Берліприл 5, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БЕРЛИПРИЛ ® 5

действующее вещество: enalapril maleate ; 1 таблетка содержит эналаприла малеата 5 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния карбонат легкий, желатин, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: почти белого цвета таблетки, слегка выпуклые с обеих сторон, со скошенными краями и насечкой для деления с одной стороны.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, монокомпонентные. Код АТХ C09A A02.

Беролиприл ® 5 (эналаприла малеат) – соль малеиновой кислоты эналаприла, производного двух аминокислот, L-аланина и L-пролина. Механизм действия. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является пептидилдипептидазой, которая катализирует превращение ангиотензина I в прессорное вещество ангиотензин II. После абсорбции эналаприла малеат гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ вызывает снижение уровня ангиотензина II в плазме крови, что приводит к повышению активности ренина в плазме (вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и к уменьшению секреции альдостерона. АПФ идентичен кининазе II. Таким образом, Беролиприл ® 5 также может блокировать расщепление брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль, которую играет данный эффект в терапевтическом действии эналаприла, остается неизученной. Механизм, благодаря которому Беролиприл ® 5 снижает артериальное давление, связывают прежде всего с ингибированием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Беролиприл ® 5 может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкоренин­овой гипертензией. Применение Беролиприла ® 5 пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления у пациентов в горизонтальном и вертикальном положениях без существенного увеличения частоты сердечных сокращений. Симптоматическая постуральная гипотензия возникает нечасто. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения артериального давления может потребовать нескольких недель терапии. Внезапная отмена Беролиприла ® 5 не ассоциировалась с быстрым повышением артериального давления. Эффективное ингибирование активности АПФ обычно происходит через 2–4 часов после перорального приема разовой дозы эналаприла малеата. Начало антигипертензивной активности обычно наблюдается через 1 час, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4–6 часов после применения. Продолжительность эффекта зависит от дозы. Однако при приеме рекомендованных доз было продемонстрировано, что антигипертензивный и гемодинамический эффекты поддерживались не менее 24 часов. Исследования гемодинамики у больных эссенциальной артериальной гипертензией показали, что снижение артериального давления сопровождалось уменьшением периферического сопротивления в артериях и увеличением минутного объема крови, но частота сердечных сокращений незначительно менялась или не менялась. После применения Беролиприла ® 5 кровообращение в почках увеличивалось; степень клубочковой фильтрации оставалась неизменной. Признаков задержки натрия и воды не наблюдалось. Однако у пациентов, у которых скорость клубочковой фильтрации (СКФ) до начала терапии была низкой, этот показатель, как правило, повышался. В краткосрочных клинических исследованиях у пациентов с заболеваниями почек как при наличии, так и при отсутствии сахарного диабета после приема эналаприла малеата наблюдалось уменьшение альбуминурии, а также уменьшение выведения с мочой IgG и общего белка. При одновременном применении диуретических средств группы тиазидов антигипертензивное действие Беролиприла ® 5 носит аддитивный характер. Беролиприл ® 5 может уменьшить или предотвратить проявления гипокалиемии, индуцированной тиазидом. У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих препараты группы наперстянки и диуретические средства, после перорального или внутривенного применения эналаприла малеата наблюдалось уменьшение периферического сопротивления и снижение артериального давления. Минутный объем крови увеличивался, тогда как частота сердечных сокращений (у пациентов с сердечной недостаточностью обычно повышенная), напротив, уменьшалась. Так же снижалось давление в конечных легочных капиллярах. Переносимость физической нагрузки и степень сердечной недостаточности, определенные по критериям Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов, улучшились. При длительном лечении эти эффекты сохраняются. У пациентов с сердечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести эналаприл замедлял прогрессирование дилатации/увеличения сердца и сердечной недостаточности, определенных по уменьшению конечного диастолического и систолического объемов в левом желудочке и по улучшению фракции выброса. