Бендамустину гідрохлорид для инъекций 25 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Бендамустина гидрохлорид для инъекций (Bendamustine hydrochloride for injection)

действующее вещество: бендамустина гидрохлорид; 1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустина гидрохлорида; вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета. Фармакотерапевтическая группа: Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Бендамустин. Код АТХ L01A A09. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Бендамустин является бифункциональным производным хлорметина, содержащим пуриноподобное бензимидазольное кольцо. Хлорметин и его производные образуют электрофильные алкильные группы. Эти группы формируют ковалентные связи с электронно богатыми нуклеофильными структурами, что приводит к образованию межцепочечных перекрёстных сшивок ДНК. Бифункциональное ковалентное соединение может вызывать гибель клеток несколькими путями. Бендамустин активен как в отношении клеток в состоянии покоя, так и делящихся. Точный механизм действия бендамустина остаётся неизвестным. Учитывая данные анализа фармакокинетики / фармакодинамики у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой (НХЛ), частота тошноты возрастала с увеличением C max бендамустина. Кардиальная электрофизиология. Влияние бендамустина на интервал QTc оценивали у 53 пациентов с индолентной НХЛ и мантийноклеточной лимфомой на 1-й день 1-го цикла после введения ритуксимаба в дозе 375 мг/м² внутривенно в виде инфузии, после которой в течение 30 минут проводилась внутривенная инфузия бендамустина в дозе 90 мг/м²/сутки. Средние изменения, превышающие 20 миллисекунд, не наблюдались в течение часа после инфузии. Потенциальное отсроченное влияние на интервал QT через один час не оценивали. Фармакокинетика. Абсорбция. После однократного внутривенного введения бендамустина гидрохлорида максимальная концентрация в плазме крови (C max ) обычно достигалась в конце инфузии. Пропорциональность дозе бендамустина не изучали. Распределение. Связывание бендамустина с белками плазмы крови составляло от 94 % до 96 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 1 до 50 мкг/мл. Соотношение концентраций в крови и плазме у человека составляло от 0,84 до 0,86 в диапазоне концентраций от 10 до 100 мкг/мл. Средний объём распределения в состоянии равновесия (Vss) для бендамустина составлял примерно 20‑25 л.

Выведение

После однократного внутривенного введения бендамустина в дозе 120 мг/м² в течение 1 часа промежуточный период полувыведения (t½) исходного соединения составляет примерно 40 минут. Средний терминальный период полувыведения двух активных метаболитов, γ‑гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4), составляет примерно 3 часа и 30 минут соответственно. Клиренс бендамустина у человека составляет около 700 мл/мин.

Метаболизм

Бендамустин интенсивно метаболизируется путём гидролиза, окисления и конъюгации. Основным путём метаболизма является гидролиз с образованием моногидроксибендамустина (HP1) и дигидроксибендамустина (HP2), которые in vitro проявляют низкую цитотоксическую активность. Два активных метаболита, М3 и М4, образуются преимущественно с участием CYP1A2 in vitro. Концентрации М3 и М4 в плазме крови составляют примерно 1/10 и 1/100 от концентрации исходного соединения соответственно.

Экскреция

После внутривенной инфузии радиомаченного бендамустина гидрохлорида у пациентов со злокачественными новообразованиями примерно 76 % введённой дозы было восстановлено. Из этого количества около 50 % дозы выделялось с мочой (из них 3,3 % в неизменённом виде), а примерно 25 % дозы — с калом. Менее чем 1 % дозы обнаруживалось в моче в форме метаболитов M3 и M4, а менее чем 5 % дозы — в форме HP2.

