БіКНУ-100 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БиКНУ-100 мг

действующее вещество: кармустин; 1 флакон содержит кармустина 100 мг; 1 флакон со стерильным растворителем содержит спирт безводный 3 мл.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: светло-жёлтые, рассыпчатые, хрупкие, неоднородные комочки или лиофилизированная масса, практически без видимых включений; растворитель — прозрачная, бесцветная, подвижная жидкость.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Алкилирующие средства. Производные нитрозомочевины. Код АТХ L01A D01.

Кармустин вызывает алкилирование ДНК и РНК, однако не имеет перекрёстной устойчивости к другим алкилирующим агентам. Как и другие препараты группы нитрозомочевины, он может блокировать ряд ключевых ферментативных процессов за счёт карбамоилирования аминокислот в белках.

После внутривенного введения уровень кармустина в плазме крови проходит бифазную дегенерацию. После внутривенного введения кармустин подвергается быстрой деградации, причём уже через 15 минут препарат в неизменённом виде не обнаруживается. Альфа-период полувыведения составляет 1–4 минуты и бета-период полувыведения составляет 18–69 минут. Таким образом, можно считать, что за антинеопластические и токсические свойства кармустина ответственны его метаболиты. От 60 до 70 % общей дозы кармустина в форме метаболита выделяется с мочой за 96 часов. В случае почечных нарушений дозировку препарата следует уменьшить в зависимости от уровня гломерулофильтрации. Около 10 % выделяется в виде CO 2 в процессе дыхания, путь выведения остальных 20-30 % остаётся неопределённым. В связи с высокой растворимостью в липидах и относительным отсутствием ионизации при физиологических значениях pH кармустин эффективно проходит через гематоэнцефалический барьер. Клинические характеристики.

Паллиативное лечение в качестве монотерапии или в апробированных схемах комбинированной терапии с другими известными химиотерапевтическими препаратами при следующих заболеваниях: – опухоли головного мозга: глиобластома, глиома ствола мозга, медулобластома, астроцитома, эпендимома и метастазирующие опухоли мозга; – множественная миелома — в комбинации с преднизолоном; – лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) — как терапия второй линии в комбинации с другими апробированными препаратами при рецидивах заболевания во время проведения первичной терапии или при её неэффективности; – неходжкинские лимфомы — как терапия второй линии в комбинации с другими апробированными препаратами при рецидивах заболевания во время проведения первичной терапии или при её неэффективности.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам лекарственного средства; - повышенная чувствительность к другим производным нитрозомочевины; - тяжёлое угнетение функции костного мозга; - нарушение функции почек тяжёлой степени; - беременность и лактация (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), - детский возраст (до 18 лет).

При применении лекарственного средства одновременно с другими миелосупрессивными препаратами, такими как винкристин, метотрексат, циклофосфамид, прокарбазин, хлорметин (нитроген мустард), фторурацил, винбластин, актиномицин (дактиномицин), блеомицин, доксорубицин (адриамицин), или при применении пациентам, у которых резерв костного мозга истощён из-за самих заболеваний или из-за предшествующей терапии, возможно уменьшение количества тромбоцитов или белых кровяных телец (тромбоцитопения или лейкоцитопения). Повышение миелотоксичности (например лейкопения, нейтропения) наблюдалось при одновременном применении кармустина с циметидином. Возможна перекрёстная резистентность с алкилирующими агентами, такими как хлорметин, циклофосфамид (цитостатические лекарственные средства).

