Бікалутамід-Віста 150 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БИКАЛУТАМИД-ВИСТА (BICALUTAMIDE-VISTA)

действующее вещество: бикалутамид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бикалутамида 150 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, кроповидон, натрия лаурилсульфат, магния стеарат; оболочка: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол (ПЭГ 4000).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне таблеток - гравировка «ВСМ 150».

Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Механизм действия. Бикалутамид является нестероидным антиандрогеном, не оказывающим иного влияния на эндокринную систему. Лекарственное средство связывается с немутантными андрогенными рецепторами («дикого типа»), не активируя экспрессию генов, таким образом подавляя активность андрогенов. В результате такого подавления наблюдается регрессия опухолей предстательной железы. При отмене бикалутамида у определённой части пациентов может возникать синдром отмены. Клиническая эффективность и безопасность. Бикалутамид, 150 мг, исследовали при терапии пациентов с локализованными (Т1–Т2, N0 или Nx, M0) или местно распространёнными (Т3–Т4, N, M0; Т1–Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе трёх плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. В этих исследованиях бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как вспомогательное средство при радикальной простатэктомии или радиотерапии (главным образом, наружная дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6 % и 38,17 % всех пациентов, принимавших бикалутамид или плацебо соответственно, наблюдалось объективное прогрессирование заболевания. Снижение риска объективного прогрессирования заболевания наблюдалось у большинства пациентов в группах, однако было наиболее заметным у тех, кто имел наибольший риск прогрессирования заболевания. Поэтому клиницисты могут решить, что оптимальной стратегией лечения для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, особенно при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть гормональная терапия до начала прогрессирования заболевания. На момент медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в уровне общей выживаемости не наблюдалось, при этом смертность составила 31,4 % (отношение рисков (ОР)=1,01; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,94 ‑ 1,09). Однако при анализе результатов исследовательских подгрупп некоторые тенденции были очевидными. Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и данные об общей выживаемости, основанные на анализе по методу Каплана-Мейера, у пациентов с местно распространённым раком простаты приведены в таблицах 1 и 2. Таблица 1 Соотношение количества пациентов с местно распространённым раком и пациентов с прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения Популяционный анализ Группа лечения События (%) на момент 3 года События (%) на момент 5 лет События (%) на момент 7 лет События (%) на момент 10 лет Динамическое наблюдение (n=657) Бикалутамид 150 мг 19,7 % 36,3 % 52,1 % 73,2 % Плацебо 39,8 % 59,7 % 70,7 % 79,1 % Радиотерапия (n=305) Бикалутамид 150 мг 13,9 % 33,0 % 42,1 % 62,7 % Плацебо 30,7 % 49,4 % 58,6 % 72,2 % Радикальная простатэктомия (n=1719) Бикалутамид 150 мг 7,5 % 14,4 % 19,8 % 29,9 % Плацебо 11,7 % 19,4 % 23,2 % 30,9 % Таблица 2 Общая выживаемость у пациентов с местно распространённым раком в подгруппах с различными схемами лечения Популяционный анализ Группа лечения События (%) на момент 3 года События (%) на момент 5 лет События (%) на момент 7 лет События (%) на момент 10 лет Динамическое наблюдение (n=657) Бикалутамид 150 мг 14,2 % 29,4 % 42,2 % 65,0 % Плацебо 17,0 % 36,4 % 53,7 % 67,5 % Радиотерапия (n=305) Бикалутамид 150 мг 8,2 % 20,9 % 30,0 % 48,5 % Плацебо 12,6 % 23,1 % 38,1 % 53,3 % Радикальная простатэктомия (n=1719) Бикалутамид 150 мг 4,6 % 10,0 % 14,6 % 22,4 % Плацебо 4,2 % 8,7 % 12,6 % 20,2 % У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования заболевания не выявлено. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид в качестве адъювантной терапии после радиотерапии (ОР=0,98; 95 % ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР=1,03; 95 % ДИ 0,85–1,25), достоверной разницы в уровне общей выживаемости не наблюдалось. У пациентов с локализованным заболеванием, которым в ином случае была бы применена тактика динамического наблюдения, также наблюдается тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (ОР=1,15; 95 % ДИ 1,00–1,32). Учитывая это, соотношение риска и пользы применения бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным. В другой программе эффективность бикалутамида для лечения пациентов с местно распространённым раком простаты без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, была продемонстрирована в 2 исследованиях, в которых приняли участие 480 ранее не леченных пациентов с раком простаты без метастазирования (М0). На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составил 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР=1,05; ДИ 0,81–1,36), однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически. В ходе 2 исследований, в которых приняли участие 805 ранее не леченных пациентов с метастазированием (М1) при уровне смертности 43 %, бикалутамид был оценён как менее эффективный, чем кастрация, по времени выживания (ОР=1,30; ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до смерти составила 42 дней (6 недель) при медиане выживания 2 лет. Бикалутамид является рацematом с антиандрогенной активностью, представленным почти исключительно R‑энантиомером.