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование профилактики) изучали популяцию пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 35 %). 4228 пациентов были рандомизированы в группы приема плацебо (n=2117) или эналаприла малеата (n=2111). В группе плацебо 818 человек имели сердечную недостаточность или умерли (38,6 %) по сравнению с 630 пациентами в группе эналаприла малеата (29,8 %) (снижение риска: 29 %; 95 % ДИ: 21–36 %; p < 0,001). 518 пациентов в группе плацебо (24,5 %) и 434 – в группе эналаприла малеата (20,6 %) умерли или были госпитализированы вследствие развития сердечной недостаточности или осложнения уже существующего заболевания (снижение риска: 20 %; 95 % ДИ: 9–30 %; p < 0,001). В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование лечения) изучали популяцию пациентов с клиническими проявлениями застойной сердечной недостаточности вследствие систолической дисфункции (фракция выброса < 35 %). 2569 пациентов, получавших традиционное лечение сердечной недостаточности, были рандомизированно разделены на группы приема плацебо (n=1284) или эналаприла (n=1285). В группе плацебо было зарегистрировано 510 летальных случаев (39,7 %) по сравнению с 452 случаями в группе эналаприла (35, 2 %) (снижение риска: 16 %; 95 % ДИ: 5–26 %; p=0,0036). В группе плацебо было зарегистрировано 461 летальный случай вследствие сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с 399 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 18 %; 95 % ДИ: 6–28 %; p < 0,002), главным образом вследствие уменьшения летальности от прогрессирующей сердечной недостаточности (251 случай в группе плацебо по сравнению с 209 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 22 %; 95 % ДИ: 6–35 %)). Несколько пациентов умерли или были госпитализированы вследствие прогрессирования сердечной недостаточности (736 пациентов в группе плацебо и 613 – в группе эналаприла (снижение риска: 26 %; 95 % ДИ, 18-34 %; p < 0,0001)). В целом у пациентов с дисфункцией левого желудочка в исследовании SOLVD эналаприл снижал риск инфаркта миокарда на 23 % (95 % ДИ: 11–34 %; p < 0,001), а также риск госпитализации по поводу нестабильной стенокардии на 20 % (95 % ДИ: 9–29 %; p < 0,001). В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Текущее международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиprilом) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Исследование лечения диабетической нефропатии)) изучалось применение ингибитора АПФ в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание либо сахарный диабет II типа, сопровождавшийся признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В ходе этих исследований было выявлено незначительное благоприятное влияние на результаты почечных и/или сердечно-сосудистых нарушений и снижение летальности, тогда как наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая схожие фармакодинамические свойства, эти результаты также относятся и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Именно поэтому пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Применение алискирена при диабете II типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) было смоделировано с целью определения преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек и/или сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска возникновения нежелательных явлений. Летальный исход вследствие сердечно-сосудистого заболевания или инсульт чаще возникали в группе алискирена, чем в группе плацебо, как и другие серьезные нежелательные явления, являющиеся предметом исследования (гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция). Клиническая фармакология у детей. Существует ограниченный опыт применения препарата детям с артериальной гипертензией в возрасте от 6 лет. В клинических исследованиях с участием 110 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет, у которых масса тела составляла ≥ 20 кг, а скорость клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1,73 м 2, пациенты, масса тела которых была < 50 кг, получали 0,625 мг, 2,5 мг или 20 мг эналаприла малеата ежедневно, а пациенты с массой тела ≥ 50 кг получали 1,25 мг, 5 мг или 40 мг эналаприла малеата ежедневно. При приеме 1 раз в сутки эналаприла малеат снижал артериальное давление в зависимости от дозы. Дозозависимый антигипертензивный эффект наблюдался во всех подгруппах (по возрасту, стадии Таннера, полу, расе). Однако при применении наименьших исследуемых доз 0,625 мг и 1,25 мг, что соответствует в среднем 0,02 мг/кг 1 раз в сутки, не было выявлено соответствующей антигипертензивной эффективности. Максимальная доза препарата, изученная в ходе исследования, составляла 0,58 мг/кг (до 40 мг) 1 раз ежедневно. Профиль нежелательных явлений у детей был аналогичен тому, что наблюдался у взрослых пациентов.

