Багеда 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства БАГЕДА ( BAGEDA )

действующее вещество: лефлуномид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лефлуномида 10 мг или 20 мг; вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза; лактоза, моногидрат; лактоза безводная; крахмал кукурузный прежелатинизированный; повидон К 30; магния стеарат; натрия крахмалгликолят (тип А); кремния диоксид коллоидный безводный; таблетки по 10 мг: пленочное покрытие Opadry ® II White 85F18422 (спирт поливиниловый; титана диоксид (E 171); макрогол; тальк); таблетки по 20 мг: пленочное покрытие Opadry ® II Yellow 85F220095 (спирт поливиниловый; макрогол; титана диоксид (E 171); тальк; железа оксид желтый (Е 172); тартразин алюминиевый лак (E 102); солнечный желтый FCF алюминиевый лак (Е 110)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, гладкие с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета; таблетки по 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, гладкие с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета.

Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04А А13.

Лефлуномид относится к болезнь-модифицирующим антиревматическим препаратам (БМАРП) с антипролиферативными свойствами. Обладает иммуномодулирующими/иммуносупрессивными свойствами, действует как антипролиферативное средство, а также проявляет противовоспалительные свойства. Лефлуномид эффективен на животных моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний и трансплантации, главным образом если применяется во время фазы сенсибилизации. Показывает наилучшее защитное действие на животных моделях аутоиммунных заболеваний, когда применяется на ранней стадии развития болезни. Лефлуномид быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, который считается ответственным за терапевтический эффект. Активный метаболит A771726 подавляет фермент дигидрооротатдегидрогеназу и таким образом обусловливает антипролиферативную активность.

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путём пресистемного метаболизма (раскрытие кольца) в стенке кишечника и печени. Уровни неизменённого лефлуномида в плазме крови выявлялись редко. Единственным метаболитом, выявлявшимся в плазме крови, был A771726. Этот метаболит обусловливает главным образом всю активность лефлуномида в организме. Абсорбция После перорального применения абсорбция лефлуномида составляет не менее 82-95 %. В стенке кишечника и печени быстро превращается в активный метаболит, A771726, путём доса системного метаболизма (раскрытие кольца). Время достижения максимальной концентрации (C max ) метаболита A771726 в плазме крови очень неоднородно: от 1 до 24 часов после разового применения. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку степень всасывания при приёме пищи и натощак является сходной. В связи с очень длительным периодом полувыведения метаболита A771726 (примерно 2 недели) для обеспечения быстрого достижения его стабильного уровня применяется нагрузочная доза 100 мг в течение 3 суток. По оценкам, без нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться почти 2 месяца приёма доз лефлуномида. При многократном применении у пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры A771726 в диапазоне доз от 5 до 25 мг были линейными, а клинический эффект был тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида. При применении дозы лефлуномида 20 мг/сутки средняя концентрация A771726 в плазме крови в стабильном состоянии составляет примерно 35 мкг/мл. Распределение В плазме человека метаболит A771726 в значительной степени связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция метаболита A771726 составляет примерно 0,62 %. Связывание метаболита A771726 происходит линейно в пределах диапазона терапевтической концентрации. У пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью связывание метаболита A771726 в плазме крови оказалось незначительно ослабленным и более вариабельным. Экстенсивное связывание A771726 с белком может приводить к вытеснению других лекарственных средств, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitro с применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не показали. Подобные исследования продемонстрировали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, в то время как при наличии толбутамида несвязанная фракция A771726 возрастала в 2–3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих лекарственных средств возрастала лишь на 10–50 %. Нет свидетельств того, что эти эффекты имеют клиническое значение. При высокой степени связывания с белками метаболит A771726 имеет низкий кажущийся объём распределения (примерно 11 литров). Преимущественного поглощения эритроцитами не происходит. Метаболизм Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая 4-трифторметиланилин (ТФМА). Метаболическое биопревращение лефлуномида в A771726 и дальнейший метаболизм A771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в определённой степени. Выведение Выведение метаболита A771726 происходит медленно, кажущийся клиренс – 31 мл/ч. У пациентов период полувыведения составляет примерно 2 недели. После применения меченой радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковых количествах наблюдалась в фекалиях, вероятно за счёт билиарного выведения, и в моче. A771726 продолжал выявляться в моче и фекалиях через 36 суток после разового приёма. Основными метаболитами, выводившимися с мочой, были продукты глюкуронидов, производные лефлуномида (главным образом в образцах, отобранных от 0 до 24 часов) и производное щавелевой кислоты метаболита A771726. Основным компонентом, выводившимся кишечником, был метаболит A771726. Было показано, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или холестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости выведения A771726 и снижению его концентрации в плазме крови (см. раздел «Передозировка»). Считается, что это достигается за счёт механизма желудочно-кишечного диализа и/или приостановления энтерогепатического метаболического цикла. Пациенты с почечной недостаточностью Лефлуномид применяли в виде однократной пероральной дозы 100 мг 3 пациентам на гемодиализе и 3 пациентам на длительном перитонеальном диализе. Результаты исследования фармакокинетики в этой группе пациентов показали, что фармакокинетика A771726 у пациентов, проходивших длительный перитонеальный диализ, оказалась сходной с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение метаболита A771726 наблюдалось у пациентов, проходивших гемодиализ, что не обусловливалось экстрагированием лекарственного средства в диализате. Пациенты с нарушениями функции печени Данных о лечении пациентов с нарушениями функции печени нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счёт печёночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут нарушаться при дисфункции печени. Дети Результаты исследования фармакокинетики в этой группе пациентов показали, что пациенты с массой тела ≤ 40 кг подвергаются меньшему системному действию (определяемому как Css) метаболита A771726 по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом. Пациенты пожилого возраста Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (> 65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых младшего возраста. Клинические характеристики.

