Бікалутамід-Тева 150 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БИКАЛУТАМИД-ТЕВА (BICALUTAMIDE-TEVA)

действующее вещество: бикалутамид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит бикалутамида 150 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, полидекстроза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с тиснением «BCL» с одной стороны и гладкие с другой; без трещин и сколов.

Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B03.

Механизм действия

Бикалутамид является нестероидным антиандрогенным средством, лишённым другой эндокринной активности. Вступает в связь с андрогенными рецепторами без активации генной экспрессии, блокируя таким образом андрогенную стимуляцию. Это приводит к регрессии опухолей простаты. У части больных прекращение терапии бикалутамидом может спровоцировать синдром отмены. Является рацемическим соединением; антиандрогенную активность проявляет исключительно (R)-энантиомер.

Клиническая эффективность и безопасность Бикалутамид 150 мг изучали как терапию для пациентов с локализованными (Т1-Т2, N0 или NХ, M0) или местно-распространёнными (Т3-Т4, любые N, M0; Т1-Т2, N+, M0) опухолями предстательной железы без метастазов в ходе объединённого анализа трёх плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, в которых приняли участие 8113 пациентов. Бикалутамид назначали как неотложную гормональную терапию или как адъювантную терапию при радикальной простатэктомии или радиотерапии (преимущественно наружная дистанционная лучевая терапия). На момент медианы наблюдения 9,7 года у 36,6 % и 38,17 % пациентов, принимавших бикалутамид или плацебо соответственно, отмечено объективное прогрессирование заболевания. Снижение риска объективного прогрессирования заболевания зафиксировано у большинства пациентов в группах, однако оно было наиболее заметным у лиц, имеющих высокий риск прогрессирования болезни. Поэтому клиницисты могут решить, что оптимальной стратегией лечения пациентов с низким риском прогрессирования заболевания, в том числе при адъювантном применении препарата после радикальной простатэктомии, может быть отсрочка гормональной терапии до появления признаков прогрессирования болезни. На момент медианы периода наблюдения 9,7 года никакой разницы в общей выживаемости не отмечено, причём смертность составляла 31,4 % (относительный риск (ОР) = 1,01; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 0,94 – 1,09). Однако при проведении анализа исследованных подгрупп некоторые тенденции были очевидны. Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, основанные на анализе методом Каплана–Мейера, у пациентов с местно-распространённым раком предстательной железы приведены в следующих таблицах:

Таблица 1 Соотношение пациентов с местно-распространённым раком и прогрессированием заболевания в подгруппах с различными схемами лечения

Популяционный анализ | Группа лечения | События на момент 3 лет, % | События на момент 5 лет, % | События на момент 7 лет, % | События на момент 10 лет, % Динамическое наблюдение (n=657) | Бикалутамид | 150 мг | 19,7 | 36,3 | 52,1 | 73,2 | Плацебо | 39,8 | 59,7 | 70,7 | 79,1 Радиотерапия (n=305) | Бикалутамид | 150 мг | 13,9 | 33,0 | 42,1 | 62,7 | Плацебо | 30,7 | 49,4 | 58,6 | 72,2 Радикальная простатэктомия (n=1719) | Бикалутамид | 150 мг | 7,5 | 14,4 | 19,8 | 29,9 | Плацебо | 11,7 | 19,4 | 23,2 | 30,9

Таблица 2 Общая выживаемость пациентов с местно-распространённым заболеванием в подгруппах с различными схемами лечения

Популяционный анализ | Группа лечения | События на момент 3 лет, % | События на момент 5 лет, % | События на момент 7 лет, % | События на момент 10 лет, % Динамическое наблюдение (n=657) | Бикалутамид | 150 мг | 14,2 | 29,4 | 42,2 | 65,0 | Плацебо | 17,0 | 36,4 | 53,7 | 67,5 Радиотерапия (n=305) | Бикалутамид | 150 мг | 8,2 | 20,9 | 30,0 | 48,5 | Плацебо | 12,6 | 23,1 | 38,1 | 53,3 Радикальная простатэктомия (n=1719) | Бикалутамид | 150 мг | 4,6 | 10,0 | 14,6 | 22,4 | Плацебо | 4,2 | 8,7 | 12,6 | 20,2