Всасывание. После перорального приема эналаприла малеат быстро всасывается, его максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение первого часа. По данным выведения с мочой, степень всасывания эналаприла малеата при пероральном приеме таблеток составляет приблизительно 60 %. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на абсорбцию перорального лекарственного средства Берилиприл® 5. После всасывания принятый перорально эналаприла малеат быстро и полностью гидролизуется до эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. Пик концентрации эналаприлата в сыворотке крови наблюдается приблизительно через 4 часа после перорального приема таблеток эналаприла. Эффективный период полувыведения (Т ½ ) эналаприлата после многократного перорального применения эналаприла составляет 11 часов. У пациентов с нормальной функцией почек концентрации эналаприлата в сыворотке крови в стационарном состоянии были достигнуты после 4 дней лечения. Распределение. В пределах всего диапазона терапевтических концентраций не более 60 % эналаприлата связывается с белками плазмы крови. Биотрансформация. За исключением превращения в эналаприлат, больше не существует никаких значимых свидетельств относительно метаболизма эналаприла малеата. Выведение. Эналаприлат выводится главным образом почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, количество которого составляет приблизительно 40 % дозы, и неизмененный эналаприла малеат (приблизительно 20 %). Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция к эналаприла малеату и эналаприлату. После введения 5 мг 1 раз в сутки пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) значения AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») эналаприлата в стабильном состоянии были приблизительно в 2 раза большими, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) величина AUC увеличилась приблизительно в 8 раз. На этой стадии почечной недостаточности эффективный Т 1/2 эналаприлата после многократного применения эналаприла малеата удлиняется, а скорость достижения стационарного уровня замедляется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эналаприлат можно вывести из общего кровотока с помощью гемодиализа. Клиренс при диализе составляет 62 мл/мин.

Были проведены исследования фармакокинетики с применением многократных доз с участием 40 детей, мальчиков и девочек с артериальной гипертензией в возрасте от 2 месяцев до 16 лет, которые принимали эналаприла малеат перорально в дозе от 0,07 до 0,14 мг/кг в сутки. Не было выявлено никаких серьезных различий в фармакокинетике эналаприлата у детей по сравнению со взрослыми. Результаты свидетельствуют об увеличении AUC (при нормировании доз на массу тела) с возрастом, однако такое увеличение AUC не наблюдалось, если дозы нормировались на площадь поверхности тела. В стационарном состоянии средний эффективный период полунакопления эналаприлата составлял 14 часов. Период грудного вскармливания. Через 4–6 часов после приема однократной пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке равнялась 1,7 мкг/л (диапазон 0,54–5,9 мкг/л). Средняя максимальная концентрация эналаприлата в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2–2,3 мкг/л); пики концентраций наблюдались в разное время в течение периода до 24 часов. Учитывая значения максимальной концентрации в грудном молоке, максимальная доза, которую получает ребенок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, составляет 0,16 % от материнской дозы. Максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке женщины, которая перорально принимала эналаприл в дозе 10 мг в сутки в течение 11 месяцев, составляла 2 мкг/л через 4 часа после приема дозы, а максимальная концентрация эналаприлата – 0,75 мкг/л – примерно через 9 часов после приема дозы. Общее количество эналаприла и эналаприлата в грудном молоке, измеренное в течение суток, составляло 1,44 и 0,63 мкг/л соответственно. Невозможно было определить концентрацию эналаприлата в грудном молоке (< 0,2 мкг /л) через 4 часа после приема однократной дозы эналаприла 5 мг у одной матери и дозы 10 мг у двух матерей; концентрации эналаприла не определялись. Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные не свидетельствуют об особой опасности для людей с учетом стандартных исследований по безопасной фармакологии, токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогенности и токсического воздействия на репродуктивную функцию. Данные исследований репродуктивной токсичности позволяют предположить, что эналаприла малеат не влияет на фертильность и функционирование репродуктивной системы у крыс и не обладает тератогенным эффектом. В исследовании, в котором препарат вводили крысам до спаривания и в течение беременности, в период лактации была выявлена повышенная летальность потомства. Было доказано, что препарат проходит через плаценту и выводится с молоком. Также было доказано фетотоксическое действие (вредное воздействие на плод и/или гибель плода) препаратов, относящихся к классу ингибиторов АПФ, если их назначать во II и III триместрах беременности. Клинические характеристики.

Лечение артериальной гипертензии. Лечение сердечной недостаточности с имеющимися симптомами. Профилактика симптоматической сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 35 %).