Исследований с участием детей не проводилось (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Абсорбция. Бикалутамид хорошо всасывается после приёма внутрь. Нет доказательств клинически значимого влияния приёма пищи на биодоступность лекарственного средства. Распределение. Бикалутамид обладает высокой степенью связывания с белками (рацемат - 96 % (R)-энантиомер - >99 %) и интенсивно метаболизируется (путём окисления и глюкуронизации), его метаболиты в равной степени выводятся с мочой и желчью. Биотрансформация. (S)-энантиомер выводится очень быстро по сравнению с (R)-энантиомером; период полувыведения последнего из плазмы крови составляет приблизительно 1 недели. При ежедневном применении бикалутамида (R)-энантиомер вследствие его длительного периода полувыведения кумулирует в плазме крови в 10-кратной концентрации. Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл наблюдается при применении суточной дозы 150 мг бикалутамида. В стабильной фазе на долю преимущественно активного (R)-энантиомера приходится 99 % от общего количества циркулирующих энантиомеров. Элиминация (выведение). В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших его в дозе 150 мг, составила 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм партнёрши во время половых контактов, низкое и может составлять приблизительно 0,3 мкг/мл. Этот уровень ниже того, который у лабораторных животных приводит к изменению потомства. Особые группы пациентов. Фармакокинетика (R)-энантиомера не зависит от возраста, наличия нарушения функции почек или лёгкого либо умеренного нарушения функции печени. Имеются данные, что у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (R)-энантиомер выводится из плазмы крови медленнее. Клинические характеристики.

Бикалутамид-Виста 150 мг показан для монотерапии или как адъювантная терапия в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местно распространённым раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»). Бикалутамид-Виста 150 мг также показан для лечения пациентов с местно распространённым неметастатическим раком предстательной железы, для которых хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства являются неприемлемыми или не могут быть применены.

Бикалутамид-Виста противопоказан для применения женщинам и детям. Бикалутамид-Виста не следует назначать пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства. Противопоказано одновременное применение бикалутамида с терфенадином, астемизолом или цизапридом.

Результаты исследований in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и оказывает меньший ингибирующий эффект на активность CYP 2С9, 2С19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в процессе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р 450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его применения в течение 28 дней с бикалутамидом. Для лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь большое значение. Поэтому одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом противопоказано. Также бикалутамид следует с осторожностью применять с такими соединениями, как циклоспорины и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих лекарственных средств, особенно если есть признаки усиления действия препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме крови и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом. С осторожностью следует назначать Бикалутамид-Виста при применении лекарственных средств, которые могут подавлять окисление препарата (таких как циметидин, кетоконазол). Теоретически это может привести к повышению концентрации бикалутамида в плазме крови, что может обусловить усиление побочных эффектов лекарственного средства. Исследования in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновый антикоагулянт варфарин из мест его связывания с белками. Сообщалось об усилении эффектов варфарина и других кумариновых антикоагулянтов при их одновременном приеме с бикалутамидом. Поэтому при назначении бикалутамида пациентам, которые уже получают кумариновые антикоагулянты, рекомендуют проводить тщательный мониторинг протромбинового времени, также нужно рассмотреть вопрос о корректировке дозы антикоагулянтов. В связи с тем, что антиандрогенная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует с осторожностью назначать бикалутамид одновременно с лекарственными средствами, которые способны удлинить интервал QT или вызвать развитие желудочковой тахикардии типа пируэт (torsade de pointes), такими как антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение следует начинать под непосредственным наблюдением врача. Бикалутамид активно метаболизируется в печени. Некоторые данные дают основание полагать, что у пациентов с тяжелыми поражениями печени выведение лекарственного средства замедляется, а это может привести к кумуляции бикалутамида. Поэтому бикалутамид следует с осторожностью применять пациентам с умеренными или тяжелыми поражениями печени. Из-за возможности изменений функции печени следует периодически проводить контроль печеночных проб. Большинство изменений наблюдаются в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида. Изредка при применении бикалутамида наблюдают тяжелые изменения со стороны печени, сообщают даже о летальных случаях. Если наблюдаются тяжелые изменения, лечение бикалутамидом следует прекратить. При наличии объективных признаков прогрессирования заболевания и при повышенном уровне PSA (простатического специфического антигена) следует рассмотреть возможность прекращения терапии бикалутамидом. Показано, что бикалутамид подавляет активность цитохрома Р 450 (CYP 3A4), поэтому следует проявлять осторожность при одновременном его назначении с лекарственными средствами, которые метаболизируются преимущественно CYP 3A4. В редких случаях сообщалось о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших бикалутамид 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия чрезмерного солнечного или ультрафиолетового света и пользоваться солнцезащитными средствами во время приема бикалутамида 150 мг. Если реакция фоточувствительности является более стойкой и/или тяжелой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение. Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство. В случае установления непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Терапия антиандрогенами может приводить к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска или с наличием удлинения интервала QT в анамнезе, а также у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врач должен до начала лечения бикалутамидом оценить соотношение риск/польза, учитывая потенциальный риск возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт». Антиандрогенная терапия может вызывать изменения морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивали и о таких изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не сообщали, пациентам и/или их партнерам во время лечения и в течение 130 дней после терапии бикалутамидом следует использовать эффективные методы контрацепции. Сообщалось об усилении эффектов кумариновых антикоагулянтов у пациентов, одновременно принимавших бикалутамид, что может привести к увеличению протромбинового времени (ПВ) и международного нормализованного отношения (МНО). Некоторые случаи были связаны с риском возникновения кровотечения. Рекомендуется тщательно контролировать уровни ПВ/МНО, также необходимо рассмотреть вопрос о корректировке дозы антикоагулянтов. Вспомогательные вещества: Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозы натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Бикалутамид-Виста противопоказан для применения женщинам. Применение бикалутамида противопоказано женщинам в период беременности. Грудное вскармливание. Бикалутамид-Виста противопоказан в период грудного вскармливания. Фертильность. Обратимое ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует предполагать период субфертильности или бесплодия.

