Бенефікс 500 МЕ, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БенеФикс (BeneFix ®)

действующее вещество: фактор свёртывания крови человека IX рекомбинантный (нонаког альфа); 1 флакон содержит 250 МО или 500 МО, или 1000 МО, или 2000 МО, или 3000 МО нонакога альфа; вспомогательные вещества: L-гистидин, глицин, сахароза, полисорбат 80. Растворитель: 0,234 % раствор натрия хлорида в воде для инъекций.

Лиофилизат для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: лиофилизат белого цвета, практически свободен от четко видимых посторонних частиц, влаги и дефектов укупорки флакона. Приготовленный раствор прозрачный, бесцветный, практически свободен от видимых частиц.

Антигеморрагические средства. Фактор свёртывания крови IX. Код АТХ B02B D04.

Рекомбинантный фактор свёртывания IX – это одноцепочечный гликопротеин с приблизительной молекулярной массой 55 кДа, который относится к семейству серintyновых протеаз зависимых от витамина К факторов свёртывания. Рекомбинантный фактор свёртывания крови IX – это белковый препарат, синтезированный на основе рекомбинантной ДНК, который имеет структурные и функциональные характеристики, сходные с характеристиками эндогенного фактора IX. Фактор IX активируется комплексом фактор VII/тканевой фактор (при реализации внешнего пути механизма свёртывания крови) или фактором XIa (при реализации внутреннего пути механизма свёртывания крови). Активированный фактор IX вместе с активированным фактором VIII активирует фактор X. Это в конечном итоге приводит к превращению протромбина в тромбин. Далее тромбин превращает фибриноген в фибрин, после чего может образоваться тромб. У пациентов с гемофилией B активность фактора IX отсутствует или значительно снижена, поэтому им может потребоваться заместительная терапия. Гемофилия B – это связанное с полом наследственное нарушение свёртывания крови, обусловленное пониженным уровнем фактора IX, что приводит к спонтанным или вызванным случайной или хирургической травмой профузным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы. Благодаря заместительной терапии уровень фактора IX в плазме крови повышается, что позволяет временно скорректировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к геморрагическим явлениям. Анализ эффективности в исследовании 3090A1-301-WW основывался на оценке данных 22 детей, находившихся на профилактическом режиме, в том числе 4 детей, у которых лечение по требованию было заменено на профилактическое лечение. Двум пациентам проводили хирургические процедуры (обрезание и имплантация катетерной порт-системы). Анализ безопасности, основанный на данных 25 пациентов, как и ожидалось, подтвердил данные профиля безопасности. Сообщалось всего об одной зарегистрированной тяжёлой побочной реакции в виде гиперчувствительности и развития ингибиторов, связанной с приёмом препарата БенеФикс, возникшей у единственного ранее не леченного пациента (ПНП). В двух открытых исследованиях препарата БенеФикс была продемонстрирована безопасность его применения в дозе 100 МО/кг один раз в неделю. Однако период полувыведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика») и ограниченные данные исследований фармакокинетики для схемы применения препарата один раз в неделю в целом не позволяют рекомендовать эту схему для длительной профилактики у пациентов с тяжёлой гемофилией B.