Активная фаза ревматоидного артрита у взрослых (как болезнь-модифицирующий антиревматический препарат (БМАРП)). Активная фаза псориатического артрита у взрослых. Недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксичными или гематотоксичными БМАРП (например, метотрексатом) повышает риск возникновения серьёзных побочных реакций. Поэтому, назначая лечение лефлуномидом, следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска. Переход с лефлуномида на другой БМАРП без последующей процедуры отмывания (см. раздел «Особенности применения») также повышает риск возникновения серьёзных побочных реакций, даже спустя длительный период после перехода.

Повышенная чувствительность (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы) к лефлуномиду, основному активному метаболиту терифлуномида или к другим компонентам лекарственного средства. Нарушение функции печени. Тяжелые иммунодефицитные состояния (в т. ч. СПИД). Выраженные нарушения костномозгового кроветворения или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита). Тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений в этой группе больных). Тяжелая гипопротеинемия (в т. ч. при нефротическом синдроме). Период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежной контрацепции в период лечения и после лечения, в случае если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг/л (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов. Лефлуномид Гепатотоксичные и гематотоксичные средства Усиление побочных реакций возможно в случае недавнего или одновременного с лефлуномидом применения гепатотоксичных или гематотоксичных средств, а также при применении этих средств после лечения лефлуномидом без учета периода, необходимого для его полного выведения из организма (см. информацию о сочетании с другими способами лечения в разделе «Особенности применения»). Таким образом, на начальном этапе после перехода рекомендуется более тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов и гематологических показателей. Метотрексат В рамках небольшого исследования (n = 30) одновременного применения лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов в 2–3 раза у 5 из 30 пациентов. Повышенные уровни ферментов вернулись к норме: у 2 пациентов при продолжении приема обоих лекарственных средств, у 3 – после прекращения приема лефлуномида. Еще у 5 пациентов наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза. Все они также продолжили исследование, 2 – с продолжением приема обоих лекарственных средств и 3 – после прекращения приема лефлуномида. Фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (в дозе 10–20 мг в сутки) и метотрексатом (в дозе 10–25 мг в неделю) у больных ревматоидным артритом не выявлено. Вакцинация Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида, когда планируется введение живой вакцины после прекращения применения лекарственного средства. Варфарин и другие кумариновые антикоагулянты Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с метаболитом A771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении этих лекарственных средств рекомендуется тщательный контроль международного нормализованного отношения (МНО). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и кортикостероиды Пациенты, которые получали лечение НПВС и/или кортикостероидами до начала лечения лефлуномидом, могут продолжать их прием одновременно с лефлуномидом. Влияние других лекарственных средств на лефлуномид Холестирамин и активированный уголь Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции метаболита A771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа. Ингибиторы и индукторы цитохрома P450 Исследования in vitro, проведенные на микросомах печени человека, подтвердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4. Исследования взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином (неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450) показали отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию метаболита A771726. После применения однократной дозы лефлуномида добровольцам, принимавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), C max метаболита A771726 в плазме крови возрастала примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта неизвестен. Влияние лефлуномида на другие лекарственные средства Пероральные контрацептивы В исследовании, в котором лефлуномид применяли одновременно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта последних выявлено не было, а фармакокинетика метаболита A771726 находилась в пределах прогнозируемых диапазонов. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие пероральных контрацептивов с метаболитом A771726 (см. ниже). Главный активный метаболит лефлуномида A771726 Указанные ниже исследования были проведены с целью изучения фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий главного активного метаболита лефлуномида A771726. Поскольку подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены при применении лефлуномида в рекомендованных дозах, результаты этих исследований и сформулированные рекомендации следует учитывать при лечении лефлуномидом. Репаглинид (субстрат CYP2C8) После многократных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что подтверждает, что метаболит A771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется мониторинг состояния пациентов, одновременно применяющих лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку при этом возможно увеличение их системной экспозиции. Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2) Применение многократных доз метаболита A771726 снижало средние значения C max и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно, что подтверждает предположение, что метаболит A771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. Поэтому при одновременном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность ввиду возможного снижения их эффективности. Субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3) После многократных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что подтверждает, что метаболит A771726 является ингибитором OAT3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность. Субстраты белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) и белка-переносчика органических анионов B1 и B3 (OATP1B1/B3) После многократных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз в сутки. В отношении других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов белка-переносчика органических анионов (OATP1), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина), следует также соблюдать осторожность при их одновременном применении. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет симптомов увеличения системной экспозиции этих лекарственных средств и решение вопроса о снижении их дозы. Пероральные контрацептивы (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела) После многократных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC 0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и C max и AUC 0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства. Варфарин (субстрат CYP2C9) Повторные дозы метаболита A771726 не влияют на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что метаболит A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении метаболита A771726 с варфарином наблюдалось снижение максимальных значений МНО на 25 % по сравнению с таковыми при приеме только варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксичных или гематотоксичных БМАРП (например, метотрексата). Активный метаболит лефлуномида, A771726, имеет длительный период полувыведения, который обычно составляет от 1 до 4 недель. Могут возникать серьезные побочные реакции (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции) даже тогда, когда применение лефлуномида было прекращено. Таким образом, при возникновении таких токсических эффектов или по любой другой причине следует быстро вывести из организма A771726 и провести процедуру отмывания лефлуномида (см. ниже). Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей. Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью». Реакции со стороны печени Во время применения лефлуномида сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, в том числе с летальным исходом. Большинство таких случаев возникало в течение первых 6 месяцев лечения. Часто при этом одновременно применяли другие гепатотоксичные средства. Считается целесообразным мониторинг и строгое соблюдение рекомендаций. Следует проверять уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), глютамопируваттрансферазы (ГПТС) перед началом применения лекарственного средства, 1 раз в 2 недель в течение первых 6 месяцев лечения и через каждые 8 недель в дальнейшем. При повышении уровня АЛТ, ГПТС в 2–3 раза выше верхней границы нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельно проводить мониторинг. Если повышение уровня АЛТ, ГПТС более чем в 2 раза выше верхней границы нормы продолжается или если наблюдается повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, то применение лекарственного средства следует прекратить и начать процедуру отмывания. Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения до возвращения уровня печеночных ферментов к норме. В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время применения лекарственного средства. Поскольку активный метаболит лефлуномида, A771726, в значительной мере связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня метаболита A771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лекарственное средство противопоказано пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Гематологические реакции Наряду с контролем уровня АЛТ перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 недель в течение первых 6 месяцев лечения и 1 раз в 8 недель после его окончания следует проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. У пациентов с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность процедуры отмывания лефлуномида (см. ниже) с целью уменьшения уровня A771726 в плазме крови. В случае возникновения тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, применение лекарственного средства и любых миелосупрессивных средств следует прекратить и начать процедуру отмывания лефлуномида. Сочетание с другими лекарственными средствами Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, которые назначают при ревматических заболеваниях (например, с хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для внутримышечного или перорального приема, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата), включая альфа-ингибиторы фактора некроза опухоли, до сих пор не исследовалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, не изучен. Поскольку такая терапия может привести к аддитивной или даже синергической токсичности (например, к гепато- или гематотоксичности), одновременное применение лефлуномида с гепатотоксичными или гематотоксичными БМАРП (например, с метотрексатом) не рекомендуется. Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида. Переход на другие способы лечения Поскольку лефлуномид на длительное время остается в организме, переход на другой БМАРП (например, метотрексат) без проведения процедуры отмывания (см. ниже) повышает вероятность дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (кинетическое взаимодействие, токсическое воздействие на органы). Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксичными или гематотоксичными лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных реакций. Поэтому начинать применение лекарственного средства необходимо после тщательной оценки пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. Реакции со стороны кожи При развитии язвенного стоматита следует прекратить применение лекарственного средства Багеда. Во время применения лекарственного средства сообщалось о очень редких случаях синдрома Стивенса – Джонсона, токсического эпидермального некролиза и медикаментозной сыпи с высокой эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Если возникают реакции со стороны кожи и/или слизистой оболочки, которые дают основания для подозрения на развитие таких тяжелых реакций, применение лекарственного средства и любых других лекарственных средств, которые могут быть связаны с возникновением таких реакций, следует немедленно прекратить и сразу начать процедуру отмывания лефлуномида. В таких случаях большое значение имеет полное выведение, а повторное применение лефлуномида противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении лефлуномида также сообщалось о развитии пустулезного псориаза и ухудшении существующего псориаза. В таком случае следует рассмотреть возможность отмены лечения с учетом заболевания и анамнеза пациента. Во время применения лефлуномида у пациентов могут возникнуть язвы кожи. Если есть подозрение на кожную язву, связанную с лефлуномидом, или если язвы на коже сохраняются, несмотря на соответствующую терапию, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и полной отмены. Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после язв на коже должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран. Полученные данные из обсервационных исследований, литературы, спонтанных сообщений, а также с учетом вероятного механизма действия свидетельствуют о том, что применение лефлуномида приводит к ухудшению заживления ран после хирургического вмешательства. Риск инфекций Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобные лефлуномиду, могут вызывать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и, таким образом, могут требовать раннего и интенсивного лечения. В случае возникновения тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний может потребоваться приостановка применения лекарственного средства и проведение процедуры отмывания лефлуномида. При применении лефлуномида вместе с другими иммуносупрессивными средствами сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛЭ). Перед применением лекарственного средства всех пациентов необходимо проверить на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Это может включать анамнез заболевания, возможные предыдущие контакты с носителями туберкулеза и/или, если необходимо, соответствующий осмотр (рентген легких, туберкулиновая проба и/или анализ интерферон-гамма). Медицинские работники должны помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновой кожной пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов, страдающих иммунодефицитными заболеваниями. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с туберкулиновой реактивностью из-за риска реактивации туберкулеза. Реакции со стороны дыхательной системы Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также отдельных случаях легочной гипертензии во время лечения лефлуномидом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения этих заболеваний выше у пациентов, имеющих такое заболевание в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких может иметь летальный исход, который может развиться остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких, как кашель и диспноэ, могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования. Риск периферической нейропатии Были описаны случаи периферической нейропатии у пациентов, применявших лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния пациентов после прекращения приема лекарственного средства. Однако последствия периферической нейропатии могут быть различными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатии полностью проходят, а у некоторых наблюдается персистирующее течение симптомов осложнения. Возраст пациента старше 60 лет, одновременное применение нейротоксичных средств и сахарный диабет повышают риск развития периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства и проведении процедуры выведения (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на артериальное давление Перед началом применения лефлуномида и периодически во время лечения следует контролировать артериальное давление пациента. Риск колита Во время применения лефлуномида сообщалось о развитии колита, в том числе микроскопического. У пациентов с хронической диареей неизвестной этиологии следует провести соответствующие диагностические процедуры. Процедура отмывания После прекращения лечения лефлуномидом: применяется холестирамин в дозе 8 г 3 раз в сутки в течение 11 суток или применяется активированный уголь, измельченный в порошок, в дозе 50 г 4 раз в сутки в течение 11 суток. Продолжительность может меняться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей. Влияние на репродуктивную систему (рекомендации для мужчин) Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны. Во время применения лекарственного средства следует обеспечить надежную контрацепцию. Нет доказательных данных о риске токсического действия на плод вследствие приема лефлуномида мужчиной. Опыты на животных, направленные на оценку этого специфического риска, не проводились. Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать отцами, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и пройти процедуру отмывания. В любом случае следует дважды (сразу после прекращения применения лекарственного средства и с интервалом не менее 14 суток) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба значения концентрации в плазме крови меньше 0,02 мг/л, а также после периода ожидания (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью. Период ожидания») не менее 3 месяцев риск токсического действия на плод очень низкий. Влияние на результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови Во время применения лефлуномида и/или терифлуномида (активный метаболит лефлуномида) в зависимости от используемого анализатора (например, газоанализатор крови) могут наблюдаться ложные результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови в виде ложного снижения данного показателя. Таким образом, снижение уровня ионизированного кальция у пациента, получающего лечение лефлуномидом или терифлуномидом, может не соответствовать действительности. При сомнительных результатах исследования рекомендуется определение концентрации кальция в плазме крови (с поправкой на общий альбумин). Особые предостережения в отношении некоторых вспомогательных веществ лекарственного средства Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует его применять. Лекарственное средство содержит тартразин алюминиевый лак (E 102) и желтый закат FCF алюминиевый лак (Е 110), которые могут вызывать аллергические реакции.