У пациентов с локализованным заболеванием, получавших только бикалутамид, достоверной разницы в выживаемости без прогрессирования опухолевого процесса нет. Также у пациентов с локализованным заболеванием, получавших бикалутамид в качестве адъювантной терапии после радиотерапии (ОР 0,98; 95 % ДИ 0,80–1,20) или радикальной простатэктомии (ОР 1,03; 95 % ДИ 0,85–1,25), достоверной разницы в общей выживаемости не отмечено. У пациентов с локализованным заболеванием, к которым в ином случае применили бы тактику динамического наблюдения, также сохраняется тенденция к снижению уровня выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОР 1,15; 95 % ДИ 1,00–1,32). С учётом соотношения польза/риск применение бикалутамида пациентам с локализованным заболеванием не считается целесообразным.

В другой программе эффективность бикалутамида 150 мг для лечения пациентов с местно-распространённым раком предстательной железы без метастазирования, которым была показана немедленная кастрация, продемонстрирована в совместном анализе двух исследований, в которых приняли участие 480 пациентов с раком предстательной железы без метастазирования (М0), не получавших предшествующей терапии. На момент медианы периода наблюдения 6,3 года уровень смертности составлял 56 % и достоверно не отличался в группах применения бикалутамида и кастрации (ОР 1,05; ДИ 0,81–1,36); однако равноценность обоих методов лечения нельзя оценить статистически. В ходе объединённого анализа двух исследований, в которых приняли участие 805 пациентов с метастазированием (М1), не получавших предшествующую терапию, при уровне смертности 43 % бикалутамид 150 мг был оценён как менее эффективный, чем кастрация, по времени выживания (ОР 1,30; ДИ 1,04–1,65), при этом численная разница во времени до летального исхода составила 42 дня (6 недель) при медиане выживаемости 2 лет.

Дети

Никаких исследований с участием детей не проводили (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Абсорбция

Бикалутамид хорошо абсорбируется при пероральном приёме. Пища не оказывает какого-либо существенного клинического эффекта на биодоступность. По сравнению с (R)-энантиомером (S)-энантиомер быстро выводится из организма, период полувыведения первого составляет приблизительно 1 недель.

Распределение

При ежедневном применении бикалутамида в дозе 150 мг концентрация (R)-энантиомера в плазме крови возрастает в 10 раз в результате продолжительного периода полувыведения. Плато концентрации (R)-энантиомера на уровне приблизительно 22 мкг/мл отмечено при назначении суточной дозы 150 мг бикалутамида. Преимущественно активный (R)-энантиомер составляет 99 % от общего количества циркулирующих энантиомеров в стадии насыщения.

Биотрансформация и выведение

На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют ни возраст, ни нарушения функции почек или печени лёгкой и средней степени. При тяжёлом нарушении функции печени (R)-энантиомер выводится из плазмы крови медленнее. Бикалутамид имеет высокую степень связывания с белками (рацемат: 96 %, (R)-энантиомер: >99 %) и интенсивно метаболизируется (путём окисления и глюкуронирования); метаболиты выводятся почками и с желчью приблизительно в одинаковых соотношениях.

В ходе клинического исследования средняя концентрация (R)-бикалутамида в сперме мужчин, получавших бикалутамид 150 мг, составляла 4,9 мкг/мл. Количество бикалутамида, которое потенциально попадает в организм женщины-партнёра во время полового акта, низкое и может составлять приблизительно 0,3 мкг/мл, что ниже уровня, который у лабораторных животных приводит к воздействию на потомство.

Клинические характеристики.

Бикалутамид-Тева таблетки 150 мг назначать в качестве монотерапии и в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или лучевой терапией пациентам с местнораспространённым раком предстательной железы при высоком риске прогрессирования заболевания (см. раздел «Фармакологические свойства»). Бикалутамид-Тева таблетки 150 мг также назначать для лечения пациентов с местнораспространённым неметастатическим раком предстательной железы, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприемлемы или не могут быть применены.