В рандомизированном перекрёстном исследовании фармакокинетики, в котором препарат БенеФикс восстанавливали с помощью растворителя — 0,234 % раствора натрия хлорида, было продемонстрировано, что его фармакокинетика не отличается от фармакокинетики уже представленного на рынке препарата БенеФикс (который восстанавливали с помощью стерильной воды) у 24 пациентов (в возрасте ≥ 12 лет), которые ранее получали лечение препаратом в дозе 75 МО/кг. Кроме того, фармакокинетические показатели отслеживали у 23 из этих пациентов после многократного применения препарата БенеФикс в течение шести месяцев, и было установлено, что они не отличаются от показателей исходной оценки. Сводные данные оценки фармакокинетики приведены в таблице 1. Таблица 1 Рассчитанные значения фармакокинетических показателей для препарата БенеФикс (75 МО/кг) на исходном уровне и через 6 месяцев у пациентов с гемофилией B, которые ранее получали лечение Показатель Исходный уровень, n = 24 Среднее ± стандартное отклонение Месяц 6, n = 23 Среднее ± стандартное отклонение C max (МЕ/дл) 54,5 ± 15,0 57,3 ± 13,2 AUC ∞ (МЕ∙ч/дл) 940 ± 237 923 ± 205 t 1/2 (ч) 22,4 ± 5,3 23,8 ± 6,5 Клиренс (мл/ч/кг) 8,47 ± 2,12 8,54 ± 2,04 Восстановление (МЕ/дл на МЕ/кг) 0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18 AUC ∞ – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови–время» от начала отсчёта времени до бесконечности; C max – максимальная концентрация; t 1/2 – период полувыведения из плазмы крови. Была разработана фармакокинетическая модель популяции, учитывавшая собранные данные 73 пациентов в возрасте от 7 месяцев до 60 лет. Параметры, оценивавшиеся с использованием конечной двухкамерной модели, приведены в таблице 2. По сравнению со взрослыми и подростками, у младенцев и детей клиренс выше, объём распределения больше, период полувыведения короче и восстановление ниже. Конечная фаза однозначно не охватывалась из-за недостатка данных (за время более суток) у детей в возрасте до 6 лет. Таблица 2 Среднее значение ± стандартное отклонение фармакокинетических показателей на основе индивидуальных байесовских правил оценивания из анализа популяционной фармакокинетики Возрастная группа (лет) Дети < 2 Дети от 2 до < 6 Дети от 6 до < 12 Дети от 12 до < 18 Взрослые от 18 до 60 Количество пациентов 7 16 1 19 30 Клиренс (мл/ч/кг) 13,1 ± 2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6 V равн (мл/кг) 252 ± 35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59 Период полувыведения (ч) 15,6 ± 1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5 Восстановление (МЕ/дл на МЕ/кг) 0,61 ± 0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20 Клинические характеристики.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией B (врождённый дефицит фактора IX). БенеФикс можно применять во всех возрастных группах.

Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также пациентам с повышенной чувствительностью к белкам хомяка. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: сообщений о взаимодействии препаратов фактора свертывания крови человека IX (рекомбинантной ДНК) с другими медицинскими препаратами не поступало.

Отслеживание Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер серии вводимого препарата должны быть чётко зафиксированы. Пациенты могут прикрепить одну из отрывных этикеток на флаконе, чтобы зафиксировать номер серии в своём дневнике или для сообщения о любых побочных реакциях.

Гиперчувствительность. Препарат БенеФикс может вызвать реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит следовые количества белков хомяка. При применении препаратов, содержащих фактор IX, в том числе препарата БенеФикс, наблюдались случаи развития потенциально опасных для жизни анафилактических/анафилактоидных реакций. Пациентам следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу при появлении симптомов гиперчувствительности. Пациентам необходимо сообщать о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности: затруднённом дыхании, одышке, отёках, обычной и генерализованной крапивнице, зуде, ощущении сдавления в груди, бронхоспазме, ларингоспазме, свистящем дыхании, артериальной гипотензии, нечёткости зрения и анафилаксии. В некоторых случаях такие реакции прогрессируют до тяжёлой анафилаксии. При развитии шока следует соблюдать действующие медицинские стандарты по лечению этого состояния. При возникновении тяжёлых аллергических реакций необходимо рассмотреть вопрос об использовании альтернативных гемостатических методов.

Ингибиторы Образование ингибиторов у предварительно леченных пациентов (ПЛП), получающих препараты, содержащие фактор IX, наблюдается нечасто. Поскольку в ходе клинических исследований у одного ПЛП, получавшего БенеФикс, было выявлено клинически значимое образование ингибиторов, которое сопровождалось недостаточным ответом пациента на лечение, а также учитывая, что опыт изучения антигенных свойств рекомбинантного фактора IX всё ещё ограничен, состояние пациентов, которым назначается препарат БенеФикс, следует тщательно контролировать на предмет образования ингибиторов фактора IX. Титр ингибиторов в единицах Бетезда определяют с помощью надлежащих биологических методов тестирования. Опубликованные данные свидетельствуют о корреляции между образованием ингибиторов фактора IX и развитием аллергических реакций. Поэтому пациентов, у которых наблюдались аллергические реакции на препарат, следует обследовать на наличие ингибиторов. Необходимо отметить, что пациенты, у которых образовались ингибиторы фактора IX, могут иметь повышенный риск развития анафилаксии в ответ на введение фактора IX. Предварительные данные указывают на возможную взаимосвязь между наличием значительных мутаций по типу делеции в гене, кодирующем синтез фактора IX, и повышенным риском образования ингибиторов и развитием острых реакций гиперчувствительности к препарату. Необходим тщательный надзор за пациентами со значительными мутациями по типу делеции в гене, кодирующем синтез фактора IX, на предмет возникновения симптомов острых реакций повышенной чувствительности, особенно на начальных этапах применения препарата. Учитывая наличие риска возникновения аллергических реакций на концентраты фактора IX, первое применение препарата БенеФикс согласно назначению врача следует проводить под медицинским наблюдением с обеспечением доступности необходимых средств лечения аллергических реакций.