Препарат применять только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Лекарственное средство может повреждать генетический аппарат. Мужчинам следует использовать надежные методы контрацепции в течение 6 месяцев после лечения препаратом. Им также необходимо быть проинформированными о риске длительного необратимого бесплодия и о возможности хранения их спермы. Женщинам, которых лечат кармустином, необходимо избегать беременности. Миелосупрессия Токсичность для костного мозга является распространенным и тяжелым побочным эффектом кармустина. Токсичность носит отсроченный и кумулятивный характер (особенно тромбоцитопения и лейкопения) и может привести к кровотечению и тяжелым инфекциям у пациентов группы риска. Содержание форменных элементов в крови (лейкоциты, гранулоциты, гемоглобин, тромбоциты) следует проверять перед началом терапии и регулярно контролировать еженедельно не менее чем в течение 6 недель после введения дозы препарата (см. раздел «Особенности применения»). Интервал между курсами применения препарата должен составлять не менее 6 недель. Наиболее распространенной дозолимитирующей побочной реакцией является обратимая миелосупрессия с отсроченным началом, которая обычно возникает через 4–6 недель и тяжесть которой зависит от дозы. Миелосупрессивный эффект кармустина является кумулятивным. Наименьшее количество тромбоцитов наблюдается через 4–5 недель, а наименьшее количество лейкоцитов — через 5–6 недель после начала лечения. Тромбоцитопения, как правило, тяжелее, чем лейкопения, но оба побочных эффекта могут потребовать ограничения дозы. Мониторинг функций органов Перед началом лечения следует оценить функции печени, почек и легких и регулярно контролировать их во время терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Внутриартериальное введение Переносимость внутриартериального введения не оценивалась. В случае случайного внутриартериального введения следует ожидать серьезного повреждения тканей. Препарат вводили через внутриартериальный интракаротидный путь, данный тип введения является экспериментальным и связан с токсическим воздействием на органы зрения. Этанол Данное лекарственное средство содержит 0,57 % об. этанола (спирта), или до 7,68 г на дозу. Это эквивалентно 11,32 мл пива или 4,72 мл вина на дозу. Данные количества получены из расчетного примера 320 мг кармустина (200 мг/м 2 KOF на 1,6 м 2), растворенного в 9,6 мл (стерильный абсолютный этанол), и конечного объема инфузии 1696 мл. Существует риск для здоровья пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует рассмотреть возможность применения лекарственного средства беременным или кормящим женщинам, детям и пациентам с повышенным риском заболевания печени или эпилепсии. Количество алкоголя в этом препарате может влиять на эффективность других лекарственных средств. Количество алкоголя в данном лекарственном средстве может ухудшить способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Легочная токсичность Легочная токсичность наблюдалась у 30 % исследуемых пациентов. Ранняя легочная токсичность (в течение 3 лет лечения) приводила к образованию легочных инфильтратов и/или легочного фиброза, иногда с летальными исходами. Возраст пациентов составлял от 22 месяцев до 72 лет. Факторы риска включали курение, респираторные заболевания, имеющиеся рентгенологические аномалии, последовательное или одновременное облучение грудной клетки и одновременное применение с другими препаратами, которые могут вызвать повреждение легких. Частота побочных реакций, вероятно, зависит от дозы. Кумулятивные дозы 1200–1500 мг/м 2 были связаны с повышенной вероятностью возникновения легочного фиброза. Во время лечения следует регулярно проводить спирометрию (FVC, DLCO). Пациенты, имеющие исходное значение спирометрии < 70 % от ожидаемой форсированной жизненной емкости легких (FVC) или диффузионной способности оксида углерода (DLCO), относятся к группе особого риска. Случаи фиброза легких с очень поздним началом (до 17 лет после лечения) наблюдались у пациентов, получавших кармустин в детском или подростковом возрасте. Длительное наблюдение за 17 пациентами, перенесшими детскую опухоль мозга, показало, что 8 из них умерли от фиброза легких. Два из этих 8 смертельных случаев произошли в течение первых 3 лет лечения, а 6 — в течение 8–13 лет лечения. Средний возраст (на момент лечения) умерших пациентов составлял 2,5 года (1–12 лет), а средний возраст тех, у кого наблюдалась долгая выживаемость, составлял 10 лет (5–16 лет). Все пациенты в возрасте до 5 лет на момент лечения умерли от фиброза легких. Ни доза кармустина, ни дополнительное введение винкристина, ни спинномозговое облучение не повлияли на летальный исход. Легочный фиброз был выявлен у всех оставшихся в живых, доступных для дальнейшего наблюдения. Соотношение риска и пользы от терапии кармустином следует тщательно взвесить ввиду высокого риска легочной токсичности. Почечная токсичность Почечные изменения с уменьшением размера почек, прогрессирующей азотемией и почечной недостаточностью наблюдались после высоких кумулятивных доз и после длительного лечения кармустином и родственными производными нитрозомочевины. Печеночная токсичность Некроз печени может возникнуть после применения доз, превышающих рекомендованные данной инструкцией. Терапия высокими дозами Терапия кармустином в высоких дозах повышает риск и тяжесть инфекций, сердечной, печеночной, желудочно-кишечной и почечной токсичности, а также расстройств нервной системы и электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия и гипофосфатемия). Сопутствующие заболевания и неблагоприятная стадия заболевания Пациенты с сопутствующими заболеваниями и неблагоприятной стадией заболевания имеют более высокий риск побочных эффектов. Это особенно важно для пожилых пациентов. Токсичность в месте введения Во время или после применения лекарственного средства возможны реакции в месте введения (см. раздел «Побочные реакции»). В связи с возможностью кровотечения во время применения препарата для предотвращения инфильтрации следует тщательно наблюдать за местом инфузии. Специфического лечения кровотечений на данный момент нет. Случайный контакт восстановленного инфузионного раствора с кожей может вызвать ожоги и избыточную пигментацию на поражённых участках. Сообщалось о местной токсичности мягких тканей вследствие экстравазации кармустина. Инфильтрация кармустина может вызвать отек, боль, эритему, жжение и некроз кожи.