– Гиперчувствительность к бикалутамиду или к другим компонентам препарата; – одновременное лечение терфенадином, астемизолом или цизапридом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); – противопоказано применять женщинам и детям (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP 3A4 и проявляет меньший ингибирующий эффект на активность CYP 2C9, 2C19 и 2D6. Хотя клинические исследования, в ходе которых применяли антипирин как маркер активности цитохрома Р450 (CYP), не свидетельствуют о потенциальном взаимодействии с бикалутамидом, средняя концентрация мидазолама (площадь под фармакокинетической кривой) увеличилась до 80 % после одновременного его приема в течение 28 дней с бикалутамидом. Для препаратов с узким терапевтическим диапазоном такое повышение может иметь важное значение. Соответственно, одновременное применение с терфенадином, астемизолом и цизапридом является противопоказанным (см. раздел «Противопоказания»). Следует быть осторожными, назначая одновременно циклоспорин и блокаторы кальциевых каналов. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы этих препаратов, особенно если есть признаки усиления действия препарата или возникают побочные эффекты в результате его применения. При применении циклоспорина рекомендуют проводить тщательное наблюдение за его концентрацией в плазме и за клиническим состоянием пациента после начала или прекращения лечения бикалутамидом. Следует также быть осторожными при сопутствующем применении веществ, которые могут ингибировать окисление бикалутамида, то есть лекарственных средств, содержащих кетоконазол или циметидин. Это может привести к повышению уровня бикалутамида в плазме крови, что может обусловить усиление побочных реакций препарата. Исследования in vitro показали, что бикалутамид способен вытеснять антикоагулянт кумаринового ряда варфарин из участков его связывания с белками. Поэтому необходимо тщательно контролировать протромбиновое время при назначении бикалутамида пациентам, которым проводится лечение кумариновыми антикоагулянтами. Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT или спровоцировать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), учитывая то, что антиандрогенная терапия может удлинять интервал QT. К таким лекарственным средствам относятся: антиаритмические средства IA класса (например, хинидин, дизопирамид) и III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотики (см. раздел «Особенности применения»).

Начало лечения следует проводить под непосредственным наблюдением специалиста. Бикалутамид-Тева активно метаболизируется в печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно замедление выведения препарата, что может привести к усиленной кумуляции бикалутамида. Поэтому следует с осторожностью проводить лечение Бикалутамидом-Тева пациентов с нарушениями печеночной функции средней и тяжелой степени. Из-за возможности изменения функции печени следует периодически контролировать печеночные пробы. Ожидается, что большинство изменений возможно в течение первых 6 месяцев применения бикалутамида. При применении бикалутамида сообщали о редких случаях развития тяжелых нарушений со стороны печени и печеночной недостаточности, которые иногда заканчивались летально (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении тяжелых нарушений печени при применении Бикалутамида-Тева лечение препаратом следует прекратить. При наличии объективных признаков прогрессирования заболевания и при повышенном уровне ПСА (простатического специфического антигена) следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом. Бикалутамид является ингибитором цитохрома Р450 (CYP 3А4), поэтому следует быть осторожными при применении этого препарата вместе с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP 3А4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В редких случаях сообщали о реакциях фотосенсибилизации у пациентов, принимавших бикалутамид 150 мг. Пациентам следует рекомендовать избегать прямого воздействия чрезмерного солнечного или ультрафиолетового света и пользоваться солнцезащитными средствами во время приема бикалутамида 150 мг. Если реакция фотočувствительности является более стойкой и/или тяжелой, следует начать соответствующее симптоматическое лечение. Антиандрогенная терапия может удлинять интервал QT. У пациентов, имеющих факторы риска или имевших в анамнезе случаи пролонгации интервала QT, а также у пациентов, одновременно применяющих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), перед началом лечения врач должен оценить соотношение польза/риск, учитывая также возможность возникновения двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Антиандрогенная терапия может вызвать изменения в морфологии сперматозоидов. Хотя влияние бикалутамида на морфологию сперматозоидов не оценивали и о таких изменениях у пациентов, получавших бикалутамид, не сообщали, пациентам и/или их партнершам во время лечения и в течение 130 дней после терапии бикалутамидом следует использовать эффективные методы контрацепции. Этот лекарственный препарат содержит 105 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данный лекарственный препарат.