Тромбоз Хотя БенеФикс содержит только фактор IX, необходимо учитывать риск развития тромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдрома). Поскольку применение комплексных концентратов с фактором IX исторически ассоциируется с развитием тромбоэмболических осложнений, применение препаратов, содержащих фактор IX, может быть потенциально опасным для пациентов с признаками фибринолиза и для пациентов с ДВС-синдромом. Учитывая потенциальный риск развития тромботических осложнений при применении этого препарата, за состоянием пациентов с заболеваниями печени, пациентов после оперативного вмешательства, новорождённых, пациентов с повышенным риском тромботических событий или с ДВС-синдромом необходим клинический надзор на предмет наличия ранних признаков развития тромботических осложнений и коагулопатии потребления с использованием надлежащих биологических методов тестирования. В каждой из этих ситуаций необходимо оценить соотношение пользы от лечения препаратом БенеФикс и риска развития таких осложнений. Безопасность и эффективность применения препарата БенеФикс путём непрерывной инфузии не были установлены. В период постмаркетингового наблюдения при применении фактора коагуляции крови человека IX были получены сообщения о случаях развития тромботических осложнений, в том числе опасного для жизни синдрома верхней полой вены (ВПВ) у тяжелобольных новорождённых, на фоне применения препарата БенеФикс путём непрерывной инфузии через центральный венозный катетер (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые явления У пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний заместительная терапия с применением фактора IX может увеличить такой риск.

Нефротический синдром У пациентов с гемофилией В и ингибиторами фактора IX и аллергическими реакциями в анамнезе сообщалось о случаях развития нефротического синдрома после попытки проведения терапии методом индукции иммунной толерантности. Безопасность и эффективность применения препарата БенеФикс для индукции иммунной толерантности не установлены.

Особые группы пациентов В клинических исследованиях применения препарата БенеФикс предварительно не леченным пациентам не получено достаточного количества данных.

Содержание натрия После растворения БенеФикс содержит 0,2 ммоль натрия (4,6 мг) на флакон, то есть практически не содержит натрия. В зависимости от массы тела пациента и дозирования препарата БенеФикс пациенты могут получать несколько флаконов этого лекарственного средства за одну инфузию. Это следует учитывать, если пациент придерживается диеты с низким содержанием соли.

Применение в период беременности или грудного вскармливания Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию животных не проводились. Поскольку гемофилия В редко возникает у женщин, опыт применения фактора IX в период беременности и грудного вскармливания отсутствует. Поэтому фактор IX следует применять женщинам в период беременности и грудного вскармливания только при острой необходимости. Влияние препарата на фертильность не определено.