Специфические популяции

Клинически значимых эффектов на фармакокинетику бендамустина не наблюдалось в зависимости от возраста (31–84 лет), пола, лёгкой и умеренной почечной недостаточности (Clcr ≥30 мл/мин) или нарушения функции печени при общем билирубине ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) и АСТ или АЛТ <2,5 × ВГН. Влияние тяжелой почечной недостаточности (Clcr <30 мл мл/мин) или нарушения функции печени при общем билирубине 1,5–3 × ВГН и АСТ или АЛТ 2,5‑10 × ВГН, или при общем билирубине >3 × ВГН на фармакокинетику бендамустина неизвестно. Расовая / этническая принадлежность Экспозиция бендамустина у пациентов восточноазиатского происхождения (n=6) была на 40 % выше по сравнению с пациентами других рас, получавших такую же дозу. Клиническое значение этой разницы для безопасности и эффективности бендамустина гидрохлорида у пациентов восточноазиатского происхождения не установлено. Исследования лекарственного взаимодействия Исследования in vitro Влияние бендамустина на субстраты CYP Бендамустин не ингибирует CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 или 3A4/5. Бендамустин не индуцирует метаболизм CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A4/5. Влияние транспортеров на бендамустина гидрохлорид Бендамустин является субстратом P-гликопротеина и белка, ответственного за резистентность к раку молочной железы (BCRP). Клинические характеристики Показания Бендамустина гидрохлорид для инъекций — это алкилирующий лекарственный препарат, предназначенный для лечения пациентов с: - хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Эффективность по сравнению с терапией первой линии, кроме хлорамбуцила, не установлена; - индолентной В-клеточной неходжкинской лимфомой (НХЛ) при прогрессировании болезни во время или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, содержавшей ритуксимаб. Противопоказания Бендамустина гидрохлорид противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к бендамустину (см. раздел «Особенности применения»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Влияние других лекарственных средств на бендамустина гидрохлорид Ингибиторы CYP1A2 Сопутствующее применение бендамустина гидрохлорида с ингибиторами CYP1A2 может повысить концентрацию бендамустина в плазме крови и привести к увеличению частоты побочных реакций, связанных с бендамустина гидрохлоридом (см. Необходимо рассмотреть альтернативные методы терапии лекарственными средствами, которые не являются ингибиторами CYP1A2, во время лечения бендамустина гидрохлоридом. Индукторы CYP1A2 Одновременное применение бендамустина гидрохлорида с индукторами CYP1A2 может уменьшить концентрацию бендамустина в плазме крови и привести к снижению эффективности бендамустина гидрохлорида (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо рассмотреть альтернативные методы терапии лекарственными средствами, которые не являются индукторами CYP1A2, во время лечения бендамустина гидрохлоридом. Особенности применения Миелосупрессия Бендамустин гидрохлорид вызывал тяжелую миелосупрессию (3–4 степени) у 98 % пациентов в двух клинических исследованиях при неходжкинских лимфомах (см. раздел «Побочные реакции»). Известно о трех летальных случаях (2 %), вызванных побочными реакциями, связанными с миелосупрессией: нейтропенический сепсис, диффузное альвеолярное кровотечение на фоне тромбоцитопении III степени и пневмония, вызванная оппортунистической инфекцией. Рекомендуется часто контролировать общий анализ крови, включая уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина (Hgb) и абсолютное количество нейтрофилов. В клинических исследованиях контроль анализа крови осуществлялся еженедельно. Самые низкие гематологические показатели преимущественно наблюдались на третьей неделе терапии. В случае выраженной миелосупрессии может понадобиться отсрочка или снижение дозы, если показатели не восстановились до рекомендуемых значений до начала следующего цикла терапии. Перед началом следующего цикла терапии абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1 × 10 9 /л, а количество тромбоцитов — ≥75 × 10 9 /л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Инфекции Сообщалось о случаях инфекций, включая пневмонию, сепсис, септический шок, гепатит и летальные исходы, у взрослых и детей во время клинических исследований и в пострегистрационных сообщениях (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с миелосупрессией после лечения бендамустином гидрохлоридом имеют повышенный риск развития инфекций. Пациентам с миелосупрессией вследствие применения бендамустина гидрохлорида необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов инфекции. Пациенты, получающие бендамустин гидрохлорид, могут иметь риск реактивации латентных инфекций, включая (но не ограничиваясь) гепатит B, цитомегаловирусную инфекцию, инфекцию, вызванную Mycobacterium tuberculosis, и опоясывающий герпес. Перед началом лечения следует провести соответствующие профилактические мероприятия по контролю инфекций и их реактивации, включая клинический и лабораторный мониторинг, профилактику и при необходимости лечение.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), включая летальные случаи, после применения бендамустина преимущественно в сочетании с ритуксимабом или обинутузумабом (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или ухудшением существующих неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов. При подозрении на развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) следует провести соответствующие диагностические исследования и приостановить лечение до выяснения диагноза. У пациентов с подтвержденным развитием ПМЛ следует рассмотреть вопрос о прекращении или уменьшении дозы любой сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии.