Период беременности

Есть подозрение, что активный метаболит лефлуномида А771726 является причиной тяжелых дефектов развития плода при применении лефлуномида в период беременности. Лекарственное средство Багеда противопоказано в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения (см. «Период ожидания» ниже) или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура вымывания» ниже). Пациентку следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риски терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода от применения пациенткой лефлуномида можно уменьшить путем назначения процедуры выведения лефлуномида из организма при задержке менструаций. Женщинам, которые принимают лефлуномид и желают забеременеть, рекомендуется выполнить одну из нижеуказанных процедур с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А771726 на плод (концентрация А771726, ниже 0,02 мг/л, считается минимально рискованной для плода).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация метаболита А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л через 2 лет после прекращения лечения лефлуномидом. Впервые концентрация А771726 в плазме крови измеряется после окончания двухлетнего периода ожидания. Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется не менее чем через 14 суток. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях ниже 0,02 мг/л, teратогенного риска не ожидается.

Процедура вымывания

После прекращения лечения лефлуномидом: применяется холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток или применяется активированный уголь, измельченный в порошок, в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 суток. Продолжительность может меняться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Независимо от выбранного способа выведения лефлуномида, до момента оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А771726 в плазме крови, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 ниже 0,02 мг/л. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 лет после отмены лекарственного средства. Если период ожидания примерно 2 лет при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать проведение процедуры вымывания лефлуномида. И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100 % гарантии в период процедуры вымывания лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко. Применение лекарственного средства в период грудного вскармливания противопоказано.

Влияние на фертильность

Исследования на животных не выявили никакого влияния на мужскую и женскую фертильность. Однако в исследованиях токсичности повторных доз наблюдались побочные реакции со стороны мужской репродуктивной системы.

При возникновении таких побочных реакций, как головокружение, пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист, имеющий опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита. Следует проверять уровень АЛТ, ГПТ плазмы крови, делать развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов, с такой периодичностью: перед началом лечения; 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения; 1 раз в 8 недель в дальнейшем. Лекарственное средство предназначено для приема внутрь. Таблетки следует глотать, не разжевывая, и запивать достаточным количеством воды. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи (см. раздел «Особенности применения»).

Ревматоидный артрит

Нагрузочная доза лекарственного средства составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 суток. Рекомендуемая поддерживающая доза лекарственного средства составляет от 10 до 20 мг 1 раз в сутки в зависимости от тяжести (активности) заболевания. Если нагрузочную дозу не применяют, снижается риск развития побочных реакций (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Псориатический артрит

Нагрузочная доза лекарственного средства составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 суток. Рекомендуемая поддерживающая доза лекарственного средства составляет 20 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект начинает проявляться через 4–6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение 4–6 месяцев от начала применения лекарственного средства.