Повышенная чувствительность к эналаприлу малеату, другим ингибиторам АПФ или к любым другим компонентам препарата. Наличие в анамнезе ангионевротического отёка, развившегося вследствие применения ингибиторов АПФ. Наследственный или идиопатический ангионевротический отёк. Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Одновременно применять Берлиприл® 5 с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 ). Эналаприл не следует применять в комбинации с сакубитрилом/валсартаном из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отёка. Не следует применять эналаприл в течение 36 часов после перехода с приёма сакубитрила/валсартана или на его приём, препарата, содержащего ингибитор неприлизина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Препараты, повышающие риск возникновения ангионевротического отёка. Ингибиторы неприлизина. Одновременное применение эналаприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано. Поскольку сопутствующее ингибирование неприлизином и ингибиторами АПФ может повышать риск возникновения ангионевротического отёка. Применение сакубитрила/валсартана нельзя начинать раньше чем через 36 часов с последнего приёма дозы терапии эналаприлом. Терапию эналаприлом нельзя начинать раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рацекадотрил, ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) и вилдаглиптин. Сопутствующий приём ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышать риск возникновения ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»). Другие антигипертензивные препараты. Сопутствующий приём антигипертензивных препаратов может усилить гипотензивный эффект эналаприла. Сопутствующий приём с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снизить артериальное давление. Калийсберегающие диуретики, добавки с калием или солевые заменители, содержащие калий. Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке обычно остаётся в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих терапию эналаприлом, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), калиевые добавки или солевые заменители, содержащие калий, могут приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Берлиприл® 5 с другими веществами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик как амилорид. Поэтому комбинация Берлиприла® 5 с вышеупомянутыми препаратами не рекомендуется. Если же сопутствующий приём является показанным, их следует применять с осторожностью и при регулярном контроле уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется наблюдать за уровнем калия в сыворотке крови. Гепарин. При одновременном применении ингибиторов АПФ и гепарина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется наблюдать за уровнем калия в сыворотке крови. Диуретические средства (тиазидового ряда или петлевые диуретики). Предварительное лечение диуретиками в высоких дозах может привести к снижению объёма циркулирующей крови и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, компенсировать нехватку жидкости или солей в организме, если начать терапию эналаприлом с его низких доз. Тромболитики. Сообщалось о повышенном риске возникновения ангионевротического отёка у пациентов, которые при применении альтеплазы сопутствующе принимают ингибиторы АПФ, в т.ч. эналаприл (см. раздел «Особенности применения»). Антидиабетические препараты. Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических препаратов (инсулина, пероральных гипогликемических средств) может вызвать снижение уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Развитие такого взаимодействия наиболее вероятно в течение первых недель совместного приёма и при наличии у пациентов почечной недостаточности (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Метформин. Одновременное применение ингибиторов АПФ с метформином может повысить риск развития лактоацидоза (возможно, из-за нарушения функции почек). Поэтому метформин следует с осторожностью применять пациентам из группы риска и необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. Препараты лития. При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов лития сообщалось об обратимых повышениях уровня лития в сыворотке крови и его токсичности. Сопутствующий приём ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков может дополнительно увеличить уровень лития в сыворотке крови и повысить риск интоксикации литием. Не рекомендуется приём эналаприла с литием, но если такая комбинация необходима для пациента, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/наркотические средства. Сопутствующий приём определённых анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Постоянный приём нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Одновременный приём НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ оказывает аддитивный эффект на повышение калия сыворотки крови и может привести к нарушению функции почек. Обычно эти явления обратимы. Изредка может развиться острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (у пациентов пожилого возраста или у пациентов со сниженным объёмом циркулирующей крови, включая принимающих диуретики). Поэтому такую комбинацию препаратов следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным контролем функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически в течение такого лечения. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровней электролитов. В ходе нескольких исследований сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или диабетом с конечным поражением органов двойная блокада РААС связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС. Не рекомендуется применять Берлиприл® 5 с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Препараты золота. Изредка сообщалось о нитритоидных реакциях (симптомы, включающие приливы к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, которые совместно лечились инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и одновременно ингибитором АПФ, в том числе эналаприлом. Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ. Алкоголь. Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Ацетилсалициловая кислота и бета-блокаторы. Сопутствующее применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах) и бета-блокаторами безопасно.