Анафилаксия и инфузионные реакции Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и сыпь. Редко возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции, особенно во втором и последующих циклах терапии. Необходимо осуществлять клинический мониторинг состояния пациента и прекратить применение лекарственного средства в случае развития тяжелых побочных реакций. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить на предмет наличия в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Пациентам, у которых наблюдались аллергические реакции III степени или выше, не следует повторно назначать данный лекарственный препарат. Для пациентов, у которых в прошлом возникали инфузионные реакции I или II степени, следует рассмотреть возможность принятия мер для предупреждения данных реакций, включая применение антигистаминных лекарственных средств, антипиретиков и кортикостероидов в последующих циклах лечения. Пациентам, у которых возникли инфузионные реакции IV степени, следует прекратить применение бендамустина гидрохлорида. В случае инфузионных реакций III степени возможно прекращение лечения, если это клинически целесообразно, с учетом индивидуального соотношения польза / риск и проведенной поддерживающей терапии. Синдром лизиса опухоли Синдром лизиса опухоли, ассоциированный с лечением бендамустином, наблюдался у пациентов во время клинических исследований и в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Обычно синдром развивается в течение первого цикла лечения бендамустина гидрохлоридом и без лечения может привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Превентивные меры включают интенсивную гидратацию и тщательный контроль биохимических показателей крови, особенно уровня калия и мочевой кислоты. В начале терапии бендамустином можно рассмотреть возможность применения аллопуринола. Однако при одновременном применении бендамустина и аллопуринола возможен повышенный риск тяжелой кожной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кожные реакции Сообщалось о серьёзных и с летальным исходом кожных реакциях при лечении бендамустином в клинических исследованиях и по данным пострегистрационного надзора, включая токсические поражения кожи [ синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) ], буллёзная экзантема и высыпания (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций возникали как при применении бендамустина гидрохлорида в монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами или аллопуринолом. При возникновении кожных реакций они могут прогрессировать и усиливаться при продолжении лечения. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с кожными реакциями. В случае прогрессирующих или тяжёлых кожных реакций следует приостановить или прекратить применение бендамустина гидрохлорида. Гепатотоксичность Сообщалось о летальных и серьёзных случаях поражения печени при применении бендамустина гидрохлорида (см. раздел «Побочные реакции»). У некоторых пациентов на результат влияли комбинированная терапия, прогрессирование заболевания или реактивация гепатита B. Большинство случаев возникали в течение первых трёх месяцев от начала терапии. Рекомендуется контролировать биохимические показатели функции печени до начала и во время лечения бендамустином гидрохлоридом. Другие новообразования Существуют сообщения о развитии предраковых и злокачественных заболеваний у пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид, в том числе миелодиспластического синдрома, миелопролиферативных расстройств, острой миелоидной лейкемии, карциномы бронхов, немеланомного рака кожи, включая базалиому и плоскоклеточную карциному (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется тщательно наблюдать за развитием вторичных злокачественных новообразований у пациентов. Периодическое обследование кожи следует проводить всем пациентам во время лечения и после его завершения. Немеланомный рак кожи. У клинических исследованиях повышенный риск немеланомного рака кожи (базалиома и плоскоклеточный рак) наблюдался у пациентов, получавших терапию бендамустином. Периодическое обследование кожи рекомендуется всем пациентам, в том числе тем, у кого есть факторы риска рака кожи.

Экстравазация Сообщалось о случаях экстравазации бендамустина гидрохлорида, приводивших к госпитализациям в связи с эритемой, выраженным отеком и болью (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом инфузии бендамустина гидрохлорида следует обеспечить надежный венозный доступ, а место введения постоянно контролировать на наличие покраснения, отека, боли, признаков инфекции и некроза во время и после инфузии.

Эмбриofетальная токсичность Исходя из результатов исследований репродуктивной токсичности на животных и механизма действия лекарственного средства, бендамустина гидрохлорид может нанести вред плоду при применении беременным женщинам. Однократные внутрибрюшинные дозы бендамустина (примерно эквивалентные максимальной рекомендованной дозе для человека по площади поверхности тела) беременным мышам и крысам в период органогенеза вызывали неблагоприятные последствия для развития плода, в частности повышенную частоту резорбции, скелетных и висцеральных пороков развития, а также снижение массы тела плода. Женщин следует информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного потенциала следует применять эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы. Мужчинам с партнершами, имеющими детородный потенциал, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 3 месяцев после последней дозы бендамустина гидрохлорида (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность Обзор рисков В исследованиях репродуктивной функции животных внутрибрюшинное введение бендамустина беременным мышам и крысам в период органогенеза в дозах, превышавших максимальную рекомендуемую дозу для человека в 0,6–1,8 раза, вызывало эмбрио-/фетолетальные эффекты, структурные аномалии и нарушения роста. Данные о применении бендамустина гидрохлорида у беременных женщин отсутствуют, поэтому невозможно оценить риск развития серьезных врожденных пороков, выкидыша или неблагоприятных последствий для матери или плода, связанных с лекарственным средством. Женщину следует информировать о потенциальном риске для будущего ребенка. Ожидаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков и выкидыша для данной популяции неизвестен. Все беременности сопровождаются определенным риском врожденных пороков, потери беременности или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США оцениваемый фоновый риск серьезных врожденных пороков при клинически подтвержденных беременностях составляет 2–4 %, а риск выкидыша — 15–20 %. Период грудного вскармливания Данные о наличии бендамустина гидрохлорида или его метаболитов в грудном молоке, о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на лактацию отсутствуют. Из-за риска серьезных побочных реакций у ребенка грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения бендамустина гидрохлоридом и в течение 1 недели после последней дозы лекарственного средства. Контрацепция Перед началом лечения бендамустина гидрохлоридом женщинам репродуктивного возраста рекомендуется провести тест на беременность. Женщины Бендамустина гидрохлорид может причинить вред эмбриону и плоду при применении беременным женщинам. Пациенткам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы бендамустина гидрохлорида. Мужчины