Беременность Бикалутамид противопоказан для применения женщинами, противопоказано принимать его в период беременности. Грудное вскармливание Бикалутамид противопоказан в период грудного вскармливания. Фертильность Обратимое ухудшение мужской фертильности наблюдалось в исследованиях на животных. У человека следует предполагать период субфертильности или бесплодия.

Нарушение способности пациентов к управлению автотранспортом или механизмами на фоне применения бикалутамида маловероятно. Однако следует иметь в виду, что нередко может возникать сонливость и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие этот препарат, должны быть осторожны.

Дозировка

Взрослым мужчинам, в том числе пожилого возраста: по 1 таблетке 1 раз в сутки, в одно и то же время (утром или вечером) в течение не менее 2 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы

Почечная недостаточность: коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Печеночная недостаточность: коррекция дозы для больных с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Повышенная кумуляция может наблюдаться у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат противопоказан детям (см. раздел «Противопоказания»).

Данных о передозировке у человека нет. Специфического антидота нет, лечение — симптоматическое. Диализ может быть неэффективным, поскольку бикалутамид в значительной степени связывается с белками и не выявляется в неизменённом виде в моче. Показана поддерживающая терапия, включая контроль за жизненно важными функциями организма.

По частоте побочные реакции распределяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: гиперчувствительность, ангионевротический отёк, крапивница.

Со стороны метаболизма и питания. Часто: снижение аппетита.

Со стороны психики. Часто: снижение либидо, депрессия.

Со стороны нервной системы. Часто: головокружение, сонливость.

Со стороны сердца. Часто: удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны сосудов. Часто: приливы.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: интерстициальная болезнь лёгких (сообщалось о летальных случаях).

Со стороны пищеварительной системы. Часто: боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы. Часто: гепатотоксичность, желтуха, повышение уровня трансаминаз b. Редко: печёночная недостаточность c (сообщалось о летальных случаях).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: высыпания. Часто: алопеция, гирсутизм/восстановление роста волос, сухость кожи d, зуд. Редко: реакции фоточувствительности.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Очень часто: гинекомастия, болезненность молочных желёз e. Часто: эректильная дисфункция.

Общие расстройства. Очень часто: астения. Часто: боль в грудной клетке, отёк.

Исследования. Часто: увеличение массы тела.

a Включена в перечень побочных реакций после получения пострегистрационных данных. Частота была определена по сообщениям о случаях интерстициальной пневмонии у пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в период рандомизированных исследований ЕРС (Early Prostate Cancer programme).

b Изменения со стороны печени редко бывают тяжёлыми и часто проходят или ослабевают при продолжении лечения или после его прекращения.

c Включена в перечень побочных реакций после получения пострегистрационных данных. Частота этой реакции установлена на основе частот случаев печёночной недостаточности у пациентов, получавших бикалутамид в дозе 150 мг в ходе открытого исследования ЕРС.

d Согласно правилам кодирования, используемым в исследованиях EPC, побочная реакция «сухость кожи» была закодирована под термином COSTART «высыпания». Поэтому отдельно частота её возникновения не может быть определена для бикалутамида в дозе 150 мг, однако предполагается такая же частота, как при применении 50 мг.

e У большинства пациентов, получающих бикалутамид 150 мг в качестве монотерапии, сообщалось о гинекомастии и/или болезненности молочных желёз. В исследованиях эти симптомы считались тяжёлыми у 5 % пациентов. Гинекомастия может не исчезнуть самостоятельно после прекращения терапии, особенно после длительного лечения.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в коробке. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в коробке.

За рецептом

Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд.

ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Сава, Израиль.