Симптоматическая гипотензия. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих Берлиприл® 5, симптоматическая гипотензия развивается чаще при гиповолемии, возникающей, например, вследствие лечения диуретиками, ограничения потребления соли, у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у больных с диареей или рвотой (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). Симптоматическую гипотензию наблюдали также у пациентов с сердечной недостаточностью, которая сопровождалась или не сопровождалась почечной недостаточностью. Симптоматическая гипотензия развивалась чаще у пациентов с более тяжёлыми формами сердечной недостаточности, которым применяли более высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Таким пациентам лечение Берлиприлом® 5 следует начинать под наблюдением врача. При изменении дозы Берлиприла® 5 и/или диуретических препаратов наблюдение должно быть особенно тщательным. Аналогичным образом следует вести наблюдение за пациентами с ишемической болезнью сердца или с заболеваниями сосудов головного мозга, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту. При развитии артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение и, если необходимо, ввести внутривенно физиологический раствор. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения, которое можно продолжить после нормализации артериального давления за счёт компенсации объёма циркулирующей крови. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением Берлиприл® 5 может дополнительно снижать уровень артериального давления. Такая реакция на приём препарата ожидаема и обычно не является основанием для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится выраженной, следует уменьшить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или препаратом Берлиприл® 5. Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с особой осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока. Их приёма следует избегать при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции. Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу эналаприла следует подбирать согласно клиренсу креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»), а затем в зависимости от реакции пациента на лечение. Для таких пациентов стандартной медицинской практикой является проведение рутинного контроля содержания калия и уровня креатинина. В частности, были сообщения о развитии почечной недостаточности при применении эналаприла малеата, преимущественно у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или с заболеваниями почек, являвшимися первопричиной заболевания, в том числе со стенозом почечных артерий. Такая почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, носит обратимый характер при условии её своевременной диагностики и соответствующего лечения. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых не было выявлено заболевания почек перед началом лечения, эналаприла малеат совместно с диуретиками вызывал повышение содержания мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может быть необходимо уменьшить дозу и/или отменить диуретик. Такая ситуация повышает вероятность имеющегося стеноза артерии почки (см. раздел «Особенности применения: Реноваскулярная гипертензия»). Реноваскулярная гипертензия. Существует повышенный риск артериальной гипотензии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом артерий почек или стенозом артерии единственной функционирующей почки лечатся ингибиторами АПФ. Утрата функции почек возможна уже при минимальных изменениях уровня креатинина в сыворотке. Таким пациентам лечение следует начинать малыми дозами под тщательным врачебным наблюдением с внимательным титрованием дозы и контролем функции почек. Трансплантация почки. Нет опыта применения препарата Берлиприл® 5 больными, недавно перенёсшими операцию по трансплантации почки. Поэтому применение препарата Берлиприл® 5 не рекомендуется. Печёночная недостаточность. Редко приём ингибиторов АПФ ассоциировался с синдромом, начинающимся с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующим до молниеносного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм такого синдрома остаётся невыясненным. Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ и у которых развивается желтуха или заметно повышается уровень ферментов печени, должны прекратить приём ингибитора АПФ и находиться под наблюдением врача. Нейтропения/агранулоцитоз. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, зафиксированы появление нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникала редко. Эналаприла малеат следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозом сосудов, пациентам, которым назначена иммуносупрессивная терапия, лечение аллопуринолом, прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если уже имеется нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развивались серьёзные инфекции, которые иногда не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. При назначении эналаприла малеата таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, а пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции. Гиперчувствительность/ангионевротический отёк. При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. Берлиприла® 5, были зарегистрированы сообщения об ангионевротическом отёке лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, возникавшем в различные периоды лечения. В этих случаях следует немедленно прекратить лечение препаратом Берлиприл® 5 и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Наблюдение можно прекратить только после исчезновения всех таких симптомов. Даже тогда, когда происходит отёк только языка без нарушения дыхания, пациенты нуждаются в продолжительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным. Очень редко сообщали о летальном исходе из-за ангионевротического отёка гортани или отёка языка. В случае, когда отёк локализуется в области языка, голосовой щели или гортани, особенно у пациентов с хирургическими вмешательствами на дыхательных путях в анамнезе, может развиться обструкция дыхательных путей. При вовлечении языка, голосовых связок или гортани с появлением угрозы обструкции дыхательных путей необходимо незамедлительно начать соответствующее