Бикалутамид-Виста не влияет на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами. Однако следует иметь в виду, что часто может возникать сонливость и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие данный лекарственный препарат, должны соблюдать осторожность.

Взрослые пациенты мужского пола, включая пациентов пожилого возраста: внутрь по одной таблетке 150 мг один раз в сутки. Бикалутамид-Виста 150 мг следует принимать длительно, по меньшей мере до 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания. Особые группы. Почечная недостаточность: пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Печеночная недостаточность: пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное накопление лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).

Данных о передозировке у людей нет. Лечение. Специфического антидота не существует; лечение симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками и не выявляется в неизменённом виде в моче. При передозировке показана общая поддерживающая терапия, включая мониторинг жизненно важных показателей.

Побочные реакции указаны по частоте: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, ≤1/100), редкие (≥1/10000, ≤1/1000), очень редкие (≤1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно установить частоту возникновения). Система органов Частота Побочная реакция Со стороны крови и лимфатической системы Частые Анемия Со стороны иммунной системы Нечастые Гиперчувствительность, ангионевротический отек, крапивница Нарушения метаболизма и питания Частые Уменьшение аппетита Психические расстройства Частые Снижение либидо, депрессия Со стороны нервной системы Частые Головокружение, сонливость Со стороны сердца Частые Удлинение интервала QT (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения») Сосудистые нарушения Очень частые Приливы Со стороны средостения, грудной клетки и дыхательной системы Нечастые Интерстициальная болезнь легких 5. Есть сообщения о летальных случаях. Со стороны пищеварительной системы Частые Боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, тошнота Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частые Гепатотоксичность, желтуха, повышение активности трансаминаз 1 Редкие Печеночная недостаточность 4. Есть сообщения о летальных случаях. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень частые Высыпания Частые Алопеция, гирсутизм/восстановление роста волос, сухость кожи 3, зуд Нечастые Фотосенсибилизация Со стороны почек и мочевыводящей системы Частые Гематурия Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Очень частые Гинекомастия и болезненность молочных желез 2 Частые Эректильная дисфункция Общие нарушения и состояние места введения Очень частые Астения Частые Боль в груди, отек Обследования Частые Увеличение массы тела 1 Изменения со стороны печени редко бывают тяжелыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения. 2 Большинство пациентов, получающих бикалутамид 150 мг в качестве монотерапии, отмечают гинекомастию и/или болезненность молочных желез. В ходе исследования 5 % пациентов классифицировали эти симптомы как тяжелые. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после отмены терапии, особенно после длительного лечения. 3 Согласно правилам кодирования, используемым в исследованиях EPC, побочная реакция «сухость кожи» была закодирована под COSTART термином «высыпание». Поэтому отдельная частота ее возникновения не может быть определена для бикалутамида в 150 мг, однако предполагается такая же частота, как для 50 мг лекарственного средства. 4 Включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях поражения печени у пациентов, получавших бикалутамид 150 мг в группе открытого лечения в исследованиях Early Prostate Cancer programme (EPC). 5 Включена в перечень побочных реакций после получения постмаркетинговых данных. Частота была определена по частоте сообщений о случаях интерстициальной пневмонии в период рандомизированного лечения бикалутамидом 150 мг в исследованиях EPC. Увеличение МНО/ПТИ: в отчетах в ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о взаимодействии кумариновых антикоагулянтов с бикалутамидом. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Синтон Испания, С. Л.

Ул. К/Кастелло, д. № 1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.