Препарат БенеФикс не влияет на способность управлять автотранспортом и использовать другие механизмы.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Мониторинг лечения В течение курса лечения рекомендуется проводить исследования уровня фактора IX для определения необходимой дозы и частоты повторных инфузий. Разные пациенты могут реагировать по-разному на введение фактора IX, что проявляется в различных периодах полувыведения и уровнях восстановления. Расчет дозы по массе тела для пациентов с недостаточной или избыточной массой тела может потребовать корректировки. В случае серьезных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии путем анализа коагуляции (активности фактора IX в плазме) является обязательным. Если для определения активности фактора IX в плазме в образцах крови пациентов используется метод анализа одноэтапной коагуляции на основе тромбопластинового времени (aPTT) in vitro, на результаты анализа могут в значительной степени влиять как тип реагента aPTT, так и стандартный образец, которые использовались. Этот факт следует особенно учитывать в случае смены лаборатории и/или реагентов, используемых для проведения анализа. Дозирование Дозирование препарата и продолжительность заместительной терапии зависят от степени недостаточности фактора IX, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Количество введенных единиц фактора IX указывают в МЕ, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, содержащих фактор IX. Активность фактора IX в плазме крови указывается в процентах (относительно нормальной человеческой плазмы) или в международных единицах (относительно международного стандарта для фактора IX в плазме). 1 МО активности фактора IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл нормальной человеческой плазмы. Лечение по требованию Расчет необходимой дозы препарата БенеФикс базируется на эмпирических данных о том, что 1 единица активности фактора IX на 1 кг массы тела должна повышать уровень фактора IX в крови в среднем на 0,8 МО/дл (в пределах от 0,4 до 1,4 МО/дл) у пациентов в возрасте от 12 лет (дальнейшая информация в разделе «Фармакокинетика»). Необходимая доза рассчитывается по следующей формуле: необходимое количество единиц фактора IX (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение количества фактора IX (% или МЕ/дл) × обратная величина постепенного восстановления, которое обычно наблюдается после инфузии фактора; для восстановления на уровне 0,8 МО/дл (среднее повышение фактора IX) используют следующую формулу: необходимое количество единиц фактора IX (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение количества фактора IX (% или МЕ/дл) × 1,3 МО/кг. Для определения дозы и частоты введения препарата следует всегда учитывать клиническую эффективность в каждом отдельном случае. В случае геморрагических явлений активность фактора IX в плазме крови не должна падать ниже приведенных в таблице 3 уровней (в % или в МЕ/дл) в соответствующий период. Приведенную ниже таблицу можно использовать как руководство для определения дозирования препарата при кровотечениях и хирургическом вмешательстве. Таблица 3 Тяжесть кровотечения/ тип хирургического вмешательства Необходимый уровень фактора IX (% от нормального или МЕ/дл плазмы) Частота введения (часы)/ продолжительность терапии (дни) Кровотечение Первоначальные признаки гемартроза, кровоизлияний в мышцы или кровотечения в ротовой полости 20–40 Введение повторять каждые 24 часов не менее чем в течение 1 дня до прекращения кровотечения, о чем свидетельствует отсутствие боли или наличие заживления Гемартрозы и мышечные кровотечения средней степени тяжести или гематомы 30–60 Введение повторять каждые 24 часов в течение 3–4 дней или дольше до исчезновения боли и восстановления подвижности конечностей Кровотечения, угрожающие жизни 60–100 Введение повторять каждые 8–24 часов до исчезновения угрозы жизни Хирургические вмешательства Незначительные хирургические вмешательства, включая удаление зуба 30–60 Введение повторять каждые 24 часов не менее чем в течение 1 дня до заживления Значительные хирургические вмешательства 80–100 (до и после хирургического вмешательства) Введение повторять каждые 8–24 часов до адекватного заживления раны, затем продолжать терапию в течение не менее 7 дней для поддержания активности фактора IX на уровне 30–60 % (МЕ/дл) Профилактика БенеФикс можно применять для длительной профилактики геморрагических явлений пациентам с гемофилией B. В клиническом исследовании средняя доза препарата для обычной вторичной профилактики у ПЛП составляла 40 МО/кг (от 13 до 78 МО/кг) с интервалами введения от 3 до 4 дней. В некоторых случаях, особенно у пациентов молодого возраста, может возникнуть потребность в сокращении интервалов между введением препарата или в увеличении дозы. Пациенты пожилого возраста Количество пациентов в возрасте от 65 лет, участвовавших в клинических исследованиях препарата БенеФикс, недостаточно, чтобы определить разницу в реакции на препарат этой категории пациентов по сравнению с пациентами более молодого возраста. Дозу препарата БенеФикс для пациентов пожилого возраста, как и для остальных пациентов, следует определять индивидуально. Способ применения БенеФикс вводят путем внутривенной инфузии после приготовления раствора для инъекций с использованием стерильного 0,234 % раствора натрия хлорида. БенеФикс следует вводить медленно. В большинстве случаев скорость инфузии не превышает 4 мл/мин. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента. В случае возникновения реакции гиперчувствительности, которая может быть связана с применением препарата БенеФикс, необходимо уменьшить скорость инфузии или вовсе прекратить ее (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Агглютинация эритроцитов в системе для внутривенного капельного введения/шприцах Были получены сообщения о случаях агглютинации эритроцитов в системе для внутривенного капельного введения/шприцах на фоне применения препарата БенеФикс. Не сообщалось о каких-либо клинических последствиях, связанных с этим наблюдением. Для минимизации вероятности агглютинации важно ограничить количество крови, попадающей в систему для внутривенного капельного введения, и исключить попадание крови в шприц. Если наблюдается агглютинация эритроцитов в системе для внутривенного капельного введения/шприцах, все используемые для введения препарата материалы (систему для внутривенного капельного введения, шприц и раствор БенеФикс) следует утилизировать и продолжить введение препарата из новой упаковки. Непрерывная инфузия Введение препарата путем непрерывной инфузии не утверждено и не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). С помощью стерильного адаптера готовят раствор лиофилизированного порошка в растворителе, входящем в комплект, в предварительно заполненном шприце. Флакон следует осторожно вращать до полного растворения порошка. Предварительно порошок и растворитель необходимо нагреть до комнатной температуры. Полученный раствор набирают обратно в шприц. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Раствор следует утилизировать, если наблюдаются включения инородных частиц или изменение цвета. Раствор препарата БенеФикс содержит полисорбат 80, который обладает способностью ускорять экстракцию ди-(2-этилгексил)фталата из поливинилхлорида (ПВХ). Эту особенность необходимо учитывать при приготовлении и применении препарата. Приготовление раствора 1. Доведите температуру лиофилизата и растворителя в предварительно заполненном шприце до комнатной температуры. 2. Снимите пластиковую flip-top крышку с флакона препарата БенеФикс, чтобы открыть центральную часть резиновой пробки. 3. Протрите верхнюю часть флакона тампоном со спиртом, входящим в упаковку, или используйте другой антисептический раствор и дайте высохнуть. После очистки не прикасайтесь руками к резиновой пробке и не допускайте, чтобы она касалась каких-либо поверхностей. 4. Отогните защитное покрытие прозрачной пластиковой упаковки адаптера к флакону. Не вынимайте адаптер из упаковки. 5. Поставьте флакон на ровную поверхность. Держа упаковку с адаптером, насадите адаптер на флакон. Сильно нажмите так, чтобы адаптер с щелчком занял свое место на верхней части флакона, а острие адаптера прошло сквозь пробку флакона. 6. Снимите упаковку с адаптера и утилизируйте ее. 7. Присоедините шток поршня к шприцу с растворителем: вставьте шток в отверстие в стопоре шприца, сильно нажимайте и прокручивайте шток, пока он не войдет надежно в стопор. 8. Отломайте пластиковый колпачок-насадку с индикатором первого вскрытия от шприца с растворителем, нарушив целостность перфорации на колпачке. Это делают, раскачивая колпачок до тех пор, пока перфорация не будет сломана. Не прикасайтесь к внутренней поверхности колпачка или кончику шприца. Может возникнуть необходимость надеть колпачок обратно (если приготовленный раствор препарата не будет использован немедленно), поэтому отложите его, поставив отверстием вверх. 9. Поставьте флакон на ровную поверхность. Присоедините шприц с растворителем к адаптеру флакона, вставляя наконечник шприца в отверстие адаптера, сильно нажимая и прокручивая шприц по часовой стрелке до получения надежного соединения. 10. Медленно нажмите на шток поршня, чтобы ввести весь растворитель во флакон с препаратом. 11. Не отсоединяя шприц от адаптера, осторожно вращайте флакон до полного растворения порошка. 12. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на наличие посторонних частиц. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим и бесцветным. Если используется более одного флакона препарата БенеФикс на инфузию, каждый флакон следует готовить согласно предыдущим инструкциям. Далее шприц для растворителя следует удалить, оставляя адаптер к флакону на месте, а для отбора раствора из каждого флакона можно использовать один большой шприц с замком Люера. 13. Убедившись, что поршень остается полностью введенным в цилиндр шприца, переверните флакон. Медленно извлеките весь раствор через адаптер флакона в шприц. 14. Отсоедините шприц от адаптера флакона, осторожно оттягивая и прокручивая шприц против часовой стрелки. Выбросьте флакон с присоединенным адаптером. Если раствор не будет использован немедленно, колпачок шприца следует осторожно вернуть на место. Не следует прикасаться к кончику шприца или внутренней поверхности колпачка. Приготовленный раствор следует использовать сразу или в течение 3 часов после приготовления раствора при условии хранения при температуре не выше 25 °С. Применение (внутривенная инъекция) БенеФикс следует вводить, используя предварительно заполненный растворителем шприц, входящий в комплект, или стерильный одноразовый пластиковый шприц с замком Люера. Для отбора раствора из флакона необходимо использовать адаптер. Неиспользованный раствор, пустой флакон(ы), а также использованные иглы и шприцы следует утилизировать в соответствующем контейнере для утилизации медицинских отходов, поскольку эти материалы могут навредить другим, если не будут утилизированы надлежащим образом.