лечение, например подкожное введение раствора адреналина в соотношении 1:1000 (0,3–0,5 мл), и/или принять меры для обеспечения проходимости дыхательных путей. У пациентов негроидной расы, применявших ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк возникал чаще по сравнению с пациентами других рас. Пациенты с ангионевротическим отёком в анамнезе, не связанным с применением ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск его возникновения и при лечении ингибитором АПФ (также см. раздел «Противопоказания»). Совместный приём ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана противопоказан из-за повышенного риска возникновения ангионевротического отёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать раньше, чем через 36 часов после приёма последней дозы Берлиприла® 5. Терапию Берлиприлом® 5 нельзя начинать раньше, чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном приёме ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может повышаться риск возникновения ангионевротического отёка (например, отёка дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо соблюдать осторожность в начале лечения рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ. Повышенный риск возникновения ангионевротического отёка был выявлен при одновременном применении ингибиторов АПФ и альтеплазы (тромболитическая терапия). Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых. Изредка при проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых и одновременном применении ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни. Подобных реакций можно избежать, если до начала десенсибилизирующей терапии временно прекратить приём ингибитора АПФ. Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности. При одновременном применении ингибиторов АПФ во время проведения плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-аферез) с применением декстрансульфата изредка наблюдались анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни. Подобных реакций можно избежать, если до начала афереза временно прекратить приём ингибитора АПФ. Пациенты, находящиеся на гемодиализе. У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например, «AN 69 ®») и одновременно применяющих ингибиторы АПФ, иногда развивались анафилактоидные реакции. Поэтому таким пациентам рекомендуется применять диализные мембраны другого типа или гипотензивное средство другой группы. Гипогликемия. Пациентам, больным сахарным диабетом, получающим лечение пероральными сахароснижающими лекарственными средствами или инсулином и которым дополнительно назначили ингибиторы АПФ, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца совместного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кашель. Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля. Оперативные вмешательства/анестезия. Во время обширных хирургических вмешательств или при анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприла малеат блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить такими механизмами взаимодействия, она корректируется путём увеличения объёма жидкости. Калий сыворотки крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, принимающих калиевые добавки (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол (также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), гепарин, циклоспорин и, особенно, антагонисты альдостерона или ангиотензин-рецепторные блокаторы, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики, триметоприм, ко-тримоксазол и калиевые добавки следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ингибиторы АПФ (для блокаторов ангиотензиновых рецепторов см. «Двойная блокада РААС» в данном разделе). Необходимо контролировать калий в сыворотке крови и функцию почек (см. «Нарушение функции почек» в данном разделе и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дополнительными факторами риска развития гиперкалиемии являются возраст (> 70 лет), сахарный диабет, гипоальдостеронизм, транзиторные состояния, в частности обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Гиперкалиемия может вызвать серьёзную, иногда летальную аритмию. Препараты лития. Обычно комбинация лития и эналаприла не рекомендуется. Двойная блокада РААС. Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижает функцию почек (в том числе острую почечную недостаточность). Поэтому осуществлять двойную блокаду РААС с помощью комбинированной терапии ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, терапию следует проводить под тщательным наблюдением врача и осуществлять периодический мониторинг функции почек, уровней электролитов и артериального давления. Пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II. Лактоза. Берлиприл® 5 содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы этот препарат применять не следует. Берлиприл® 5 содержит менее 200 мг лактозы в таблетке. Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг лактозы) в таблетке, то есть его можно считать свободным от натрия. Применение детям. Данные по эффективности и безопасности применения эналаприла малеата детям в возрасте от 6 лет, страдающим артериальной гипертензией, ограничены, а опыт применения при других показаниях отсутствует. Фармакокинетические данные по применению препарата детям в возрасте от 2 месяцев ограничены (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Берлиприл® 5 предназначен только детям с артериальной гипертензией, он не рекомендуется для применения при других показаниях. Из-за отсутствия соответствующей информации не рекомендуется применять эналаприл детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м 2 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Беременность. Не следует начинать лечение ингибиторами АПФ в период беременности. При необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, профиль безопасности применения которых в период беременности установлен. Если диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению беременным (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»). Этнические различия. Как и в случае ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выражен, чем у пациентов других рас, возможно, из-за большей распространённости низкого уровня ренина у лиц данной расы.