Фертильность и беременность

На сегодня недостаточно данных о применении кармустина беременным женщинам. Лекарственное средство может влиять на генетический фон и вызывать повреждения плода (эмбрио- и фетотоксичность) при применении беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Лекарственное средство не следует применять в период беременности. Во время лечения кармустином и как минимум в течение 6 месяцев после лечения показаны меры контрацепции для мужчин и женщин репродуктивного возраста. Если после завершения терапии есть желание рожать, обязательно следует обратиться к генетической консультации.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли кармустин или метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождённого/ребёнка. Во время лечения препаратом грудное вскармливание противопоказано из-за возможности серьёзных побочных реакций у младенца/ребёнка.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводилось. Однако следует учитывать возможность того, что содержание алкоголя в данном лекарственном средстве может ухудшить способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Лекарственное средство применяют в стационаре квалифицированными специалистами в области онкологии, имеющими опыт лечения химиотерапевтическими препаратами. Рекомендуемая доза БиКНУ-100 мг, вводимая внутривенно, для проведения монотерапии у больных, ранее не получавших лечение кармустином, составляет от 150 до 200 мг/м 2 однократно каждые 6 недель или по 75–100 мг/м 2 2 дней подряд. После введения начальной дозы необходимо провести коррекцию последующих доз в соответствии с гематологической реакцией больного на введение предыдущей дозы. Схема для коррекции доз приведена ниже. Минимум после предыдущей дозы Процент от предыдущей дозы Лейкоциты/мм 3 Тромбоциты/мм 3 > 4 000 > 100 000 100 % 3000–3999 75000–99999 100 % 2000–2999 25000–74999 70 % < 2 000 < 25 000 50 % Повторный курс применения кармустина для инъекций не следует проводить до тех пор, пока количество форменных элементов крови не достигнет приемлемого уровня (тромбоциты > 100 000/мм 3, лейкоциты > 4000/мм 3). В периферической крови должно быть приемлемое количество нейтрофилов. Показатели крови следует контролировать еженедельно. Интервал между повторными курсами должен составлять не менее 6 недель в связи с пролонгированной кумулятивной гемотоксичностью лекарственного средства. Способ введения. Как и при работе с другими потенциально токсичными веществами, при приготовлении раствора БиКНУ-100 мг следует соблюдать осторожность. Лекарственное средство следует вводить путем внутривенной капельной инфузии, используя растворитель, входящий в состав упаковки. Не следует вводить путем быстрой внутривенной инъекции. Препарат вводят после разведения в течение 1–2 часов. Если продолжительность капельного введения БиКНУ-100 мг менее чем 1–2 часа, это может вызвать боль и ощущение жжения в месте инъекции, а также покраснение кожи и кровотечение из конъюнктивы. Отдельные группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с нарушением функции почек дозу кармустина следует уменьшать в зависимости от скорости клубочковой фильтрации. Пациенты пожилого возраста. Нет данных клинических исследований кармустина, которые подтвердили бы различия в реакции на применение препарата у пациентов старше 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Следует с осторожностью подбирать дозу для пациентов пожилого возраста, начиная с минимальной дозы и учитывая повышенную частоту возникновения нарушений со стороны печени, почек, сердечной функции, сопутствующих заболеваний и лечения другими лекарственными средствами у данной категории пациентов. В связи с тем, что кармустин и его метаболиты преимущественно выводятся почками, у пациентов с нарушениями функции почек существует повышенный риск возникновения токсических реакций. Дозирование препарата следует подбирать с осторожностью и контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста в связи с предрасположенностью данной категории пациентов к почечным осложнениям.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям не изучены. В рамках долгосрочного исследования описаны случаи позднего развития фиброза лёгких в период до 17 лет после лечения у больных, получавших кармустин в детстве или раннем подростковом возрасте (1–16 лет). Поэтому следует тщательно оценивать соотношение польза/риск при назначении препарата ввиду возможного токсического воздействия на лёгкие.