Для детей младше 6 лет, получающих лечение препаратом БенеФикс, информации об уходе по требованию и хирургических вмешательствах ограничено. Средняя доза (± стандартное отклонение) для профилактики составила 63,7 (± 19,1) МЕ/кг с интервалами от 3 до 7 дней. Для пациентов более младшего возраста может возникнуть необходимость сократить интервалы между введениями или увеличить дозы. Количество примененного фактора IX для обычной профилактики у 22 пациентов в исследовании составило 4607 (± 1849) МЕ/кг в год и 378 (± 152) МЕ/кг в месяц. Для необходимой коррекции дозы рекомендуется в соответствии с клиническими показаниями проводить тщательный мониторинг активности фактора IX, а также расчет фармакокинетических параметров (таких как период полувыведения и уровень восстановления).

О передозировке, связанной с препаратами рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX, сообщений не поступало.

Резюме з безпеки. Спостерігались реакції гіперчутливості або алергічні реакції (серед яких можуть бути ангіоневротичний набряк, відчуття печіння та поколювання в місці інфузії, озноб, гіперемія обличчя, звичайна та генералізована кропив’янка, головний біль, артеріальна гіпотензія, летаргія, нудота, неспокій, тахікардія, відчуття стиснення в грудній клітці, шум або дзвін у вухах, блювання, дихання зі свистом), які в деяких випадках можуть прогресувати до тяжкої анафілаксії, включаючи шок. Іноді ці реакції прогресували до тяжкої анафілаксії та розвивалися у тісному часовому зв’язку з утворенням інгібіторів фактора IX (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялось про нефротичний синдром, який виникав після спроби індукції імунної толерантності в пацієнтів із гемофілією В з інгібіторами фактора IX і алергічними реакціями в анамнезі. Дуже рідко спостерігалося утворення антитіл до білків хом’яка із супутніми реакціями гіперчутливості. У пацієнтів із гемофілією В можуть утворюватися нейтралізуючі антитіла (інгібітори) до фактора IX. Утворення інгібіторів може проявлятися у вигляді недостатньої клінічної відповіді. У таких випадках рекомендується звернутися до спеціалізованого центру з лікування гемофілії. Існує ризик тромбоемболічних епізодів після введення препаратів із фактором IX (див. розділ «Особливості застосування»). Перелік побічних реакцій. Наведена нижче таблиця відповідає класифікації «Система–орган–клас» MedDRA. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), невідомо (неможливо встановити за наявними даними). У таблиці 4 наведено побічні реакції, які спостерігалися протягом клінічних досліджень у раніше лікованих пацієнтів та які були виявлені під час застосування препарату після його виходу на ринок. Частота ґрунтується на всіх терапевтично обумовлених невідкладних побічних реакціях з об’єднаних клінічних досліджень у 224 пацієнтів. У межах кожної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення їхньої серйозності. Таблиця 4 Система–орган–клас Дуже часто Часто Нечасто Невідомо Інфекції та інвазії Запалення підшкірної клітковини в місці інфузії а З боку системи крові та лімфатичної системи Пригнічення фактора IX б З боку імунної системи Гіперчутливість в Анафілактична реакція* З боку нервової системи Головний біль г Запаморочення, дисгевзія Сонливість, тремор З боку органів зору Погіршення зору ґ З боку серця Тахікардія д З боку судин Флебіт, гіперемія обличчя е Артеріальна гіпотензія є Синдром верхньої порожнистої вени ж, *, тромбоз глибоких вен*, тромбоз*, тромбофлебіт* З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Кашель з З боку шлунково-кишкового тракту Нудота; блювання З боку шкіри та підшкірної тканини Висипання и , кропив’янка З боку нирок і сечовидільної системи Інфаркт нирки і Загальні розлади та реакції в місці введення Пірексія Дискомфорт в ділянці грудної клітки й , реакція в місці інфузії к , біль у місці інфузії л