На основании данных о генотоксичности бендамустина гидрохлорида мужчинам, имеющим партнёрш репродуктивного возраста, рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы лекарственного средства.

Фертильность

Мужчины

На основании результатов клинических исследований бендамустин гидрохлорид может ухудшать мужскую фертильность. У пациентов мужского пола, получавших алкилирующие агенты, особенно в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, сообщалось о нарушении сперматогенеза, азооспермии и полной герминативной аплазии. В некоторых случаях восстановление сперматогенеза возможно у пациентов в стадии ремиссии, однако это может произойти только через несколько лет после завершения интенсивной химиотерапии. Пациентов следует информировать о потенциальном риске для их репродуктивной способности.

Исследования на животных показали, что бендамустина гидрохлорид может ухудшать мужскую фертильность, в частности, за счёт увеличения количества морфологически аномальных сперматозоидов. Долгосрочное воздействие бендамустина гидрохлорида на мужскую фертильность, включая обратимость побочных эффектов, не изучалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бендамустин оказывает значительное влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Во время лечения бендамустином сообщалось об атаксии, периферической нейропатии и сонливости (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов необходимо предупредить, что при возникновении данных реакций следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Бендамустина гидрохлорид для инъекций доступен в виде лиофилизированного порошка. Концентрация бендамустина гидрохлорида в восстановленном растворе лиофилизированного порошка составляет 5 мг/мл. Монотерапия хронического лимфоцитарного лейкоза Рекомендуемая дозировка Лекарственное средство вводить в дозе 100 мг/м 2 внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 2-й день 28-дневного цикла; до 6 циклов. Задержка введения, модификация дозы и возобновление терапии при ХЛЛ Следует прекратить введение бендамустина гидрохлорида при гематологической токсичности IV степени или клинически значимой негематологической токсичности ≥II степени. После восстановления негематологической токсичности до уровня ≤I степени и/или улучшения показателей крови (АНК ≥1 × 10⁹/л, тромбоциты ≥75 × 10⁹/л) можно возобновить введение бендамустина гидрохлорида по усмотрению врача. При необходимости рассматривается возможность снижения дозы (см. раздел «Особенности применения»). Коррекция дозы при гематологической токсичности При токсичности III степени или выше — уменьшить дозу до 50 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла. При повторном возникновении токсичности III степени или выше — уменьшить дозу до 25 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла. Коррекция дозы при негематологической токсичности При клинически значимой токсичности III степени или выше — уменьшить дозу до 50 мг/м² в 1-й и 2-й день каждого цикла. Возможно повторное повышение дозы в последующих циклах по усмотрению врача. Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, рефрактерных к ритуксимабу Рекомендуемая дозировка Лекарственное средство вводить в дозе 120 мг/м 2 внутривенно в течение 60 минут в 1-й и 2-й день 21-дневного цикла; до 8 циклов. Задержка введения, модификация дозы и возобновление терапии при НХЛ Остановить введение бендамустина гидрохлорида в случае гематологической токсичности IV степени или клинически значимой негематологической токсичности ≥II степени. После восстановления негематологической токсичности до уровня ≤I степени и/или улучшения показателей крови (АНК ≥1 × 10⁹/л, тромбоциты ≥75 × 10⁹/л) возобновить введение лекарственного средства по усмотрению врача. Рассмотреть возможность снижения дозы (см. раздел «Особенности применения»). Коррекция дозы при гематологической токсичности При токсичности IV степени — уменьшить дозу до 90 мг/м² на 1-й и 2-й день каждого цикла. При повторном возникновении токсичности IV степени или выше — уменьшить дозу до 60 мг/м² на 1-й и 2-й день каждого цикла. Коррекция дозы при негематологической токсичности При токсичности III степени или выше — уменьшить дозу до 90 мг/м² на 1-й и 2-й день каждого цикла. При повторном возникновении токсичности III степени или выше — уменьшить дозу до 60 мг/м² на 1-й и 2-й день каждого цикла. Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий Бендамустина гидрохлорид является потенциально опасным лекарственным средством. Необходимо соблюдать специальные процедуры обращения и утилизации лекарственного средства. Каждый флакон бендамустина гидрохлорида для инъекций предназначен только для однократного использования. Флакон бендамустина гидрохлорида для инъекций следует растворить асептически следующим образом: - во флакон, содержащий 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавить 5 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхнуть; - во флакон, содержащий 100 мг бендамустина гидрохлорида, добавить 20 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхнуть. - Флакон следует тщательно встряхнуть до получения прозрачного раствора от бесцветного до бледно-желтого цвета с концентрацией 5 мг/мл. Лиофилизированный порошок должен полностью раствориться в течение 5 минут. Раствор следует перенести в контейнер для инфузии в течение 30 минут после приготовления. Если наблюдаются видимые частицы, лекарственное средство не использовать. - Асептически отмерить необходимый объем раствора (исходя из концентрации 5 мг/мл) и немедленно перенести в 500 мл инфузионный пакет с 0,9 % раствором натрия хлорида. Альтернативно можно использовать 500 мл инфузионный пакет с 2,5 % раствором глюкозы / 0,45 % раствором натрия хлорида. Конечная концентрация бендамустина гидрохлорида в инфузионном пакете должна составлять 0,2–0,6 мг/мл. После перенесения раствор тщательно перемешать. - Перед введением следует провести визуальный контроль раствора на наличие видимых частиц. Готовый раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым и практически свободным от видимых частиц. Для растворения следует использовать только стерильную воду для инъекций, а для разведения — 0,9 % раствор натрия хлорида или 2,5 % раствор глюкозы / 0,45 % раствор натрия хлорида. Другие растворители не исследовались на совместимость. Парентеральные лекарственного средства перед введением следует проверять на наличие частиц и изменение цвета, если это позволяет форма выпуска и контейнер. Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с процедурами обращения с цитостатиками. Стабильность готового раствора Бендамустина гидрохлорид для инъекций не содержит антимикробных консервантов. Готовый раствор следует готовить как можно ближе ко времени введения пациенту. После разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 2,5 % раствором глюкозы / 0,45 % раствором натрия хлорида конечный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении в холодильнике при температуре 2–8 °C или в течение 3 часов при комнатной температуре (15‑30 °C) и обычном освещении. Введение лекарственного средства должно быть завершено в пределах этого времени. Применение пациентам пожилого возраста Не наблюдалось общей разницы в безопасности между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами. Эффективность была ниже у пациентов в возрасте от 65 лет с ХЛЛ, получавших бендамустина гидрохлорид, на основании общего уровня ответа 47 % для пациентов в возрасте от 65 лет и 70 % для более молодых пациентов. Выживаемость без прогрессирования также была более длительной у более молодых пациентов с ХЛЛ, получавших бендамустина гидрохлорид (19 месяцев против 12 месяцев). Не наблюдалось общей разницы в эффективности у пациентов с НХЛ между геriatрическими пациентами и более молодыми пациентами. Применение у пациентов с нарушениями функции печени Не применять бендамустина гидрохлорид пациентам с уровнем аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) 2,5-10 × верхняя граница нормы (ВГН) и общим билирубином 1,5-3 × ВГН или общим билирубином > 3 × ВГН. Применение у пациентов с нарушениями функции почек Не применять бендамустина гидрохлорид пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дети Лекарственное средство не применять детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности его применения. Передозировка Внутривенная летальная доза (LD₅₀) бендамустина гидрохлорида составляет 240 мг/м² у мышей и крыс. Основными проявлениями токсичности были седативное действие, тремор, атаксия, судороги и респираторный дистресс. По данным клинического опыта, максимальной зарегистрированной разовой дозой было 280 мг/м 2. У трех из четырех пациентов, получавших