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение лефлуномида таким пациентам противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени нет необходимости в коррекции дозировки лекарственного средства. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени применение лефлуномида противопоказано.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствует необходимость в коррекции дозировки лекарственного средства таким пациентам.

Дети

Эффективность и безопасность применения лефлуномида при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены. Лекарственное средство не рекомендуется применять детям.

Симптомы Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, принимавших леflunомид в суточных дозах, которые в 5 раз превышали рекомендованные, а также сообщалось об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев побочных реакций не наблюдалось. Побочные реакции, которые наблюдались, соответствовали профилю безопасности леflunомида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровня печёночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь. Лечение В случае передозировки рекомендуется применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения леflunомида из организма. Холестирамин, перорально применявшийся в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 часов 3 здоровым добровольцам, снижал уровень A771726 в плазме крови примерно на 40 % через 24 часов и на 49–65 % через 48 часов. Было показано, что применение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г каждые 6 часов в течение 24 часов) снижает концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37 % через 24 часа и на 48 % через 48 часов. При клинической необходимости процедуру элиминации можно повторять. Главный метаболит леflunомида не подвергается диализу как при проведении гемодиализа, так и при проведении хронического амбулаторного перитонеального диализа.

Короткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями при применении лефлуномида являются: незначительное повышение артериального давления, лейкопения, парестезия, головная боль, головокружение, диарея, тошнота, рвота, расстройства слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, язвы в полости рта), боль в животе, усиленное выпадение волос, экзема, сыпь (включая макулопапулезную сыпь), зуд, сухость кожи, тендосиновит, повышение уровня КФК, анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения, легкие аллергические реакции и повышение показателей печени (трансаминаз (особенно АЛТ), реже – гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, билирубина).

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: редко – развитие тяжелых инфекций, включая сепсис, в т. ч. с летальным исходом. Как и другие иммуносупрессоры, лефлуномид может увеличивать чувствительность больных к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом, возрастает риск развития инфекций, в частности ринита, бронхита и пневмонии.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические (кисты и полипы) новообразования: при применении некоторых иммуносупрессоров повышается риск возникновения злокачественных новообразований, в том числе лимфопролиферативных.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – лейкопения (лейкоциты > 2 г/л); нечасто – анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 г/л); редко – эозинофилия, лейкопения (лейкоциты < 2 г/л), панцитопения (очевидно, за счет антипролиферативного действия); очень редко – агранулоцитоз. Недавнее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных средств может быть связано с повышенным риском гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы: часто – слабо выраженные аллергические реакции; очень редко – серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, включая кожный некротический васкулит.

Со стороны метаболизма и питания: часто – повышение уровня креатинфосфокиназы; нечасто – гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко – повышение уровня лактатдегидрогеназы; частота неизвестна – гипоурикемия.

Со стороны психики: нечасто – тревожность.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение, парестезия, периферическая нейропатия.

Со стороны сердца: часто – умеренное повышение артериального давления; редко – выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом; частота неизвестна – легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: часто – колит, в том числе лимфоцитарный или коллагеновый колит (микроскопические колиты), диарея, тошнота, рвота, заболевания слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит, язвы), боль в брюшной полости; нечасто – нарушения вкусовых ощущений; очень редко – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение показателей функции печени: трансаминаз (особенно АЛТ, реже – гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия); редко – гепатит, желтуха/холестаз; очень редко – тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, в т. ч. с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, высыпания (в том числе макулопапулезные), зуд; нечасто – крапивница; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема; частота неизвестна – дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или ухудшение псориаза, медикаментозная сыпь с высокой эозинофилией и системными симптомами (DRESS), язва кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – тендосиновит; нечасто – разрыв сухожилий.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна – почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна – нельзя исключить возможность минимального (обратимого) уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

Общие расстройства: часто – анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в месте, недоступном для детей.

10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; 3 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Турция / WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

15 Темmuz Махаллеси Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция/ 15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.