связывается с белками и не проявляется в неизменённом виде в моче. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Бикалутамид, как правило, хорошо переносится, и лишь в единичных случаях побочные эффекты потребовали прекращения его приёма. Наблюдались следующие побочные реакции. Со стороны крови и лимфатической системы: анемия (включает гипохромную и железодефицитную анемию). Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, ангионевротический отёк, крапивница. Со стороны метаболизма и питания: уменьшение аппетита. Психические расстройства: снижение либидо, депрессия, тревожность. Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, парестезия, бессонница. Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда (сообщения о летальном случае) 4, сердечная недостаточность 4, удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), гипертензия, приливы. Со стороны средостения, грудной клетки и дыхательной системы: интерстициальная болезнь лёгких (есть сообщения о летальных исходах), одышка, усиление кашля, фарингит, гриппоподобный синдром, бронхит, пневмония, ринит. Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, запор, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм. Гепатобилиарные нарушения: гепатотоксичность, желтуха, повышение активности трансаминаз 1, повышение уровня щелочной фосфатазы, печёночная недостаточность 2 (есть сообщения о летальных исходах). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, гирсутизм/восстановление роста волос, сухость кожи, зуд, сыпь, фотосенсибилизация. Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия, никтурия, инфекция мочевыводящих путей, увеличение частоты мочеиспускания, задержка мочи, нарушения мочеиспускания, недержание мочи. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия и болезненность молочных желёз 3, эректильная дисфункция. Общие нарушения и состояние места введения: астения, периферический отёк, боль в груди, боль (общая), инфекция. Обследования: увеличение массы тела, потеря веса. Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гипергликемия. Со стороны скелетно-мышечной системы: боли в спине и области таза, боли в костях, миастения, артрит, патологический перелом. 1 Изменения со стороны печени редко бывают тяжёлыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения. 2 Печёночная недостаточность редко отмечалась у пациентов, принимавших Бикулид, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена. Следует рассмотреть целесообразность периодического контроля функции печени. 3 Может уменьшиться при сопутствующей кастрации. 4 Наблюдалось во время фармако-эпидемиологического исследования применения агонистов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона и антиандрогенов для лечения рака предстательной железы. Риск увеличивался, если бикалутамид применяли в комбинации с агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, однако увеличения риска не отмечено при применении Бикулида 150 мг в качестве монотерапии для лечения рака предстательной железы. Кроме того, следует отметить следующие побочные реакции, встречавшиеся в ходе клинических исследований с частотой менее 5 % при лечении бикалутамидом в сочетании с аналогом рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, однако причинно-следственная связь с препаратом точно не установлена. Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, нарушение коронарного кровообращения, синкопе, фибрилляция предсердий, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, аритмия, брадикардия, церебральная ишемия, кровотечения. Со стороны центральной нервной системы: спутанность сознания, невропатия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: мелена, ректальные кровоизлияния, сухость во рту, дисфагия, расстройства желудочно-кишечного тракта, абсцесс пародонта, желудочно-кишечная карцинома, патология прямой кишки, кишечная непроходимость, гастрит. Со стороны крови и лимфатической системы: экхимозы, тромбоцитопения. Со стороны метаболизма: повышение уровня мочевины в крови, повышение креатинина, обезвоживание, подагра, гиперхолестеринемия, гипогликемия, гиперкальциемия. Со стороны скелетно-мышечной системы: судороги ног, патология костей, миалгия. Со стороны дыхательной системы: нарушения лёгких, астма, синусит, плевральный выпот, изменение голоса. Со стороны кожи: герпес зостер, карцинома кожи, гипертрофия кожи, язвы кожи. Со стороны органов зрения: катаракта, нарушение зрения, конъюнктивит. Со стороны почек и мочевыделительной системы: дизурия, гидронефроз, стеноз мочевого пузыря, нефролитиаз, расстройства предстательной железы, баланит. Общие реакции: новообразование, боль в шее, повышение температуры, озноб, сепсис, грыжа, кисты, ригидность шеи, отёк лица. Срок годности. В флаконе – 5 лет, в блистере – 3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

По 50 таблеток во флаконах, по 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Фармасайнс Инк./Pharmascience Inc.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/ 6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4 Canada.

Примечание: в тексте сохранены исходные адресные строки, поскольку это адрес компании (название улицы на английском языке уже приведено в оригинале и не требует дополнительного перевода).