Важнейшим симптомом интоксикации является миелосупрессия. Кроме того, могут возникнуть такие тяжёлые побочные эффекты: некроз печени, интерстициальный пневмонит, энцефаломиелит. Антидот на случай передозировки кармустина не известен. Эффективные вещества для защиты костного мозга не известны. Эффективной мерой может быть трансплантация костного мозга.

Побочные явления, перечисленные в таблице ниже, наблюдались при лечении препаратом, но не обязательно имеют причинно-следственную связь с препаратом. Поскольку клинические исследования проводятся в очень специфических условиях, наблюдаемые показатели побочных эффектов могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике. Побочные явления, как правило, включаются в перечень, когда они были зарегистрированы более чем у 1 % пациентов и/или определены как клинически важные. Если доступны данные плацебо-контролируемых исследований, побочные явления включаются в перечень, когда частота случаев в группе лечения на > 5 % выше. Побочные эффекты лекарственного средства распределены по группам в соответствии с терминологией MedDRA и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). Нарушения по системам органов Частота Побочные реакции Инфекции и инфестации Неизвестно Оппортунистические инфекции (включая летальные случаи) Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто Острая лейкемия, дисплазия костного мозга, после длительного применения Неизвестно Вторичные злокачественные новообразования Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Миелосупрессия (см. раздел «Особенности применения») Часто Анемия Нарушения со стороны иммунной системы Неизвестно Аллергические реакции Нарушения метаболизма и питания Неизвестно Электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия и гипофосфатемия) Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Атаксия, головокружение, головная боль Часто Энцефалопатия (терапия высокими дозами [ > 200 мг/м 2 ] и ограничение дозы) Неизвестно Боль в мышцах, эпилептический статус, судороги, тонико-клонические судороги (grand mal) Со стороны органов зрения Очень часто Токсическое воздействие на органы зрения, временная конъюнктивальная инъекция и размытость зрения; кровоизлияние в сетчатку глаза Редко Нейроретинит Нарушения со стороны сердца Очень часто Артериальная гипотензия из-за содержания спирта в растворителях (терапия высокими дозами [ > 200 мг/м 2 ]) Неизвестно Тахикардия, симптомы стенокардии Сосудистые нарушения Очень часто Флебит Редко Веноокклюзионная болезнь (терапия высокими дозами [ > 200 мг/м 2 ]) Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Очень часто Легочная токсичность 1, интерстициальный фиброз (при длительной терапии и кумулятивной дозе > 1400 мг/м 2, см. раздел «Особенности применения»), пневмонит (при дозах > 450 мг/м 2) Редко Интерстициальный фиброз (при меньших дозах). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота и рвота с тяжелым течением; эметогенный потенциал > 250 мг/м 2 высокий, ≤ 250 мг/м 2 средне-высокий; начинается через 2–4 часа после введения и длится 4–6 часов Часто Анорексия, запор, диарея, стоматит Редко Кровотечения в желудочно-кишечном тракте Неизвестно Нейтропенический энтероколит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Гепатотоксичность, обратимая, начинается с задержкой до 60 дней после введения (терапия высокими дозами [> 200 мг/м 2 ] и ограничение дозы), проявляющаяся обратимым повышением уровня билирубина, щелочной фосфатазы и аспартатаминотрансферазы Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Дерматит при местном применении облегчается при снижении концентрации препарата; гиперпигментация, временная, при случайном контакте препарата с кожей Часто Алопеция, приливы (из-за содержания спирта в растворителе; усиливается при продолжительности введения <1–2 ч), реакции в месте инъекции Неизвестно Риск экстравазации: препарат является везикантом и обладает кожно-нарывным действием Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Редко Почечная токсичность (повышается при высоких кумулятивных дозах) Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Редко Гинекомастия Неизвестно Бесплодие, тератогенез Общие нарушения и реакции в месте введения Часто Ощущение жжения в месте укола Очень редко Тромбофлебит 1 Легочная токсичность также проявляется в виде пневмонита и интерстициального заболевания легких (постмаркетинговый опыт). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте. Условия хранения после разведения растворителем – 24 ч при температуре от 2 до 8 °С. Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Применять только прилагаемый растворитель.

По 1 флакона с препаратом и по 1 флакона с растворителем в картонной упаковке.

По рецепту

Эмкур Фармасьютикалс Лтд.

Партия № П-1 и П-2, И.Т.В.Т. Парк, Фаза II, МИДС, Хиндивади, Пуне - 411 057, Махараштра, Индия.