Беременность. Применение препарата противопоказано беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность. Если беременность подтверждена, применение ингибиторов АПФ нужно немедленно прекратить и начать лечение альтернативными средствами, если это необходимо. Эпидемиологические данные относительно риска тератогенеза вследствие применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не являются неопровержимыми, однако незначительное повышение риска не исключается. В случае необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, безопасность применения которых во время беременности доказана. При применении ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности не исключено возникновение эффектов фетотоксичности (нарушение почечной функции, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия). У матери существует риск возникновения олигогидрамниона, что может спровоцировать снижение функции почек плода и контрактуру мышц конечностей, деформации костей черепа и лица, развитие гипоплазии легких. Если ингибиторы АПФ применялись в течение II триместра беременности, рекомендовано ультразвуковое исследование почек и черепа. Детей, матери которых в период беременности применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать на предмет артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Период грудного вскармливания. Ограниченные фармакокинетические данные подтверждают содержание ингибиторов АПФ в грудном молоке матери в незначительной концентрации (см. раздел «Фармакокинетика»). Несмотря на то, что незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, во время грудного вскармливания недоношенных и новорожденных первых недель жизни применять Берлиприл® не рекомендуется из-за риска влияния на сердечно-сосудистую систему и функцию почек ребенка, а также из-за недостаточного опыта клинического применения. В других случаях лечение препаратом женщин, кормящих грудью, можно рассматривать только в случае крайней необходимости, и проводить его следует под наблюдением врача с целью контроля побочных эффектов у ребенка. Фертильность. Исследования влияния препарата Берлиприл® на фертильность человека не проводились. Результаты исследований репродуктивной токсичности свидетельствуют, что эналаприл не влияет на фертильность и репродуктивные характеристики у крыс.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует принять во внимание вероятность возникновения головокружения или повышенной утомляемости.

Прием пищи не влияет на всасывание таблеток Берлиприл® 5. Таблетка может быть разделена на равные части. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и от действия препарата на артериальное давление. Артериальная гипертензия. Начальная доза Берлиприла® 5 составляет от 5 до 20 мг в зависимости от степени тяжести гипертензии и состояния пациента. Берлиприл® 5 принимать 1 раз в сутки. При артериальной гипертензии легкой степени рекомендованная начальная доза препарата составляет 5–10 мг. У пациентов с выраженной активацией РАAС (например, с реноваскулярной гипертензией, нарушением солевого и/или водного баланса, декомпенсацией сердечной функции или тяжелой артериальной гипертензией) возможно чрезмерное снижение артериального давления после приема начальной дозы. Таким пациентам рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже, а начало лечения должно проходить под наблюдением врача. Предварительное лечение высокими дозами диуретиков может привести к дефициту жидкости и риску возникновения артериальной гипотензии в начале лечения эналаприлом. Для таких пациентов рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже. В случае необходимости комбинированного лечения за 2–3 дня до начала назначения препарата Берлиприл® 5 следует прекратить прием диуретиков. Следует проверять функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. Обычная поддерживающая доза – 20 мг в сутки. Максимальная суточная доза составляет 40 мг. Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка. Для лечения симптоматической сердечной недостаточности применяют Берлиприл® 5 вместе с диуретиками и, при необходимости, препаратами наперстянки или бета-блокаторами. Начальная доза препарата Берлиприл® 5 для пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2,5 мг, при этом применение препарата необходимо проводить под тщательным наблюдением врача для установления первичного влияния препарата на артериальное давление. В случае отсутствия эффекта или после соответствующей коррекции симптоматической гипотензии, возникшей в начале лечения Берлиприлом® 5, дозу следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы 20 мг, которую необходимо назначать однократно или разделять на два приема, в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Такое титрование дозы рекомендуется осуществлять в течение первых 2–4 недель лечения. Подобный терапевтический режим эффективно снижает показатели летальности среди пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью. Максимальная доза составляет 40 мг в сутки, которую следует делить на два приема. Рекомендуемое титрование дозы препарата Берлиприл® 5 у пациентов с сердечной недостаточностью/бессимптомной дисфункцией левого желудочка. Таблица 1 Неделя Доза, мг/сутки Неделя 1 Дни 1–3: 2,5 мг/сутки* за один прием Дни 4–7: 5 мг/сутки за 2 приема Неделя 2 10 мг/сутки за 1 или 2 приема Неделя 3 и 4 20 мг/сутки за 1 или 2 приема * С осторожностью следует применять препарат пациентам с нарушениями функции почек или тем, кто принимает диуретики (см. раздел «Особенности применения»). Как до, так и после начала лечения Берлиприлом® 5 следует проводить тщательный контроль артериального давления и функции почек (см. раздел «Особенности применения»), поскольку сообщалось о возникновении артериальной гипотензии и (реже) последующей почечной недостаточности. Пациентам, принимающим диуретики, по возможности следует уменьшить дозу до начала лечения препаратом Берлиприл® 5. Развитие артериальной гипотензии в начале лечения препаратом Берлиприл® 5 не означает, что гипотензия сохранится при длительном лечении, и не свидетельствует о необходимости прекращения приема препарата. Следует также контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек. Дозирование