Недостатня відповідь на лікування* Дослідження Недостатній рівень відновлення фактора IX м, * * Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок. а У тому числі запалення підшкірної клітковини. б У творення тимчасових інгібіторів із низьким титром. в У тому числі реакції гіперчутливості до лікарських засобів, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, дихання зі свистом, диспное й ларингоспазм. г У тому числі мігрень і синусний головний біль. ґ У тому числі мерехтлива скотома і нечіткість зору. д У тому числі посилене серцебиття і синусна тахікардія. е У тому числі припливи, відчуття жару та підвищення температури шкіри. є У тому числі зниження артеріального тиску. ж Синдром верхньої порожнистої вени в новонароджених із критичними захворюваннями під час отримання безперервної інфузії БенеФіксу через центральний венозний катетер. з У тому числі продуктивний кашель. и У тому числі макулярні, папульозні та макулопапульозні висипання. і Стався в серопозитивного пацієнта з гепатитом С через 12 днів після введення дози препарату БенеФікс під час епізоду кровотечі. й У тому числі біль в місці ін’єкції, дискомфорт у місці інфузії. к У тому числі свербіж у місці інфузії та еритема в місці інфузії. л У тому числі біль і відчуття стискання в грудях. м Буквальний термін. MedDRA 17.1 PT не було отримано. Реакції гіперчутливості / алергічні реакції У разі виникнення реакції гіперчутливості, яка може бути пов’язана із застосуванням препарату БенеФікс, див. розділ «Особливості застосування» вище. Утворення інгібіторів Утворення інгібіторів, що мало к лінічне значення та проявлялося недостатньою відповіддю на лікування, було виявлено у 1 пацієнта з 65, які отримували БенеФікс (включаючи 9 пацієнтів, які брали участь лише у хірургічному дослідженні) та раніше лікувалися препаратами, виготовленими з плазми крові. Цей пацієнт зміг продовжити лікування препаратом БенеФікс без повторного збільшення інгібіторів або розвитку анафілаксії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Діти У дітей алергічні реакції можуть виникати частіше, ніж у дорослих. Для того щоб надати інформацію щодо частоти утворення інгібіторів у ПНП, даних недостатньо (див. розділ «Фармакодинаміка»). Повідомлення про підозрювані побічні реакції Після реєстрації лікарського засобу дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу продовжувати тривалий нагляд за співвідношенням користі та ризику застосування лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Для лиофилизата – 2 года. Для растворителя – 4 года. (от производителя Ветер Фарма - Фертигунг ГмбХ & Ко . КГ, Шутценштрассе 87 и 99-101, 88212 Равенсбург, Германия). Для растворителя – 5 лет. (от производителя Ветер Фарма-Фертигунг ГмбХ & Ко. КГ, Айзенбанштрассе 2-4, Лангенарген, Баден-Вюртемберг, 88085, Германия).

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 30 °С. Не замораживать, чтобы избежать повреждения предварительно заполненного шприца. Приготовленный раствор следует использовать сразу или в течение 3 часов после приготовления раствора при условии хранения при температуре не выше 25 °С. Несовместимость. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая другие инфузионные растворы. Для введения препарата можно использовать только набор для инфузий, входящий в комплект, поскольку нонаког альфа может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.

1 флакон с лиофилизатом, 1 предварительно заполненный шприц с растворителем, 1 адаптер для флакона, 1 система для инфузии, 2 тампоны со спиртом, 1 пластырь, 1 марлевая салфетка в картонной коробке.

За рецептом

Вайет Фарма С. А. / Wyeth Farma S.A. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Аутовиа дель Норте А1, Км 23, деSVIO Альгете, Км. 1, Сан Себастьян де лос Рейес, 28700 Мадрид, Испания / Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spain.