эту дозу, наблюдались изменения на ЭКГ, которые считаются дозолимитирующими, через 7 и 21 день после введения дозы. Эти изменения включали удлинение интервала QT (один пациент), синусовую тахикардию (один пациент), отклонения зубцов ST и T (два пациента) и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса (у одного пациента). Сердечные ферменты и фракция выброса оставались нормальными во всех случаях. Лечение. Специфического антидота нет. Лечение передозировки должно включать общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг гематологических параметров и ЭКГ. Побочные реакции Следующие клинически значимые побочные реакции наблюдались при применении бендамустина гидрохлорида в клинических исследованиях и подробно описаны в других разделах инструкции: миелосупрессия, инфекции, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, анафилаксия и инфузионные реакции, синдром лизиса опухоли, кожные реакции, гепатотоксичность, другие злокачественные новообразования, поражения вследствие экстравазации (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, выявленных в ходе клинических испытаний конкретного лекарственного средства, не всегда может быть непосредственно сопоставлена с частотой, зарегистрированной в других исследованиях, и не обязательно отражает показатели, наблюдаемые в повседневной медицинской практике. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) Приведённые ниже данные основаны на опыте применения бендамустина гидрохлорида у 153 пациентов, участвовавших в активном контролируемом рандомизированном клиническом исследовании. Исследуемая популяция включала пациентов в возрасте от 45 до 77 лет; 63 % составляли мужчины, все – представители европеоидной расы, с впервые диагностированным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), ранее не получавшие лечения. Начальную терапию проводили в дозе 100 мг/м² внутривенно в течение 30 минут на 1-й и 2-й день каждого 28-дневного цикла. Побочные реакции оценивались в соответствии с Критериями общей токсичности Национального института рака (NCI CTC). В рандомизированном исследовании при ХЛЛ наиболее распространёнными негематологическими побочными реакциями любой степени тяжести, возникавшими с частотой >15 % в группе бендамустина гидрохлорида, были: лихорадка (24 %), тошнота (20 %), рвота (16 %). Другие частые побочные реакции, отмеченные в одном или нескольких исследованиях, включали: астению, повышенную утомляемость, общее недомогание и слабость; сухость во рту; сонливость; кашель; запор; головную боль; воспаление слизистых оболочек и стоматит. Ухудшение течения артериальной гипертензии зарегистрировано у 4 пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид (в группе хлорамбуцила таких случаев не отмечено). У 3 из 4 пациентов побочная реакция классифицировалась как гипертензивный криз; все случаи контролировались применением пероральных гипотензивных средств и впоследствии исчезли. Наиболее частыми причинами прекращения лечения бендамустина гидрохлоридом были: гиперчувствительность (2 %), лихорадка (1 %). Таблица 1 представляет данные о негематологических побочных реакциях, наблюдавшихся у ≥5 % пациентов в любой из групп лечения в рандомизированном клиническом исследовании ХЛЛ. Таблица 1 Негематологические побочные реакции, возникавшие в рандомизированном клиническом исследовании ХЛЛ у ≥5 % пациентов Количество пациентов (%) Бендамустина гидрохлорид для инъекций (N=153) Хлорамбуцил (N=143) Системы органов / побочная реакция Все степени Степень III/IV Все степени Степень III/IV Общее количество пациентов с ≥1 побочной реакцией 121 (79 %) 52 (34 %) 96 (67 %) 25 (17 %) Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота 31 (20 %) 1 (<1 %) 21 (15 %) 1 (<1 %) Рвота 24 (16 %) 1 (<1 %) 9 (6 %) 0 Диарея 14 (9 %) 2 (1 %) 5 (3 %) 0 Общие нарушения Лихорадка 36 (24 %) 6 (4 %) 8 (6 %) 2 (1 %) Утомляемость 14 (9 %) 2 (1 %) 8 (6 %) 0 Астения 13 (8 %) 0 6 (4 %) 0 Озноб 9 (6 %) 0 1 (<1 %) 0 Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность 7 (5 %) 2 (1 %) 3 (2 %) 0 Инфекции и инвазии Назофарингит 10 (7 %) 0 12 (8 %) 0 Инфекция 9 (6 %) 3 (2 %) 1 (<1 %) 1 (<1 %) Герпес простой 5 (3 %) 0 7 (5 %) 0 Лабораторные исследования Снижение массы тела 11 (7 %) 0 5 (3 %) 0 Со стороны метаболизма Гиперурикемия 11 (7 %) 3 (2 %) 2 (1 %) 0 Со стороны дыхательной системы Кашель 6 (4 %) 1 (<1 %) 7 (5 %) 1 (<1 %) Со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь 12 (8 %) 4 (3 %) 7 (5 %) 3 (2 %) Зуд 8 (5 %) 0 2 (1 %) 0 Значения гематологических лабораторных анализов III и IV степени по группам лечения в рандомизированном клиническом исследовании ХЛЛ описаны в таблице 2. Эти результаты подтверждают миелосупрессивные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид. Переливание эритроцитов проводили 20 % пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид, по сравнению с 6 % пациентов, получавших хлорамбуцил. Таблица 2 Частота гематологических лабораторных отклонений у пациентов с ХЛЛ Бендамустина гидрохлорид для инъекций (N=153) Хлорамбуцил (N=143) Лабораторные отклонения Любые степени n (%) Степень III/IV n (%) Любые степени n (%) Степень III/IV n (%) Снижение уровня гемоглобина 134 (89 %) 20 (13 %) 115 (82 %) 12 (9 %) Снижение уровня тромбоцитов 116 (77 %) 16 (11 %) 110 (78 %) 14 (10 %) Снижение уровня лейкоцитов 92 (61 %) 42 (28 %) 26 (18 %) 4 (3 %) Снижение уровня лимфоцитов 102 (68 %) 70 (47 %) 27 (19 %) 6 (4 %) Снижение уровня нейтрофилов 113 (75 %) 65 (43 %) 86 (61 %) 30 (21 %) В рандомизированном исследовании ХЛЛ у 34 % пациентов наблюдалось повышение уровня билирубина, некоторые без сопутствующего значительного повышения уровней АСТ и АЛТ. Повышение уровня билирубина III или IV степени наблюдалось у 3 % пациентов. Повышение уровней АСТ и АЛТ III или IV степени ограничивалось 1 % и 3 % пациентов соответственно. У пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид, также могут наблюдаться изменения уровня креатинина. Если выявлено отклонение, следует продолжать мониторинг этих параметров, чтобы убедиться, что не происходит дальнейшего ухудшения состояния. Неходжкинская лимфома (НХЛ) Приведённые ниже данные отражают влияние бендамустина гидрохлорида на 176 пациентов с индолентной В-клеточной НХЛ, которые лечились в двух исследованиях с одной группой. Возраст пациентов составлял 31-84 лет, 60 % мужчин и 40 % женщин. Распределение по расовому признаку было следующим: 89 % белых, 7 % темнокожих, 3 % латиноамериканцев, 1 % прочих и <1 % азиатов. Эти пациенты получали бендамустина гидрохлорид в дозе 120 мг/м 2 внутривенно в 1-й и 2‑й дни в течение не более восьми 21-дневных циклов. Побочные реакции, возникавшие не менее чем у 5 % пациентов с НХЛ, независимо от степени тяжести, приведены в таблице 3. Наиболее распространёнными негематологическими побочными реакциями (≥30 %) были тошнота (75 %), утомляемость (57 %), рвота (40 %), диарея (37 %) и лихорадка (34 %). Наиболее распространёнными негематологическими нежелательными реакциями III или IV степени (≥5 %) были утомляемость (11 %), фебрильная нейтропения (6 %), пневмония, гипокалиемия и обезвоживание, каждая из которых наблюдалась у 5 % пациентов. Таблица 3 Негематологические нежелательные реакции, возникавшие по меньшей мере у 5 % пациентов с НХЛ, получавших бендамустина гидрохлорид (N=176). Системы органов / нежелательная реакция Количество пациентов (%) * Все степени Степень III/IV Общее количество пациентов с по меньшей мере 1 нежелательной реакцией 176 (100) 94 (53) Со стороны сердца Тахикардия 13 (7) 0 Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота 132 (75) 7 (4) Рвота 71 (40) 5 (3) Диарея 65 (37) 6 (3) Запор 51 (29) 1 (<1) Стоматит 27 (15) 1 (<1) Абдоминальная боль 22 (13) 2 (1) Диспепсия 20 (11) 0 Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 18 (10) 0 Сухость во рту 15 (9) 1 (<1) Боль в верхней части живота 8 (5) 0 Вздутие живота 8 (5) 0 Общие расстройства и реакции в месте введения Утомляемость 101 (57) 19 (11) Лихорадка 59 (34) 3 (2) Озноб 24 (14) 0 Периферические отеки 23 (13) 1 (<1) Астения 19 (11) 4 (2) Боль в груди 11 (6) 1 (<1) Боль в месте инфузии 11 (6) 0 Боль 10 (6) 0 Боль в месте установки катетера 8 (5) 0 Инфекции и инвазии Опоясывающий лишай (Herpes zoster) 18 (10) 5 (3) Инфекции верхних дыхательных путей 18 (10) 0 Инфекция мочевыводящих путей 17 (10) 4 (2) Синусит 15 (9) 0 Пневмония 14 (8) 9 (5) Фебрильная нейтропения 11 (6) 11 (6) Оральный кандидоз 11 (6) 2 (1) Назофарингит 11 (6) 0 Лабораторные исследования Снижение массы тела 31 (18) 3 (2) Со стороны метаболизма и питания Анорексия 40 (23) 3 (2) Обезвоживание 24 (14) 8 (5) Снижение аппетита 22 (13) 1 (<1) Гипокалиемия 15(9) 9 (5) Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Боль в спине 25 (14) 5 (3) Артралгия 11 (6) 0 Боль в конечностях 8 (5) 2 (1) Боль в костях 8 (5) 0 Со стороны нервной системы Головная боль 36 (21) 0 Головокружение 25 (14) 0 Дисгевзия 13 (7) 0 Со стороны психики Бессонница 23 (13) 0 Тревожность 14 (8) 1 (<1) Депрессия 10 (6) 0 Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель 38 (22) 1 (<1) Одышка 28 (16) 3 (2) Боль в горле / глотке 14 (8) 1 (<1) Свистящее дыхание 8 (5) 0 Заложенность носа 8 (5) 0 Со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь 28 (16) 1 (<1) Зуд 11 (6) 0 Сухость кожи 9 (5) 0 Ночная потливость 9 (5) 0 Гипергидроз 8 (5) 0 Со стороны сосудистой системы Гипотензия 10 (6) 2 (1) * Пациенты могли сообщать о более чем одной нежелательной реакции. Примечание. Каждого пациента учитывали лишь один раз в каждой категории побочных реакций и один раз в каждой категории систем органов. Гематологическая токсичность, оцененная по лабораторным показателям и степени тяжести по классификации CTC (Common Toxicity Criteria — Общие критерии токсичности, разработанные Национальным институтом рака США), у пациентов с НХЛ, получавших лечение в объединенном анализе двух исследований с одной группой, приведена в таблице 4. Клинически значимые результаты биохимических лабораторных анализов, которые были новыми или ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у >1 % пациентов с НХЛ (степень III или IV) в объединенном анализе, включали: · гипергликемию (3 %), · повышение уровня креатинина (2 %), · гипонатриемию (2 %), · гипокальциемию (2 %). Таблица 4 Частота отклонений от гематологических лабораторных показателей у пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид в исследованиях НХЛ. Гематологический показатель Процент пациентов Все степени (%) Степени III/IV (%) Снижение уровня лимфоцитов 99 94 Снижение уровня лейкоцитов 94 56 Снижение уровня гемоглобина 88 11 Снижение уровня нейтрофилов 86 60 Снижение уровня тромбоцитов 86 25 В обоих исследованиях серьезные побочные реакции, независимо от причинно-следственной связи, наблюдались у 37 % пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, возникавшими у ≥5 % пациентов, были фебрильная нейтропения и пневмония. Другими клинически значимыми серьезными побочными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях и/или в ходе пострегистрационного применения, были: острая почечная недостаточность, сердечная недостаточность, гиперчувствительность, кожные реакции, легочный фиброз, миелодиспластический синдром. Серьезные побочные реакции, связанные с терапией лекарственным средством и зафиксированные в клинических исследованиях, включали миелосупрессию, инфекции, пневмонию, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции. Реже наблюдались побочные реакции, которые потенциально могли быть связаны с терапией бендамустина гидрохлоридом, в частности гемолиз, дисгевзия (нарушение вкуса), атипичная пневмония, сепсис, опоясывающий лишай, эритема, дерматит, некроз кожи. Опыт пострегистрационного применения бендамустина Во время пострегистрационного применения бендамустина гидрохлорида были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку сообщения поступают добровольно от популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением лекарственного средства. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность (некоторые случаи летальные), инфаркт миокарда (некоторые случаи летальные), сердцебиение. Общие расстройства и реакции в месте введения: реакции в месте инъекции (включая флебит, зуд, раздражение, боль, отек), реакции в месте инфузии (включая флебит, зуд, раздражение, боль, отек). Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия. Инфекции и инвазии: пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нефрогенный несахарный диабет (ННД). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмонит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), немеланомный рак кожи, синдром Стивенса–Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях: Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет. Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Производитель Юджиа Фарма Спешиалитиз Лимитед Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Юнит-1, Сарвей № 550, 551 и 552, Колтур Виладж, Шамирпет Мандал, Медчал – Малкаджири, Дистрикт Медчал, Телангана 500101 – Индия.