при почечной недостаточности. В целом, нужно увеличить интервал между приемами эналаприла и/или уменьшить дозировку препарата. Таблица 2 Состояние почек Клиренс креатинина (CrCL), мл/мин Начальная доза, мг/сутки Умеренные-средние-тяжелые нарушения функции почек 30 < CrCL < 80 5–10 Тяжелые нарушения функции почек 10 < CrCL ≤ 30 2,5 Почечная недостаточность CrCL ≤ 10 2,5 (в дни диализа**) **см. раздел «Особенности применения: Пациенты, находящиеся на гемодиализе». Эналаприлат подвергается диализу. Дозу в дни, в которые диализ не проводится, корректировать в зависимости от степени снижения артериального давления. Пациенты пожилого возраста. Дозу следует корректировать в зависимости от функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Существуют ограниченные данные о передозировке препарата. Согласно имеющимся данным, основными признаками передозировки являются выраженная артериальная гипотензия, которая начинается примерно через 6 часов после приёма препарата и совпадает с блокадой системы ренин-ангиотензин, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность, гипервентиляцию лёгких, тахикардию, учащённое сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревогу и кашель. Уровни эналаприлата в плазме крови, которые превышают в 100 и 200 раз максимальные уровни, достигаемые при приёме терапевтических доз, были зарегистрированы после приёма соответственно 300 мг и 440 мг эналаприла. Для лечения передозировки рекомендуется внутривенное введение изотонического раствора. При появлении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение с приподнятыми вверх ногами. Кроме того, можно провести инфузию ангиотензина II и/или катехоламинов. Если препарат был принят недавно, принимают меры, направленные на выведение эналаприла малеата (например, искусственное вызывание рвоты или промывание желудка, а также приём абсорбентов и сульфата натрия). Эналаприлат может быть удалён из системного кровообращения путём гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, резистентной к терапевтическим средствам, показана терапия с помощью кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать важнейшие показатели жизнедеятельности, концентрацию электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные эффекты, которые могут возникнуть при приёме эналаприла, классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – <1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/ 1 000 ), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частоту нельзя определить по имеющимся данным). Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Нечасто: анемия (включая апластическую и гемолитическую). Редко: нейтропения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания. Со стороны эндокринной системы. Неизвестно: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH). Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто: гипогликемия. Неизвестно: лактоацидоз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Со стороны нервной системы и психики. Очень часто: головокружение. Часто: депрессия, головная боль, синкопе, изменение вкуса. Нечасто: спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, головокружение. Редко: аномальные сновидения, расстройства сна. Со стороны органов зрения. Очень часто: затуманивание зрения. Со стороны органа слуха и лабиринта. Нечасто: звон в ушах. Со стороны сердечно-сосудистой системы. Часто: гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), боль за грудиной, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия. Нечасто: ортостатическая гипотензия, приливы, учащённое сердцебиение, инфаркт миокарда или инсульт (в клинических исследованиях показатели заболеваемости были сопоставимы с показателями у плацебо и активных контролируемых групп), возможно, вследствие чрезмерного снижения давления у пациентов с высоким риском. Редко: синдром Рейно. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения. Очень часто: кашель. Часто: одышка. Нечасто: ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм/астма. Редко: лёгочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота. Часто: диарея, абдоминальная боль. Нечасто: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы. Редко: стоматит/афтозные язвы, глоссит. Очень редко: ангионевротический отёк кишечника. Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко: печёночная недостаточность, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит (включая некроз), холестаз (включая желтуху). Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: сыпь, гиперчувствительность/ангионевротический отёк (в том числе лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани) (см. раздел «Особенности применения»). Нечасто: повышенное потоотделение, зуд, крапивница, алопеция. Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия. Неизвестно: сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, который может включать некоторые или все из следующих проявлений: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз. Могут также возникать сыпь, фотосенсибилизация или другие дерматологические проявления. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: мышечные судороги. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия. Редко: олигурия. Со стороны половой системы и молочных желёз. Нечасто: импотенция. Редко: гинекомастия. Общие нарушения и нарушения в месте введения. Очень часто: астения. Часто: повышенная утомляемость. Нечасто: чувство дискомфорта, лихорадка. Изменения лабораторных показателей. Часто: гиперкалиемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Нечасто: повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия. Редко: повышение уровней ферментов печени, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщения о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников медицинской отрасли просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему оповещения Государственного экспертного центра МЗ Украины.

3 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Блистер по 10 таблеток; по 3 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

БЕРЛИН-ХЕМИ АГ.

Глинивер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.